Realidades Sobre el Sndrome de Angelman:

Informacin para Familias

http://asclepius.com/angel/asfin_sp.html
Recursos en internet
Introduccin
Caractersticas fsicas y de desarrollo
Desarrollo histrico y conclusiones de laboratorio
Base gentica del Sndrome de Angelman
Tabla: Grupos genticos del Sndrome de Angelman
Problemas mdicos y de desarrollo
Convulsiones
Forma de andar y problemas de movimiento
Hiperactividad
Risa y felicidad
Habla y lenguaje
Retraso mental y pruebas de desarrollo
Hipopigmentacin
Estrabismo y albinismo ocular
Estructura del Cerebro
Trastornos del sueo
Problemas de alimentacin y conductas motrico-bucales
Crecimiento fsico
Educacin
Adolescencia
Pruebas de laboratorio para Sndrome de Angelman
Consejo gentico
Reconocimientos
Referencias

Internet Resources:

http://www.angelman.org/
Sitio web de la U.S. Angelman Syndrome Foundation con muchos enlaces otro sitios Web
sobre el Sndrome de Angelman .

http://www.asclepius.com/iaso/
Sitio web de la Organizacin Internacional del Sndrome de Angelman y otros links

http://www.geneclinics.org/
Informacin detallada sobre aspectos mdicos y genticos del Sndrome de Angelman. Este
sitio requiere darse de alta pero todo el mundo puede acceder al sitio sin coste.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/dispmim?105830
Contiene informacin detallada y enlaces de referencias mdicas sobre aspectos genticos
del Sndrome de Angelman.

Introduccin
En 1965, el Dr. Harry Angelman, un mdico ingls, describi por primera vez a tres nios con
caractersticas, ahora conocidas, como el Sndrome de Angelman (AS)1 . l not que todos
tenan rigidez, andar espstico, ausencia de habla, risa excesiva y crisis convulsivas.Otros
casos fueron publicados2,8 de forma espordica pero la caracterstica fue considerada
sumamente rara y muchos mdicos dudaron de su existencia. Los primeros informes de
Amrica del Norte aparecieron a principio de los aos 809-10 y en los diez ltimos aos ha
aparecido mucha informacin nueva.11,18 El Dr. Angelman relata lo siguiente con respecto a
su descubrimiento de este sndrome(19)

"La historia de la medicina est llena de historias interesantes sobre el descubrimiento de

enfermedades. La saga del Sndrome de Angelman es una de esas historias. Fue por pura
casualidad que hace casi treinta aos, tres nios discapacitados, fueron ingresados en
varias ocasiones en mi unidad de pediatra en Inglaterra. Tenan diferentes discapacidades y
aunque a primera vista parecan estar padeciendo afecciones diferentes, yo tena la
sensacin que haba una causa comn para su enfermedad. El diagnstico fue puramente
clnico, porque a pesar de testarles con las pruebas fsicas existentes, las cuales hoy en da
son mucho ms refinadas, no fui capaz de establecer, con una prueba cientfica, que los tres
nios tenan la misma discapacidad. En vista de esto dud de publicar mis estudios sobre
ellos en revistas mdicas. Sin embargo, estando de vacaciones en Italia, vi una pintura al
leo en el museo de Castelvecchio en Verona llamada . . un Muchacho con una mueca. La
cara de sonrisa del muchacho y el hecho de que mis pacientes mostraran movimientos
rgidos, me dieron la idea de escribir un artculo sobre los tres nios con el ttulo de Nios
Mueca. No fue un nombre que agradara a todos los padres pero sirvi como un medio de
incluir a los tres pequeos pacientes en un solo grupo. Despus el nombre se cambi al de
sndrome de Angelman. ' Este artculo se public en 1965 y despus de un cierto inters
inicial casi se olvid hasta principio de los aos ochenta."

Han sido informados casos de Sndrome de Angelman en todo el mundo y en diferentes

grupos raciales. En Norte Amrica la gran mayora de los casos conocidos parecen ser de
origen caucsico. No obstante la incidencia exacta del Sndrome de Angelman es
desconocida; una estimacin comprendida entre 1 por cada 15.000/30.000 nacimientos
parece razonable (16,20).

Caractersticas fsicas y de desarrollo

El sndrome de Angelman, normalmente, no se detecta en el recin nacido o en la infancia,

dado que los problemas de desarrollo son inespecficos durante este tiempo. Los padres, en
primera instancia, pueden sospechar el diagnstico despus de leer sobre SA o ver a un nio
de esas caractersticas. La edad ms comn de diagnstico est entre tres y siete aos
cuando las conductas caractersticas y rasgos se hacen ms evidentes. Un resumen del
desarrollo y las caractersticas fsicas ha sido recientemente publicado21 con el propsito
de establecer criterios clnicos para el diagnstico; stos estn pueden verse ms adelante.
Todos los rasgos no necesitan estar presentes para que el diagnstico pueda ser hecho y el
diagnstico, a menudo, es lo primero que se sospecha cuando las conductas tpicas son
reconocidas.

