OPIOID  ANALGESICS  AND  ANTAGONISTS  

A.Q.  Sangalang,  MD,  FPOGS,  MHPEd  (c)  

FACULTY  OF  PHARMACY  
UNIVERSITY  OF  SANTO  TOMAS  
 
 
             Opioids  
 
Agonists         Mixed  agonist-­antagonist            Antagonists  
      (Buprenorphine,  nalbuphine)               (Naloxone,  
                          naltrexone)  
Strong                          Moderate                Weak  
(Morphine,          (Codeine                  (Propoxyphene)  
methadone            oxycodone)    
meperidine)  
 
n   Natural  opiates  and  semisynthetic  alkaloids    
n   Derived  from  the  opium  poppy  
n   Pharmacologically  similar  synthetic  surrogates  and  endogenous  peptides  that  interact  
with  opioid  receptors  
 
¡   OPIOID  PEPTIDES    
¡   Released  from  nerve  endings    
¡   Modulate  transmission  in  the  brain  and  spinal  cord  
n   Primary  afferents  via  their  interaction  with  specific  receptors  
 
CLASSIFICATION  
B.   Derived  from  several  chemical  subgroups  
C.   Classified  in  several  ways  
n   SPECTRUM  OF  CLINICAL  USES  
¡   Basis  of  major  therapeutic  uses    
n   Analgesics  
n   Antitussives  
n   Antidiarrheal  drugs  
n   STRENGTH  OF  ANALGESIA  
¡   Basis  of  ability  to  relieve  pain  
n   Strong  
n   Moderate    
n   Weak  agonists  
n   Full  agonist  
¡   Morphine  
n   Prototype  of  strong  analgesic  
n   Partial  agonist    
¡   Opioids  that  exert  less  analgesia    
¡   Activate  an  opioid  receptor  to  effect  submaximal  response  
B.   RATIO  OF  AGONIST  TO  ANAGONIST  EFFECTS  
n   Agonists  
¡   Receptor  activators  
¡   Full  or  partial  
n   Antagonists    
¡   Receptors  blockers  
    
n   Mixed  agonist-­antagonist  
n   Capable  of  activating  one  receptor  subtype  and  blocking  another  subtype  
 
PHARMACOKINETICS  
n   ABSORPTION  AND  DISTRIBUTION  
¡   Well  absorbed  when  taken  orally  
¡   Undergo  extensive  first-­pass  metabolism  
¡   Morphine  
¡   Hydromorphone  
¡   Oxymorphone  
¡   In  most  cases,  given  IV  
A.   Widely  distributed  to  body  tissues  
B.   Cross  the  placental  barrier    
¡   Respiratory  depression  
¡   With  continuous  exposure  
n   Physical  dependence  in  neonates  
A.   METABOLISM  
n   Metabolized  by  hepatic  enzymes    
¡   Inactive  glucuronide  conjugates  
¡   Eliminated  by  the  kidney  
n   Except  the  following  
n   Morphine-­6-­glucuronide  
n   Analgesic  activity  similar  to  morphine  
n   Morphine-­3-­glucuronide    
n   Primary  metabolite  
n   Neuroexcitatory  
Duration  of  analgesic  effect    
n   Fentanyl    
A.   1-­2  hours  
n   Buprenorphine    
A.   6-­8  hours    
n   May  increase  in  patients  with  liver  disease  
C.   RECEPTORS  
n   Location  of  certain  opioid  receptors    
¡   Ascending  pathways    
n   Primary  afferents  and  spinal  cord    
  transmission  neurons    
n   Descending  pathways  
n   Neurons  in  the  midbrain  and  medulla  that  function  in  pain  modulation  
n   Location  of  other  opioid  receptors  involved  in  altering  pain  reactivity    
n   Basal  ganglia  
n   Hypothalamus  
n   Limbic  structures    
n   Cerebral  cortex  
n   3  major  receptors  subtypes  
¡   l  (mu)-­opioid  receptor,  the  major  analgesic  opioid  receptor  (delta)  and  k(kappa)  
n   All  involved  in  analgesic  mechanism    

