BIOTRANSFORMACIONES DE LOS COMPUESTOS XENOBIOTICOS

Los organismos estn expuestos a un gran nmero de diferentes sustancias qumicas

xenobiticas, que, una vez absorbidas por el organismo, se acumulan en l y pueden amenazar
su equilibrio funcional. Si la concentracin de cualquier xenobitico en el organismo es
excesiva, inevitablemente comportar un riesgo para las funciones de las biomolculas que
acten en su entorno, pudiendo alterar el correcto funcionamiento de un rgano, tejido,
sistema, etc, interfiriendo en las reacciones bioqumicas.

Al igual que la absorcin y la distribucin, dos procesos de transferencia, la Biotransformacin

tambin se lleva a cabo utilizando los mecanismos existentes en los tejidos, para ello se usa la
misma maquinaria bioqumica con la que se metabolizan los compuestos endgenos, a veces
de estructura qumica similar. Al conjunto de reacciones metablicas por medio de las cuales
los organismos modifican la estructura qumica de un XB se le denomina
BIOTRANSFORMACIN. Podemos predecir que la biotransformacin de un XB consiste
fundamentalmente en incrementar su polaridad para posibilitar su eliminacin, en convertir
un compuesto no polar en uno soluble en agua. Este es el mecanismo ms comn que usan los
organismos para transformar y eliminar los XBs ambientales.

Un XB en el interior del organismo puede seguir muchas opciones, pero simplificando: a)

puede ser excretado sin que haya sufrido modificacin alguna, con su estructura original. b)
puede sufrir reacciones de transformacin metablica, biotransformaciones. Cuando stas se
producen, los compuestos son biodegradables. Existe un conjunto de enzimas en los
organismos que es ms responsable de las biotransformaciones de XBs

METABOLISMO Y BIOTRANSFORMACION

El metabolismo de un organismo es el conjunto de reacciones enzimticas organizadas en

rutas bioqumicas que sirven para mantener la funcionalidad de las clulas con las
caractersticas estructurales y funcionales propias. Cuando las reacciones enzimticas operan
sobre componentes endgenos nos estamos refiriendo al metabolismo propiamente dicho y
cuando las reacciones enzimticas operan sobre los xenobiticos nos referimos a las
reacciones de biotransformacin. Ambos trminos metabolismo y biotransformacin se usan a
veces como sinnimos, particularmente cuando se refiere al campo de los xenobiticos o de
"drugs" .

Por ejemplo, las enzimas biotransformadoras de xenobiticos son frecuentemente llamadas

enzimas metabolizantes de drogas. Cualquier enzima puede operar sobre su sustrato natural o
sobre un compuesto XB, sea frmaco, contaminante, etc.:

El trmino enzimas bitransformadoras de xenobiticos sera mas apropiado, aunque el trmino

enmascarara el hecho de que varios compuestos endgenos, como los esteroides, puedan ser
sustratos de estas mismas enzimas. Aplicar el trmino metabolismo a la biotransformacin de
xenobiticos, as como el trmino de metabolito a los derivados metablicos de aquellos no
parece muy adecuado, pero suele ser generalizado. Igualmente cuando se habla de individuos
metabolizadores pobres, aquellos con alguna deficiencia enzimtica y que tienen menor
capacidad de biotransformar los XBs., o el trmino metabolizadores extensivos para aquellos
individuos con fenotipo normal. Podra resultar conveniente aplicar el trmino de sistemas
biotransformadores, aunque no es usual.

Biotransformacin: Cualquier reaccin bioqumica que opere sobre un XB a cargo de los

sistemas enzimticos de un organismo. Se entender como BIODEGRADACIN el conjunto de
transformaciones metablicas que sufra un XB a lo largo de su paso por un organismo,
especialmente cuando el XB se degrade y ha sido el proceso mas estudiado para muchos
xenobiticos en muchos tipos diferentes de organismos (fundamentalmente organismos).

Biodegradacin: El resultado de todas las biotransformaciones de un XB en un entorno

concreto, a cargo de los diferentes organismos que operen en l. La capacidad
biotransformadora de los organismos es muy diferente y est relacionada, adems, con su
grado de exposicin a XBs. Por ejemplo, los insectos, que se alimentan de una amplia variedad
de plantas, tienen una mayor capacidad para biotransformar XBs que aquellos insectos que se
alimentan de un nmero limitado de plantas. Comparados con los mamferos, los peces tienen
una ostensible menor capacidad de biotransformar XBs, porque ellos pueden eliminar ms
fcilmente los XBs no transformados a travs de las branquias. Por otra parte, las diferencias
especficas en la capacidad de biotransformar XBs entre los mamferos no refleja simplemente
unas diferencias en su exposicin a contaminantes, sino otros muchos factores. Algunos
compuestos estimulan la sntesis de enzimas implicadas en la biotransformacin de XBs. Este
proceso conocido como induccin enzimtica es una respuesta reversible y adaptativa a la
exposicin a XBs. La induccin enzimtica hace posible que algunos XBs aceleren su propia
biotransformacin y la biotransformacin de otros compuestos. Se estudiar este proceso en
relacin con las enzimas tipo Cit. P-450 y algunas conjugasas.

