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Apoptosis y enfermedad
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REVISIN
Apoptosis y enfermedad
R. Ramrez Chamond, J. Carracedo An, C. Moreno Aguilar y F. Guerra Pasadas
Servicio de Alergia y Unidad de Investigacin. Hospital Universitario Reina Sofa. Crdoba
La supervivencia de los seres vivos depende del plasmtica (complemento, virus...)6-11. La necrosis
funcionamiento correcto y coordinado de diferen- celular se produce cuando la agresin excede a la
tes tipos celulares. Durante las etapas iniciales del capacidad de la clula para regenerase y va acom-
desarrollo, la viabilidad del organismo depende de paada de una serie de alteraciones morfolgicas
la seleccin y diferenciacin de las clulas ade- y metablicas que la caracterizan (Tabla I). Los
cuadas en los diferentes tejidos. Ms tarde, el primeros cambios ocurren en las mitocondrias
mantenimiento del organismo requiere una adap- citoplasmticas, con mnimas modificaciones en
tabilidad celular especfica. Por ejemplo, las clu- el ncleo. Estas alteraciones se siguen de la diso-
las sanguneas estn en constante renovacin a lucin de las organelas y prdida del control de la
partir de precursores hematolgicos. Los linfoci-
tos o las clulas reproductoras se expanden de for-
ma rpida en respuesta a necesidades inmediatas.
Por el contrario, las clulas neurolgicas presen-
tan una limitada capacidad de renovacin y
muchas neuronas sobreviven a lo largo de la vida
del individuo. Para cada estirpe celular, el control
del nmero de clulas es el resultado de un balan-
ce dinmico entre la proliferacin y la muerte
celular1-3. La muerte celular puede ocurrir por dos
vas diferentes, necrosis y apoptosis. Entre ambos
tipos de muerte existen caractersticas funcionales
y morfolgicas que las diferencian y que a la vez
son definitorias de cada tipo de muerte celular4
(Fig. 1).
CONCEPTO Y CARACTERSTICAS
MORFOLGICAS DE LA MUERTE Fig. 1. Esquema en el que se muestran brevemente las dife-
CELULAR rencias morfolgicas entre la muerte producida por necrosis y
por apoptosis. En la lnea superior se muestran los cambios
producidos durante la necrosis celular, que comienza siendo
La necrosis, tambin conocida como muerte un proceso reversible hasta que se produce un edema irrever-
celular patolgica, es un proceso que ocurre cuan- sible con rotura de la membrana y lisis de la clula. En la par-
do la clula est expuesta a una injuria en su te inferior de la figura se expresan los cambios ms represen-
medio externo1,5. Esta muerte celular "accidental" tativos que ocurren en la apoptosis, comenzando por los
cambios nucleares con condensacin y marginacin de la cro-
ocurre como respuesta a una gran variedad de matina; estos cambios se siguen de la lobulacin y rotura de
condiciones extremas (ej. hipertermia, hipoxia...) las membranas nuclear y celular para finalmente formar los
o agentes que producen un dao en la membrana cuerpos apoptticos.
Alergol Inmunol Clin, Diciembre 1999 Vol. 14, Nm. 6, pp. 367-374
368 R. Ramrez Chamond, et al. Volumen 14
permebilidad selectiva de la membrana celular lar") (Fig. 2). La muerte celular por apoptosis se
con entrada de fluidos que causa edema celular y puede dividir en dos fases. En un primer estadio,
vesiculacin y que, finalmente, lleva a la rotura de los mediadores gnicos y bioqumicos intracelula-
la membrana plasmtica con salida de contenido res se activan para intentar reparar los daos celu-
intracelular al espacio extracelular (Fig. 1). La lares13. Si este mecanismo falla, se inicia el proce-
liberacin de hidrolasas por la rotura de lisosomas so de muerte celular y se entra en la segunda fase
causa una acelerada desintegracin celular que o fase de ejecucin, en la cual, las clulas sufren
afecta a grupos contiguos de clulas y se acompa- alteraciones estructurales que conducen a la muer-
a de reaccin inflamatoria en el tejido adyacente te. La primera descripcin morfolgica de cam-
en respuesta a la liberacin de restos celulares5,12. bios que ocurren en la clula apopttica asociados
En contraste con la necrosis, la apoptosis celu- con la muerte celular se debe a Kerr et al.1 en
lar es un modo de muerte celular que ocurre bajo 1972 e incluye cambios a nivel nuclear con con-
condiciones fisiolgicas y en la cual la propia densacin de la cromatina, cambios en las organe-
clula participa de forma activa (lo que ha llevado las intracitoplasmticas y alteraciones a nivel de la
a denominar este tipo de muerte "suicidio celu- membrana celular (Fig. 1).
