LAPORAN PRAKTIKUM DESAIN PENGEMBANGAN OBAT

HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR DAN AKTIVITAS (QSAR)

Hari, Jam Praktikum : Selasa, 10.00-13.00 WIB

Tanggal Praktikum : 7 November 2017

Assisten : 1. Nur Alfi

2. Avani Chairunnisa

Disusun Oleh :

Ayu Apriliani 260110140078

Putri Raraswati 260110140079

Ummi Habibah 260110140080

Ayyu Widyazmara 260110140081

Anggia Diani A 260110140082

LABORATORIUM ANALISIS FARMASI DAN KIMIA MEDISINAL

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS PADJADJARAN

JATINANGOR

2017
I. Tujuan

Menentukan hubungan hidrofobisitas substituen dan refraksivitas molar

terhadap gugus kromofor dalam molekul kapsaisin serta menentukan
hubungan prediksi dan eksperimen keduanya.

II. Prinsip
1. QSAR
Hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis obat melalui sifat-
sifat kimia fisika, seperti kelarutan dalam lemak (lipofilik), derajat
ionisasi (elektronik), dan ukuran molekul (sterik). (Patrick, 2005).

2. Persamaan Free-Wilson

Model matematis yang dikemukakan dalam metode analisis Free

Wilson memperkirakan bahwa aktivitas biologis sama dengan
sumbangan substituen ditambah aktivitas biologis senyawa induknya.
(Iqmal. 2003) .

3. Persamaan Hansch

QSAR dinyatakan melalui parameter-parameter sifat kimia fisika

dari substituen, yaitu hidrofobisitas molekul (log P), hidrofobisitas
substituen , elektronik, dan sterik. (Patrick, 2005).

III. Teori Dasar

Tujuan dari penggunaan model Hubungan Kuantitatif Stuktur-Aktivitas

(HKSA) atau atau Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) adalah
proses awal dalam rancangan obat dalam usaha mendapatkan suatu obat baru
dengan aktivitas yang lebih besar, keselektifan yang lebih tinggi, toksisitas atau
efek samping sekecil mungkin dan kenyaman yang lebih besar, dengan biaya
yang lebih ekonomis, waktu yang lebih singkat, dan dapat menekan faktor coba-
coba sekecil mungkin dalam sintesis kandidat senyawa uji, sehingga jalur
sintetis menjadi lebih pendek (Siswandono, 2008).
Model HKSA dibangun menggunakan teknik regresi multi linear untuk
mendapatkan variabel yang paling penting dan paling berpengaruh pada
aktivitas senyawa. Validasi model HKSA dilakukan menggunakan teknik
validasi silang leave one out (LOO) yang diindikasikan dengan diperolehnya
nilai koefisien validasi silang (q2 ). Menurut Tropsha (2010), suatu model
HKSA dianggap baik jika memiliki nilai q2 > 0,5. Nilai q2 diperoleh dengan
menggunakan rumus berikut:

dimana ypred adalah aktivitas prediksi, y adalah aktivitas eksperimen, dan

adalah aktivitas rata-rata (Hawkins dkk. 2003).
Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA)
merupakan salah satu aplikasi dari kimia komputasi dan juga bagian yang
dipelajari dalam bidang kimia medisinal. Dengan metoda analisis HKSA,
senyawa yang akan disintesis dapat didesain terlebih dahulu berdasarkan
hubungan antara sifat-sifat kimia serta fisik molekul dengan aktivitas
biologisnya, dengan menggunakan hubungan tersebut, aktivitas teoritik
suatu senyawa baru dapat diprediksi, dan dengan demikian fokus riset dapat
dipersempit, biaya dan waktu pun dapat dihemat (Kubinyi, 1993).
Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA)
merupakan salah satu aplikasi dari kimia komputasi dan juga bagian yang
dipelajari dalam bidang kimia medisinal. Saat ini telah dikenal tiga metoda
 analisis HKSA yakni metoda HKSA Free-Wilson, metoda Hansch dan
metoda HKSA tiga dimensi (Kubinyi, 1993).
HKSA bertujuan untuk menghubungkan struktur molekul dengan
aktivitas atau sifat biologi yang menggunakan metode statistik. Secara
matematis Devillers et al., (1997) menuliskan persamaan tersebut seperti
pada persamaan (1).