BIOACUMULACIN: COMPUESTOS BIODEGRADABLES Y NO DEGRADABLES O PERSISTENTES.

Los xenobiticos despus de ser absorbidos, dependiendo de sus propiedades fsico-qumicas,

se acumulan en los organismos, especialmente los compuestos con caractersticas lipoflicas o
que son fuertemente liposolubles. Otros compuestos se acumulan porque emulan
comportamientos de anlogos biolgicos o porque interaccionan con algunas biomolculas.
Por ejemplo el Pb es transportado en sangre dentro de los eritrocitos, como el Fe2+ y se
acumula en los huesos al igual que el Ca2+ .El Cd2+ interacciona con las enzimas que
dependen de Zn2+ (carboxipeptidasas).

El comportamiento bioacumulador se basa tambin en las funciones de los rganos excretores

(rin, pulmn, etc.), que generalmente se deshacen de las sustancias en contacto con lquidos
o con gases, donde estn en contacto con los conductos de estos rganos. El rin excreta
sustancias (hidrosolubles) a travs del filtrado glomerular de la sangre, envindolas por los
tbulos renales a la vejiga. Desde los tbulos renales muchas sustancias son reabsorbidas
hasta la circulacin, bien de forma activa (agua, sales, glucosa) o bien de forma pasiva
(sustancias lipoflicas). La reabsorcin pasiva de las sustancias lipoflicas se produce porque
dichas sustancias tienden a disolverse en los lpidos de las membranas de las clulas
epiteliales. Puesto que en ellas pueden unirse despus a protenas o lipoprotenas de la sangre,
as se genera un transporte neto desde el filtrado glomerular hacia la sangre. Este fenmeno
explica que la concentracin de sustancias lipoflicas en el organismo pueda ir en aumento y se
produzca su bioacumulacin, primordialmente en los tejidos con alto contenido lipdico
(adiposo, hgado, mamas, etc).

Este fenmeno se produce generalmente para los compuestos que en su paso por el
organismo no son degradados, sino que son persistentes, porque no son abordados por los
sistemas de biotransformacin. En general son muy persistentes los hidrocarburos, mas si son
policclicos y si estn halogenados y son menos persistentes los carbamatos y los
organofosforados Estos compuestos XBs persistentes en el medio, se van acumulando desde
entornos acuosos hasta los tejidos de las diferentes especies, conduciendo a un fenmeno de
bioconcentracin de los XBs. La acumulacin de un compuesto en los tejidos de cualquier
organismo para conseguir un nivel mayor que el que tiene el medio ambiente del entorno.
BCF: factor de bioconcentracin = razn entre las [ ] y BAF: factor de bioacumulacin = razn
entre las concentraciones del organismo/agua o medio, cuando hay un eslabn alimenticio
intermediario. Las especies correspondientes a los eslabones superiores de las cadenas trficas
suelen soportar los niveles ms altos de los XBs acumulados. Se denomina biomagnificacin a
los procesos de bioconcentracin y bioacumulacin que se producen en los organismos de una
secuencia trfica a travs de la cadena alimentaria. Ver pirmides invertidas de biomasa y de
contenido en XBs o el Proceso de bioacumulacin para TCDDs.

BIOTRANSFORMACIONES Y ACCIN TXICA:

Desactivacin o detoxicacin y bioactivacin o activacin.

Los organismos contienen un nmero de sistemas enzimticos capaces de biotransformar

compuestos XBs, al igual que metabolizan los compuestos endgenos para convertirlos en
desechables, para transformarlos en otros ms hidrosolubles, que sean mas fcilmente
excretables. Las biotransformaciones pueden inducir considerables cambios en la actividad
biolgica de los XBs. Si esta actividad decrece, el proceso se denomina de bioinactivacin
(detoxicacin) y si aumenta se denomina bioactivacin (activacin). As pues, los efectos
txicos de los compuestos exgenos, frecuentemente no provienen de los compuestos patrn
sino de los metabolitos reactivos formados a partir de ellos dentro de las clulas. Estas
biotransformaciones de compuestos relativamente inertes a metabolitos muy reactivos con
una toxicidad intrnseca mayor que la de los compuestos originales se denomina activacion
metabolica , bioactivacion o toxificacin.