Alteraciones nucleares. El ncleo de la clula
apopttica sufre alteraciones tanto en la cromatina
como en la membrana nuclear. La cromatina
nuclear se condensa formando unos grumos den-
sos que se desplazan hacia la superficie de la
membrana nuclear. La membrana nuclear perma-
nece intacta, aunque se produce una redistribucin
de los poros nucleares. Estos cambios se asocian
con alteraciones de protenas nucleares que son
degradadas. Se ha demostrado afeccin en la
topoisomerasa, las lamininas o las protenas
nucleares reguladoras de la mitosis.
Alteraciones de la membrana citoplasmtica.
Si bien la apoptosis se asocia con la falta de afec-
cin de la membrana citoplasmtica, lo cierto es
Fig. 2. El proceso de apoptosis en una clula normal puede que la membrana celular se deforma y sufre
originarse por diferentes factores como alteraciones de su numerosos abombamientos, las cisternas del ret-
ciclo celular o del metabolismo, o por la ausencia de factores culo endoplsmico se ensanchan y fusionan, los
trficos de la clula. Estas seales determinan la induccin fosfolpidos de la membrana celular cambian de
del dao del ADN nuclear. Este momento del proceso puede
ser reversible si intervienen genes como bcl-2; en caso con- orientacin y se exponen al exterior y, en los esta-
trario, la clula muere por apoptosis, es fagocitada y retirada dios finales, se observan trozos de membrana
de su medio. celular que se rompen formando los denominados
16
Nm. 6 Apoptosis y enfermedad 369
cuerpos apoptticos. stos estn constituidos por blemente, la primera protena descrita como
restos de citoplasma rodeados de membrana celu- inductora de apoptosis fue Fas. Se trata de una
lar y son eliminados al entorno extracelular, don- protena de superficie de 48 kD de peso molecu-
de son endocitados por clulas fagocticas, lo que lar. La unin de Fas con su ligando (FasL) induce
evita la lesin y la consiguiente respuesta infla- apoptosis en un amplio grupo de clulas, incluidos
matoria. los linfocitos activados. En los ltimos aos, se
Alteraciones mitocondriales. Una de las altera- han descrito un amplio grupo de receptores que
ciones ms tempranas de la clula apopttica es presentan homologa con la molcula Fas y el
una prdida del potencial transmembrana mito- receptor para el factor de necrosis tumoral
condrial. Estas alteraciones preceden los cambios (TNF)17-19.
de la superficie celular o la degradacin del ADN. Bcl-2,bcl-x, bax y p53. Diferentes protenas
Asimismo, el retculo endoplsmico de estas clu- intracelulares han demostrado su capacidad para
las sufre un ensanchamiento y acaba desestructu- modular la apoptosis celular17,19-22. La protena bcl-
rndose. 2, probablemente la ms conocida, est asociada
con la inhibicin de la apoptosis celular. Esta pro-
tena se localiz inicialmente en la membrana
MEDIADORES DE LA APOPTOSIS mitocondrial, aunque su presencia se ha demos-
trado en otros compartimentos tales como retculo
La fase de ejecucin de la apoptosis est media- endoplsmico o membrana nuclear. El aumento en
da por una familia de proteasas con residuos cis- la expresin de los genes para bcl-2 por parte de
tena denominadas caspasas, que parecen ser los la clula bloquea la apoptosis en la mayor parte de
mediadores finales de la apoptosis. Numerosas los modelos experimentales estudiados, sobre
evidencias han demostrado que la inhibicin de todo, cuando la apoptosis es consecuencia de la
las caspasas reduce la apoptosis celular inducida deprivacin de factores trficos (principalmente
por diferentes estmulos14-15. Pero quizs, la altera- interleucinas). La protena bcl-2 se expresa en las
cin celular que con ms frecuencia se ha asocia- clulas formando dmeros con otra protena lla-
do a la apoptosis es el corte del ADN en frag- mada bax. En contraste con bcl-2, la expresin de
mentos de 180-200 pares de bases (pb) o bax se correlaciona con una mayor susceptibilidad
mltiplos de los mismos que aparecen como celular a la apoptosis. Junto con estos genes, se ha
resultado de la digestin del ADN por endonucle- descrito otra protena intracelular, bcl-x, tambin
asas 16. Este ADN, cuando se analiza mediante relacionada con bcl-2 y cuya expresin se encuen-
electroforesis, aparece como una escalera de ban- tra asociada con la inhibicin de la apoptosis celu-
das que da el clsico patrn de "DNA ladder". lar, sobre todo en linfocitos.
