ANTICOAGULANTES DE ACION DIRECTA (ACODs)

INTRODUCCION

La anticoagulacin oral tuvo su inicio en 1941. Karl Paul Link, de la Universidad de

Wisconsin, logr aislar dicumarol desde cumarina, una molcula derivada de una
planta dulce llamada "hierba del bisonte" que produca sangrado en el ganado que
la coma. Este nuevo compuesto desarrollado recibi el nombre
de Warfarin (Wisconsin Alumni Research Foundation, y arin de coumarin). En
1978 se describi su mecanismo de accin anticoagulante, inhibiendo la activacin
de la vitamina K.

Inicialmente usado como raticida, desde el ao 1950 hasta la fecha, estos

frmacos han sido el pilar del tratamiento anticoagulante oral, siendo ampliamente
utilizados en la prevencin y el tratamiento de la enfermedad tromboemblica
arterial y venosa.

Los inhibidores de vitamina K tienen limitaciones. La principal es el estrecho rango

teraputico, requiriendo exmenes peridicos para ajuste de dosificacin y
monitorizacin del efecto anticoagulante. Para ello se utiliza el INR (International
Normalized Ratio), considerndose apropiado en la mayora de los casos un INR
entre 2 y 3.

Los pacientes con rangos de anticoagulacin bajo el nivel teraputico presentan

riesgo de trombosis, mientras que con niveles superiores al normal, la probabilidad
de presentar sangrado patolgico puede llegar a ms de 30% al ao (INR mayor a
5).

Es por eso que se estn desarrollando nuevos anticoagulantes con

farmacocintica y farmacodinamia ms predecibles, mayor rango teraputico y
dosis fija que no requiera monitorizacin. Estos se han enfocado en la inhibicin
especfica del factor X activado (FXa) y de la trombina (IIa), enzimas claves en la
va final de la coagulacin.

FARMACOFISIOLOGIA

La hemostasia es un proceso dinmico cuyo objetivo es la mantencin de la

integridad de los vasos sanguneos y la sangre circulando en fase lquida. Una
activacin patolgica del proceso, con generacin excesiva de trombina, inicia el
fenmeno de trombosis formando fibrina con obstruccin del lumen vascular. Este
es el evento crtico que determina la alta morbilidad y mortalidad de esta patologa.
El compromiso arterial est asociado principalmente a infarto del miocardio y
accidente cerebrovascular oclusivo, siendo estas las causas ms frecuentes de
mortalidad mundial y nacional.

La enfermedad tromboemblica venosa constituye la principal causa de

morbimortalidad prevenible en pacientes hospitalizados y es la segunda causa de
muerte en aquellos con cncer.

Es por eso que entender la patogenia de la trombosis es fundamental para

detectar posibles blancos teraputicos con el consiguiente desarrollo de nuevos
frmacos para su prevencin y tratamiento.

La ruptura vascular, el dao endotelial o los accidentes de placa ateromatosa

producen exposicin de la matriz subendotelial, estimulando la adhesin
plaquetaria mediada por integrina a2b1 y glicoprotena VI (GP VI) a colgeno y
glicoprotena Ib-V-IX a factor von Willebrand (FVW). Con esto se origina una
activacin plaquetaria con la subsecuente secrecin granular y agregacin. El
tapn plaquetario inicial provee la superficie rica en fosfolpidos aninicos en
donde se ensamblan los complejos macro-moleculares y se efectan las
reacciones enzimticas que concluyen en la generacin de trombina.

La exposicin del factor tisular (FT), ya sea desde el subendotelio (pared vascular
o ateroma) o desde clulas circulantes que lo pueden expresar (ej.: monocitos en
las sepsis), activa el Factor VII (FVIIa). El complejo resultante, FT/VIIa, cataliza la
activacin de los factores X y IX. Estos tienen funciones dismiles en la iniciacin
de la coagulacin.

El FXa interacta con su cofactor Va sobre superficies fosfolipdicas formando el

complejo protrombinasa y genera pequeas cantidades de trombina (IIa). El IXa, si
bien no est involucrado de manera directa en la iniciacin de la coagulacin, en
caso de dao vascular y formacin de tapn plaquetario, puede difundir hacia la
superficie de plaquetas activadas unindose a su receptor especfico e interacta
con su cofactor, FVIIIa (formando el complejo tenasa) activando ms cantidad de
FXa.

