LOS PROTOONCOGENES Y SU FUNCIN.

GENES SUPRESORES DEL CNCER

AGENTES CARCINOGENICOS

Dr. Walter Espino Saavedra

Mdico Anatomopatlogo
Universidad San Martin de Porres-Filial Norte
2014
En condiciones fisiolgicas, la
proliferacin celular puede
determinarse fcilmente en
los siguientes pasos:
La unin de un factor de crecimiento (FC) a su
receptor especifico

Activacin transitoria y limitada del receptor de FC

Transmisin de la seal transducida hasta el ncleo
(segundos mensajeros o molculas de transduccin)

Induccin y activacin de factores de reguladores
nucleares que inician la transcripcin del ADN

Entrada y progresin de la clula en el ciclo celular
dando lugar a la divisin celular
 Fase de sntesis (S)
En esta etapa la clula duplica su material gentico para
pasarle una copia completa del genoma a cada una de sus
clulas hijas.

1) Interfase

Fase G1 y G2 (intervalo)
Entre la fase S y M de cada ciclo hay dos fases denominadas
intervalo en las cuales la clula esta muy activa

EL CICLO metabolicamente, lo cual le permite incrementar su tamao

(aumentando el nmero de protenas y organelos), de lo
contrario las clulas se haran ms pequeas con cada
CELULAR divisin.

Profase:
Metafase:
2) Fase M Anafase:
Mitosis
Telofase:
Citocinesis
Cuando ya no se requieren ms clulas, estas entran en un estado denominado G0, en el cual abandonan el ciclo celular y
entran en un periodo de latencia, lo cual no significa que entren en reposo ya que stas clulas presentan un metabolismo
activo, pues si estas clulas reciben el estimulo adecuado abandonan el estado G0 y entran al G1.
Algunas poblaciones celulares altamente especializadas como las fibras musculares o neuronas al entrar en estado G0
abandonan indefinidamente el ciclo celular.
 En la base de la carcinognica subyace un
dao gentico (o mutacin) no letal

Un tumor se forma por la expansin clonal de una nica

clula precursora que ha sufrido dao gentico (es decir
los tumores son monoclonales)
BASE
MOLECULAR Las principales dianas del dao gentico son cuatro clases
de genes reguladores normales:
DEL CANCER a) Los protooncogenes
b) Los promotores del crecimiento
c) Los genes supresores tumorales
d) Inhibidores del crecimiento

La carcinognica es un proceso en mltiples pasos (tanto

fenotpico como gentico), resultante de la acumulacin de
mutaciones mltiples.
 Autosuficiencia en las seales de
crecimiento

Insensibilidad a las seales

7 CAMBIOS inhibitorias
FUNDAMENTALES
DE LA FISIOLOGIA
CELULAR QUE
Evasin de la apoptosis
JUNTOS
DETERMINAN EL Potencial replicativo ilimitado
FENOTIPO
MALIGNO:
Angiogenia mantenida

Capacidad para invadir y metastatizar

Defectos en la reparacin del ADN

 Se cree de forma general que la
aparicin de mutaciones en los
genes relacionados con cncer
est condicionada por:
La robustez de la maquinaria
de reparacin del ADN
Mecanismos de proteccin
(apoptosis y la senescencia)
 PROTOONCOGENES,ONCOGENES
Y ONCOPROTEINAS
Los ONCOGENES son los
genes que promueven el
crecimiento celular
autonomo en la celulas
cancerosas.

Sus homologos celulares

no mutados se denominan
PROTOONCOGENES.
PROTOONCOGEN
N
O
R
M
A
L
 Los productos de los oncogenes se llaman
ONCOPROTEINAS

Las oncoproteinas se asemejan a los productos

normales de los protooncogenes.