A/S = f(struktur molekul)

= f(deskriptor molekul) (1)

dengan A/S merupakan aktivitas atau sifat dan f merupakan fungsi yang
tergantung pada struktur molekul atau deskriptor molekul. Aktivitas biologi
dapat dinyatakan dalam log 1/C, Ki, IC50, ED50, EC50, log K, dan Km
(Thakur et al, 2004).
Keuntungan penggunaan model Free-Wilson dibanding model Hansch
dalam studi HKSA antara lain adalah pengerjaannya yang cepat, sederhana
dan murah; tidak memerlukan informasi tentang tetapan substituen seperti
, dan Es; lebih efektif terutama jika uji biologis lebih lambat dibanding
sintesis senyawa turunan, dan jika tidak terdapat tetapan substituent.
Kelemahan dari metoda ini adalah tidak dapat digunakan untuk
memperkirakan aktivitas yang di luar substituen yang digunakan dalam
seperangkat data dengan cara ekstrapolasi persamaan regresi (Seydel,1990).

IV. Alat dan Bahan

a. Alat
Laptop dengan spesifikasi Intel Core i5-7200U CPU@2.50GHz
(4CPUs), GPU Nvidia Geforce 940 MX 2GB, RAM 4GB DDR4.
Software: Microsoft Excel.
b. Bahan
 Molekul kapsaisin yang dianalisis secara QSAR dengan data
eksperimental mencakup parameter aktivitas (EC50), hidrofobisitas (),
dan refraktivitas molar (MR)

V. Prosedur
Data percobaan yang sudah ada kemudian diolah dan dibuat persamaan
QSAR yang menghubungkan aktivitas dengan lipofilisitas substituen. Lalu,
dibuat persamaan QSAR yang menghubungkan antara aktivitas denagn
refraktivitas molar (RM). Kemudian dari dua data yang telah diolah, dibuat
persamaan hubungan antara aktivitas dan refraktivitas molar serta lipofilisitas.
Dari data yang sudah didapat maka dipilih persamaan yang terbaik dengan
membandingkan koefisien determinas. Kemudian dibuat grafik hubungan
antara aktivitas hasil eksperimen dengan aktivitas hasil prediksi. Lalu dihitung
koefisien korelasinya.

VI. Data Pengamatan

No Perlakuan Hasil
1. Dibuat persamaan
Log 1/EC50
QSAR yang
1
dihubungkannya y = 0,817x - 0,7664
0,5 R = 0,8879
aktivitas dengan
hidrofobisitas 0

Axis Title
-1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5
substituen -0,5 Series1
Linear (Series1)
-1

-1,5

-2
Axis Title

2 Dibuat persamaan
Log 1/EC50
QSAR yang
1
dihubungkannya y = 0,0683x - 1,1404
0,5 R = 0,5276
aktivitas dengan
refraktivitas 0
Axis Title

0 5 10 15 20 25 30
-0,5 Series1
Linear (Series1)
-1

-1,5

-2
Axis Title

3 Dibuat persamaan Regresi Linier

QSAR yang -0,00018984 0,81831697 -0,76499
0,02476972 0,2282488 0,232139
menghubungkan 0,887886189 0,312843161 #N/A
aktivitas dengan 15,83901546 4 #N/A
parameter
Persamaan Log 1/EC50 = 0,81831697 x - 0,00018984 MR - 0,76499
hidrofobisitas
substituen dan
refraktivitas molar
dan dipilih
persamaan terbaik
dengan
dibandingkan
koefisen
 determinasi dari
masingmasing
persamaan
4 Dibuat grafik
hubungan antara
aktivitas hasil
eksperimen
dengan aktivitas
hasil prediksi
kemudian hitung
koefisien

Data hasil eksperimen

Senyawa X EC50 MR 1/EC50 Log 1/EC50

1 H 11,8 0 1,03 0,08474576 -1,071882021
2 Cl 1,24 0,71 6,03 0,80645161 -0,093421687
3 NO2 4,58 -0,28 7,36 0,21834061 -0,660865481
4 Cn 26,5 -0,57 6,33 0,03773585 -1,423245863
5 C6H5 0,24 1,96 25,36 4,16666667 0,619788759
6 N(CH3)2 4,39 0,18 15,55 0,22779043 -0,642464526
7 I 0,35 1,12 13,94 2,85714286 0,455931956

