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Etiopatogenia dos
Transtornos do Humor
 Transtornos do Humor

Grupo de condies clnicas nas quais uma

perturbao do humor, do tipo depresso ou elao,
proeminente e fundamental ao quadro

Transtornos Depressivos e Transtorno Bipolar

Transtornos do Humor: Importncia

Prevalncia para o tempo de vida

Depresso = 17,1%

Transtorno Bipolar = 1,6%

Risco de suicdio ao longo da vida de 15 a

19% (30 vezes maior que na populao
geral)
 Principais Causas de Incapacitao
no Mundo projetadas para 2020 (OMS)
1. Depresso Maior
2. Anemias por insuficincia de ferro
3. Quedas
4. Abuso de lcool
5. Doenas pulmonares obstrutivas crnicas
6. Transtorno Bipolar
7. Anomalias congnitas
8. Osteoartrites
9. Esquizofrenia
10.Transtorno Obsessivo-compulsivo

The global Burden of Disease: A Comprehensive Assessment of Mortality and Disability from Diseases,
injuries, and risk factors in 1990 and Projected to 2020. Harvard School of Public Health, 1996
 Episdio Depressivo
Humor (tristeza e / ou irritabilidade)
Apatia e perda de prazer
Alterao apetite
Insnia ou hipersnia
Perda de concentrao
Anergia
Variao diurna do humor
Diminuio da libido
Retardo ou agitao psicomotora
Pensamentos de desesperana, morte
Durao mnima: 2 semanas
Interferncia na escola/trabalho e famlia
 Depresso
Subtipos
Melanclica
Somtica
Leve, moderada, grave
Bipolar
Atpica
Psictica
Ps-parto
Sazonal
Crnica (Distimia)
 Episdio de Mania
Humor elevado ou irritvel
Aumento da auto-estima
Aumento de energia e atividade
Acelerao do discurso fuga de idias
Diminuio do sono sem fadiga
Diminuio da concentrao
Desinibio e gastos excessivos
Aumento da libido
Delrios e Alucinaes

Hipomania Bipolar tipo II

 Classificao CID-10
Transtornos do Humor
F30 Episdio Manaco

F31 Transtorno Afetivo Bipolar

F 32 Episdio Depressivo
F 33 Transtorno Depressivo Recorrente
F34 Transtornos Persistentes do Humor (inclui ciclotimia e
distimia)
F38.0 Outros Transtornos do Humor (inclui episdio afetivo
misto)
 Epidemiologia e Evoluo

Transtorno Depressivo
Idade de Incio: 23 -26 anos

Transtorno de fentipo heterogneo com curso

varivel

Recorrente em 60% dos casos

Distribuio entre os sexos: Masc : Fem = 1:2

 Comorbidades

Abuso/dependncia de lcool e drogas

T. Depressivo: 27.2%
T. Bipolar: 60,7%

Durante essas crises de absoluta falta de

conscincia, eu bebia - s Deus sabe o quanto.
Naturalmente, meus inimigos atribuam a loucura
bebida ao invs de atriburem a bebida loucura
(Edgar Allan Poe, 1848)
 Comorbidades
Altas taxas de transtornos ansiosos em netos de 2 geraes com
TDM.
Entre familiares com avs com TDM:
Risco de transtorno de ansiedade (risco relativo= 5, 2)
Risco de outros transtornos psiquitricos (RR= 5,5) foi observado em
crianas (mdia de idade de 12 anos) com pai ou me com TDM.

Transtornos ansiosos so os 1os. sinais de psicopatologia em

crianas que desenvolvero TDM. Portanto, os critrios
diagnsticos adotados para transtornos ansiosos e TDM na infncia
podem estar presentes no mesmo quadro psicopatolgico
(Weissman et al., 2005)
 Diagnstico Diferencial

Transtornos Orgnicos do Humor

(Secundrios)
T. decorrentes do uso de Substncias
Psicoativas
Ansiedade Generalizada
T. Somatoforme
T. Estresse Ps-Traumtico
Hipteses Etiolgicas
 Depresso - Etiopatogenia
reas de investigao