Pero las oncoproteinas a menudo estn

desprovistas de elementos reguladores
internos importantes y su produccin no
depende de factores de crecimiento ni de otras
seales externas.
 FACTORES DE
TGF-ALFA
CRECIMIENTO
RECEPTORES DE RET
Receptor de factor de
FACTORES DE crecimiento
epidrmico
CRECIMIENTO ERBB1,ERBB2

PROTEINAS
TRANSDUCTORAS RAS
DE LA SEAL
ONCOGENES
ALTERACIONES DE LA
TIROSINA CINASAS SIN ABL-BCR
JAK2
RECEPTOR

FACTORES DE
MYC
TRANSCRIPCION

REGULADORES DEL CICLINAS

CICLO CELULAR CDK
Factores de crecimiento
Las celulas normales requieren la
estimulacin de FC para proliferar
Normalmente con una accion
paracrina
Las clulas cancergenas tienen
una accin autocrina.
A veces el gen del FC no esta
alterado, sino es una
oncoproteina que estimula al
FC(ejm RAS)
Al haber mayor proliferacin hay
mas riesgo de mutaciones
espontaneas.
 Receptores de FC
Varios oncogenes codifican
receptores de FC
Protenas de transmembrana
son un tipo de receptor FC:
Un dominio externo de
unin de ligando
Un dominio citoplasmtico
para tirosina cinasa
Los receptores mutantes
liberan seales mitogenicas
continuas a la celula,incluso en
ausencia de FC.
El protooncogen RET es un
receptor tirosina cinasa
 Mas frecuente es la sobreexpresin
de formas normales de los receptores
de FC (ejm. Receptor de factor de
crecimiento epidrmico)
ERBB1 se sobreexpresa en un 80%
de los carcinomas de clulas
escamosas de pulmn,50% de los
glioblastomas,80-100% de los
tumores de cabeza y cuello
El gen ERBB2 (her-2/neu) esta
amplificado en un 25% de
canceres de mama y
adenocarcinomas de
ovario,pulmon, estomago,
glndulas salivales.
Carcinoma Ductal de mama Sobre expresin de ERBB2
 PROTEINAS
TRANSDUCTORAS DE LA
SEAL
Estas se encuentran en la capa
interna de la membrana
plasmtica
Familia RAS de protenas que
se unen a la guanosina
trifosfato (GTP) (protenas G)
Los genes RAS son tres en el
genoma humano:
HRAS
KRAS
NRAS
 La mutacin puntual de los genes
de la familia RAS es la anomala
aislada ms frecuente de los
protooncogenes
15-20% de todos los tumores
contienen versiones mutadas de
las protenas RAS
Los carcinomas de colon y
pncreas tienen mutaciones de
KRAS
Los tumores de vejiga tienen
mutaciones HRAS
Los tumores hematopoyticos
portan mutaciones NRAS
ALTERACIONES DE LA TIROSINA
CINASAS SIN RECEPTOR
Existen tirosina cinasas
ligadas a receptor y tirosina
cinasas no ligadas a receptor
que intervienen en la va de
transduccin que regulan el
crecimiento celular.
Debido a translocaciones o
reordenamiento
(ejm:cromosoma filadelfia
t(9,22))
 En otros casos las
mutaciones anulan la
funcion reguladora que
mantienen la enzima
bajo control.
Ejm:trastornos
mieloproliferativos como
la Policitemia Vera y la
mielofibrosis primaria se
asocian a mutaciones
puntuales de activadores
de tirosina cinasa JAK2.
 FACTORES DE
TRANSCRIPCION
Todas las vias de
transduccion conducen al
nucleo.