La trombina generada por el FXa potencia la formacin del tapn plaquetario y,

por un proceso de retro-alimentacin positiva, activa los factores XI, XIII, VIII y V.

El sustrato del FXIa es el FIX, y el complejo FIXa-VIIIa mantiene la cadena de

formacin de FXa-FVa, el que a su vez gatilla la produccin masiva de trombina
con formacin del cogulo de fibrina a partir del fibringeno circulante.

Los anticoagulantes actan en diversos puntos de la cascada de la coagulacin.

ANTICOAGULANTES TRADICIONALES

Antagonistas de la vitamina k

La vitamina K en su forma reducida (hidroquinona) es un cofactor de la enzima

heptica -glutamil-carboxilasa, que cataliza la carboxilacin post-traslacional de
varios residuos de glutamato a cido g-carboxiglutmico, (residuos Gla) en los
extremos NH-terminales de los factores II, VII, IX y X. Los residuos Gla ligan Ca++
y as se unen a fosfolpidos aninicos en las membranas celulares; por este
mecanismo, los residuos Gla confieren actividad biolgica a los factores
dependientes de la vitamina K. El proceso de carboxilacin oxida la vitamina K a
su forma epxido, que se reduce, reciclndose a su forma activa (hidroquinona)
por el complejo de reductasas denominado vitamina K xido reductasa 1 (VKORC
1). La accin de dichas reductasas es inhibida por los anticoagulantes orales
antagonistas de la vitamina K.

Los inhibidores de la vitamina K son anticoagulantes efectivos, con buena

absorcin y bajo costo. En caso de exceso de anticoagulacin existen mtodos
para revertir su efecto. Las principales desventajas son la interaccin con
frmacos y alimentos que modifican su metabolismo generando variabilidad en un
mismo paciente e inestabilidad dosis-respuesta entre distintos pacientes. Esto
obliga a monitorizar el tratamiento con mediciones peridicas del INR.

Warfarina
Es el ms utilizado a nivel mundial y en la mayora de los estudios clnicos. Tiene
un T de 35 a 45 horas.

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES DE ACCION DIRECTA

Entre los anticoagulantes orales de accin directa existen dos grupos: los
inhibidores directos de la trombina y los inhibidores directos del factor Xa. Entre
los primeros est el ximelagatrn, que se retir del mercado por su
hepatotoxicidad y el etexilato de dabigatrn. Como inhibidores directos del factor
Xa existen el rivaroxabn, apixabn, edoxabn, betrixabn, otamixabn, erixabn,
LY517717 y el YM150.1 De estos ltimos, la mayor parte estn en distintas fases
de investigacin, por lo que se comentarn las caractersticas de dabigatrn,
rivaroxabn y apixabn.

INHIBIDORES DE LA TROMBINA

Son antagonistas competitivos de la trombina capaces de inhibir su funcin, tanto

en la fraccin soluble como unida a fibrina. Esta propiedad de inhabilitar la
trombina unida a fibrina los diferencia de las heparinas. Adems, estas nuevas
drogas afectan la activacin por trombina de los factores V, VIII y XI y su
propiedad de agonista plaquetario. Las principales ventajas son su uso en dosis
fija siendo innecesaria la monitorizacin de sus niveles de anticoagulacin.

DABIGATRAN

Farmacologa

Dabigatran (BIBR-953; PM 471) y su pro-frmaco dabigatran etexilato

(BIBR-1048; PM 723) son molculas inhibidoras diseadas a partir de la
estructura del complejo formado por la trombina bovina con un pptido
inhibidor especfico. Dabigatran inhibe de forma selectiva a la trombina
 humana con una afinidad muy elevada (Ki: 4,5 nM) e inhibe la agregacin
plaquetaria inducida por trombina (IC50): 10 nM)

En estudios in vitro dabigatran prolonga en forma dosis dependiente el

tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), el tiempo de protrombina
(TP) y el tiempo de ecarina (TE) a concentraciones que varan ligeramente
entre diferentes especies. Los efectos anticoagulantes tras administracin
oral se manifiestan en las primeras horas y se mantienen durante 3-8 horas.
Dabigatran aadido in vitro a concentraciones entre 0,1 y 4,6 M a plasma
de distintas especies demostr una actividad anticoagulante manifiesta
prolongando e incluso doblando el TTPA, el TP y el TE. En estudios in vitro
en plasma humano dabigatran dobla el TTPA, el TP y el TE a
concentraciones de 0,23, 0,83 y 0,18 microM, respectivamente.