Desarrollo histrico y conclusiones de Laboratorio

Historia de embarazo y nacimiento normal con permetro ceflico tambin normal; ausencia de
defectos importantes en el nacimiento
Evidente retraso en el desarrollo entre los 6 - 12 meses de edad
Retraso, pero con progresin, en el desarrollo (no prdida de habilidades)
Anlisis metablico, hematolgico y perfiles qumicos de laboratorio normales
 Cerebro estructuralmente normal usando MRI (Magnetic Resonance Image) (Resonancia
Magntica) o CT (Computer Tomography) (Tomografa Computerizada); puede tener atrofia
cortical leve o Desmielinizacin (errores en la deposicin de Mielina)

Consenso sobre criterios para las caractersticas clnicas en el Sndrome de Angelman

Siempre (100% de los casos)

Retraso en el desarrollo, funcionalmente severo.

Capacidad de habla, ninguna o uso mnimo de palabras; las habilidades de comunicacin
receptivas y no-verbales mayores que las verbales.
Problemas de movimiento y de equilibrio, normalmente ataxia al andar y/o movimiento trmulo de
miembros.
Conducta caracterstica y singular: cualquier combinacin de risa/sonrisa frecuente; apariencia de
felicidad; personalidad fcilmente excitable, a menudo con movimientos de aleteo de manos;
Hipermotricidad; permanencia de la atencin durante poco tiempo.

Frecuente (mas del 80%)

Retraso, crecimiento inferior al normal del permetro ceflico, normalmente produciendo

microcefalia (absoluta o relativa) alrededor de los 2 aos de edad.
Crisis convulsivas normalmente antes de los 3 aos de edad.
Electroencefalograma (EEG) anormal, modelo caracterstico con ondas de gran amplitud y picos
lentos.

Asociado (20 - 80%)

Estrabismo
Hipopigmentacin de piel y ojos
Lengua prominente; problemas para succionar y tragar
Reflejos de tendones hiperactivos
Problemas de alimentacin durante la infancia
Brazos levantados y flexionados al andar
Mandbula prominente
Hipersensibilidad al calor
Boca ancha, dientes espaciados
Problemas para dormir
Babeo frecuente
Lengua prominente
Atraccin hasta la fascinacin por el agua
Conductas excesivas de mascar/masticar
Achatamiento de nuca

Base Gentica en el Sndrome de Angelman

Durante varias dcadas el estudio del cromosoma de los individuos con SA no revel ninguna anormalidad
pero, con el desarrollo de mejores mtodos de anlisis, se encontr, que en el cromosoma 15, faltaba un
rea muy pequea . Los mtodos moleculares actuales como el FISH (Fluorescence In Situ Hibridization)
detectan que existe una delecin en aproximadamente 70% de individuos con SA. El rea anulada, aunque
sumamente pequea, es realmente bastante grande cuando se analiza a nivel molecular. Se cree que
alrededor de 4 millones de pares de bases de longitud, suficientes como para contener muchos genes.
La regin anulada en el cromosoma 15 se sabe que contiene genes que estn activados o desactivados
dependiendo del origen materno o paterno del cromosoma (por ejemplo un gen puede estar activado en el
cromosoma 15 heredado de la madre pero el mismo gen heredado del padre est desactivado). Este
mecanismo de activacin especfica parental es conocido como "imprinting" gentico. Dado que las
deleciones vistas en SA slo ocurren en el cromosoma 15 heredado de la madre, el gen/genes responsables
del SA se pens que slo se activaba en el cromosoma materno. La delecin en genes que estn activados
y que son de origen paterno se sabe que causan otro desorden de retraso mental conocido como el
sndrome de Prader-Willi (PWS). Los gene/s de PWS se localizan cerca del gen SA, pero son diferentes.

En 1997, un gen localizado en la regin delecionada de SA llamado UBE3A se vi que poda estar mutado
en aproximadamente un 5% de los individuos de SA (22,23). Estas mutaciones pueden ser tan pequeas
como un par de bases. Este gen codifica una proteina llamada "Ubiquitin Protein Ligase" , y se cree que el
UBE3A puede ser el gen causante de SA. Todos los mecanismos conocidos que causan SA presentan o
provocan la inactivacin o ausencia de este gen. UBE3A es un componente encimtico de un complejo
sistema de degradacin de la protena llamada "Ubiquitin-Proteasome pathway (camino)". Este camino
est localizado en el citoplasma de todas las clulas. El camino implica a una pequea molcula,
Ubiquitin, que puede estar unida a protenas y de ese modo provocar que stas sean degradadas (24). En
un cerebro normal, la copia del UBE3A heredado del padre est casi completamente inactiva por tanto la
copia materna desempea la mayor parte de las funciones del UBE3A en el cerebro. Mutaciones del
UBE3A heredadas de la madre causan el SA; mutaciones del UBE3A heredadas del padre no tienen
efectos detectables en el nio. En algunas familias el SA causado por mutacin del UBE3A puede darse
en ms de un miembro de la familia.