MYC,MYB,JUN,FOS,REL son
oncogenes cuyos productos
son factores de transcripcin
que regulan la expresion de
genes promotores del
crecimiento como LAS
CICLINAS.
 El protooncogen MYC se expresa en
todas las celulas eucarioticas.
Son genes de respuesta inmediata
cuando la reciben una seal para
dividirse.
MYC esta implicado en la
carcinogenia mediante genes
activadores de proliferacin.
El protooncogen MYC contiene
dominios diferentes que codifican
las actividades promotoras del
crecimiento y apoptosis.
No se sabe si la apoptosis inducida
por el MYC se da in vivo.
 CICLINAS Y CINASAS
DEPENDIENTE DE CICLINA
El resultado de todos los
estimulos promotores del
crecimiento es la entrada de
clulas quiescentes en el ciclo
celular.
El ciclo celular esta orquestada
por CINASAS DEPENDIENTES
DE CICLINAS (CDK) que se
activan al unirse a las ciclinas.
Se han identificado mas de 15
ciclinas.
 Las ciclinas D,E,A,B aparecen secuencialmente
durante el ciclo celular y se unen a una o mas
CDK
El ciclo celular es como una carrera de relevos.
Los contratiempos que La amplificacin del gen
afectan la expresin de CDK4 aparece en
ciclina D o CDK4 melanomas,sarcomas y
parecen constituir un glioblastomas.
fenomeno frecuente en
la transformacin
neoplasica.

Los genes de ciclina D se

sobreexpresan en muchos Las ciclinas
cnceres:mama,esfago,hg
ado,linfomas activan a las CDK

Las CDKI inhiben

Los genes de ciclina D se
sobreexpresan en muchos a las CDK
cnceres:mama,esfago,
hgado, linfomas
 P21 (CDKN1A)
Inhibe en
CIP/WAF P27 (CDKN1B) forma extensa
a las CDK
P57 (CDKN1C)

CDKI

P15 (CDKN2B)
Tienen efectos
P16 (CDKN2A) selectivos

INK4 P18 (CDKN2C)

sobre la ciclina
D/CDK4 Y La
cilcina D/CDK6
P19 (CDKN2D)

La deleccin o inactivacin adquirida de P16 se observa en el 75% de los carcinoma pancreaticos,40-70% de los
glioblastomas,el 50% de los canceres esfagicos,20-70% de las LLA y 20% de carcinomas pulmonares de clulas
no pequeas,sarcomas de partes blandas,canceres de vejiga.
 Punto de control
G1/S
G0
Se evalua si hay dao en el ADN.
Si hay dao en el ADN se repara
Si no se puede reparar se induce a la
apoptosis
Esta mediada principalmente por P53
que induce al inhibidor del ciclo celular
p21.

Punto de control G2/M

Monitoriza la finalizacin de la replicacin del
ADN
Comprueba si la celula puede iniciar la mitoisi
de forma segura
Es importante en celula expuestas a radiacion
ionizante (se detienen en este punto)
Dependiente o independiente de p53
 GENES SUPRESORES TUMORALES
(GST)
El fracaso en la inhibicin del
crecimiento es una de las
alteraciones fundamentales en
el proceso de la carcinogenia.

Los oncogenes promueven la

proliferacin celular

Los genes supresores tumorales

frenan la proliferacin celular.
 El gen RB es el primer y prototipo de GST
Asociado al retinoblastoma
60% de los retinoblastomas son
esporadicos.
40% de los retinoblastomas es de rasgo
autosomico dominante.
Su importancia se encuentra en su
imposicin en G1 o G2
Hipotesis de Kinudson: oncogenia en dos
golpes
 UN GOLPE

UN GOLPE

UN
GOLPE

UN
GOLPE
 P53 GUARDIAN DEL GENOMA
Se localiza en el cromosoma 17
Es la diana mas frecuente para
alteracin gentica en tumores
humanos.
El gen es TP53 y la protena
P53
Impide la propagacin de
clulas genticamente daadas
La protena E6 del PVH puede
unirse a p53 y promover su
degradacin.
 Activacin de la detencin transitoria
del ciclo celular (quiescencia)

P53 frustra la
transformacin
Induccin de una detencin
neoplsica
mediante tres permanente del ciclo celular
mecanismos: (senescencia)