Gentica molecular
Gentica familiar
Epidemiologia
Psicologia (cognitiva, neuropsicologia e psicodinmica)
Eventos vitais e stress crnico
Neurofarmacologia
Neuroimagem
Neuroendocrinologia
Modelos Animais
Sono e cronobiologia
 Neuroqumica

Ser que a alterao em um

sistema de neurotransmisso
poderia explicar a fisiopatologia?
 Neuroqumica
Hiptese monoaminrgica

Neurotransmissores
Monoaminrgicos,
particularmente
noradrenalina (NA)
e serotonina (5-HT)
(Shildkraut, 1965, Coopen 1967).
 Neuroqumica

Hiptese Monoaminrgica
Baseava-se no mecanismo de ao das drogas
Limitaes:
A resposta no era imediata
Medidas de metablitos de NA e 5-HT no
mostravam padro consistente
Tentativas de definir subgrupos falharam
Impossvel predizer resposta ao tratamento
Concluses sobre etiologia baseada
nos tratamentos podem ser errneas
 Neuroqumica

Hiptese da sensibilidade de receptores

Baseava-se na latncia de resposta e nos

efeitos crnicos da administrao de
antidepressivos
Subsensibilizao de receptores beta-
adrenrgicos ps-sinpticos
Subsensibilizao de receptores alfa2-
adrenrgicos pr-sinpticos
Subsensibilizao de receptores 5-HT2
 Hiptese monoaminrgica
Efeito dos antidepressivos
dos receptores de serotonina (5HT2a) aps tratamento

(Meyer e cols, 2001)

 Neuroqumica

Hiptese da sensibilidade de receptores

Limitaes:
Outras drogas com efeitos na
sensibilidade de receptores no possuem
ao antidepressivas
A alterao na sensibilidade de
receptores pode ser apenas um
epifenmeno e no mecanismo
fundamental no efeito das drogas.
Neuroqumica

(Belmaker
e Agam,
2008)
 ETIOLOGIA

Heterogeneidade etiolgica provvel,

com mltiplos fatores envolvidos

FATORES GENTICOS

FATORES AMBIENTAIS
 Etiologia dos transtornos do humor:
Evidncias de base gentica

Estudos em famlias
Risco aumentado em 2,9 vezes em parentes de 1 grau
de portadores de depresso

Estudos em gmeos
Concordncia para transtorno depressivo maior 59% em
monozigticos, 13% em dizigticos.
Herdabilidade aproximada = 37%
 Estudos de Gmeos em
Transtornos Psiquitricos
Plomin et al. (Science 1994, 264: 1733-1739)

0,8
0,7
0,6
0,5
MZ
0,4 DZ
0,3
0,2
0,1
0
lcool Esquizo Alzheimer T.Humor
 Gentica Epidemiolgica

Concluso
Estudos em famlias e gmeos demonstram
a existncia de um importante componente
gentico no Transtorno Depressivo, porm
inferior ao encontrado no Transtorno
Bipolar (Sullivan et al, 2000)

Heterogeneidade do fentipo?
Genes de vulnerabilidade?
 Heterogeneidade do fentipo?

Concluso
Nmero e durao dos episdios, ideao
suicida e sofrimento esto associados a
uma herdabilidade muito superior
 Genes de vulnerabilidade para
Depresso?
Estudos de Associao :
Sistema monoaminrgico e receptores (SLC6A4,
5HTR2A), Tyrosine Hydroxylase (TH)
BDNF
Serotonin transporter gene-linked polymorphic
region (5-HTTLPR) (Caspi et al, 2003)

Porque muitos estudos no foram reproduzidos?

Transtorno heterogneo
Diversos genes envolvidos
 Depresso
Interao Gene X ambiente

Caspi et al, 2003

Eixo Hipotlamo-Hipofisrio
cortisol
cortisol levels
levels are
are sometimes
sometimes
increased
increased inin severe
severe
depression,
depression, thethe size
size of
of the
the
anterior
anterior pituitary
pituitary and
and adrenal
adrenal
cortex
cortex isis increased,
increased, and
and CRH
CRH
levels
levels in
in the
the cerebrospinal
cerebrospinal
fluid
fluid and CRH expression
and CRH expression in
in
the limbic brain regions
the limbic brain regions areare
increased.
increased.
Hippocampal
Hippocampal sizesize and
and the
the
numbers
numbers of neurons and glia
of neurons and glia
are decreased, possibly
are decreased, possibly
reflecting
reflecting reduced
reduced
neurogenesis
neurogenesis
due
due to
to elevated
elevated cortisol
cortisol levels
levels
or
or due
due to
to reduced
reduced brain-
brain-
derived
derived neurotrophic
neurotrophic factor.
factor.

