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ISSN: 1405-2091
revista@saludtab.gob.mx
Secretara de Salud del Estado de Tabasco
Mxico
manuel.banos@ujat.mx
RESUMEN SUMMARY
El Sistema renina angiotensina (SRA) es un sistema The renin angiotensin system (RAS) is a neurohumoral
neurohumoral que interviene en la regulacin de la presin system involved in regulating blood pressure and body fluid
arterial y la homeostasis de lquidos corporales. La homeostasis. Angiotensin II (ANG II), representing the final
Angiotensina II (ANG II), quien representa el metabolito metabolite of the metabolic cascade is the main effector of
final de la cascada metablica, es el principal efector del the RAS. The biological effects of ANG II are mediated
SRA. Los efectos biolgicos de la ANG II son mediados a through the activation of different receptors, of which the
travs de la activacin de diferentes receptores, de los cuales most studied are the AT1 and AT2, which modulate cellular
los ms estudiados son el AT1 y el AT2, los cuales modulan effects including cell proliferation predominantly vascular
efectos celulares entre los que predomina la proliferacin de smooth muscle, apoptosis and release of reactive oxygen
clulas de musculo liso vascular, apoptosis y liberacin de species in vascular cells. These actions have been related to
especies reactivas de oxigeno en clulas vasculares. Estas the development of pathological processes including
acciones han sido relacionadas con el desarrollo de procesos hypertension, renal disease, left ventricular hypertrophy and
patolgicos como hipertensin, nefropata, hipertrofia heart failure, and more recently as an important modulator
ventricular izquierda e insuficiencia cardiaca, y ms for the development and progression of atherosclerosis and
recientemente como un importante modulador para el ischemic heart disease. For this reason, inhibition of the
desarrollo y progresin de la aterosclerosis y enfermedad RAS has been represented in recent years as an important
isqumica del corazn. Por tal razn la inhibicin del SRA target for therapeutic mechanism in the treatment of various
ha representado en los ltimos aos un blanco importante cardiovascular diseases. For this reason, a better
como mecanismo teraputico en el tratamiento de diversas understanding of the mechanisms involved in the genesis
enfermedades cardiovasculares. Por esta razn, una mejor of ischemic heart disease is essential for a rational and
comprensin de los mecanismos involucrados en la gnesis educated application of the therapeutic arsenal available
de la enfermedad isqumica del corazn es fundamental today and counteract these cardiovascular diseases
para una aplicacin racional y educada del arsenal teraputico represent a major impact on global public health.
disponible en la actualidad y contrarrestar estas This review aims to contribute to a better understanding of
enfermedades cardiovasculares que representan un gran the pathophysiology of ischemic heart disease and
impacto en la salud pblica mundial. highlights the role of the renin angiotensin system blockade
Esta revisin pretende contribuir a un mejor entendimiento as part of the therapeutic regimen for the prevention and
de los aspectos fisiopatolgicos de la enfermedad isqumica treatment of coronary artery disease.
del corazn y resalta el papel del bloqueo del sistema renina Keywords: Renin angiotensin system, ischemic heart
angiotensina como parte del rgimen teraputico para la disease.
prevencin y tratamiento de la enfermedad coronaria.
Palabras claves: Sistema renina angiotensina, enfermedad
isqumica del corazn.
(1)
Profesor Investigador, Divisin de Ciencias de la Salud, Universidad Jurez Autnoma de Tabasco. Cardilogo, Adscrito al Servicio de
Cardiologa del Hospital Regional de Alta Especialidad "Juan Graham Casass". Villahermosa, Tabasco, Mxico.
(2)
Cardilogo Adscrito al Servicio de Medicina Interna, Hospital General Xoco, Mxico, Distrito Federal.
(3)
Centro de Investigacin y Estudios Avanzados del IPN, Monterrey, Nuevo Len, Mxico.
La sntesis de ANG II es una secuencia de reacciones La regulacin de receptores AT1 puede proveer una conexin
entre la hipertensin y varias alteraciones tales como (placa aterosclertica) caracterizadas por mayor acumulacin
dislipidemia e hiperinsulinemia. El colesterol de baja densidad de lpidos, clulas espumosas (macrfagos con alto
(LDL) ha mostrado aumentar la expresin de los receptores contenido lipdico), zonas de tejido necrtico, CMLV, y matriz
AT1 va estabilizacin post-transcripcional. La expresin de extracelular. Las lesiones dentro de la luz del vaso pueden
receptores AT1 est aumentada en plaquetas. Las estatinas crecer lo suficiente como para alterar el flujo sanguneo y
(inhibidores de Hidroxi-metil-glutaril Coenzima A reductasa) ocasionar disminucin de la circulacin de la sangre en el
disminuyen la densidad y funcin de receptores AT1, a musculo cardiaco (isquemia) y eventualmente puede
travs de inhibicin de la traduccin de seales de romperse o fisurarse la placa aterosclertica, ocasionando
Angiotensina II. La insulina aumenta la expresin gentica la formacin sbita de trombo (coagulo) y oclusin parcial o
de receptores AT1 por estabilizacin post-transcripcional total de la luz del vaso, resultando en infarto y/o muerte.10
del cido ribonucleico mensajero (ARNm), proporcionando
evidencia molecular de una asociacin entre hiperinsulinemia
e hipertensin. Figura 2. Efectos antagnicos de los receptores AT1 y AT2.