17
370 R. Ramrez Chamond, et al. Volumen 14
mentacin del ADN en geles de agarosa16. Con la mento y cuantificar la proporcin de clulas apop-
misma base, diferentes tcnicas aprovechan la tticas. Cada fragmento de ADN tiene una por-
fragmentacin del ADN para marcar cada frag- cin 3OH terminal. Este fragmento terminal pue-
de marcarse (por ejemplo con la ayuda de una
Tabla III. Enfermedades asociadas con la apoptosis desoxinucleotidil transferasa terminal modifica-
da), de forma que la cantidad de marcaje es pro-
Enfermedad Referencia
porcional al grado de fragmentacin del ADN.
Por inhibicin de la apoptosis En la actualidad, la tcnica ms aceptada y
Cncer
Colorrectal 25,26 estandarizada aprovecha los cambios de fosfolpi-
Glioma 27 dos de membrana que aparecen de forma tempra-
Hgado 28,29 na en clulas apoptticas24. Los fosfolpidos de
Neuroblastoma 30 membrana con carga negativa que son expuestos
Leucemias y linfomas 31
al exterior por la clula apopttica se marcan con
Prstata 30
Enfermedades autoinmunes molculas conjugadas con fluorocromos y el por-
Miastenia grave 32 centaje de clulas fluorescentes puede cuantificar-
Lupus eritematoso sistmico 33,34 se de forma simple.
Enfermedades inflamatorias
Asma bronquial 35
Enfermedad inflamatoria intestinal 36
Inflamacin pulmonar 37 APOPTOSIS Y ENFERMEDAD
Infecciones vricas
Adenovirus 30 De forma simple, las enfermedades en las que
Baculovirus 38 la apoptosis se ha implicado pueden dividirse en
Por exceso de apoptosis
Sida
dos grupos: aquellas en las que hay un incremen-
Linfocitos T 39,40 to en la supervivencia celular (ej. enfermedades
Enfermedades neurodegenerativas asociadas a una inhibicin de la apoptosis) y
Enfermedad de Alzheimer 41 aquellas en las que ocurre un incremento en la
Esclerosis lateral amiotrfica 42 muerte celular (y por tanto una apoptosis hiperac-
Enfermedad de Parkinson 43
Retinitis pigmentosa 44
tiva) (Tabla III)25-51.
Epilepsia 45
Enfermedades hematolgicas Enfermedades asociadas con inhibicin de la
Anemia aplsica 46 apoptosis
Sndrome mielodisplsico 47 En este grupo se incluyen aquellas enfermeda-
Linfocitopenia T CD4+ 48
Deficiencia G6PD 49 des en las que hay una acumulacin excesiva de
Dao tisular clulas (cncer, enfermedades autoinmunes). Cl-
Infarto de miocardio 30 sicamente se pensaba que en estas enfermedades
Accidente cerebrovascular 30 ocurra una acumulacin excesiva de clulas por
Dao isqumico renal 50 una proliferacin celular aumentada. En los lti-
Rin poliqustico 51
mos aos, el estudio de la apoptosis en estos
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Nm. 6 Apoptosis y enfermedad 371
enfermos ha permitido un nuevo enfoque segn el Esta muerte neuronal parece asociarse con un
cual, esta acumulacin celular sera consecuencia incremento en la susceptibilidad a la apoptosis
de una deficiente apoptosis. que ocurre en estas clulas. Como agentes induc-
Cncer. En un amplio grupo de tumores (tanto tores de la muerte neuronal se han postulado el
tumores slidos como hematolgicos) se ha estrs oxidativo, defectos mitocondriales o sustan-
demostrado que las clulas cancerosas responden cias neurotxicas.