Dabigatran in vitro inhibe la generacin de trombina medida por el potencial

endgeno de generacin de trombina en plasma humano pobre en
plaquetas con una CI50= 0.56 microM (5). En estudios in vivo, dabigatran
prolong el TTPA en forma dosis dependiente tras administracin i.v. en
ratas, (0,3, 1 y 3 mg/kg) y monos rhesus (0,15, 0,3 y 0,6 mg/kg).
Observndose los efectos mximos entre los 30 y los 120 min. que seguan
a la administracin y mantenindose los efectos en las pruebas de
coagulacin en las 8 horas siguientes (5). La administracin oral de dosis
nicas entre 10 y 400 mg de dabigatran alteraron de una forma significativa
las pruebas de coagulacin rutinarias con una clara relacin dosis efecto.

Farmacocintica y farmacodinmica

Tras administracin oral de dosis nicas entre 10-400 mg o mltiples desde

50 a 400 mg, tres veces al da durante 6 das se pudieron observar efectos
sobre TTPA, TP, tiempo de trombina (TT) y TE, que seguan en paralelo a
los niveles determinados en plasma.

El perfil farmacocintico del dabigatran ha sido estudiado en voluntarios

sanos y en pacientes incluidos en ensayos clnicos. Stangier et al.
examinaron la absorcin, distribucin y eliminacin de dosis nicas de
dabigatran a dosis comprendidas entre 10 y 400 mg en sujetos sanos. Las
concentraciones mximas (Cmax) en plasma se observaron a las 2 horas
de su administracin (tmax= 2 h). La vida media de eliminacin estimada
fue de 7-9 horas. La mayor parte del dabigatran administrado (80% de la
dosis administrada) se elimina sin transformar por la orina. La Cmax
alcanzada con una dosis nica de 150 mg no se altera de forma importante
por la ingesta de comida (Cmax=111 ng/mL en ayunas y 106 ng/mL tras
alimentacin), pero la tmax tras la ingesta de alimentacin se retrasa de 2 a
4 horas. Las prolongaciones en TP, TTPA, y TE se correlacionaron siempre
con la evolucin de los niveles de dabigatran en plasma.
 Tras la administracin de dosis mltiples equivalentes a las utilizadas en la
prctica clnica, las Cmax se alcanzaron entre 2 y 3 horas, con Cmax de
184 ng/ml tras 150 mg/12 horas y de 183 ng/ml tras 220 mg/da (9). La
semivida de eliminacin oscila entre 14 y 17 horas y no sigue un patrn
dosis dependiente. Las concentraciones mximas en plasma coinciden con
las actividades mximas sobre el TTPA y el TE.

Interacciones

Dabigatran no inhibe las isoenzimas 1A2, 2A6, 2B6, 2C9-Arg,2C19, 2D6,

2E1 y 3A4 del CYP in vitro. No se observaron alteraciones en la
farmacocintica o farmacodinamia de dabigatran etexilato en sujetos sanos
cuando se coadministr con diclofenaco (inhibidor de CYP2C9),
pantoprazol (inhibidor de CYP2C19) o atorvastatina (inhibidor de CYP3A4).
Dabigatran etexilato tiene una afinidad moderada por la glucoprotena P
(gp-P), mientras que esta afinidad desaparece para dabigatran, la molcula
activa. No se han observado interacciones cuando se coadministr con
atorvastatina o digoxina, substratos de la gp-P.

El ketoconazol por va sistmica, ciclosporina, itraconazol, tacrolimus y

dronedarona estn contraindicados en pacientes tratados con dabigatran.
Para informacin detallada ver apartado Interacciones de significado clnico
y ficha tcnica. Dabigatran debe administrarse con precaucin en grupos de
pacientes que reciben tratamiento concomitante con frmacos que
favorecen el sangrado: antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo
cido acetilsaliclico u otros inhibidores de la agregacin plaquetaria.