Desencadenamiento de la muerte
celular programada (apoptosis)
 Cuando el p53 sufre modificaciones
se libera de mdm2 y el p53 adquiere
propiedades de transcripcin que:
a)causan detencion del ciclo celular.
La molecula
b)apoptosis
mdm2 esta
unida al p53
 El p53 activa la
transcripcin de la familia
mir34 de los ARNmi
Estos ARNmi impiden la
traduccin
Si se bloquea la respuesta
de los mir34 se altera la
respuesta del p53
Las dianas del mir34 son
genes proliferativos como
las ciclinas y genes
antiapoptoticos como el
bcl2.
GADD45 ( growth arrest
and DNA damage -
detencin del
crecimiento
y dao del ADN),
 Via de la APC/Beta-catenina
Los genes de la poliposis
adenomatosa familiar del colon
(APC)(5q21)
Son genes que regulan
negativamente seales que
promueven el crecimiento.
Deben perderse ambas copias
del gen APC para que se
produzca el tumor.
70-80% de los carcinomas
colorectales no familiares y de
los adenomas esporadicos
tambien muestran una perdida
del gen APC
 La via de seal WNT tiene
un papel importante en el
control del destino
celular,adhesin y la
polaridad celular durante el
desarrollo embrionario.
B-catenina induce la
proliferacin celular.
En ausencia de la seal
WNT , APC causa
degradacin de b-catenina
evitando su acumulacin
en el citoplasma
APC mutado o
ausente
 CDKIp16/INK4a,relacionado
INK4A/ARF con las ciclinas
P14/ARF,inhibe el mdm2

Potente inhibidor de la
Via TFG-B proliferacin

Acta como supresor tumoral al servir

PTEN como freno en va promotora de la
supervivencia y el crecimiento

Neurofibromatosis tipo 1

Otros genes NF1 Neurofibromas benignos numerosos y gliomas del

nervio optico.
Neurofibromina ,es el producto del gen NF1 regula la
supresores: transduccin atraves del ras

Neurofibromatosis tipo 2
NF2 Schwanomas benignos bialterales del nervio acustico
Neurofibromina 2 o merlina ,es el producto del gen NF2

Gen Von Hippel lindau del cromosoma 3

VHL Carcinoma de celulas renales,feocromocitoma,quistes
renales herditarios.

WT1 localizado en el cromosoma 11p

WT1 Tumor de wilms

Patched (PTCH 1 y 2)
 AGENTES
CARCINOGENICOS
 CARCINOGENIA
La carcinognesis estudia las causas y
el proceso de transformacin de la
clula normal en clula neoplasica.
Llamamos carcingeno a todo
elemento asociado a un riesgo
aumentado de desarrollo de cncer.
LA INICIACION:
Clulas expuestas a una dosis
suficiente de un agente cancergeno
La clula iniciada se altera y
hacindola potencialmente capaz de
dar lugar a un tumor
La iniciacin sola no es suficiente para
la formacin de un tumor
MUTACIONES:
Causa dao permanente del
ADN
Rapida e irreversible
Tiene memoria
Se puede producir tumor
tiempo despues de la
exposicion al iniciador.
PROMOTORES
Pueden inducir tumores en celulas iniciadas
pero no son oncogenos por si mismos
NO aparecen tumores cuando el agente
promotor se aplica antes,en lugar de
despues,del agente iniciador.
No afectan el ADN
Son reversibles
Intensifican la proliferacin de celulas
iniciadas
Contribuyen al desarrollo de mas mutaciones
CARCINOGENIA QUMICA
 Todos los carcingenos qumicos iniciadores son
electrfilos (tienen tomos deficitarios en e-) muy
reactivos que pueden reaccionar con localizaciones
nucleofilicas (ricas en e-) de la clula.
Pueden causar la muerte celular
Dianas:
ADN
ARN
PROTEINAS
La iniciacin inflige un dao no letal en el ADN, que
no puede repararse.
La clula daada pasa las lesiones de ADN a sus hijas.
 No requieren conversin
metablica para hacerse
AGENTES DE cancergenos.
ACCION La mayora son carcingenos
DIRECTA dbiles (quimioterapicos)
El riesgo de cncer inducido es
bajo, pero !CUIDADO
Las sustancias
qumicas que Requieren conversin metablica
causan Los mas potentes son los hidrocarburos
iniciacin se policiclicos presentes en los combustibles
fsiles.
clasifican en: Benzopireno producto de la combustin
del tabaco.
AGENTES Los hidrocarburos policiclicos tambin
DE ACCION pueden producirse a partir de la grasa
INDIRECTA animales (asado,ahumados)
Los productos activos en los
Hidrocarburos son EPOXIDOS que forman
aductos (productos de adiccin)
covalentes con molculas de la clulas
(ADN,ARN,proteinas)
Aminas aromticas y colorantes azoicos
 La mayora de los carcingenos qumicos
requieren activacin metablica.
Otras vas metablicas pueden conducir a su
inactivacin.
REACTIVIDAD INHERENTE DE SU
DERIVADO ELECTROFILICO