Otra causa del SA (2,3% de los casos) es la Disoma Uniparental (UPD), donde el nio hereda del padre
ambas copias del cromosoma 15, y ninguna copia es heredada de la madre. En este caso, no hay delecin
o mutacin, pero el nio no tiene el gen UBE3A activado ya que los cromosomas de origen paterno solo
tienen genes UBE3A inactivos.

Una cuarto tipo de individuos con SA (3-5% de los casos) han heredado copias del cromosoma 15 del
padre y de la madre, pero la copia heredada de la madre funciona de la misma forma que la copia paterna,
es decir, est inactivo. Esto es denominado como un "defecto en el Imprinting". Algunos individuos con
SA con defecto en el Imprinting, tienen una delecin muy pequea de la regin llamada centro del
Imprinting (IC) (25,26). El IC parece ser capaz de ejercer su efecto en UBE3A desde una localizacin
lejana pero no se sabe todava como se produce este mecanismo de actuacin. En algunos casos, el SA
causado por defectos en el Imprinting puede afectar a ms de un miembro de la familia.

Estos descubrimientos han llevado a saber que existen varios 'tipos' de mecanismos genticos que
producen SA (25,27).Todos estos mecanismos, generalmente, conducen a las tpicas caractersticas
clnicas observadas en el SA, no obstante se pueden producir pequeas diferencias entre distintos grupos.
Estos mecanismos se describen en el diagrama de abajo y se resumen en la tabla.

Tabla: Grupos Genticos en el Sndrome de Angelman

Tpica Gran delecin 70% La hipopigmentacin es comn.

Mutacin del UBE3A 5-7% Posibilidad de madre portadora normal
Uniparental Disoma 2-3% Ambos cromosomas 15 heredados del padre
Algunos tienen delecin en el centro del
Defectos en el 'Imprinting" 3-5%
Imprinting y otros no
Otros anormalidades en
2% Inusual reagrupamiento de los cromosomas
cromosomas
Desconocido 15% Todos los tests de diagnsticos negativos (FISH,
 Metilacin, Anlisis de Mutacin del UBE3A)

Mecanismos genticos que llevan al SA. Los rectngulos representan al cromosoma 15. El cromosoma rayado
representa la copia paterna del gen que est desactivada; el cromosoma no rayado representa al cromosoma
materno que est, normalmente, activado. El SA puede producirse por una delecin grande de la regin del
cromosoma 15 materno que contiene al gen UBE3A, por un cambio de secuencia en el ADN (mutacin) en el gen
UBE3A heredado de la madre. El SA tambin puede ser causado porque las dos copias del gen UBE3A sean
heredadas del padre y por tanto no exista copia materna. Otra causa del SA, denominada "defecto en el
imprinting", se produce cuando el cromosoma 15 heredado de la madre no est activado.

Problemas mdicos y de desarrollo

Convulsiones

Ms del 90% han reportado que tienen convulsiones pero sta puede ser una sobrestimacin porque los
informes mdicos tienden a estudiar los casos ms severos. Menos del 25% padecen convulsiones antes de
los 12 meses de edad. La mayora tiene convulsiones antes de los 3 aos; la incidencia en nios mayores o
en adolescentes no es excepcional.13 Las convulsiones pueden ser de cualquier tipo (de tipo motrico
afectando a todo el cuerpo con sacudidas de las extremidades; de tipo ausencia que conllevan periodos
breves de falta de consciencia), y puede requerir medicaciones mltiples anticonvulsivas. Las
convulsiones pueden ser difciles de reconocer o diferenciar de temblores normales del nio, movimientos
hiperquinticos de extremidades o faltas de atencin. El EEG (Electroencefalograma) tpico, es a menudo
ms anormal de lo esperado y puede hacer pensar en actividad convulsiva cuando, de hecho, no la hay.

No hay consenso acerca de la medicacin anticonvulsiva ptima, no obstante el Acido Valprico

(Depakine), Topiramate (Topamax), Carbamacepina (Tegretol), Clonacepam (Klonopin), Ethosuximide
(Zarontin), son prescritos ms comunmente que Fenitoina (Dilantin), Fenobarbital, o ACTH (hormona
adrenocorticotrpica). Es preferible el uso de medicacin nica pero es comn que las crisis continen.
Algunos nios con convulsiones incontrolables han sido puestos en dieta cetnica, pero no esta claro si
esto es beneficioso. Nios con el SA tienen el riesgo de ser sobretratados con medicacin porque pueden
confundirse sus movimientos espsticos o faltas de atencin con convulsiones y pueden dar EEG
anormales incluso cuando las crisis convulsivas estn controladas.