(Belmaker e Agam, 2008)

 Eixo hipotalmico-pituitria-
adrenal (HPA)
Hipocampo, amgdala e CPFDL: ricos em receptores de
glicocorticides.
No TDM:
30 a 50%: maiores nveis plasmticos de cortisol.
Teste combinado de estimulao e de supresso da dexametasona/
liberao de hormnio corticotropina pode estar alterado (Watson et
al., 2002; Brown et al., 2004).
30% de sujeitos saudveis com um parente em 1-grau com
TDM: desregulao do eixo HPA (Krieg et al., 2001).
A gentica tambm pode determinar o tamanho do hipocampo e
em at 60%, a variao individual do nvel de cortisol durante o
dia (Kim et al., 2002; Frodl et al., 2004; Bartels et al., 2003).
 alterao da
sntese de
vrias protenas

alteraes plsticas
na funo neuronal
alterao da CREB regulao
nucleotdeos protenas fosforilao da expresso
alteraes
G E cclicos quinases e
R
agudas na de diversas gnica
fosfatases protenas
transmisso neuronal
monoaminrgica

alteraes agudas
na funo neuronal
citoplasma

estresse: receptor de
glicocorticides glicocorticides ncleo

membrana celular
 POSSVEIS ALVOS MOLECULARES NO DESENVOLVIMENTO DE
NOVAS CLASSES TERAPUTICAS PARA PACIENTES COM
TRANSTORNOS DO HUMOR

Inibidores da fosfodiesterase fosforilao de CREB

Inibidores da fosfatase MAPK expresso da protena bcl-2

(antiapopttica)

Subtipos de receptores glutamatrgicos presinpticos atenuam a

liberao de glutamato

Potenciadores do receptor AMPA a expresso de BDNF

Antagonistas de NMDA a plasticidade e sobrevivncia celular

Charney & Manji, in press.

 Neuroimagem em
Psiquiatria

Investigao in vivo no sistema nervoso central

(SNC) de sua anatomia, bioqumica e
funcionamento.
Ressonncia Magntica
Espectroscopia
PET, SPECT, Ressonncia Funcional

Associao entre sintomas do humor e regies

especficas do SNC
 Modelo Neuroanatmico do
Humor

Estruturas atuam na regulao, expresso e

reconhecimento de emoes especficas
Identificao do significado emocional do estmulo
amgdala, crtex insular e ncleo caudado
Resposta afetiva
crtex pr-frontal ventrolateral, crtex rbito-frontal, crtex
insular, giro do cngulo anterior, amgdala e estriado
Regulao das respostas afetiva e comportamental
CPFDL, crtex pr-frontal dorsomedial, hipocampo e giro do
cngulo anterior
Phillips et al., 2003
Modelo Neuroanatmico do
Humor
 Modelo Neuroanatmico do
Humor
CPF Cngulo

Conexes recprocas entre

Tlamo

COF Hipocampo, Amgdala,

Crtex pr-frontal, Crtex
rbito-frontal (COF), Nc.
Caudado (Ca), Putmen
(P), Ncleos Acmbens
Hipocampo
(Acc), Tlamo e Giro do
Amgdala
Cngulo.

Adaptado de Sheline et al. (1998)

 Desenvolvimento do SNC

Regies do crebro normal amaduream em

tempos diferentes
A inervao serotoninrgica para o crtex pr-
frontal se completa nos primeiros 5 a 6 anos de
vida
O desenvolvimento de norepinefrina e dopamina e
sua atividade de sntese continuam pela
puberdade
A inervao dopaminrgica para o crtex pr-
frontal no se finaliza at a idade adulta
(Goldman-Rakic et al., 1982)
Ressonncia Magntica (RM)

Obteno do volume das estruturas cerebrais

 Estudos Volumtricos
No TAB:
volume da amgdala em adolescentes e crianas mas
volume em adultos.

volume de cngulo anterior em adultos, adolescentes e

crianas.