INHIBIDORES DE FXA

Actan en una etapa previa en la cascada de la coagulacin. Inhiben al FXa libre,

unido al complejo protrombinasa (junto a cofactor V) y al FXa asociado a trombina.
Al igual que los inhibidores de la trombina, no requieren monitorizacin de niveles
de anticoagulacin y se administran en dosis fija.

RIVAROXABAN

Farmacologa

Rivaroxaban (BAY 59-7939; PM 435) es un inhibidor potente y selectivo del

FXa con una Ki 0,4 nM. A diferencia de dabigatran etexilato, rivaroxaban
acta directamente sin precisar una biotrasformacin a partir del
profrmaco para poder desarrollar su actividad anticoagulante. La accin
inhibidora de rivaroxaban sobre el FXa es independiente de la presencia de
antitrombina.
 La accin farmacolgica de rivaroxaban ha sido descrita en detalle por
Perzborn et al. Concentraciones de rivaroxaban entre 0,30-0,49 M
aadidas in vitro al plasma de rata son capaces de duplicar el TP. La
capacidad de rivaroxaban para inhibir el FXa es superior en el plasma de
conejo (IC50 21 nM) que en el de rata (IC50 290 nM). Concentraciones de
rivaroxaban de 0,23 y 0,69 M aadidas in vitro prolongan al doble el TP y
el TTPA respectivamente.

La inhibicin del FXa ejercida por rivaroxaban reduce la generacin de

trombina. En estudios in vitro rivaroxaban inhibe la generacin de trombina
en plasma pobre en plaquetas con una concentracin inhibitoria IC50 para
el pico mximo de trombina de 163 nM.

El perfil farmacocintico de rivaroxaban en individuos sanos se investig en

108 adultos de edades comprendidas entre 19 y 45 aos. Tras la
administracin nica de comprimidos de 5 a 80 mg, la concentracin
mxima (Cmax) en plasma se produjo en las dos horas que seguan a la
administracin con una tmax de 112 min para 5 mg, y de 120 min para 80
mg. Las Cmax alcanzadas en este estudio oscilaron entre 72 g/L tras la
administracin de 5 mg y de 316 g/L con 80 mg. Los incrementos en Cmax
tras la administracin de rivaroxaban a partir de dosis superiores a 10 mg y
las reas bajo la curva no siguen una progresin proporcional a la dosis.

El perfil farmacocintico de rivaroxaban por va oral tras mltiples dosis se

estudi tambin a varios regmenes: 5 mg una, dos o tres veces al da; y 10
mg, 20 mg, o 30 mg b.i.d. durante 7 das en varones sanos de edades
comprendidas entre 20 y 45 aos. Se alcanzaron niveles estables de
rivaroxaban en plasma tras 7 das de tratamiento. Las concentraciones
mximas en plasma se alcanzaban entre 3 y 4 horas (tmax) de la
administracin de rivaroxaban coincidiendo con la mxima inhibicin de la
actividad del FXa. Las concentraciones mximas alcanzadas (Cmax )
fueron de 85, 123, 158, y 318 g/L para las dosis de 5 mg b.i.d., 5 mg t.i.d.,
10 mg b.i.d. y 20 mg b.i.d. respectivamente. La t1/2 para el rivaroxaban en
los primeros das fue de 3,75,8 h prolongndose en el da 7 hasta las 5,8
9,2 h. Rivaroxaban se elimina en un 33% en forma activa y un 33% en
forma inactiva por el rin y el resto, en forma inalterada, por va digestiva.

Interacciones

Rivaroxaban se metaboliza a travs de los citocromos CYP3A4, CYP2J2 y

tambin por otros mecanismos independientes de CYP. No se han
observado interacciones entre rivaroxaban y midazolam, ranitidina,
hidrxido de aluminio o magnesio, omeprazol, digoxina o atorvastatina. La
coadministracin de rivaroxaban con anticidos o ranitidina no modifica las
propiedades farmacocinticas de rivaroxaban.
 Debe tenerse precaucin en pacientes que reciben tratamiento
concomitante con medicamentos que afectan a la hemostasia, como los
antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), cido acetilsaliclico, inhibidores
de la agregacin plaquetaria u otros antitrombticos.

