FECHA: 07/04/16

MATERIA: Fisiopatologa
DOCENTE: Dr. Hinojosa
ELABORADO POR: Pablo Bernal

Sepsis II

Disfuncin mitocondrial en la sepsis.

La disfuncin orgnica es una disfuncin celular y en el fondo una disfuncin mitocondrial.

Cuando hablamos de sepsis tenemos que pensar que hay una disfuncin mitocondrial por la
hipoxia que est sufriendo la clula.

La sepsis es un estado de infeccin en la que encontramos variables hemodinmicas alteradas,

entre ellas el VACE (volumen arterial circulante efectivo). En la sepsis as como en el shock
sptico hay dficit de volumen, a lo que se suma una depresin del a fibra miocrdica. La
prdida de volumen condiciona un estado de hipoxia, ste va a estar dado por el HIF-1
(Factor inducible por hipoxia), es un factor de transcripcin gnico, que controla algunos
genes que facilitan la entrada de oxgeno a los tejidos as como el gen del factor VEGF (factor
de crecimiento vascular del endotelio y de la eritropoyetina) En la sepsis hay una disfuncin
endotelial, recuerden que el endotelio es un ORGANO.

Durante la sepsis y en condiciones de hipoxia aumenta el RNAm de la cadena glucoltica y

desciende la fosforilacin oxidativa en la mitocondria, bloqueando el ATP mitocondrial lo que
hace que la mitocondria entre en hibernacin. Los piruvatos son expulsados de la mitocondria
disminuyendo la respiracin mitocondrial aumentando el lactato.

Agentes Pro-inflamatorios.

Los tres mosqueteros: IL-1, IL-6 y TNF-

Sin estos no hay respuesta inmunolgica, pero slo van a funcionar si hay TLR
activados (toll-like receptors)
Activacin del endotelio.
Aumenta la liberacin del NO y las sintasas. iNOS, eNOS, nNOS y mNOS.
Se liberan molculas de adhesin y las kemokinas.

El CARS (Compensatory Anti-inflamatory Response Syndrome, sndrome de respuesta

antiinflamatoria compensatoria) determina y aprovecha la disfuncin leucocitaria de la sepsis,
la masiva produccin de citosinas promoviendo apoptosis de clulas ya daadas activando el
Down Regulation de los receptores HLA (Histocompatibilidad leucocitaria) liberando grandes

FISIOPATOLOGA 1
cantidades de IL-10 (la nica con actividad antiinflamatoria) es bueno que se active el CARS
cuando la reaccin inflamatoria va a hacer dao. Porque:

Aumenta la produccin de factores de crecimiento para la reparacin

Aumenta la produccin de PGE2 (cuando es bloqueada, como en la sepsis, baja el
efecto amplificador para la diuresis)
Disminuye la susceptibilidad a la inflamacin
Desactiva monocitos
Reduce la proliferacin de Linfocitos T disminuyendo la produccin de citosinas

El equilibrio entre el CARS y el SIRS (Sistemic Inflamatory Response Syndrome, sndrome de

respuesta inflamatoria sistmica) es conocido como MARS (Mixed Antagonist Respose
Syndrome. Sndrome de respuesta antagnica mezclada.)

Aplicacin de clnica: El down regulation de los HLA-DR sirven como marcadores biolgicos
ya que tienen un valor predictivo con respecto a la mortalidad, ms exacto que el score
APACHE II (Acute Phisyology And Chronic Health Evaluation)

La sepsis y la permeabilidad. La
sepsis determina un aumento de la
permeabilidad, por dao del
endotelio. Las clulas endoteliales
ests unidas por las protenas SLIT y
Catenina P-120. Las protenas SLIT
pueden disminuir la permeabilidad. Si
aumenta la permeabilidad del
endotelio, no slo van a salir clulas a
defender el organismo, sino tambin
protenas plasmticas que van a
generar un desequilibrio coloide-
osmtico y citosinas que van a llamar
ms linfocitos para aumentar la
respuesta inmune, por eso es que es
muy importante controlar la
permeabilidad vascular para controlar
la sepsis. La recombinacin de las
protenas SLIT pueden disminuir este
efecto.