Forma de andar y problemas de movimientos

Movimientos Hiperquinticos del tronco y miembros han sido reportados en los primeros aos15 y
movimientos nerviosos o temblores pueden estar presentes en los primeros 6 meses de vida. Los
movimientos voluntarios son a menudo irregulares, variando de sacudidas ligeras a movimientos toscos no
coordinados que se producen caminando, comiendo, y al coger objetos. La consecucin de las etapas
normales de motricidad gruesa estn retrasadas; normalmente se sientan despus de los 12 meses y no
andan hasta los 3 o 4 aos.11,17

En la infancia, el nio ligeramente daado puede andar de forma casi normal. Puede tener andares slo
apacibles o andares a saltitos. Esto puede estar acompaado por una tendencia a echarse hacia delante.
Esta tendencia a echarse hacia delante se acenta cuando corren y, adems, los brazos se mantienen
levantados. Para estos nios, el equilibrio y la coordinacin no parece ser un problema mayor. Los nios
ms severamente afectados pueden estar muy rgidos (como un robot) o extremadamente temblorosos y
espsticos al andar. A pesar de que ellos pueden gatear bastante bien pueden llegar a pararse de golpe o
parecer que se vuelven nerviosos cuando permanecen de pie. Las piernas permanecen separadas y los pies
son planos y girados hacia el exterior. Esto, acompaado por brazos levantados, los codos flexionados y
las manos giradas hacia abajo, produce la forma de andar caracterstica de los nios SA. Algunos nios
son tan atxicos y temblorosos que no logran andar hasta que son mayores y por tanto mas capaces de
compensar motoricamente su rigidez; aproximadamente el 10% no llega a caminar.16 en situaciones
donde el SA no se ha diagnosticado, a menudo en base a la forma extraa de andar se diagnostica como
parlisis cerebral. La terapia fsica es normalmente til mejorando la deambulacin y a veces pueden ser
necesarios aparatos ortopdicos o intervenciones quirrgicas para alinear las piernas.

Hiperactividad

La hiperactividad probablemente es la conducta ms tpica en el SA. Se describe mejor como

Hipermotricidad con un bajo tiempo de atencin. Esencialmente todos los nios SA tienen algn
componente de hiperactividad17 y varones y mujeres parecen igualmente afectados. Tanto de nios como
de mayores pueden tener una actividad aparentemente incesante, constantemente metiendo sus manos o
juguetes en su boca, movindose de un sitio a otro. En casos extremos, el movimiento constante puede
causar accidentes con contusiones y rozaduras. Conductas como agarrar, pellizcar y morder a nios ms
mayores se ha constatado que, tambin, pueden acentuarse por la actividad hipermotrica. Terapias
persistentes y consistentes de modificacin de conducta ayudan a disminuir o eliminar estas conductas no
deseadas.

El tiempo de atencin puede ser tan corto que impida la interaccin social al no poder el nio con SA
captar las expresiones faciales y otras seales sociales. En casos leves, la atencin puede ser suficiente
para aprender lenguaje de signos y otras tcnicas de comunicacin. Para estos nios, programas de
entrenamiento educativos y de desarrollo son fciles de estructurar y generalmente son eficaces.
Observaciones en jvenes adultos sugieren que la hiperactividad disminuye con la edad. La mayora de los
nios con SA no toman medicacin para la hiperactividad aunque algunos podran beneficiarse del uso de
medicaciones como methyiphenidate (Ritalin). El uso de agentes sedantes como phenothiazines no est
recomendado debido a su potencia y efectos secundarios.

Risa y felicidad

No se sabe por qu la risa es tan frecuente en los nios SA. Incluso la risa en individuos normales no se
conoce bien. Estudios del cerebro en individuos SA, usando exploracin MRI o CT no han mostrado
ningn defecto que haga pensar en un sitio para una risa-inducida anormal. Aunque hay un tipo de
convulsin asociado con la risa, llamada epilepsia risible, esto no es lo que ocurre en el SA. La risa en el
SA parece ser, fundamentalmente, un suceso de expresin motrica; la mayora de las reacciones a los
estmulos, fsicos o mentales, se acompaa por risa o una risa parecida a muecas faciales. Aunque los
nios SA experimentan una variedad de emociones, aparentemente predomina la felicidad.

La primera evidencia de esta conducta caracterstica, puede estar en el comienzo de una temprana y
persistente sonrisa a la edad de 1-3 meses. Risueo, sonriendo entre dientes y con sonrisa constante pronto
desarrollan una risa reflexiva normal, pero tienen retraso o estn reducidas conductas como arrullarse y
parlotear. Mas adelante varios tipos de expresiones faciales o conductuales caracterizan la personalidad
del nio. Unos pocos presentan una risa verdaderamente cercana al paroxismo o contagiosa y en un
estudio el 70% presentaba "estallidos de risa" .17 Las conductas de gestos de alegra y sensacin de
felicidad se producen frecuentemente. En casos raros, la apariencia de felicidad est rozando con la
irritabilidad y la hiperactividad es uno de los rasgos de personalidad predominantes; llorar, chillar, gritar
una especie de cortos sonidos guturales pueden ser las conductas predominantes.