APIXABAN

Farmacologa

Apixaban (BMS 562247; PM 460) es un inhibidor directo y reversible del

factor Xa que se une directamente al lugar activo del factor Xa con una
elevadsima afinidad (Ki= 0,08 nM) ejerciendo por este mecanismo sus
efectos anticoagulante y antitrombtico. Apixaban ejerce directamente su
accin sin requerir una biotransformacin previa y no necesita la presencia
de antitrombina para manifestar su accin anticoagulante.

Concentraciones de 3,6 o 7,4 M en plasma humano in vitro, son capaces

de duplicar el TP y el TTPA. Apixaban inhibe la generacin de trombina en
plasma humano con un efecto dosis dependiente entre 5nM hasta 400nM
con una IC50 de 70-100 nM.

Farmacocintica y farmacodinmica

Tras la administracin oral en adultos sanos, aproximadamente 50-66% de

apixaban se absorbe en el estmago e intestino delgado y la concentracin
mxima (Cmx) se alcanza en aproximadamente entre 1 y 3 horas.
Despus de la administracin de una dosis nica de 5 mg se alcanza una
Cmax de 100 ng/ml (24). El 87% del apixaban administrado se encuentra
unido a las protenas del plasma. Las elevaciones en niveles plasmticos
de apixaban se corresponden con prolongaciones en el TTPA y TPm.

Tras la administracin de dosis mltiples, las concentraciones de apixaban

aumentan ligeramente, especialmente cuando se repiten las dosis cada 12
horas con un factor de de acumulacin de 1,3 a 1,9. La Cmax para la dosis
de 5 mg/12 horas se incrementa ligeramente respecto a la misma dosis en
administracin nica. Apixaban alcanza la concentracin en estado de
equilibrio despus de ~3 das, con una vida media final aproximada de 9-14
horas. La eliminacin implica mltiples mecanismos incluido el metabolismo
as como la eliminacin por va biliar y renal del compuesto original sin
modificar.

La ingesta de alimentos con contenido elevados en grasas o caloras no

produce ningn efecto sobre la eficacia de apixaban. La Cmax no se afecta
por la insuficiencia renal leve o moderada. No es necesario un ajuste de
dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, sin
embargo, debido a la falta de evidencia clnica, apixaban no se recomienda
 en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 15 ml/ min. o en los
que tienen insuficiencia heptica grave.

Interacciones

Apixaban es oxidado a travs de mecanismos dependientes de CYP3A4

con contribuciones de menor importancia de las isoenzimas CYP1A2 y
CYP2J2. El potencial de apixaban para inhibir o inducir CYP o generar
metabolitos activos es mnima. Apixaban es un sustrato pero no un inhibidor
o inductor de la gp-P.

No se recomienda la administracin de apixaban en pacientes que reciben

tratamiento sistmico concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 y
de la gp-P, tal como ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol; o
ritonavir. La administracin concomitante de apixaban con
inductorespotentes del CYP3A4 y de la gp-P puede causar una reduccin
de casi un 50% en la exposicin a apixaban. Para informacin detallada ver
apartado Interacciones de significado clnico y ficha tcnica.

Apixaban no parece causar interacciones con la administracin de digoxina,

pero debe administrarse con precaucin en grupos de pacientes que
reciben tratamiento concomitante con antiinflamatorios no esteroideos
(AINEs), incluyendo cido acetilsaliclico. No se recomienda el uso
concomitante de otros inhibidores de la agregacin plaquetaria u otros
agentes antitrombticos.

EDOXABAN

Farmacologa

Edoxaban (DU-176b; PM 738) es un inhibidor directo y selectivo del FXa

con una Ki de 0.561 nM. La accin antitrombtica de edoxaban es
independiente de los niveles de antitrombina. Edoxaban no requiere ser
metabolizado para ejercer su accin anticoagulante.

Edoxaban aadido al plasma humano prolonga el TP y el TTPA con una

relacin dependiente de la dosis. Concentraciones equivalentes a 0.256 y
0.508 M prolongan al doble los valores del TP y el TTPA. La accin
anticoagulante de edoxaban sobre la prolongacin del TP fueron similares
en plasma humano, de monos o en conejos. Se requieren concentraciones
mucho ms elevadas de edoxaban para prolongar el TT confirmando que
edoxaban no posee una accin antitrombina directa.