La potencia
cancergena
de una
sustancia
qumica est
determinada
por: EQUILIBRIO ENTRE LA ACTIVACIN
METABOLICA Y LAS REACCIONES DE
IANCTIVACIN
 La mayor parte de los
carcingenos son
metabolizados por las
monooxigenasas
dependientes del citocromo
p450.
Su actividad varia entre
diferentes individuos
(polimorfismo gentico de
la enzimas).
La edad, el sexo y el estado
nutricional tambin
determinan el riesgo de
cncer.
 El ADN es la diana principal para los
carcingenos qumicos.
Pero no existe un una alteracin simple ni
nica asociada con la iniciacin de la
carcinognesis qumica.
Cualquier gen puede ser la diana
ONCOGENES y SUPRESORES TUMORALES (RAS
y p53) son dianas importantes

Aflatoxina B1 Produce Carcinoma

Producida por mutaciones en hepatocelular
el aspergillus el gen p53
Las mutaciones del p53 son menos frecuentes en los carcinoma
hepatocelulares donde no hay contaminacin aflatoxina
 INICIACION Y PROMOCIN DE LA
CARCINOGENIA QUIMICA
Las alteraciones del ADN son los
primeros pasos esenciales en el
proceso de iniciacin.

Para que el cambio sea heredable,la

plantilla de ADN daado debe
replicarse.

Para que se produzca la iniciacin

,las celulas alteradas deben sufrir al
menos un ciclo de proliferacin para
el cambio en el ADN se haga fijo.
 Los agentes que no causan
mutacion,pero estimulan la
division de las celulas mutadas,se
conocen como PROMOTORES.

La carcinogenicidad de algunos
iniciadores aumenta por la
administracin posterior de
promotores(esteres de
forbol,hormonas, fenoles,
frmacos)