Habla y leguaje

Algunos nios SA parecen tener bastante comprensin como para ser capaces de hablar, pero incluso en
los de ms alto nivel, el lenguaje conversacional no se desarrolla. Clayton-Smith 28 inform que unos
individuos hablaron 1-3 palabras, y en un estudio de 47 individuos, Buntinx et al.17 informaron que el
39% hablaron hasta 4 palabras, pero no se indicaba si estas palabras fueron usadas de acuerdo con su
significado. Nios con SA causado por disoma uniparental o por deleciones sumamente pequeas pueden
tener capacidades verbales y cognoscitivas ms altas; pueden llegar a usar de 10-20 palabras aunque la
pronunciacin puede ser torpe.(29)

La discapacidad en el habla en SA tiene una evolucin algo tpica. Los bebs y los nios jvenes lloran
menos a menudo y ha disminuido el arrullarse y el balbuceo. Una sola palabra clara, como "mam", puede
tardar en desarrollarse alrededor de 10-18 meses pero se usa infrecuentemente e indiscriminadamente sin
el significado simblico. A los 2-3 aos de edad, est claro que hay un retraso en el habla pero puede no
ser evidente lo pequea que es su capacidad verbal; llorando y con otros arranques verbales pueden
enmascarar su dficit. A los 3 aos de edad, los nios SA de nivel mas alto estn comenzando algn tipo
de lenguaje no-verbal. Algunos apuntan a partes de su cuerpo e indican algunas de sus necesidades a
travs del uso de gestos simples, pero su nivel de comprensin es mucho mas alto a la hora de entender y
seguir rdenes. Otros, sobre todo aqullos con delecin grande o los muy hiperactivos. no pueden
mantener su atencin lo suficiente para lograr las primeras fases de comunicacin, tales como establecer
contacto visual sostenido. Las capacidades de lenguaje no verbal de los nios SA vara grandemente; los
ms avanzados son capaces de aprender algn lenguaje de signos y usar ayudas como murales de
comunicacin basados en imgenes.

Retraso mental y Test de inteligencia

La comprobacin del desarrollo est comprometida por la falta de atencin, hiperactividad, falta de habla
y control motrico. En tales situaciones, los resultados de la prueba estn invariablemente en el rango
severo de deterioro funcional. Los nios ms atentos pueden estar en el rango moderado y una minora
puede realizar algunas categoras, como habilidades sociales receptivas, en el rango ligeramente daado.
Segn se va sabiendo ms sobre las diferentes clases genticas del SA parece que los pacientes con
disoma uniparental tienen manifestaciones clnicas menos severas que aqullos con deleciones grandes.29

Se sabe que las capacidades cognoscitivas en los individuos SA son ms altas que las indicadas por los test
de desarrollo. El rea ms llamativa donde sto es evidente est en la diferencia entre el lenguaje
comprensivo y el lenguaje oral. Debido a su capacidad de comprender el lenguaje, los nios SA pronto se
diferencian de otros cuadros de retraso mental severo; los jvenes adultos con SA son, normalmente,
socialmente adaptados y responden a la mayora de las seales personales e interacciones. Debido a su
inters por las personas, ellos establecen amistades que son premiadas y comunican todo un amplio
repertorio de sentimientos, enriqueciendo su relacin con las familias y amigos. Ellos participan en
actividades de grupo, quehaceres de la casa y en las actividades y responsabilidades de la vida diaria.
Como otros, ellos disfrutan la mayora de las actividades recreativas como Televisin, deportes, yendo a la
playa, etc.
No obstante hay una amplia gama en el nivel de desarrollo que hace que no todos los individuos con SA
logren las capacidades nombradas anteriormente. Unos pocos estarn ms daados en trminos de su
retraso mental y falta de atencin, y ste parece ser el caso, sobre todo en aquellos con dificultad para
controlar las convulsiones o aquellos con ataxia sumamente severa y problemas de movimiento.
Afortunadamente, la mayora de los nios con SA no tienen estos problemas severos, pero incluso para el
nio menos daado, la falta de atencin y la hiperactividad durante la infancia, a menudo da la impresin
que el deterioro funcional profundo es el nico resultado posible. Sin embargo, con un hogar seguro,
intervencin intensa en sus perfiles de conducta y estimulacin, el nio SA empieza a superar estos
problemas y el progreso en el desarrollo se produce.