La accin inhibidora de edoxaban sobre el factor FXa produce una

reduccin en la cantidad total de trombina generada en plasma humano.
Estudios comparativos demuestran que la accin inhibidora de edoxaban
sobre la generacin de trombina es superior a la de fondaparinux.
Farmacocintica y farmacodinmica

La eficacia, seguridad y el perfil farmacocintico y farmacodinmico de

edoxaban se explor en voluntarios sanos. El perfil farmacocintico de
edoxaban se caracteriza por una rpida absorcin un eliminacin bifsica
con una eliminacin terminal media (t1/2) entre 5.8 y 10,7 horas con una
biodisponibilidad de un 62%. Tras la administracin de dosis nicas de
edoxaban entre 10 y 150 mg, la concentracin mxima Cmax alcanzada
entre 1 y 2 horas (tmax) era de 150 y 300 ng/ml con las dosis de 30 y 60. El
porcentaje de unin a protenas del plasma oscilaba entre el 40% y el 59%.
La recuperacin de edoxaban en orina en las 48 horas postingesta vari
entre el 34.7% y el 39.0% para todas las dosis ensayadas, con la mayora
del frmaco excretado en las 8 primeras horas.

Los estudios de farmacocintica tras administracin repetida de edoxaban

mostraron un perfil similar a los estudios de administracin nica. La tmax
para la administracin de 60 mg (2 veces al da) fue de 2-3 horas con Cmax
de 266 ng/ml en el primer da y alcanzando 305 ng/ml tras 10 das de
tratamiento continuado. No se observ acumulacin sistmica tras dosis
repetida de 90 o 120 mg/da mantenidos durante 10 das. La excrecin
urinaria de edoxaban se mantuvo constante a lo largo del tratamiento con
90 o 120 mg/da con valores que representan entre el 36% y el 45% de la
dosis administrada. La biodisponibilidad de edoxaban en voluntarios sanos
fue de 61,8%

Edoxaban se elimina a travs de mltiples vas, con una proporcin

significativa del frmaco eliminada a travs del rin. Tras la administracin
de edoxaban marcado, la recuperacin media fue del 97% del total de la
dosis radiactiva administrada, con 62,2% eliminado en las heces, 35,4% en
la orina. y una mnima proporcin en forma de metabolito hidrolizado.

Interacciones

Al igual que con otros ACODs que actan como inhibidores directos del
factor Xa, edoxaban puede interaccionar con otros frmacos (inhibidores de
citocromo P450 y de la glicoprotena-P). Edoxaban est parcialmente
metabolizado por el citocromo P450 3A4. Los estudios en microsomas
hepticos humanos indican que edoxaban se metaboliza a travs de
CYP3A4.

Edoxaban es un substrato para la gp-P que puede ser inhibida por varios
frmacos utilizados en el tratamiento de patologas cardiovasculares
(quinidina, verapamilo, atorvastatina, dronedarona, amiodarona o digoxina).
Incrementando la exposicin al frmaco.

La administracin conjunta de edoxaban con AINES o dosis bajas de cido

acetilsaliclico no tiene un efecto importante sobre la exposicin a
 edoxaban, pero puede prolongar los tiempos de sangrado. La
administracin conjunta de edoxaban y dosis elevadas de cido acetil
saliclico puede incrementar la exposicin sistmica a edoxaban.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Los ACODs estn indicados en Espaa para la profilaxis del tromboembolismo

venoso tras ciruga de reemplazo de cadera o rodilla, para la profilaxis del ictus en
la fibrilacin auricular no valvular (FANV), para el tratamiento de la trombosis
venosa profunda/tromboembolismo de pulmn y para la prevencin secundaria
tras un tromboembolismo venoso. Por otro lado, la Agencia Europea del
Medicamento (EMA) est evaluando un cuarto frmaco, edoxaban.

Actualmente estn comercializados tres ACODs: dabigatran etexilato (Pradaxa),

rivaroxaban (Xarelto) y apixaban (Eliquis) para la indicacin de profilaxis del
tromboembolismo venoso tras ciruga de reemplazo de cadera o rodilla, y para la
prevencin del ictus en FANV. Asmismo, los tres frmacos tienen la indicacin de
tratamiento del tromboembolismo venoso y prevencin secundaria del mismo, sin
embargo dicha indicacin no est financiada por el Sistema Nacional de Salud.

1. Prevencin primaria de episodios tromboemblicos venosos en

pacientes adultos sometidos a ciruga de reemplazo total de cadera o
ciruga de reemplazo total de rodilla, programadas.