Esquema de biotransformaciones: activacines y desactivaciones

Ejemplos de biotransformaciones:
 La hidroxilacin en el anillo de aminas aromticas 1s conduce a su destoxicacin, mientras
que la hidroxilacin en el N de la aminas primarias conlleva activacin. Los estudios pioneros
de James y Miller (aos 40-50) con el colorante N-(CH3)2-4-amino-azobenceno (DAB), un
hepatocarcingeno en ratas, demostraron la conversin in vivo del compuesto qumico a
productos derivados que eran los que se unan a Ac. nucleicos y protenas, los carcingenos. El
-naftil-amino tiende primero a ser metabolizado antes que a causar cncer de vejiga y el 2-
Acetilaminofluoreno (2- AAF) slo es carcingeno despus de su biotransformacin a N-OH-
AAF. Estos hechos establecen la importancia de la activacin metablica en la carcinognesis
inducida qumicamente.

DETOXICACIN: La actividad biolgica (incluida la txica) de las sustancias frecuentemente

desciende con las biotransformaciones, pero no siempre La biotransformacin suele producir
un aumento de hidrosolubilidad de una molcula y as mejora su excreccin. Habr menos
acumulacin de la sustancia en el organismo, su nivel descender y puesto que hay una
relacin general (dosis-respuesta) entre la concentracin de sustancia y la intensidad de su
efecto txico, este tipo de biotransformaciones significan un descenso de la intensidad de la
accin biolgica original y se puede definir como bioinactivacin o detoxicacin.

La Detoxicacin, sigue diversos caminos en dependencia de la naturaleza qumica del XB.

BIOACTIVACIONES: Producen un aumento de la reactividad del XB; generalmente conllevan la

FORMACIN DE: Formacin de electrfilos, de radicales libres, de nuclefilos o de reactivos
red-ox Estas reacciones aumentan la polaridad de los XBs y la introduccin de grupos polares
en una molcula no solo aumenta su reactividad para someterse a posteriores reacciones de
destoxicacin y aumenta su reactividad hacia otras muchas molculas, incluidas las biolgicas.
Si un XB puede reaccionar con un componente de un sistema biolgico (proteina, DNA, etc, o
cualquier metabolito del metabolismo celular) hay una posibilidad razonable de que la clula
se vea afectada por l. Si esta influencia es adversa, significa que el XB mostrar un efecto
txico.

REACCIONES DE BIOACTIVACIN ms frecuentes

Otras biotransformaciones que son reacciones de bioactivacin, son las de oxidacin de los
organofosforados, i.e., la oxidacin del insecticida parathion en paraoxon (cambia un >P=S por
un >P=O). El parathion es un organotiofosfato, cuya neurotoxicidad.

radica en la inhibicin de la aceilcolinesterasa (AChE). La afinidad de la enzima por el paraoxon

(metabolito) es muy superior que la que mantiene por el precursor. La reaccin de oxidacin
que transforma al txico en un compuesto mas hidrosoluble y mas excretable, le convierte
tambin en un compuesto ms txico. El paraoxon, no obstante, puede ser hidrolizado y como
consecuencia pierde su efecto txico sobre la AChE.
Los nitritos y las aminas forman fcilmente carcingenos en el organismo. Conversin de
nitrato, va nitrito en nitrosamina cancergena. La formacin de nitrosamina puede tener lugar
en el estmago (pH) despus del consumo de alimentos ricos en nitratos (espinacas), junto con
un componente de la dieta que contenga aminas, que pueden nitrosilarse. Las nitrosaminas
son carcinognicas porque sus metabolitos son muy reactivos, por ejemplo la hidroxilacin de
las Nnitrosaminas procura procesos de metilacin sobre las bases nitrogenadas en el DNA.

PRINCIPALES RUTAS PARA LA BIOTRANSFORMACIN DE XENOBITICOS Las reacciones de

biotransformacion son conversiones enzimticas de sustancias xenobiticas lipoflicas hacia
productos hidroflicos, generalmente, mas eliminables o excretables. Las reacciones son a
veces son coincidentes con las que sufren los productos metablicos endgenos (Vit. D,
prostaglandinas ). El conjunto de reacciones de biotransformacin de XB suele agruparse en
dos fases: I y II.