Las protenas SLIT y su receptor RoBo regulan la permeabilidad vascular. Este efecto est
mediado por los receptores RoBo y molculas llamadas VE-cadherina, que es un componente
de las uniones intercelulares que previene es escape de componentes que pueden ser tiles
intravascularmente. El desplazamiento de las VE-cadherinas hacia el interior de la zona de la
clula provoca espacios en las uniones de las clulas endoteliales, que permiten la migracin
de elementos formes y protenas hacia el exterior del vaso. El movimiento de las VE-

FISIOPATOLOGA 2
Cadherinas es naturalmente prevenido por las molculas Catenina P-120, la misma que
estabiliza a la VE-cadherina.

Fase pro-trombtica. Se incrementa la coagulacin pero disminuye la anticoagulacin, al

mismo tiempo que se activa el factor XII de coagulacin se activa el plasmingeno y la
plasmina y al mismo tiempo comienzan a romperse la mallas de fibrina de los primeros
cogulos que pueden estarse formando. En la sepsis sabemos que hay un fenmeno pro-
trombtico masivo eso ocasiona micro-trombosis en todos los capilares que lleva a la
disfuncin orgnica entonces empezamos a hablar del CID (Coagulacin Intravascular
Diseminada) en la fase pro-trombtica.

Sepsis y rin sptico.

El rin sptico tiene un perfil diferente al del rin durante la sepsis, el rin sptico
produce vasodilatacin, pero el rin en la sepsis genera vasoconstriccin.

Normalmente en una sepsis general tenemos una respuesta vasoconstrictora, pero el rin
sptico es diferente, cuando el rin se activa para entrar en disfuncin y es parte de la causa
de la sepsis, est exagerada la vasodilatacin y por ende baja la perfusin no solo renal sino
tambin sistmica. Entonces en el rin sptico hay que evitar la vasodilatacin, pero durante
el shock sptico encontramos, ms bien, vasoconstriccin, y lo que queremos es que haya
vasodilatacin.

La utilidad de esto es que en rin sptico ya no necesitamos vasodilatadores porque ya est

todo dilatado sino buscamos vasoconstriccin para mejorar la presin de perfusin renal.
Pero tenemos que tener en cuenta que el rin sptico no responde a catecolaminas, entonces
la nica que queda es la vasopresina, la nica que genera una buena vasoconstriccin en los
casos de rin sptico.

Sepsis y disfuncin cardiaca.

La disfuncin cardiaca en la sepsis es una alteracin multifactorial llamada Complejo

sindromtico de la disfuncin cardiaca en la sepsis. Compuesto de las siguientes alteraciones:

Biventricular
Disfuncin sistlica
Disfuncin diastlica
Disfuncin sisto-diastlica
Alteracin de la pre-carga
Alteracin de la post-carga
Alteracin del dimetro intraventricular
Disfuncin energtica en base a co-carboxilasa
Disfuncin energtica en base al metabolismo de los hidratos de carbono que en la
sepsis est alterada y dirigida hacia la va alterna de piruvatos y lactatos.

FISIOPATOLOGA 3
 Disfuncin biventricular. Este fenmeno ocurre cuando ambas cmaras han perdido la
capacidad inotrpica o la capacidad de relajacin

Disfuncin de la pre-carga. Es aquella en la que el corazn no puede manejar el retorno

venoso y aumenta la precarga no a costa del retorno venoso sino a una capacidad
contrctil elstica disminuida, el corazn comienza a tener mucho tejido colgeno y ya no
puede estirarse.

Disfuncin de la post-carga. La disfuncin diastlica de los grandes vasos condiciona

una respuesta exagerada a las catecolaminas que va a ocasionar que el corazn tenga que
luchar contra una resistencia vascular perifrica exagerada, lo cual genera un descenso del
volumen por latido que baja el gasto cardiaco y al final baja la fraccin sistlica de
eyeccin.

Disfuncin sistlica. Capacidad inotrpica, capacidad de contraccin alterada. No

involucra la pre-carga sino la post-carga, que aunque se llena completamente, no eyecta
todo el volumen que debera y se corrige con pequeas dosis de dobutamina (ya no se usa
dopamina.) afecta entre 30-50% de los pacientes con sepsis. Est relacionado con ALI
(Acute Lung Injury, injuria aguda pulmonar) y ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome,
Sndrome de distrs respiratorio agudo.) Al mismo tiempo hay una disminucin del
retorno venoso, pero si el retorno venoso asegura la precarga, no es lo mismo retorno
venoso que precarga, porque puede haber retorno venoso alto con precarga baja.

