Serie de reportes tcnicos de la OMS, No.

992, 2015

Anexo 4

Gua general para los estudios de los tiempos de espera

1. Introduccin y antecedentes ......................................................................... 2

2. Glosario ........................................................................................................... 2
3. Alcance ............................................................................................................ 2
4. Aspectos a considerar.................................................................................... 3
Referencia .............................................................................................................. 7
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1. Introduccin y antecedentes

Los fabricantes deben garantizar que los productos que fabrican son seguros, eficaces y de la
calidad requerida para el uso previsto. Deben existir sistemas adecuados para asegurar que los
productos farmacuticos se producen de acuerdo a procesos validados y procedimientos definidos.
Se debe demostrar que los procesos de fabricacin son capaces de fabricar consistentemente
productos farmacuticos que tengan la calidad requerida y que cumplan con sus especificaciones.

Las buenas prcticas de fabricacin (BPF) requieren que se tomen las medidas necesarias para
asegurar que las materias primas dispensadas y los materiales de empaque, productos intermedios,
productos a granel y terminados se almacenen en las condiciones apropiadas. Las condiciones de
almacenamiento no deben tener efectos nocivos sobre el posterior procesamiento, estabilidad,
seguridad, eficacia o calidad de los materiales de partida, productos intermedios y productos a
granel antes de su empacado final. Por lo tanto, se deben establecer los perodos mximos de espera
aceptables para asegurar que los productos intermedios y el producto a granel se puedan mantener,
en espera de la siguiente fase del proceso, sin producir resultados fuera de los criterios de
aceptacin para la calidad del material. Normalmente los productos intermedios y a granel no deben
almacenarse ms all del tiempo de espera establecido.

La eleccin del perodo mximo de espera debe estar apoyada por los datos pertinentes. Los
estudios pueden extenderse ms all del mximo elegido, pero no es necesario extender las pruebas
para determinar los lmites extremos a los que ocurre la falla.

2. Glosario

A continuacin se definen algunos trminos importantes que se utilizan en esta gua. Pueden tener
diferentes significados en otros contextos.

Producto a granel. Cualquier producto farmacutico que ha completado todas las etapas del
procesamiento hasta antes del empacado final.

Producto intermedio. Producto parcialmente procesado que debe someterse a otras etapas de la
fabricacin antes de que sea un producto a granel.

3. Alcance

Estas guas se centran principalmente en los aspectos que deben considerarse en el diseo de los
estudios de los tiempos de espera durante la fabricacin de formas farmacuticas slidas no
estriles. Muchos de los principios que aqu se describen tambin se aplican a otras formas
farmacuticas tales como lquidos, cremas y ungentos. Estas guas no se refieren a los tiempos de
espera en la validacin de la limpieza o en la fabricacin de ingredientes activos farmacuticos
(IAF) o de productos biolgicos.

Estas guas pretenden ser una gua bsica para su uso por los fabricantes de productos farmacuticos
y por los inspectores de las BPF. Este documento no pretende prescribir un proceso para establecer
los tiempos de espera, sino que refleja los aspectos que deben considerarse en el diseo del estudio
de los tiempos de permanencia.
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Los fabricantes debern reunir los datos cientficos y justificables para demostrar que las materias
primas dispensadas y los materiales de empaque, intermedios y a granel:

siguen siendo de la calidad apropiada antes del procesamiento en la siguiente etapa;

cumplen con los criterios de aceptacin.

El producto terminado debe cumplir con las especificaciones para la liberacin.

4. Aspectos a considerar

El tiempo de espera se puede considerar como el perodo de tiempo establecido para el cual los
materiales (materias primas dispensadas, productos intermedios y forma farmacutica a granel en
espera del empacado final) pueden mantenerse en condiciones especificadas y permanecern dentro
de las especificaciones definidas.

Los estudios de los tiempos de espera establecen los lmites de tiempo para la permanencia de los
materiales en diferentes etapas de la produccin para asegurar que la calidad del producto no
produce resultados fuera de los criterios de aceptacin durante el tiempo de espera. El diseo del
estudio debe reflejar el tiempo de espera en cada etapa.