Hipopigmentacin

Cuando el SA esta producido por una gran delecin, normalmente existe una hipopigmentacin de la piel
y en los ojos. Esto ocurre porque hay un gen del pigmento, localizado cerca del gen del SA que tambin se
ha perdido 30. Este gen del pigmento produce una protena (llamada protena P) se cree que eso es crucial
en la sntesis de la melanina. Melanina es la molcula principal para la pigmentacin de nuestra piel. En
algunos nios con SA, esta hipopigmentacin pueden ser tan severa que puede llegar a sospecharse una
forma de albinismo 31. En aquellos con disoma uniparental o con delecin muy pequea, este gen no se
ha perdido y la piel es normal y la pigmentacin del ojo se ve. Los nios con SA con hipopigmentacin
son muy sensibles al sol, as que el uso de protectores solares es importante. No todos los nios con SA
con prdida del gen P tienen, obviamente, hipopigmentacin, y puede darse que slo tengan un color de
piel mas claro que el de sus padres.

Albinismo y estrabismo ocular

Estudios de pacientes con SA demuestran que la incidencia de estrabismo se da en el 30-60 % de los

casos. ' Este problema parece ser ms comn en nios con hipopigmentacin ocular, dado que el pigmento
en la retina es crucial para el desarrollo normal de las ramificaciones del nervio ptico. El tratamiento del
estrabismo en el SA es similar al de otros nios: evaluacin por un oftalmlogo, correccin de cualquier
dficit visual, y cuando sea apropiado, parches oculares o ajuste quirrgico de los msculos extraoculares.
Las actividades hipermotricas de algunos nios con SA harn que sea difcil el uso de parches oculares y
gafas. .

Estructura del Sistema Nervioso Central

El cerebro en el SA es estructuralmente normal aunque se han informado anormalidades ocasionales. Los

cambios mas frecuentes a nivel medio o cortical, cuando se detectan, son atrofia cortical ligera (es decir
una pequea disminucin del espesor de la cortex cerebral) y/o ligera disminucin de mielinizacin (es
decir las partes ms internas del cerebro parecen tener un ligero grado de disminucin de materia blanca).
11,12 Algunos detallados estudios microscpicos y qumicos del cerebro en el SA han sido publicados
pero nosotros creemos que los resultados, generalmente, han sido inespecficos o el nmero de casos ha
sido demasiado pequeo como para poder hacer conclusiones significativas.

Trastornos del sueo

Los padres informan que la disminucin de la necesidad de dormir y ciclos anormales de

dormir/despertarse son caractersticos del SA. Se han reportado perturbaciones del sueo en nios con SA
y se ha estudiado el caso de un nio que estando en un programa de modificacin de conductas, los ciclos
de dormir/despertar eran anormales. Muchas familias acondicionan el dormitorio para que sea seguro y no
pueda salir el nio, de cara a facilitar la vigilancia y cuidado durante la noche. El uso de sedantes como
chloral hidrate o diphenyihydramine (Benadryl) puede ser til si la vigilia interfiere en la vida de los
dems miembros de la casa. Recientemente, la administracin de 0,3 mg. de Melatonina 1 hora antes de
acostarse, se ha mostrado como una ayuda en algunos nios, pero no debe administrarse en mitad de la
noche si el nio se despierta .32 No obstante, la mayora de los nios con SA no recibe medicacin para el
sueo y aquellos que lo hacen normalmente no requieren mucho tiempo de uso.

Problemas con la alimentacin y conductas motrico-bucales

Son frecuentes los problemas con la alimentacin, pero generalmente, no son severos y se manifiestan
temprano teniendo dificultad para chupar o tragar.11,12,15. Los movimientos de la lengua pueden no estar
coordinados con el tragar y existe una falta de coordinacin motrico-bucal generalizada. Puede haber
problemas cuando empiezan la succin y se mantienen durante el amamantamiento; la alimentacin con
bibern puede resultar ms fcil. La conducta de escupir con frecuencia puede interpretarse como una
forma de intolerancia a la comida o un reflujo gastro-esofgico. Las dificultades con la alimentacin, a
menudo, se presentan, en primera instancia, al mdico como un problema de poca ganancia de peso o
como un "problema de crecimiento". Con poca frecuencia, el reflujo gastro-esofgico severo puede
requerir ciruga.

Los nios con SA son caractersticos por poner todo en su boca. En la niez, es frecuente que se chupen
las manos (y a veces el pie). Mas adelante, el procedimiento exploratorio mas frecuente, es a travs de la
manipulacin oral y masticando. La lengua parece ser de forma y tamao normal, pero en 30-50%, una
persistente protuberancia de la lengua es un rasgo caracterstico. Algunos tienen protuberancia y babeo
constante, mientras otros tienen una protuberancia que slo es notable durante la risa. Algunos nios con
protuberancia no tienen ningn problema notable al final de la niez (algunos parecen mejorar despus de
la terapia motrico-bucal). Para el tpico nio con SA con conducta de lengua prominente, el problema
permanece a lo largo de la niez y puede persistir en la madurez. Babear frecuentemente es un problema
persistente, a menudo requiere el uso de baberos. El uso de medicaciones, como escopolamina, secar la
baba con frecuencia, no produce un efecto adecuado a largo plazo.