Hubungan Log 1/EC50 terhadap

 Log 1/EC50
1
y = 0,817x - 0,7664
0,5 R = 0,8879

0
Axis Title

-1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5

-0,5 Series1
Linear (Series1)
-1

-1,5

-2
Axis Title

Hubungan Log1/EC50 terhadap MR

Log 1/EC50
1
y = 0,0683x - 1,1404
0,5 R = 0,5276

0
Axis Title

0 5 10 15 20 25 30
-0,5 Series1
Linear (Series1)
-1

-1,5

-2
Axis Title

Hubungan Antara Log 1/EC50 Terhadap MR dan phi

MR Log 1/EC50
0 1,03 -1,071882021
0,71 6,03 -0,093421687
-0,28 7,36 -0,660865481
-0,57 6,33 -1,423245863
 1,96 25,36 0,619788759
0,18 15,55 -0,642464526
1,12 13,94 0,455931956

Regresi Linier
-0,00018984 0,81831697 -0,76499
0,02476972 0,2282488 0,232139
0,887886189 0,312843161 #N/A
15,83901546 4 #N/A

Persamaan Log 1/EC50 = 0,81831697 x - 0,00018984 MR - 0,76499

y = 0,81831697 x - 0,00018984 x - 0,76499

Hubungan antara Log 1/EC50 eksperimen dan Log 1/EC50 prediksi

Log 1/EC50 Eksperimen Log 1/EC50 Prediksi

-1,071882021 -0,765185535
-0,093421687 -0,185129687
-0,660865481 -0,995515974
-1,423245863 -1,23263236
0,619788759 0,834096919
-0,642464526 -0,620644957
0,455931956 0,148878637
VII. Pembahasan
Quantitative Structure Activity Relationship (QSAR) merupakan suatu
pendekatan rasional dalam desain obat. Pendekatan ini mampu
mengidentifikasi dan menguantifikasi sifat-sifat fisikokimia obat untuk
memprediksi efek atau aktivitas biologi obat. Terdapat beberapa keuntungan
dari penggunaan metode ini diantaranya memungkinkan untuk menentukan
analog yang akan diuji lebih lanjut dan analog yang dapat disingkirkan dalam
proses desain senyawa obat serta dapat menentukan fitur-fitur penting dan lead.
Tujuan dari penggunaan model Hubungan Kuantitatif Stuktur-Aktivitas
(HKSA) atau atau Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) adalah
proses awal dalam rancangan obat dalam usaha mendapatkan suatu obat baru
dengan aktivitas yang lebih besar, keselektifan yang lebih tinggi, toksisitas atau
efek samping sekecil mungkin dan kenyaman yang lebih besar, dengan biaya
yang lebih ekonomis, waktu yang lebih singkat, dan dapat menekan faktor coba
coba sekecil mungkin dalam sintesis kandidat senyawa uji, sehingga jalur
sintetis menjadi lebih pendek (Siswandono, 2008).
Pendekatan hubungan struktur dan aktivitas biologis mulai berkembang
dengan pesat setelah dipelopori oleh Corwin Hansch yang menghubungkan
struktur kimia dan aktivitas biologis obat melalui sifat-sifat kimia fisika umum
seprti kelarutan dalam lemak, derajat ionisasi atau ukuran molekul. Setelah itu
hubungan kuanititatif antara aktivitas biologis dan parameter yang
menggambarkan perubahan sifat kimia fisika, yaitu parameter hidrofobik,
elektronik dan sterik. Adapun parameter dalam penentuan HKSA pada
percobaan ini adalah parameter hidrofobik yaitu hidrofobisitas substituen dan
parameter sterik yaitu refraktivitas molar.
Dalam memberikan gambaran tentang penggunaan QSAR diberikan contoh
percobaan, dimana senyawa yang digunakan untuk percobaan HKSA yaitu
kapsaisin dan didapatkan data aktivitas analog kapsaisin yang dinyatakan dalam
EC50 (mM) dan disajikan pada tabel berikut .
 Daerah kapsaisin dibagi menjadi tiga kategoru atau daerah. Daerah
A yang berisi cincin aromatis, daerah B yang mendefinisikan ikatan amida,
dan daerah C yang terisi oleh rantai samping hidrofobik. Hipotesis sendiri
mempredisikan bahwa adanya rantai samping hidrofobik akan
meningkatkan aktivitas.