Disfuncin diastlica. Perdida de la elasticidad, de la relajacin cardiaca. Baja la

capacidad de las fibras miocrdicas de estirarse. Si Antes reciba 90mL, ahora slo aguanta
45mL o menos, hasta 20mL. Entonces baja el gasto cardiaco y tenemos hipoperfusin.

Disfuncin vascular cardiaca. Alteracin de los grandes vasos que acompaan al

corazn, la ms importante es la Arteria pulmonar porque la sepsis genera
vasoconstriccin de esta arteria por la hipoxia lo que aumenta la resistencia vascular
pulmonar que sobrecarga el trabajo del corazn derecho, que adems, no tiene suficiente
fuerza porque es una cmara de capacitancia. Este aumento del esfuerzo por parte del
ventrculo derecho lleva a un agotamiento con consiguiente falla de bomba derecha.

Miocardiopata sptica: alteracin metablica cito-estructural, antomo-funcional que

interviene con la pre-carga, la post-carga por efecto directo o indirecto de los grandes
vasos.

Gracias al proyecto del genoma humano, ahora sabemos que existe una deficiencia gentica de
la iNOs que es cardio-protectiva, IL-1 y son los principales inductores de la disfuncin
cardiaca. El NO aumenta la vasodilatacin, es muy amigo del corazn pero enemigo del
cerebro. Depresin del glutatin, el estrs oxidativo y la disfuncin mitocondrial, reduccin
del calcio y de los canales voltaje-dependientes lleva a depresin miocrdica y alteracin de
inotropismo y liberacin de mediadores qumicos

Endotelina 1 que produce vasoconstriccin y aumenta el trabajo del corazn que trata de
vencer esa resistencia vascular, disfuncin mitocondrial, apoptosis que es regulada y

FISIOPATOLOGA 4
programada con condensacin de cromatina pero sin edema intracelular sino con
condensacin intra-citoplasmtica, y hasta los estadios finales la mitocondria y los organelos
sobreviven, sobrevive parcialmente al dao, se fragmenta y los restos son fagocitados por
macrfagos y necroptosis que es disparada por receptores de muerte que debe ser modulados
por los TLR tipo TNRF-1, la necroptosis depende de la activacin secuencial que receptores
tipo proteinquinasa 3. En la necroptosis de inicio la cromatina se compacta uniformemente, el
RE se dilata y los ribosomas se dispersan, al final hay edema celular con ruptura nuclear, de
los organelos, y de la membrana citoplasmtica.

Cambios metablicos. Estado de hipersimptico-mimetismo con aumento de down

regulation en receptores y adrenrgicos. Algunos receptores se internalizan y se
sacrifican para generar ATP con la esperanza de conseguir ms fuerza, pero es un
efecto paradjico pues, si bien aumenta la cantidad de ATP en el corazn, no hay
suficientes receptores para estimular el inotropismo.

Alteraciones estructurales. Incremento de la troponina T cardiaca que podemos usar

como indicador de dao cardiaco, infiltracin de clulas blancas, macrfagos,
disrupcin de la arquitectura cito-molecular cardiaca. Todo esto a cargo de la
mensuracin de la troponina T cardiaca

FISIOPATOLOGA 5
Mortalidad predictiva para un paciente con disfuncin cardiaca por sepsis:

100 GC (560,68 (PAM PVC) 80)

=
2GC

Dnde:

GC=Gasto Cardiaco

PAM=Presin Arterial Media

PVC=Presin Venosa Central

560,68 es una constante.

Esta frmula nos da un valor predictivo cuando correlacionamos niveles de troponina con
niveles de pptido natriurtico-B. Pero es slo un valor predictivo porque la severidad de la
sepsis nos la da el ndice de lactato. (Clearence de Lactato: Los exmenes seriados de niveles
de lactato nos van a indicar si nuestro tratamiento est yendo por buen camino, si pedimos
gasometra con lactato al momento de ingreso del paciente y cada 6 horas, vamos a ver cmo
flucta el lactato lo cual nos indicara si el tratamiento es correcto o no.)

FISIOPATOLOGA 6