Preservao do volume do hipocampo, gnglios da base e

tlamo em adultos, adolescentes e crianas.

No TDM:
volume do hipocampo esquerdo em adultos,
adolescentes e crianas.
Preservao do volume da amgdala, gnglios da base,
tlamo em adultos, adolescentes e crianas.
Espectroscopia de Prton: ERM-1H
 Estudos post-mortem

Hipocampo: clulas da glia (Bowley et al

2002) e aumento das densidades celular
neuronal e glial (Stockmeier et al., 2004).

CPFDL: tamanho e densidade dos

neurnios e das clulas gliais (Rajkowska
et al., 1999; Uranova et al., 2004).
 Fatores Ambientais
Eventos vitais e estresse crnico

1. Histria recente de eventos vitais estressantes

precipitam episdios
Perdas
Morte de pessoa querida
Separaes
Discrdias/brigas
Parto

2. Suporte social previne recadas??

 Etiologia
Como integrar com todos os aspectos?
Modelo Vulnerabilidade versus stress

Zubin e cols. 1992

 Modelos
Transtornos mentais:
Processos neurodegenerativos: as alteraes se manifestam aps
surgimento dos sintomas e com piora progressiva com a durao
da doena
Processos do neurodesenvolvimento: ocorreriam ao longo do
desenvolvimento do SNC e estariam intimamente ligados idade.

TDM, ainda no foram formuladas hipteses sobre seu processo

durante o desenvolvimento do SNC. Especificamente em relao
ao hipocampo, vrios autores sugerem um processo
neurodegenerativo devido correlao inversa entre atrofia
hipocampal e durao do TDM em adultos. Contudo, um modelo
combinando processos poderia explicar melhor as alteraes no
subgrupo de TDM com incio na infncia e adolescncia, episdios
recorrentes e histria familiar positiva (Sheline, 2003a).
 TDM na infncia e adolescncia
2-2,5% crianas e 5-8,3% adolescentes (Birmaher et al., 1996).
Altas taxas de recada e recorrncias em 5 anos:
30 a 70% em crianas
20 a 54% em adolescentes (Birmaher et al., 2002)
Na infncia: no h diferena na prevalncia entre
sexos, e no final da adolescncia: 2 x mais prevalente
em mulheres.
O maior fator de risco para ideao e tentativas de
suicdio em adolescentes e suicdio completo: 5 a 10%
iro se suicidar dentro dos 15 anos do surgimento do
1o. episdio (Shaffer et al., 1996, Weissman et al., 1999).
No resposta aos antidepressivos tricclicos
 Desenvolvimento do SNC e
Transtornos do Humor
Muitos dos sistemas neurobiolgicos implicados na
fisiopatologia dos transtornos do humor no adulto no
esto desenvolvidos at a idade adulta.

O substrato biolgico (SNC) sofrendo alteraes,

decorrentes dos transtornos, pode ser diferente para
cada faixa etria. Talvez, isto se reflita nas diferenas
na sintomatologia e na resposta ao tratamento do TAB
e TDM observadas clinicamente em diferentes idades
(Hyman, 2001).
 Tratamento

Transtorno Bipolar
Estabilizadores do Humor
Carbonato de ltio
cido Valprico
Carbamazepina
Oxcarbazepina
 Perspectivas

Gentica grupos homogneos

Biologia Molecular

Circuitos envolvidos

Efeitos dos diferentes tratamentos

Desenvolvimento de novos tratamentos

 Perspectivas
Desenvolvimento do SNC e Transtornos do Humor
Regies do crebro normal amaduream em tempos diferentes.
A inervao serotoninrgica para o crtex pr-frontal se completa nos
primeiros 5 a 6 anos de vida
O desenvolvimento de norepinefrina e dopamina e sua atividade de
sntese continuam pela puberdade
A inervao dopaminrgica para o crtex pr-frontal no se finaliza at
a idade adulta (GOLDMAN-RAKIC et al., 1982)

Muitos dos sistemas neurobiolgicos implicados na fisiopatologia dos

transtornos do humor no adulto no esto desenvolvidos at a idade
adulta.