Aunque la degradacin completa de un XB requiere de muchas reacciones, el ataque incial

suele ser mediante las reacciones de fase I. Un primer conjunto de reacciones, en las que la
biotransformacin es la conversin de compuestos lipoflicos (no polares) en compuestos ms
polares y por lo tanto algo ms solubles en agua, mediante las reacciones llamadas de FASE I,
(oxidaciones, reducciones e hidrlisis). Muchas de estas reacciones tienen lugar bajo la catlisis
de enzimas componentes de los sistemas llamados oxidasas de funcin mixta (OFM),
distribuida principalmente en hepatocitos. Estas reacciones producen compuestos que pueden
ser ms, igual o menos txicos que sus predecesores, aunque si es frecuente que sean ms
reactivos, lo que suele conllevar una mayor capacidad txica. Las oxidaciones incluyen todas
las monooxigenasas dependientes del Cit P-450, las monooxigenasas que contienen
nucletidos de flavina y otras (ver tabla adjunta). Son muchas las reacciones de oxidacin que
conllevan la bioactivacin de sus sustratos por la formacin de puentes epoxi. Este es el caso
de los XBs con anillos aromticos, cuya oxidacin a derivados hidroxi pasa por la formacin de
intermediarios muy reactivos, epoxis. Estos epoxi no son estables y la mayor parte derivan
hacia fenoles. A causa de su carcter electrfilo, los epoxi pueden tambin reaccionar con
grupos nucleoflicos en biomolculas como las protenas o el DNA, que pueden inducir dao en
dichas molculas. Algunas de estas reacciones en el DNA pueden producir alteraciones que
eventualmente deriven en cncer. Muchas de las conocidas bioactivaciones carcinogenticas
pasan por la produccin de un intermediario reactivo electroflico.

Las reacciones de FASE II son reacciones de conjugacin (glucuronidacin, sulfonacin y

conjugacin con GSH con formacin de Ac. Mercaptrico-), donde los XBs polares, son
conjugados con sustancias endgenas hidroflicas (ac. glucurnico, sulfato, glutation). Estas
reacciones enzimticas estn encaminadas a aumentar an ms la hidrosolubilidad de sus
sustratos y por lo tanto hacerlos ms fcilmente excretables por el organismo. Adems la
mayor parte de los derivados conjugados tienen muy baja actividad biolgica, por lo tanto
muchas reacciones de la fase II son reacciones de bioinactivacin en procesos de detoxicacin,
aunque no siempre.

Fase III.- despus de las modificaciones Despus de las reacciones de fase II, los conjugados de
xenobiticos pueden sufrir an ms modificaciones. Un ejemplo muy comn es el procesado
de los conjugados de glutation hasta acetil.
cisteinil-derivados (cidos mercaptricos). En estos casos, los residuos de -glutamato y glicina
en la molcula de glutation son hidrolizados por la Gamma-glutamil transpeptidasa y las
dipeptidasas. En el paso ltimo, la cisterna es acetilada en el conjugado. Los conjugados y sus
metabolitos pueden ser excretados desde las clulas en la fase III de su metabolismo, con los
grupos aninicos actuando como marcadores de afinidad para una serie de transportadores de
membrana de la familia proteina resistente a multi-XBs (MRP). Estas protenas son miembros
de la familia de transportadores transmembrana que unen ATP y pueden catalizar el
transporte dependiente de ATP de una estrecha variedad de aniones hidrofbicos, y as actuar
para extraer productos de la fase II hacia el medio extracelular, donde pueden ser
posteriormente metabolizados o excretados.

MRP: P-glicoprotena: es una protena humana transportadora de la subfamilia MDT/TAP. Est

muy distribuida y se expresa en clulas normales tales como intestino, hgado, clulas
proximales de rin, endoteliales capilares y clulas de la barrera hemato-enceflica. Tambin
se expresa en clulas de la lnea P-gp, denominadas cmo ABCB1, miembro 1 de la sub-familia
B de las transportadoras dependientes de ATP, MDR1, y PGY1. la glicoproteina P tambin se la
designa cmo CD243 (grupo de diferenciacin 243).

ATP-binding cassette transporters (ABC-transportadores) son miembros de una super familia,

una de las ms abundantes, y ms antiguas (ancestrales) familias con representacin en todos
los organismos, desde procariotas a humanos. Estas son unas protenas transmembrana que
funcionan en el transporte de de una amplia variedad de sustratos a travs de las membrana
extra e intracelulares, incluyendo productos metablicos, lpidos y esteroles, y drogas. Las
protenas son clasificadas cmo ABC transportadores basado en la secuencia y organizacin de
su dominio de unin al ATP(s), tambin conocido como plieges de unin a nucleotidos (NBFs).
ABC transportadores estn implicados en resistencia de tumores, fibrosis cstica, resistencia
multi-drogas bacteriana y un rango de otras enfermedades humanas heredables.