En pacientes sometido a artroplastia total de cadera y rodilla

No se ha demostrado inferioridad del dabigatran sobre la enoxaparina

siendo igual de eficaz y seguro que sta.

Rivaroxaban ha demostrado superioridad sobre la enoxaparina en cuanto a

la eficacia, pero con una tasa de hemorragia clnicamente relevante
ligeramente superior, aunque no de hemorragia mayor.

Apixaban ha demostrado no inferioridad respecto a enoxaparina con una

tasa de hemorragia clnicamente relevante ligeramente inferior, sin
diferencias en la hemorragia mayor.

DABIGATRAN: La dosis recomendada de dabigatran es de 220 mg una vez al

da (2 cpsulas de 110). Si el tratamiento se inicia el mismo da de la ciruga (1-
4 horas despus) deber hacerse con 110 mg, y ya al da siguiente los 220 mg.
Si el tratamiento no se puede iniciar el mismo da de la ciruga, comenzaremos
con 220 mg una vez al da.

Se debe reducir la dosis de dabigatran a 150 mg (2 cpulas de 75 mg) en caso

de:

- Insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min)

 - Asociacin con inhibidores potentes de la glicoprotena-P como son
amiodarona, quinidina o verapamilo.

- Pacientes con edad avanzada con el punto de corte en 75 aos.

RIVAROXABAN: la dosis recomendada es de 10 mg de rivaroxaban cada 24

horas (dosis nica). El tratamiento se iniciar entre 6 y 10 horas tras la ciruga
siempre que sea posible. En principio no hay que ajustar la dosis, aunque se
recomienda precaucin en caso de aclaramiento de creatinina entre 15 y 30
ml/min.

APIXABAN: la dosis recomendada es de 2,5 mg cada 12 horas por va oral. La

dosis inicial debe tomarse entre 12 y 24 horas despus de la intervencin
quirrgica. En principio no hay que ajustar la dosis, aunque se recomienda
precaucin en caso de aclaramiento de creatinina entre 15 y 30 ml/min.

2. Prevencin del ictus y de la embolia sistmica en pacientes adultos con

fibrilacin auricular no valvular.

Los tres ACODs comercializados, dabigatran, rivaroxaban y apixaban tienen la

autorizacin en cOLOMBIA para la indicacin de prevencin de ictus en la FANV.

DABIGATRAN: est indicado para la prevencin del ictus y de la embolia

sistmica en pacientes adultos con FANV, con uno o ms de los siguientes
factores de riesgo.

- Ictus, ataque isqumico o embolia sistmica previos.

- Fraccin de eyeccin ventricular izquierda <40%

- Insuficiencia cardaca sintomtica Clase 2 escala New York Heart

Association(NIYA)

- Edad 75 aos

- Edad 65 aos asociado a uno de los siguientes: diabetes, enfermedad

coronaria o hipertensin.

La dosis recomendada es de 150 mg cada 12 horas. Se indica reducir la dosis a

110 mg/12 horas en caso de:

- Edad 80 aos.
- Insuficiencia renal moderada (ACr: 30-49 ml/min.).
- Edad 75-79 aos, cuando el riesgo hemorrgico es alto (ej: peso <50kg,
AAS,AINEs, clopidogrel).
- Tratamiento con verapamilo.
 RIVAROXABAN: Esta indicado en la prevencin del ictus y la embolia
sistmica en pacientes adultos con FANV, con uno o ms de los siguientes
factores de riesgo.

- Ictus, ataque isqumico o embolia sistmica previos.

- Fraccin de eyeccin ventricular izquierda <40%.
- Insuficiencia cardaca sintomtica Clase 2 escala New York Heart
Association (NIYA).
- Edad 75 aos.
- Edad 65 aos asociado a uno de los siguientes: diabetes, enfermedad
coronaria o hipertensin.

La dosis recomendada es de 20 mg por va oral una vez al da. Se debe reducir

la dosis a 15 mg diarios cuando el aclaramiento de creatinina sea entre 30 y 50
ml/min (insuficiencia renal moderada).

APIXABAN: est indicado para prevencin del ictus y de la embolia sistmica

en pacientes adultos con FANV con uno o ms factores de riesgo tales como
ictus o ataque isqumico transitorio previos; edad 75 aos; hipertensin;
diabetes mellitus; insuficiencia cardiaca sintomtica ( Clase 2 escala NYHA).