¡   m  receptor  plays  a  role  in  respiratory  depressant  action  

¡   k  receptor  is  involved  in  sedative  actions    

  2  
  
MECHANISM  OF  ACTION  
A.   OPIOID  PEPTIDES  
n   Unclear  if  they  function  as  NTAs  
n   Appear  to  modulate  transmission  in  the    
  brain,  spinal  cord  and  in  primary  afferents  
A.   Also  found  in  the  adrenal  medulla  and  gut  
n   IONIC  MECHANISM  
B.   At  the  postsynaptic  level  
A.   Open  K+  ion  channels  to  cause  membrane  hyperpolarization  (IPSP)  
C.   At  the  presynaptic  level  
A.   Close  voltage-­gated  Ca+2  ion  channels  to  inhibit  NTA  release  
n   Ach,  NE,  serotonin,  glutamate,  and  substance  P  
 
ACUTE  EFFECTS  
A.   ANALGESIA  
A.   Most  powerful  drugs  for  the  relief  of  pain  
B.   Attenuate  both  emotional  and  sensory  aspects  of  pain  experience  
n   Strong  agonists  
n   Highest  analgesic  efficacy  
n   Full  agonists  
n   Morphine     Meperidine      
n   Methadone     Fentanyl  
n   Levorphanol     Heroin  
n   Partial  agonists  
n   Mild  to  moderate  analgesic  efficacy  
n   Codeine  
n   Hydrocodone  
n   Oxycodone  
n   Weak  agonist  
¡   Propoxyphene  
B.   SEDATION  AND  EUPHORIA  
n   Occur  at  doses  below  those  required  for  maximum  analgesia  
n   Additive  with  other  CNS  depressants  
¡   With  little  amnesia  
n   At  higher  doses  
¡   Mental  clouding,  stupor,  or  coma    
C.   RESPIRATORY  DEPRESSION  
n   Inhibition  of  the  respiratory  center  
n   Decrease  response  to  CO2  challenge  
n   With  full  agonist  
¡   Maybe  seen  at  conventional  doses  
D.   RESPIRATORY  DEPRESSION  
n   Increase  PCO2    
¡   Cause  cerebrovascular  dilation  
n   Increased  blood  flow  
n   Increased  ICP  
E.   ANTITUSSIVE  ACTIONS  
n   Suppression  of  the  cough  reflex    
n   Unknown  mechanism    
 

  3  
 F.   NAUSEA  AND  VOMITING  
n   Activation  of  chemoreceptor  trigger  zone  
n   Increased  by  ambulation  
G.   GIT  EFFECTS  
n   Constipation    
n   Decreased  intestinal  peristalsis  mediated  by  opioid  receptors  in  the  enteric  
nervous  system  
n   Basis  for  use  as  antidiarrheal  drugs      
H.   SMOOTH  MUSCLES  
Contraction  of  biliary  tract  smooth  muscle  
n   Biliary  colic  or  spasm  
n   Increased  ureteral  and  bladder  sphincteric  tone  
Reduction  in  uterine  tone  which  may  contribute  to  prolongation  of  labor    
I.   MIOSIS  
n   Causes  pupillary  constriction    
n   Except  meperidine  
n   Blocked  by  opioid  antagonist    
n   Naloxone    
n   Atropine  
 
CHRONIC  EFFECTS  

 
 
A.   TOLERANCE  
n   Marked  tolerance  can  develop    
n   Except  for  miosis  and  constipation  
n   Mechanism  may  involve  receptor    
  “uncoupling”  
n   Ketamine  
n   Antagonist  of  glutamate  NMDA  receptor    
n   Blocks  opioid  tolerance    
¡    “Opioid  rotation”  
n   Analgesia  is  maintained  (e.g.,  in  cancer  patients)  by  changing  from  one  drug  to  
another    
n   Cross-­tolerance  exists  between  different  opioid  agonists,  but  is  not  complete  
B.   DEPENDENCE  
n   Physiologic  response  to  chronic  therapy    
n   Strong  agonists  