Se ha demostrado que la estimulacin sostenida del SRA Se han descrito varios mecanismos por los cuales ANG II
promueve la hiperplasia e hipertrofia de clulas de musculo puede favorecer el desarrollo de aterosclerosis. Estos
liso vascular participando activamente en el proceso de mecanismos se caracterizan por la alteracin de la
proliferacin celular. Estas acciones han sugerido que ANG vasodilatacin dependiente de endotelio, apoptosis de
II podra favorecer el desarrollo de la aterosclerosis, una clulas endoteliales, cambios en la expresin de molculas
enfermedad inflamatoria crnica y progresiva caracterizada de adhesin vascular, activacin y reclutamiento de
por acumulacin de lpidos, clulas inflamatorias y elementos monocitos, migracin y crecimiento de clulas de musculo
fibrosos en arterias de medianos y gran calibre.8-9 Las liso vascular y fibroblastos, e incremento en la oxidacin de
lesiones tempranas de la aterosclerosis (estra grasa) consiste LDL, susceptible a la fagocitosis por macrfagos. 11,12
en la acumulacin subendotelial de clulas espumosas Adicionalmente, ANG II puede alterar el remodelamiento de
(macrfagos con lpidos en su interior) y puede ser la matriz extracelular va activacin de metaloproteinasas
encontrada en cualquier territorio del rbol vascular pero (MMP-2, MMP-9).13,14 Aunado a este efecto directo de la
tiene predileccin por la aorta, arterias coronarias y arterias angiotensina en la pared vascular, ANG II puede inducir
cerebrales, inclusive desde las primeras dcadas de la vida. una potente respuesta inflamatoria en clulas vasculares
La estra grasa es precursora de lesiones ms avanzadas estimulando la liberacin de factores de crecimiento, citocinas
y quimiocinas.15,16 lo cual estara facilitando los mecanismos AT2 desempea un papel antiaterognico. Las evidencias
antes mencionados. en animales de experimentacin demuestran que despus
El potencial aterognico de ANG II ha sido ampliamente de que se origina un dao vascular, la expresin del receptor
demostrado en animales de experimentacin. En los cuales AT2 aumenta de manera importante en tejido intersticial y
ha quedado demostrado que ANG II favorece el desarrollo neointimal. Las funciones mediadas por este aumento del
de aterosclerosis independientemente de los efectos de receptor AT2 parecen estar asociadas con la regulacin en
angiotensina en la presin arterial. Esta caracterizacin de el remodelamiento tisular a travs de efecto inhibitorio sobre
los efectos directos de angiotensina en la pared vascular sealamiento mitognico y apoptosis inducido por ANG II,
fue demostrada por Weiss y cols,17 quienes usaron ratones contrarrestando los efectos mediados por el receptor AT1.21
deficientes en apo E (cofactor requerido para depuracin de Esta conclusin se basa en estudios en ratones transgnicos
partculas de colesterol LDL y transporte reverso de en los cuales se ha demostrado que la sobre activacin del
colesterol de alta densidad del tejido al plasma), en dichos receptor AT2 produce efectos inhibitorios de proliferacin
animales la administracin de ANG II durante 8 semanas de musculo liso vascular, antifibrticos, y pro-apoptticos.