Aktivitas farmakologi dari suatu obat dapat dinyatakan dengan nilai

EC50. Nilai EC50 merupakan konsentrasi efektif suatu obat dalam
memberikan 50% efek maksimal (Neubig, 2003). Nilai EC50 dapat
diperoleh dengan menguji organisme dengan suatu obat, dimana nilai EC50
ini didapat ketika diperolehnya dosis 50% dari hewan uji memberikan efek
yang diinginkan. Suatu obat dapat dikatakan sangat kuat jika memiliki nilai
EC50 kurang dari 50 g/mL, nilai EC50 kuat bernilai 50 g/mL - 100 g/mL,
nilai EC50 sedang bernilai 100 g/mL-150 g/mL dan nilai EC50 lemah jika
bernilai 151 g/mL-200 g/mL (Mardawati, dkk, 2008).

Nilai EC50 ini dapat dikaitkan dengan parameter aktivitas suatu obat
seperti Konstanta hidrofobik dan Refraktivitas Molar. Nilai EC50
berbanding terbalik dengan nilai Log 1/EC50. Sehingga apabila nilai EC50
kecil maka nilai dari Log 1/EC50 akan semakin besar. Nilai Log 1/EC50
berbanding lurus dengan 1/EC50. Semakin besar nilai Log 1/EC50 maka
semakin besar pula nilai 1/EC50.

Parameter konstanta hidrofobik dan refraksi molar suatu obat dapat

dihubungkan dengan nilai Log 1/EC50 menggunakan metode Hansch atau
model regresi linier. Analisa regresi merupakan suatu model matematis
yang dapat diguanakan untuk mengetahui bentuk hubungan antara dua atau
lebih variabel. Tujuan analisa regresi adalah untuk membuat perkiraan
(prediksi) nilai sautu variabel bebas dengan variabel terikat (Sutanto, 2011).
Regresi linier merupakan persamaan yang melibatkan dua variabel bebas
dan terikat. Analisa suatu persamaan regresi ditentukan oleh salah satunya
kriteria statistik untuk memperoleh keabsahan atau validitas persamaan
yang diperoleh yaitu nilai r (koefisien korelasi) yang menujukkan tingkat
hubungan antara data aktivitas biologis pengamatan percobaan dengan data
hasil perhitungan berdasarkan persamaan yang diperoleh dari analisis
regresi.Untuk mendapatkan nilai korelasi yang dapat diterima tergantung
jumlah data penelitian. Semakin banyak jumlah data semakin rendah
koefisien korelasi atau nilai r yang dapat diterima (Kurniawan, 2008).

Hasil pengujian nilai Log 1/EC50 terhadap Konstanta hidrofobik

subtituen ( ) menggunakan metode Hansch atau model regresi linier adalah
sebagai berikut:

Log 1/EC50
1
y = 0,817x - 0,7664
0,5 R = 0,8879
0
Axis Title

-1 0 1 2 3
-0,5 Series1

-1 Linear (Series1)

-1,5

-2
Axis Title
 Konstanta hidrofobik subtituen () adalah ukuran seberapa besar
hidrofobik subtituen relatif terhadap Hidrogen. Nilai ini dinyatakan dalam
. Nilai positif menunjukan subtituen lebih hidrofobik dari hydrogen
sedangkan nilai negatif menunjukan subtiten kurang hidrofobik dari
hydrogen (Aman dan Daryono, 2013).

Hasil regresi linier diatas dapat dijelaskan bahwa sumbu X

menyatakan variabel bebas yakni parameter hidrofobisitas dan sumbu Y
menyatakan variabel tak bebas yaitu log 1/EC50, dari hubungan tersebut
diperoleh persamaan y = 0.817x - 0.7664 dengan nilai R = 0.8879. Jika
ditinjau dari nilai hidrofobisitas substituennya, persamaan diatas bernilai
positif artinya subsituen memiliki nilai yang relatif lebih tinggi dari
hydrogen, sehingga menunjukan bahwa senyawa tersebut hidrofobik.
Semakin hidrofobik suatu senyawa maka akan semakin lipofil pula senyawa
tersebut. Parameter ini berguna dalam menentukan permeabilitas suatu obat
atau kemampuan suatu obat untuk menembus membran sel (Siswandono
dan Soekardjo, 2000). Nilai R bernilai 0.8879 menunjukkan % aktivitas
biologis sebesar 88.79 % dari variasi antar data.