  4  
 Abrupt  discontinuance  
Symptoms  
n   Rhinorrhea     Lacrimation  
n   Gooseflesh   Muscle  aches  
n   Diarrhea     Yawning  
n   Anxiety     Hostility    
Precipitated  withdrawal  
n   More  intense  state  results    
n   Opioid  antagonist  is  administered  
  to  physically  dependent  individual    
 
 

 
 
CLINICAL  USES  
A.   ANALGESIA  
n   Treatment  of  moderate  to  severe  pain  
¡   Acute  setting  
n   Strong  agonist    
n   Given  IV  
n   Prolonged  analgesia    
n   Reduction  in  adverse  effects    
n   Epidural  administration  of  strong  agonists    
Fentanyl  
n   Transdermal  route  for  analgesia  

  5  
 Morphine  
n   For  less  severe  pain  and  in  the  chronic  setting  
n   Moderate  agonists    
n   Oral  
B.   COUGH  SUPPRESSION  
n   Oral  antitussive  drugs    
n   Codeine    
n   Dextrometrophan    
C.   TREATMENT  OF  DIARRHEA  
n   Selective  antidiarrheal  opioids    
¡   Diphenoxylate    
¡   Loperamide  
¡   Oral    
D.   MANAGEMENT  OF  ACUTE  PULMONARY  EDEMA  
n   IV  morphine    
n   Hemodynamic  effects  and  calming  effects    
n   Relief  of  pulmonary  symptoms    
E.   ANESTHESIA  
n   Preoperative  medications  and  intraoperative  adjuncts  in  balanced  anesthesia  
n   High-­dose  IV  opioids    
n   Morphine  and  fentanyl  
n   Used  for  cardiac  surgery  
F.   OPIOID  DEPENDENCE  
Methadone  
Long-­acting  opioid  
Management  of  opioid  withdrawal  states  
Maintenance  programs  for  addicts  
n   Buprenorphine  
Longer  duration  of  action    
Maybe  used  for  withdrawal  states  
   
TOXICITY  
A.    ADRs  
 

  6  
 B.   OVERDOSE  
n   Triad    
n   Pupillary  constriction  
n   Comatose  state  
n   Respiratory  depression  
n   IV  administration  of  naloxone    
n   Results  to  prompt  signs  of  recovery  
n   Ventilatory  support  and  other  therapeutic  measures  
C.    DRUG  INTERACTIONS  
n   Additive  CNS  depression  
n   Ethanol  
n   Sedative-­hypnotics  
n   Anesthetics  
n   Antipsychotic  drugs  
n   TCAs  
n   Antihistamines  
 
AGONIST-­ANTAGONIST  DRUGS  
ANALGESIC  ACTIVITY  
n   Analgesic  activity  varies  with  individual  drugs    
n   Less  than  the  strong  agonists  
RECEPTORS  
  Nalbuphine  and  pentazocine  
  k-­  receptor  agonist  with  weak  m  receptor  antagonist  activity    
  Buprenorphine  
  m-­receptor  agonist  with  weak  antagonist  effects  at  k  and  d  receptors  
  Lead  to  unpredictable  results  if  used  together  with  pure  agonists  
EFFECTS  
  Sedation  at  analgesic  doses  
  Dizziness,  sweating  and  nausea  
  Adverse  effects  
  Anxiety,  hallucinations,  and  nightmares    
  Respiratory  depression  is  less  intense    
    Not  predictably  reversed  by  naloxone  
    Less  tolerance  develops  
    Minimal  cross-­tolerance  
    Physical  dependence  may  occur  but  abuse  liability  is  less  
 
OPIOID  ANTAGONISTS  
Naloxone  
Nalmefene  
Naltrexone  
  Greater  affinity  to  the  m  receptors  
  Clinical  use  for  management  of  acute  opioid  overdose    
Naloxone  
  Given  IV  
  Shorter  duration  of  action  
  Requires  multiple  doses    
 
Nalmefene    
  8-­12  h  

  7  
   Given  IV  
 
Naltrexone    
  Long  elimination  half-­life  (24  h)  
  Blocks  the  action  of  strong  agonist  
  Heroin  
                       Decreases  craving  for  alcohol    
                       Adjunctive  drug  for  alcohol  dependency  program  
 

  8