Los promotores conduce la

proliferacin y expansin clonal
de las celulas iniciadas(mutadas)
 El proceso de promocin
tumoral incluye mltiples
pasos:
1. Proliferacin de
clulas
preneoplasicas
2. Conversin maligna
3. Progresin
tumoral(depende de
cambios en las
clulas tumorales y
en el estroma
tumoral)
 CARCINOGENIA POR RADIACIN
La energa radiante
(RUV,radiacin ionizante
electromagntica y en partculas)
es un carcingeno bien
establecido.
La contribucin a la carga
humana total del cncer es
pequea.
Presenta un periodo de latencia y
un efecto acumulativo.
RAYOS ULTRAVIOLETA
Incidencia alta de cncer de piel
El grado de riesgo depende
Del tipo de RUV
Intensidad de la exposicin
Cantidad del manto protector
Los canceres de piel no
melanomatosos se asocian con la
exposicin acumulativa total a la
RUV
Los melanomas se asocian a la
exposicin intermitente intensa de
RUV (baos de sol)
 La porcin de UV del
espectro solar:
a) UVA (320-400 nm)
b) UVB (280-320 nm)
c) UVC (200-280 nm)
Se cree que los UVB es
responsable de la
induccin de canceres
cutneos.
UVC es un mutageno
potente pero es filtrado
por el O3
 La carcinogenicidad de la
luz UVB se atribuye a su
formacin de dmeros de
pirimidina en el ADN.
Este tipo de dao del
ADN es reparado por la
va de reparacin de
escisin de nucletidos.
La escisin de
nucletidos implica => 30
protenas.
Xerodermia pigmentosa
RAYOS IONIZANTE
Las radiaciones electromagnticas
(rayos X,rayos gamma) y en
partculas (alfa, beta, protones,
neutrones) son cancergenas
Las leucemias mieloides aguda y
crnica estn frecuentemente
asociado a radiacin.
Le sigue el cncer de tiroides (solo
en jvenes)
Mama,pulmon,glandulas salivales
en grado intermedio
La piel, el hueso, el apto digestivo
son relativamente resistentes
 CARCINOGENIA MICROBIANA
VIRUS ARN ONCGENOS
Virus de la leucemia de clulas T humano tipo 1
(HTLV-1).
Es un retrovirus
Causa una forma de leucemia/linfoma de celulas T
Tiene tropismo por las celulas T CD4+
Transmision sexual,productos sanguineos y
lactancia
La leucemia se desarrolla solo en el 3-5% de los
individuos infectados (luego de un periodo de
latencia de 40 a 60 aos)
 Mecanismos para la leucemogenia ?
La integracin virica es aleatoria
Presenta moleculas gag,pol, env
como otro retrovirus pero el
problema parece ser la molecula Tax
Este gen tax tiene que ver:
Con la replicacion virica
Inactiva al inhibidor del ciclo celular
p16/INK4a.
Refuerza la activacin de ciclina D1
Activa NF-kB,un factor de transcripcin
que regula varios genes
(antiapoptoticos/supervivencia)
Interfiere en la reparacin del ADN
INFECCIN CAUSA EXPANSIN DE UNA
POBLACIN DE CELULAR
POR HTVL-1 Debido a los efectos
del Tax sobre POLICLONAL NO MALIGNA
proliferacin celular

LAS CELULAS T TIENEN UN RIESGO AUMENTADO

DE MUTACIONES E INESTABILIDAD GENOMICA
INDUCIDAS POR EL TAX

ESTA INESTABILIDAD PERMITE LA

ACUMULACIN DE MUTACIONES Y
ANOMALIAS CROMOSOMICAS

SURGE UNA POBLACION DE CELULAS T

MONOCLONAL
VIRUS ADN ONCGENOS
Se han identificado:
Papiloma virus humano
(PVH)
Virus Epstein-Barr (VEB)
Virus de la hepatitis B (VHB)
Virus herpes humano 8
(Sarcoma de Kaposi)
Poliomavirus de clulas de
merkel
VIRUS DEL PAPILOMA VIRUS
70 tipos de PVH
1,2,4,7 causan papilomas
escamosos benignos
16,18 se asocian a cancer
(cervix,anogenital)
20% de los canceres orofaringeo
se asocia a PVH
Las verrugas genitales se asocia
con PVH 6,11 de bajo potencial
maligno.
En los cancer el genoma del PVH
se integra en el genoma anfitrion
La integracin virica es aleatoria
 El potencial oncgenico del
PVH esta relacionado con
dos genes viricos E6 y E7.

E6+E7 interaccionan con

diversas proteinas
reguladoras del crecimiento
codificadas por
protooncogenes y genes
supresores tumorales.
 La proteina E7 :
Se une a la proteina RB y
desplaza los fatores de
transcripcin EF2
promoviendo la
progresin a traves del
ciclo celular.
Inactiva los CDKI,p21 y p27
Se unen a las ciclinas E y A,
las inactivan
 La proteina E6 tiene
efectos complementarios
E6 se une y promueve
la degradacin de p53 y
BAX,miembro
proapoptotico.
El gen p53 es
polimorfico
La variante p53 arg 72
es mas susceptible a
cancer.
 INACTIVAN
ACTIVAN
SUPRESORES
CICLINAS
TUMORALES