aumento la presin sangunea aproximadamente 60 mmHg y Por otro lado la delecin del receptor AT2 aumenta el
produjo un aumento del 70% de las lesiones desarrollo de aterosclerosis en ratones carentes de apo E
ateroesclerticas en comparacin con animales control en adems de aumentar la acumulacin de CMLV, macrfagos,
los que no se administro angiotensina. Adems, demostraron clulas inflamatorias y colgeno.22 Sugiriendo la importancia
que el aumento de la presin arterial no estaba relacionado del receptor AT2 para proteger contra el dao producido
con la aparicin de lesiones ateroesclerticas mediante el por la ateroesclerosis. Esta hiptesis ha sido apoyada por
uso de noradrenalina la cual aumento la presin arterial a estudios descritos por Hu, y cols, quienes demostraron
niveles semejantes a los aumentados por angiotensina pero que el aumento en la expresin de receptores AT2 reduce el
fue incapaz de acelerar el proceso aterosclertico. Estos proceso de aterognesis posiblemente mediante la
resultados permitieron concluir que los efectos directos de modulacin de estrs oxidativo.23 Datos similares han sido
la angiotensina en la pared vascular son los responsables publicados recientemente por Dandapat y cols, que
del desarrollo de la placa ateromatosa. reportaron reduccin los depsitos de colgeno, la expresin
Tambin ha quedado establecido, en modelos animales, la y actividad de metaloproteinasas y el estrs oxidativo en
relacin del incremento en receptores de angiotensina con animales propensos a desarrollar ateroesclerosis y que
la enfermedad cardiovascular y son consistentes con los presentaron un aumento en la expresin de receptores AT2.24
hallazgos en pacientes con diferentes grados de enfermedad
coronaria.18 Nuestro grupo,25 analiz la expresin de receptores de
angiotensina AT1 y AT2 en aorta de paciente mexicanos con
Con el objeto de caracterizar los mecanismos de sealizacin enfermedad arterial coronaria, observando mayor expresin
de este efecto de angiotensina. Daugherty y cols,19 utilizando de receptores AT1 vascular en pacientes comparado con
ratones con deficiencia de receptor AT1 observaron una controles y una correlacin directa entre la expresin de
disminucin importante en el tamao de la lesin receptores con el nmero de factores de riesgo cardiovascular
aterosclertica artica. La especificidad del efecto de presentes en los pacientes. Estas observaciones no fueron
angiotensina por medio del receptor AT1 fue demostrada demostradas para receptores AT2.
por el hecho de que La expresin del ARNm de los receptores
AT2 no fue alterada en estos ratones y por experimentos Estudios en pacientes realizados por Johansson y cols,26
utilizando ratones con deficiencia de receptores AT2 en los demostraron por primera vez la expresin de receptores AT2
cuales no se apreciaron efectos en el desarrollo de la placa en lesiones aterosclerticas de la arteria cartida en humanos.
ateromatosa y no tuvo efecto sobre el rea de la lesin ni la En 14 pacientes sometidos a aterectomia observaron que
composicin celular. Estos resultados apoyaron la hiptesis los niveles de receptores AT2 correlacionaron con la
de que angiotensina a travs de los receptores AT1 produce presencia de macrfagos. El tratamiento previo con
directamente en la pared vascular la generacin de la placa bloqueadores AT1 no modific la expresin de receptores
ateromatosa. AT2 ni la composicin de la placa aterosclertica. Los
Sin embargo estudios por Masahiro y cols,20 demostraron pacientes que reciban tratamiento con bloqueadores de
aumento en el tamao de la lesin neointimal y mayor receptores AT1 presentaron menos placa complicada
proliferacin de clulas de musculo liso vascular en ratones comparada con los que no recibieron tratamiento. Sin
deficientes en el receptor AT2. Lo cual los llevo a plantear la embargo, a pesar de la evidencia sobre el papal de AT2 en
posibilidad de que el perfil de expresin de los receptores aterosclerosis, algunos autores no han encontrado esta
AT2 representa un proceso de respuesta a dao vascular y/ asociacin,20 lo cual plantea que, la importancia de estos
o mecanismos adaptativos. Por tal razn se ha sugerido que receptores en humanos no est bien establecida.
Figura 3. Cascada metablica del sistema renina angiotensina y su bloqueo farmacolgico. Los inhibidores de renina bloquean el primer paso de
la cascada al inhibir directamente a la renina. La iECA bloqueo el segundo paso de esta cascada. Los ARA bloquean a nivel de receptor AT1.
Inhibidores
de la ECA
Enzima convertidora
de Angiotensina Angiotensina II
Angiotensingeno
Angiotensina I
Renina Bloqueo de
receptor
AT1
Inhibidores Receptores de
Angiotensina (AT1)
de renina
renina por lo que previenen la generacin de la angiotensina angiotensina y generar enfermedad cardiovascular. La ANG
I por la renina. Los inhibidores de la ECA como captopril y II se relaciona con prcticamente todos los procesos de
ramipril, evitan la conversin de la angiotensina I a formacin y desarrollo de la placa ateromatosa, mientras que
angiotensina II. El losartn y otros frmacos similares el bloqueo de este sistema con cualquiera de los frmacos
bloquean selectivamente receptores AT1. El beneficio de actualmente disponibles puede disminuir la progresin de la
estos frmacos para el control de la presin arterial ha enfermedad. Por lo anterior, tanto la inhibicin en la sntesis
quedado ya demostrado. de ANG II como el bloqueo de su receptor representa un
Por otro lado, El bloqueo del SRA mediante algunos de los blanco teraputico fundamental para el tratamiento de la
frmacos antes mencionados han mostrado ser tiles en el ateroesclerosis y la enfermedad isqumica del corazn.