de forma anmala a la induccin de apoptosis. Se Enfermedades hematolgicas. Las clulas
ha descrito que genes reguladores de ciclo tales hemticas maduras aparecen a partir de precur-
como p53, ras o c-myc sufren mutaciones, desac- sores hematopoyticos localizados en la mdula
tivacin o disregulacin asociadas a la maligniza- sea. La hematopoyesis y, como consecuencia, la
cin tumoral; estos genes tambin modulan la presencia de formas celulares maduras, est regu-
apoptosis de estas clulas. Pero la alteracin de lada por una serie de factores trficos (eritropoye-
estos genes no es un hecho aislado, sino que otros tina, factor estimulante de colonias, citocinas).
genes, tales como bcl-2, tambin modifican su Pero estos factores no slo inducen la hematopo-
expresin en clulas tumorales y, en la actualidad, yesis, sino que tambin son necesarios para man-
la expresin de bcl-2 se considera un factor de tener con vida a las clulas hemticas maduras.
peor pronstico para cnceres de colon, prstata o Diferentes trabajos han demostrado que el recam-
el neuroblastoma. Junto a estos trabajos en los que bio hematolgico es un proceso dinmico en el
se demuestra una correlacin entre la inhibicin que el nmero de formas maduras en sangre peri-
de la apoptosis y la malignizacin celular, se ha frica regula la formacin de nuevas clulas. La
comprobado que un amplio grupo de terapias anti- presencia de factores trficos alterados o en nive-
neoplsicas inducen apoptosis en la clula tumo- les anormales favorecera la acumulacin de for-
ral. mas celulares inmaduras que no seran reguladas
Autoinmunidad. La muerte por apoptosis de de forma eficaz en sangre perifrica.
clones de linfocitos autorreactivos o linfocitos Apoptosis en enfermedades con dao tisular.
ineficaces para responder durante la respuesta Clsicamente se ha pensado que la muerte por
inmune se ha demostrado fundamental en el desa- necrosis es la responsable del dao celular que se
rrollo del sistema inmune. Tanto en modelos produce durante la isquemia. En el infarto de
murinos como en el hombre se ha demostrado que miocardio, el dao isqumico renal o el acciden-
enfermedades autoinmunes, como el lupus erite- te cerebro vascular, las clulas que rodean a la
matoso sistmico, se asocian con mutaciones en zona isqumica mueren por apoptosis. Esta
genes (lpr que codifica fas) que hacen a los linfo- muerte celular ocurrira como consecuencia de
citos resistentes a la apoptosis. las alteraciones en el metabolismo bioqumico
Infecciones vricas. Ciertos virus (adenovirus o celular que acompaa al proceso isqumico. Pero
Pox virus) son capaces de inhibir la apoptosis de en estas enfermedades, la terapia de reperfusin
las clulas infectadas y perpetan, de esta forma, tambin induce apoptosis celular, dado que se
la clula husped. acompaa de un aumento brusco de radicales
xidos que tambin inducir apoptosis en estas
Enfermedades asociadas con incremento de clulas.
la apoptosis Sida. La enfermedad asociada a la infeccin por
Al igual que ocurra en el caso anterior, un el virus de la inmunodeficiencia (VIH) se ha defi-
aumento en la apoptosis celular tambin se ha nido como un disbalance entre el nmero de lin-
involucrado en la etiopatogenia de diferentes focitos CD4+ y la capacidad medular para produ-
enfermedades. cir nuevas clulas maduras. Las clulas CD4+ de
Enfermedades neurodegenerativas. Un amplio enfermos VIH+ mueren por apoptosis cuando son
grupo de enfermedades neurodegenerativas, entre estimuladas in vitro. Asimismo, la infeccin por
las que se incluye la enfermedad de Alzheimer, la VIH de clulas de sujetos sanos induce la apopto-
enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral sis de las clulas CD4+. Pero es ms, no slo
amiotrfica (ELA) o la retinitis pigmentosa, se mueren las clulas infectadas sino que tambin lo
asocian con la apoptosis selectiva de neuronas. hacen clulas no infectadas.
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372 R. Ramrez Chamond, et al. Volumen 14
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Nm. 6 Apoptosis y enfermedad 373
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