La dosis recomendada es de 5 mg por va oral cada 12 horas y se recomienda

reducir la dosis a 2,5 mg cada 12 horas en pacientes con al menos dos de las
siguientes caractersticas: edad 80 aos, peso corporal 60 kg, o creatinina
srica 1,5 mg/dl. Aunque los datos en pacientes con insuficiencia renal grave
(aclaramiento de creatinina 15-29 mL/min) son muy limitados, no hay
contraindicacin para usar apixaban en estos pacientes con la dosis reducida.
No se recomienda en caso de aclaramiento de creatinina inferior a 15 mL/min.

3. Tratamiento de la trombosis venosa y para la prevencin secundaria tras

una trombosis venosa profunda y/o embolia de pulmn

Actualmente los tres frmacos comercializados (dabigatran, rivaroxaban y

apixaban) tienen la autorizacin para el tratamiento del tromboembolismo
venoso y la prevencin secundaria del mismo, sin embargo en nuestro pas
dicha indicacin no est financiada.

DABIGATRAN: la dosis diaria recomendada de dabigatran es de 150 mg dos

veces al da despus del tratamiento con un anticoagulante parenteral durante
al menos 5 das. La dosis de 110 mg /12 horas no se ha ensayado en este
contexto clnico. La duracin del tratamiento se establecer en funcin de los
factores de riesgo del paciente y tras la evaluacin cuidadosa del beneficio del
tratamiento frente al riesgo de hemorragia.
 RIVAROXABAN: se debe iniciar con 15 mg cada 12 horas durante las 3
primeras semanas, permitiendo obviar el periodo de tratamiento con heparina
(no fracionada o de bajo peso molecular, HBPM), para posteriormente seguir
con 20 mg una vez el da. La duracin del tratamiento vendr definida por la
presencia de factores de riesgo transitorios, y siempre teniendo en cuenta el
riesgo/beneficio del tratamiento. Para la prevencin secundaria, se puede
mantener el tratamiento con 20 mg diarios. La dosis de 15 mg al da no se
incluy en el ensayo, pero puede considerarse en caso de insuficiencia renal o
riesgo elevado de sangrado.

APIXABAN: la dosis recomendada para el tratamiento del tromboembolismo

venoso agudo es de 10 mg cada 12 horas por va oral, durante los primeros 7
das, seguida de 5 mg cada 12 horas. La duracin vendr definida por la
presencia de factores de riesgo transitorios o no.

CONTRAINDICACIONES
De modo general, los ACODs comparten las mismas contraindicaciones relativas y
precauciones que cualquier frmaco antitrombtico, las cuales se pueden resumir
en aquellas situaciones donde el riesgo hemorrgico del paciente est aumentado.
Estarn contraindicados en pacientes con hemorragia activa o ditesis
hemorrgica importante. Al margen de ello, la insuficiencia renal va a limitar su
uso, especialmente en el caso del dabigatran, y la insuficiencia heptica,
especialmente si lleva asociada una coagulopata. Adems no se ha ensayo
ninguno de estos frmacos en poblacin peditrica y por supuesto en mujeres
gestantes o durante el periodo de lactancia. Finalmente, como cualquier otro
frmaco, si existe alergia, intolerancia o hipersensibilidad al principio activo o sus
excipientes.

- Pacientes que no colaboran y no estn bajo supervisin (deterioro de

cognicin significativo, alcohlicos o trastornos psiquitricos).
- Pacientes con cadas frecuentes.
- Embarazo.
- Hemorragia aguda (al menos durante las 2 primeras semanas tras el
episodio), incluyendo hemorragia gastrointestinal, intracraneal, urogenital o
en el sistema respiratorio, pericarditis aguda, derrames pericardicos y
endocarditis infecciosa.
- Intervenciones quirrgicas recientes o previstas en el sistema nervioso
central
- Hipertensin grave y/o no controlada.
- Enfermedades hepticas graves.
- Alteraciones de la hemostasia (coagulacin o fibrinlisis, funcin plaquetaria)
hereditarias o adquiridas con riesgo clnicamente relevante de hemorragia.
BIBLIOGRAFIA

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2013.tp://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPubli cos/docs/criterios-
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