Normalmente los tiempos de espera deben determinarse antes de la comercializacin de un

producto. La evaluacin del riesgo de cambios en los procesos, equipos, condiciones de
almacenamiento, materias primas o materiales de empaque, debe incluir una evaluacin de si es
necesario realizar estudios adicionales de los tiempos de espera. Los estudios de los tiempos de
espera se pueden incluir durante el desarrollo en lotes a la escala piloto o durante la fabricacin a
mayor escala, y deben confirmarse durante la validacin del proceso a la escala comercial (1).
Tambin se pueden recopilar datos adicionales como parte de la investigacin de una desviacin
que ocurri durante la fabricacin.

Los fabricantes pueden utilizar un diagrama de flujo para revisar el procedimiento de fabricacin de
un producto, y luego dividirlo en etapas crticas del proceso de fabricacin, con base en el perodo
de tiempo requerido para las etapas particulares de almacenamiento y procesamiento, pausas tpicas
en la campaa de fabricacin, y el potencial impacto del almacenamiento con referencia a las
condiciones ambientales y de almacenamiento. En la Figura A4.1 se presenta un ejemplo de un
diagrama de flujo.

Como un ejemplo, para los comprimidos orales recubiertos se pueden considerar las siguientes
etapas:

preparacin del aglutinante hasta la granulacin - considerar el granulado;

granulacin hmeda hasta el secado - considerar el granulado seco;
granulado seco hasta la lubricacin/mezclado - considerar la mezcla lubricada;
mezclado hasta la compresin;
compresin hasta el recubrimiento - considerar los ncleos de los comprimidos;
solucin de recubrimiento hasta la preparacin - considerar la solucin de recubrimiento;
recubrimiento hasta el empacado - considerar los comprimidos recubiertos a granel;
recubrimiento hasta el empacado del granel;
empacado del granel hasta la forma farmacutica terminada empacada.
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Figura A4.1

Ejemplo de un diagrama de flujo para la revisin del procedimiento de fabricacin

Dispensado

Tamizado

Mezclado en
seco

Aglutinante:
Granulacin se toman muestras
para anlisis

Granulado:
se toman muestras Secado
para anlisis

Mezcla
Lubricacin
y mezclado se toman muestras
para anlisis

Ncleos
se toman muestras Compresin
para anlisis

Comprimidos Solucin de
recubiertos recubrimiento
Recubrimiento se toman muestras
se toman muestras
para anlisis para anlisis

Empacado
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Se debe seguir un protocolo, procedimiento o programa escrito que incluya, por ejemplo: las
actividades a realizar, los parmetros de prueba y los criterios de aceptacin apropiados para el
material o producto que se est probando. Por lo general, el protocolo y el informe deben incluir lo
siguiente: un ttulo; nmero de referencia; versin; fecha; objetivo; alcance; responsabilidad;
procedimiento; descripcin del material o producto; cantidades de muestra; mtodo y criterios de
muestreo; lmites de aceptacin; frecuencia de muestreo; ubicaciones de muestreo; combinacin de
las muestras; condiciones de almacenamiento; tipo de envase; mtodos de anlisis; resultados;
conclusin; recomendacin; firmas; y fechas. Los criterios de aceptacin tpicamente son ms
estrictos que las especificaciones registradas, para garantizar que el material est dentro del control.
Al establecer las especificaciones se debern tener en cuenta todas las tendencias de estabilidad
conocidas.

Para ciertos productos tambin se deben considerar los aspectos microbiolgicos y se deben incluir,
si procede.

Todas las pruebas de los productos intermedios a granel y del producto terminado se deben realizar
utilizando mtodos validados indicadores de estabilidad.

Para la determinacin de los tiempos de espera, tpicamente se puede utilizar uno o ms lotes de un
material, producto intermedio o producto terminado. Para determinar el nmero apropiado de lotes
se puede utilizar una estrategia basada en los riesgos, teniendo en cuenta las caractersticas de los
materiales y otros aspectos relevantes. Una muestra representativa del lote de material o producto
sometido al estudio se debe mantener durante el periodo de espera definido. El periodo de espera
para cada categora de material se debe establecer con base en el estudio realizado manteniendo el
material ya sea en su envase original o simulado, utilizado en la produccin. Los recipientes en los
que se almacenan las muestras para el estudio del tiempo de espera deben ser el mismo empaque
que el utilizado en la produccin, a menos que el envase sea excepcionalmente grande, en cuyo caso
se puede utilizar un empaque equivalente (construido del mismo material y utilizando el mismo
sistema de cierre que el sistema de empaque utilizado para la produccin). Se debe justificar la
reduccin del tamao del recipiente, cuando ello sea necesario para la realizacin de las pruebas del
tiempo de espera.