Crecimiento fsico

De recin nacidos parecen estar bien formados fsicamente, pero alrededor de los 12 meses de edad se
manifiesta una desaceleracin del crecimiento craneal que puede representar una microcefalia absoluta o
relativa ( microcefalia absoluta significa tener un permetro ceflico en el 2.5 percentil ms bajo). El
predominio de microcefalia absoluta vara del 88%11 al 34%13 y puede ser tan bajo como 25% cuando
tambin son incluidos los casos sin delecin 16. No obstante la mayora de los individuos con SA tienen
permetro ceflico menor del percentil 25 a la edad de 3 aos, a menudo acompaado por un aplanamiento
de la nuca. La media de estatura es ms baja que la inferior para los nios normales, pero la mayora nios
con SA estarn dentro del rango normal. La altura final de adulto ha ido de 1,45 m a 1,78 m en una serie
de 8 adultos con SA. Los factores familiares influirn en el crecimiento dando que padres ms altos tengan
nios con SA que tienden a ser ms altos que la media de nios con SA. El aumento de peso durante la
infancia puede ser baja debido a los problemas con la alimentacin, pero ya en la niez temprana la
mayora de nios con SA tiene una cantidad de grasa hipodrmica casi normal. La obesidad es rara, pero
al final de la niez puede ocurrir que algunos hayan aumentado de peso.(23)

Educacin

El severo retraso en el desarrollo en el SA obliga a que se establezca un completo rango de entrenamiento

temprano y programas de estimulacin. Los nios con poca estabilidad o sin capacidad de andar tambin
pueden obtener beneficios de la fisioterapia. La terapia ocupacional puede ayudar a mejorar la motricidad
fina y controlar las conductas motrico-bucales. Pueden requerirse sillas adaptables especiales o
posicionadores en varios momentos, sobre todo para los hipotnicos o extremadamente atxicos. Es
esencial la logopedia y la terapia de comunicacin y debe enfocarse en los mtodos de comunicacin no
verbales. Las ayudas de comunicacin aumentativa tales, como fotos o murales de comunicacin, deben
usarse lo antes posible.

Los nios con SA sumamente activos e hipermotricos requerirn equipamientos especiales en el aula y
pueden necesitarse profesores de apoyo para integrar al nio en el aula. Los nios con SA con dficits de
atencin e hiperactividad necesitan una habitacin para expresarse ellos mismos y para "luchar cuerpo a
cuerpo" con sus actividades hipermotricas. La distribucin del aula debe estructurarse, tanto en el plano
fsico como en su programa de actividades, para que el activo nio con SAS pueda encajar y adaptarse al
ambiente escolar. La individualizacin y flexibilidad son factores importantes. Tcnicas de modificacin
de conducta, tanto en el colegio como en casa, pueden permitir que el nio con SA sea entrenado en sus
necesidades con el aseo (programacin horaria - entrenamiento), y tambin para desarrollar la capacidad
de realizar l mismo la mayora de las tareas relacionadas con el comer, vestir y realizar actividades
generales en la casa.

Adolescencia

Durante la adolescencia, la pubertad puede estar retrasada de 1-3 aos pero la maduracin sexual ocurre
con el desarrollo normal de las caractersticas sexuales secundarias. Un poco de ganancia de peso puede
ser evidente en este periodo, pero la obesidad real es rara. Los jvenes adultos con SA continan
aprendiendo y no se conoce que haya un deterioro significativo en sus capacidades mentales. La salud
fsica en el SA parece ser notablemente buena. Para muchos en la adolescencia o en la edad adulta,
pueden retirarse las medicaciones anticonvulsivas. Los individuos con SA con ataxia severa pueden perder
su capacidad de caminar si no se practica el andar. Durante la adolescencia se puede desarrollar escoliosis
y es un problema sobre todo en aqullos que no tienen capacidad de andar. La escoliosis se trata con la
puesta temprana de un cors ortopdico para prevenir la progresin, y puede ser necesaria en los casos
ms severos una correccin quirrgica o estabilizacin. La esperanza de vida no parece estar acortada
significativamente y nosotros tenemos noticia de una mujer de 58 aos con el SA y conocemos muchos en
su tercera o cuarta dcada de vida.