proceso ateroesclertico. Como lo han demostrado estudios
en modelos de experimentacin donde los iECA,32,33 y el
bloqueo selectivo de receptor AT1,34,35 atenan el proceso REFERENCIAS
aterosclertico. Se ha sugerido que los mecanismos de
disminucin de la aterosclerosis producida por el uso de 1. World Health Organization. The World Health Report 2002:
estos frmacos estn asociados con la disminucin en la Reducing Risks, Promoting Healthy Life. Geneva: WHO;
formacin de ANG II e inhibicin de receptores AT1, otros 2002.
mecanismos ateroprotectores como la estimulacin de 2. Causas de mortalidad en Mxico 2008. Estadsticas de
receptores AT2 debido al bloqueo de AT1 han sido mortalidad, Secretaria de Salud. http:// www.ssa.gob.mx
sugeridos.36 3. Kim S, Iwao H. Molecular and cellular mechanisms of
angiotensin II mediated cardiovascular and renal diseases.
La importancia de estos estudios en modelos animales ha Pharmacol Rev. 2000;52: 11-34.
sido confirmada en varios estudios clnicos a gran escala 4. Weiss D, Sorescu D, Taylor WR. Angiotensin II and
que han demostrado reduccin del riesgo de muerte e infarto atherosclerosis. Am J Cardiol. 2001;87(suppl):25C-32C.
de miocardio con iECA en pacientes con factores de riesgo 5. Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganongs
y patologa cardiovascular previa.37,38 Review of Medical Physiology, 23rd Edition: http://
La primera evidencia clnica de que el SRA puede favorecer www.accessmedicine.com
proceso aterosclertico fue sugerida por el hallazgo que 6. Aldigier JC, Ghannad E. Exploring AT(1) and AT(2)
niveles altos de renina en una poblacin hipertensa se angiotensin II receptors in humans. Drugs 2002; 62: 11-19.
asociaron de manera independiente con la presencia de 7. Mehta PK, Griendling KK. Angiotensin II cell signaling:
infarto de miocardio.39 Posteriormente 2 estudios clnicos, physiological and pathological effects in the cardiovascular
demostraron que el tratamiento con iECA reduce el riesgo system. Am J Physiol Cell Physiol 2007; 292: C82-C97.
de infarto en pacientes con funcin cardiaca disminuida.40,41 8. Stary HC. Composition and classification of human
Aun mas, el estudio HOPE,42 que incluy ms de 9000 atherosclerotic lesions. Virchows Arch 1992; 421: 277 - 290.
pacientes con enfermedad vascular sin alteracin de la 9. Libby P, Okamoto Y, Rocha VZ, Folco E. Inflammation in
funcin cardiaca, demostr una disminucin de 22% en atherosclerosis: Transition from theory to practice. Circ J
riesgo de infarto de miocardio, enfermedad vascular cerebral 2010; 74: 213 -220.
y muerte cardiovascular, independiente de las cifras de 10. Lusis AJ. Atherosclerosis. Nature 2000; 407 : 233-241.
presin arterial en pacientes tratados con ramipril. Ms 11. Grafe M, Auch-Schwelk W, Zakrzewicz A, Regitz-
recientemente, el estudio ONTARGET,43 mediante bloqueo Zagrosek V, Bartsch P, Graf K, Loebe M, Gaehtgens P, Fleck
de SRA en pacientes con alto riesgo de eventos E. Angiotensin II-induced leukocyte adhesion on human
cardiovasculares, (diabticos y con enfermedad coronaria coronary endothelial cells is mediated by
establecida) demostr beneficio en reduccin de riesgo E-selectin. Circ Res. 1997;81:804-811.
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CONCLUSIN derived foam cells regulate the activity of vascular matrix
metalloproteinases in vitro: implications for atherosclerotic
A pesar de la extensa investigacin a cerca del sistema renina plaque stability. J Clin Invest 1996;98:2572-2579.
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interrogantes estn sin resolverse. Tanto factores genticos II Type 1 and Type 2 Receptor Blockade on Vascular
como ambientales pueden sobreactivar el sistema renina Remodeling and Matrix Metalloproteinases in Resistance