Selanjutnya hasil pengujian antara nilai Log 1/EC50 terhadap

Refraksi Molar (RM) menggunakan metode Hansch atau model regresi
linier adalah sebagai berikut :

Log 1/EC50
1
y = 0,0683x - 1,1404
0,5 R = 0,5276

0
Axis Title

0 10 20 30
-0,5 Series1

-1 Linear (Series1)

-1,5

-2
Axis Title
 Refraktivitas Molar (RM) mencerminkan susunan dari kulit elektron
dari ion di molekul dan menyediakan informasi tentang polarisasi elektronik
dari suatu ion, semakin besar nilai RM maka semakin sukar pula suatu
substituen untuk mempolarisasi senyawa induk. Semakin mudah suatu
substituen mempolarisasi maka senyawa yang dihasilkan akan semakin
polar (Pacak, 1989).

Hasil regresi linier diatas dapat dijelaskan bahwa sumbu X

menyatakan variabel bebas yakni parameter refraksi molar dan sumbu Y
menyatakan variabel tak bebas yaitu log 1/EC50, dari hubungan tersebut
diperoleh persamaan y = 0.0683x - 1.1404 dengan R = 0.5276. Dari nilai
R sebesar 0.5276 menunjukkan 52.7% data yang dapat dijelaskan dari
variasi data.

Bila nilai R antara parameter hidrofobisitas konstituen dengan

refraksi molar, parameter yang lebih berpengaruh pada aktivitas atau efek
biologis senyawa kapsaisin adalah hidrofobisitas substituent karena
memiliki nilai R lebih besar dibandingkan refraksi molar.

Nilai dapat digunakan untuk memprediksi suatu obat tersebut

akan terabsorpsi baik dengan membran sel atau tidak. Jika ditinjau dari
nilai refrakivitas molar (RM) maka senyawa dengan substituen yang
memiliki nilai RM yang tinggi akan memiliki aktivitas biologis yang tinggi.
Jadi jika suatu senyawa yang dianalisis dengan metode QSAR meiliki nilai
lebih positif dan memiliki nilai RM yang besar maka akan saling
mendukung dalam memberikan suatu efek farmakologi.

Kemudian penentuan korelasi antara nilai log 1/EC50 dan kedua

parameter (MR dan ). Penentuan ini menggunakan aplikasi Microsoft
excel. Fungsi yang digunakan adalah fungsi linest. Fungsi linest
digunakan untuk mencari persamaan regresi linier yang memiliki
lebih dari 1 variabel atau regresi linier berganda.
 Hubungan antara Log 1/EC50 terhadap MR dan phi

MR Log 1/EC50
0 1,03 -1,071882021
0,71 6,03 -0,093421687
-0,28 7,36 -0,660865481
-0,57 6,33 -1,423245863
1,96 25,36 0,619788759
0,18 15,55 -0,642464526
1,12 13,94 0,455931956

-0,00018984 0,81831697 -0,76499

0,02476972 0,2282488 0,232139
0,887886189 0,312843161 #N/A
15,83901546 4 #N/A

Karena parameter yang berpengaruh adalah hidrofobisitas

substituent (R = 0,8879) maka persamaan dapat ditentukan dari nilai
parameter yang mendekati satu. Rumus yang digunakan adalah
=LINEST(D52:D58,B52:C58,TRUE,TRUE). Dari data tersebut diperoleh
persamaan Log 1/EC50 = 0,81831697 - 0,00018984MR - 0,76499. Rumus
tersebut digunakan untuk mencari nilai log 1/EC50 prediksi.
Langkah selanjutnya adalah menentukan korelasi dari log 1/EC50
eksperimen dan log 1/EC50 prediksi. Caranya, yaitu dengan
menggunakan fungi correl. Rumus CORREL merupakan rumus yang dapat
kita fungsikan untuk menghasilkan hubungan koefisien dari sel range untuk
array1 dan array 2. Fungsi correl dengan rumus umum
=CORREL(array1,array2). Rumus yang digunakan pada eksperimen ini
adalah =CORREL(B66:B72,C66:C72). Dari hasil perlakuan didapat
koefisien korelasi antara hasil eksperimen dan prediksi sebesar R2=
0.942277128.
 Regresi Log 1/EC50 Eksperimen dengan Log 1/EC50 Prediksi