Pruebas de laboratorio para detectar el SA

En el nio en el que exista la sospecha de SA, lo primero que se hace, a menudo, es un anlisis de
cromosomas de alta resolucin para asegurar que no se trata de ningn otro desorden gentico, dado que
rasgos como retraso mental, microcefalia o convulsiones pueden verse en otras anormalidades del
cromosoma. Al mismo tiempo que el anlisis de cromosomas antes mencionado, normalmente, se hace
una prueba llamada FISH (Fluorescent in situ hybridization). Esta es una prueba que usa marcadores
moleculares para detectar la delecin en el cromosoma 15. Los marcadores se comparan directamente con
el cromosoma, examinndose bajo un microscopio despus de aplicarle unos colorantes especiales. La
prueba del FISH es con mucho superior al anlisis normal de cromosomas. El nio con SA debera tener
sus cromosomas 15 totalmente estudiados para asegurarse que ellos son estructuralmente normales; un
estudio del cromosoma de la madre proporciona confirmacin adicional de que tambin el cromosoma 15
materno es estructuralmente normal. En las pruebas de diagnstico del SA, el test "DNA methylation"
puede ser ordenado primero o a la vez del test FISH. La prueba de Metilacin puede detectar la tpica
gran delecin del SA, as como aqullos con disoma uniparental o defectos en el Centro del Imprinting. la
Confirmacin de Disoma Uniparental necesita ser hecha por comprobacin molecular adicional
(normalmente hay que hacer un estudio de una muestra de sangre paterna) y confirmacin de mutaciones
en el Centro del Imprinting, requieren anlisis especficos de deleciones moleculares en el rea del Centro
del Imprinting. Aproximadamente 80-85% de individuos con el SA sern diagnosticados por una
combinacin de estas pruebas, pero todava quedar un pequeo grupo en el que otros tipos de tests
genticos del gen UBNE3A pueden detectar una anormalidad. En este momento, estn disponibles en unos
pocos laboratorios de referencia, anlisis molecuales para el UBE3A, pero la prueba es cara. No existen
tests moleculares disponibles clnicamente, para la regin del Centro del Imprinting, pero se pueden
realizar en algunos laboratorios a nivel de investigacin

Consejo gentico

Aproximadamente el 70-75% de los casos de SA se producen por grandes delecciones o por disoma
uniparental. La recurrencia en este grupo es extremadamente rara se estima que es inferior all 1 %. El
diagnstico prenatal est disponible a travs de pruebas citogenticas y moleculares.
Individuos con SA debido a mutaciones en el Centro del Imprinting pueden, tanto haber heredado esta
mutacin de una madre normal, como haber recibido la mutacin de forma espontnea (no heredada). En
el primer caso, el riesgo terico de recurrencia es del 50%; en el otro caso (mutacin espontnea) el riesgo
se cree que es menor del 1%.
Aquellos individuos con SA debido a mutaciones en el UBE3A, como es el caso de mutaciones en el
Centro del Imprinting, pueden tanto haber recibido la mutacin de una madre normal como haberla
adquirido de forma espontnea. El riesgo de recurrencia se cree que debe ser del 50% en el primer caso y
menos del 1% en el segundo. Se puede hacer un diagnstico prenatal, a travs de pruebas moleculares,
siempre que se trate de mutaciones en el Centro del Imprinting o en el UBE3A que hayan sido
molecularmente caracterizadas.
En casos de SA que estn asociados con un cromosoma 15 estructuralmente anormal (por ejemplo una
traslocacin cromosmica) puede haber un incremento del riesgo de recurrencia. En estos casos el riesgo
de recurrencia debe estar basado en la especfica anormalidad del cromosoma y lo que se sabe sobre su
recurrencia. Existe la posibilidad en estos casos, de diagnstico prenatal a travs de pruebas citogenticas
o moleculares.
La estimacin de riesgos de recurrencia es muy difcil para los individuos con SA que tienen estudios
genticos normales (es decir, no tienen ninguna de las etiologias anteriores). Existen casos de recurrencia
familiar en este grupo, as que est claro que el riesgo de repeticin del SA es ms alto que para aqullos
con, por ejemplo, la tpica delecin grande. Hasta que se sepa ms sobre este grupo, la prudencia es la
norma de conducta durante el consejo gentico, dado que el riesgo terico de recurrencia, puede ser tan
alto como el 50% (si uno asume que mutaciones no detectadas, causantes del SA, han sido heredadas de la
madre).Debe tenerse en cuenta que los estudios del cromosoma habituales, realizados durante el
diagnstico prenatal rutinario, se interpretan a menudo como normales en fetos con SA con deleciones,
dado que las anormalidades pequeas en el cromosoma 15 no son detectadas por este tipo de estudio. Son
necesarias pruebas especficas para el cromosoma 15 o estudios FISH, para el diagnstico prenatal en
casos donde la comprobacin busca establecer la normalidad de la estructura del cromosoma 15. Tambin,
pruebas con ultrasonidos en el feto, no ofrecen ayuda para detectar anormalidades fsicas relacionadas con
el SA, dado que se espera que el feto afectado est bien formado. El volumen de lquido amnitico y los
niveles de la alfa-feto-protena tambin parecen normales.
Debido a las complejidades de evaluar riesgo de recurrencia, se aconseja la realizacin de un consejo
gentico hecho por un experto familiarizado con el SA.

Reconocimientos:

Este documento ha sido desarrollado por la Angelman Syndrome Foundation con la ayuda de Charles
Williams, M. D., la Raymond C. Philips Unit, Division of Genetics, Department of Pediatrics, University
of Florida Gainesville; and Joseph Wagstaff, M.D., Ph. D., Department of Pediatrics and Department of
Biochemical and Molecular Genetics, University of Virginia School of Medicine Charlottesville