LOS PVH DE ALTO

RIESGO EXPRESAN
PROTEINAS
ONCGENAS

INHIBEN LA SE OPONEN A LA
APOPTOSIS SENESCENCIA
CELULAR
 Ademas de factores
geneticos tambien hay
factores ambientales:
Tabaquismo
Infecciones microbianas
coexistentes
Deficiencias dieteticas
Cambios hormonales
Factores inmunologicos
VIRUS DE EPSTEIN-BARR
Herpes virus
Se asocia:
Forma africana de linfoma de burkitt
Linfoma de celulas B en individuos
inmunodeprimidos
Linfoma de hodgkin
Carcinomas nasofaringeos y algunos
gastricos
Formas raras de linfomas de celulas T y
de celulas NK
 VEB infecta a los linfocitos B
y celulas epiteliales de la
orofaringe
Usa el receptor CD21 para
fijarse a las clulas B e
infectarlas.
La infeccin de las clulas B
es latente(no replicacin, no
muerte celular)
Celulas B infectadas son
inmortalizadas
 Un gen del VEB :la proteina 1 latente
de membrana (LMP-1) actua como
oncogen
LMP-1 se comporta como un CD40
(crecimiento de celulas B)
LMP-1 activa promueve la supervivencia
y proliferacin de celulas B
LMP-1 evita la apoptosis activando el
BCL-2
 Otro gen del VEB es el EBNA-2,que
activa varios genes del anfitrion
(ciclina D y la familia de
protooncogenes src)

El VEB tiene una citocina la vIL-10,

impide que las celulas T activen a
los macrofagos
 Las personas inmunologicamente
normales es controlada facilmente
y permanece asintomatico o
presenta un proceso autolimitado
de mononucleosis infecciosa.

La evasion inmunologica parece ser

un paso clave en la oncogenia
relacionada con VEB.
VIRUS DE LA HEPATITIS B Y C
70-85% de carcinomas
hepatocelulares se deben a
VHB (ADN) o VHC(ARN)
Mecanismos oncogenicos ?
Los genomas del VHB y VHC no
codifican oncoproteinas
Los efectos oncogenicos del
VHB y VHC son multifactoriales
La inflamacion cronica parece
ser el efecto dominante.
Aunque tambien tienen genes
asociados a la oncogenia (HBx)
INFECCIN PROLIFERACION
COMPENSADORA DE
POR VHB o Factores de HEPATOCITOS
crecimiento,citocinas,
VHC quimiocinas Activacin de la via NF-KB en los
hepatocitos en respuesta a
mediadores derivados de las
celulas inmunitarias activadas.

LA ACTIVACIN DE LA VIA NF-KB EN LOS

HEPATOCITOS BLOQUEA LA APOPTOSIS

HEPATOCITOS ACUMULAN
MUTACIONES Y ANOMALIAS
CROMOSOMICAS

SURGE UNA POBLACION DE CELULAS

MONOCLONAL
HELICOBACTER PYLORI
Implicado en la genesis de
adenocarcinoma y linfomas
gastricos.
Su oncogenia es similar al VHB
Proliferacin celular en el seno de
inflamacin cronica

Gastritis cronica

Atrofia gastrica

Metaplasia intestinal

Displasia

Cancer
 El proceso lleva decadas
y se presenta solo en el
3% de los infectados
Tambien tienen genes
asociados a la
oncogenia (gen A
asociado a
citotoxina,CagA)
El CagA penetra en las
celulas epiteliales
INFECCIN APARICION DE CELULA T
REACTIVAS AL HP
POR HP

ESTIMULAN UNA PROLIFERACION POLICLONAL

DE CELULAS B

SI SE ELIMINA EL HP EN
ESTE MOMENTO SE SE PRODUCEN MUTACIONES
ELIMINA EL ESTIMULO
ANTIGENICO
CURACION
SURGE UNA POBLACION DE CELULAS MONOCLONAL
PERO DEPENDIENTE DEL ESTIMULO DE LAS CELULAS T

SURGEN MUTACIONES COMO t (11,18)

SURGE UNA POBLACION DE CELULAS MONOCLONAL

DE PROLIFERACION INDEPENDIENTE
GRACIAS