Log 1/EC50
Log 1/EC50 Prediksi
Eksperimen
-1,071882021 -0,765185535
-0,093421687 -0,185129687
-0,660865481 -0,995515974
-1,423245863 -1,23263236
0,619788759 0,834096919
-0,642464526 -0,620644957
0,455931956 0,148878637

Log 1/EC50 Eksperimen dengan

Log 1/EC50 Prediksi
1
0,5
0
-2 -1,5 -1 -0,5 0 0,5 1
-0,5
-1
-1,5

R2= 0.942277128

Metode QSAR digunakan untuk memperoleh korelasi antara

senyawa yang akan disintesis dengan cara perhitungan.dengan senyawa yang
akan dilakukan pensintesisan. Salah satu parameternya adalah nilai r. dari
hasil didaptkan nilai R2= 0.942277128. Nilai r juga digunakan untuk
menentukan kelayakan sebuah obat untuk dapat dilakukan sintesis. Nilai r
yang mendekati 1 (R2= 0.942277128) menunjukkan senyawa tersebut layak
untuk disintesis.
VIII. Simpulan

Berdasarkan nilai R antara parameter hidrofobisitas konstituen dengan refraksi

molar, parameter yang lebih berpengaruh pada aktivitas atau efek biologis senyawa
kapsaisin adalah hidrofobisitas substituent karena memiliki nilai R lebih besar
dibandingkan refraksivitas molar. Serta berdasarkan hubungan nilai log 1/EC50
eksperimen dan log 1/EC50 prediksi didapatkan berupa hubungan (korelasi) yang
baik, dilihat dari nilai R = 0,942277, dimana dapat disimpulkan senyawa tersebut
layak untuk disintesis.
DAFTAR PUSTAKA

Aman, L.O. dan Daryono. 2013. Docking Molekular Senyawa Turunan 2-

Aminothieno [2,3-D] Pyrimidine Sebagai Inhibitor Hsp90. Gorontalo:
Universitas Gorontalo.

Devillers, J., Domine, D., Guillon, C., Bintein, S. dan Karcher, W., 1997, Prediction
of Partition Coefficients (logPoct) Using Autocorrelation Descriptors, SAR
QSAR Environ. Res., 7, 151-172.

Hawkins, D.M., Basak, S.C., Mills, D., 2003. Assessing model fit by
crossvalidation. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 43, 579586.
Kubinyi, H., 1993, QSAR: Hansch Analysis and Related Approaches, VCH
Publisher, New York.
Iqmal. 2003. Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivtas Antiradikal Senyawa Turunan
Flavon Berdasarkan Pendekatan Free Wilson. Makalah Seminar Nasional
Kimia Fisik III.
Kurniawan, D. 2008. Regresi Linier (Linear Regression) Terjemahan dari R
Development Core Team (2008). R: A language and environment for
statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna,
Austria. ISBN 3-900051-07-0, URL http://www.R-project.org

Mardawati, E, dkk. 2008. Kajian Aktivitas Antioksidan Ekstrak Kulit Manggis

(Garcinia mangostana L) dalam Rangka Pemanfaatan Limbah Kulit
Manggis di Kecamatan Puspahiang Kabupaten Tasikmalaya.Halaman 4.

Neubig, R. 2003. International Union of Pharmacology Comittee on Receptor

Nomenclature and Drug Classification. Pharmacology Review., 55(4, 597-
606.

Pacak, P. 1989. Molar Refractivity and Interctions in Solutions I. Molar Refractivity

of Some Monovalent Ions in Aqueous and Dimethyl Sufoxide Solutions.
Chem. Papers. 43(4) 489-500.
Seydel, J.K.1990. Summary Lecture Course QSAR. Mid Career Training in
Pharmacochemistry. Yogyakarta. Fakultas Farmasi UGM.
Siswandono dan Soekardjo. 2000. Kimia Medisinal. Surabaya: Airlangga
University Press.

Siswandono. 2008. Kimia Medisinal edisi 2 Jilid 2. Surabaya : Airlangga University

Press.
Thakur, A., Thakur, M., Kakani, M., Joshi, A., Thakur, S., dan Gupta, A., 2004,
Application of topological and physicochemical descriptors: QSAR study of
phenylamino-acridine derivatives, Arkivoc, 14, 36-43.
Tropsha A. 2010. Best practices for QSAR model development, validation, and
exploitation. Molecular Informatics. 2010; 29: 476-488.