Cuando el espacio libre (headspace) de los recipientes utilizados para el almacenamiento a granel
en la fabricacin y/o en la cuarentena es importante, por ejemplo, debido a un riesgo de degradacin
potencial como resultado de la oxidacin, entonces los estudios de los tiempos de espera deben
representar las condiciones del peor caso. En tales casos, la relacin entre el espacio libre y el
contenido en los envases de prueba debe ser al menos tan grande como el mximo posible en la
produccin rutinaria (sobre todo teniendo en cuenta los contenedores parcialmente llenados). Las
condiciones ambientales de almacenamiento de las muestras deben ser las mismas que las del rea
de cuarentena/etapa de la fabricacin. Se debe establecer y seguir un plan de muestreo para la toma
de muestras para las pruebas en los diferentes intervalos. La cantidad de muestra necesaria se debe
calcular con base en el tamao del lote, en los intervalos y en las pruebas a realizar. Los resultados
se deben comparar con los datos basales iniciales en la muestra de control. Cuando se requiera, las
muestras podrn combinarse para el anlisis, por ejemplo, cuando el anlisis de una muestra
compuesta no dar lugar a problemas que puedan ser detectables en las muestras individuales y que
ya no se detecten cuando se agrupen las muestras.

Cuando sea necesario, se deber realizar el anlisis estadstico de los datos generados, para
identificar tendencias y justificar los lmites y el establecimiento de los tiempos de espera.
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Los lotes de los productos terminados fabricados a partir de productos intermedios o de productos a
granel, y sometidos a un estudio de tiempos de espera, debern considerarse para las pruebas de
estabilidad a largo plazo si los datos muestran tendencias adversas o patrones de cambio durante los
tiempos intermedios hasta el final de la vida til. La vida til del producto - independiente de los
tiempos de espera - se debe medir desde el momento en que los ingredientes activos se mezclan con
otros ingredientes. Normalmente los productos intermedios y los productos a granel no deben
almacenarse ms all del tiempo de espera establecido.

En la Tabla A4.1 se presentan ejemplos de las etapas, tiempos del estudio y pruebas que pueden
considerarse para un comprimido recubierto.

Tabla A4.1
Ejemplos de las etapas, tiempos del estudio y pruebas que pueden considerarse, con base en
una evaluacin de los riesgos y en las necesidades especficas de los productos
Etapa
Preparacin del aglutinante
Dispersiones preparadas
(incluyendo las pastas de
granulacin, la solucin de
recubrimiento y la suspensin
de recubrimiento
Granulacin
Mezcla
Ncleos - sin recubrimiento (en
contenedores a granel)
Comprimidos recubiertos (en
contenedores a granel)
Prueba a realizar segn la Tiempo de estudio
especificacin
Prueba microbiana, apariencia, Inicial, 2, 5 y 8 horas.
viscosidad, si se aplica En caso de almidn:
inicial, 2 y 5 horas
Apariencia fsica, gravedad especfica, Inicial, 12, 24, 36, 48,
viscosidad, sedimentacin, pH, prueba 60 y 72 horas
microbiana
Descripcin, ensayo, sustancias Inicial y 15, 30 y 45
relacionadas, prdida por secado, das
contenido de agua, distribucin del
tamao de partcula, densidad aparente,
densidad compactada, ngulo de reposo
Prueba microbiana, prdida por secado, Inicial y 15, 30 y 45
uniformidad de la mezcla, tamao de das
partcula, densidad aparente/compactada
Descripcin, dureza, espesor, friabilidad, Inicial, 30, 45, 60 y
desintegracin, disolucin o perfil de 90 das
disolucin, ensayo, productos de
degradacin/sustancias relacionadas,
uniformidad de unidades de dosificacin,
prueba microbiana
Descripcin, apariencia o examen visual, Inicial, 30, 45, 60 y 90
dureza, espesor, friabilidad, das
desintegracin, disolucin o perfil de
disolucin, ensayo, productos de
degradacin/sustancias relacionadas,
contenido de humedad, prueba
microbiana
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Referencia

1. Guas complementarias relativas a las BPF: validacin, validacin de procesos no estriles. En:
Comit de expertos de la OMS en especificaciones para preparaciones farmacuticas:
cuadragsimo noveno informe. Ginebra: Organizacin Mundial de la Salud; 2015: Anexo 3
(Serie de reportes tcnicos de la OMS, No. 992).