ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LA MOLÉCULA DE INMUNOGLOBULINA G (IGG)

Es una molécula con forma de ‘Y’, compuesta de dos tipos de cadenas polipeptídicas, una cadena pesada (H –
heavy) de 50KDa y una cadena ligera (L – light) 25KDa. Cada molécula IgG consta de dos cadenas pesadas y
dos cadenas ligeras. Las cadenas pesadas están vinculadas entre sí por enlaces de disulfuro y cada cadena
pesada a su vez está vinculada a una cadena ligera también por enlaces de disulfuro. Las dos cadenas pesadas y
las dos cadenas ligeras de cada molécula IgG son idénticas entre sí.
La cadena ligera se compone de dos dominios, cada uno plegado en una estructura conocida como el ‘pliegue
inmunoglobulina’. El pliegue inmunoglobulina es una estructura que es imitada por muchas otras moléculas.
Esencialmente consiste en dos laminas beta anti paralelas (también descritas como hojas plegadas) o en forma
de ‘sandwich’ permaneciendo unidas apretadamente entre ellas.

La variabilidad en la secuencia de la cadena ligera está principalmente limitada para el primer dominio,
también conocido como el dominio variable de cadenas ligeras (VL). El otro dominio es conocido como el
dominio constante de cadena ligera (CL). La cadena pesada se compone de un dominio variable (VH) y tres
dominios constantes (CH1, CH2 y CH3).
Los dominios variables de las cadenas livianas y pesadas (VL y VH) se unen conformando la región Variable de
la molécula de IgG y le confieren su especificidad de unión del antígeno. Los dominios V H y VL y CL y de CH1
tienen un lugar de unión donde se juntan para conformar la región Fab o fragmentos de unión al antígeno. Los
dominios CH2 y CH3 de las dos cadenas pesadas se unen para formar el Fc o fragmento cristalizable de la
molécula.

IgG tiene varias funciones efectoras incluyendo:

1. La neutralización del patógeno a través del revestimiento del patógeno y ocupando sus sitios de combinación
para que no puede afectar a las células
2. La opsonización del patógeno, marcándolo para fagocitosis por los fagocitos incluyendo macrófagos
3. La activación del complemento para lisar las células patógenas

Immunoglobulin M (IgM)
a. IgM are macroglobulins or 19 S immunoglobulins.
b. Five subunits, each having 4 peptide chains (total 10 heavy chains and 10 light chains) are joined together by
a J-chain polypeptide (Fig.55.3). It can combine with 5 antigens simultaneously, and so IgM is very effective for
agglutinating bacteria.
c. Being a large molecule, it cannot come out of vascular space.
d. IgM are the predominant class of antibodies in primary response.
e. Natural antibodies are IgM in nature. Thus, a person having blood group A antigen will have anti-B
antibodies in his circulation (isohemagglutinins). These are produced without any known antigenic
stimulation, and hence called natural antibodies. These IgM antibodies cannot cross placenta, and therefore
the fetus, even though it carries an incompatible antigen, is protected from natural antibodies of the mother.
 La glucosa debe ser metabolizada dentro de las células beta para estimular la secreción de insulina. En las
células beta a través del transportador GLUT-2 y luego es fosforilado por la glucoquinasa que actúa como un
sensor de glucosa y coincide con la secreción de insulina para el nivel de glucosa predominante. La actividad
de la glucoquinasa es el paso limitante de la velocidad para el metabolismo de la glucosa en la célula beta.
Además metabolismo de la glucosa-6-fosfato a través de la glicólisis y el metabolismo mitocondrial produce
trifosfatasa de adenosina (ATP) que cierra ATPsensitive potasio (KATP) canales. Esto provoca la
despolarización de la membrana plasmática de la célula β, lo que conduce a una afluencia de calcio
extracelular a través de canales activados por voltaje en la membrana. El aumento en el calcio citosólico
desencadena la secreción de insulina. La insulina secretada recientemente se almacena en los gránulos de las
células β. Para facilitar la liberación de insulina, estos gránulos migran hacia la periferia de la célula, guiado
por un sistema de microtúbulos formados de la tubulina polimerizada y el saco en el que están encerrados
fusibles con las membranas celulares. Los gránulos son liberados por la migración y gránulos de extrusión, un
proceso llamado 'emiocytosis.' Los microfilamentos de actina, la interacción con las proteínas de miosina y
otros motores tales como kinesina, proporcionan la fuerza motriz que impulsa gránulos lo largo de los
túbulos.
La insulina se sintetiza como una preprohormona en las células-β de los islotes de Langerhans en el
páncreas. La secuencia líder de la preprohormona es eliminada en la cisterna del retículo endoplasmático y la
hormona es empaquetada en vesículas secretorias en el Golgi, es plegada en su estructura nativa, y fijada en
su conformación por la formación de 2 uniones disulfuro. Una actividad de proteasa específica rompe la
molécula, que se disocia como péptido C, dejando el péptido amino terminal B unido por un puente disulfuro
al péptido carboxiterminal A.

El síndrome de resistencia insulınica tipo B

es un desorden autoinmune poco comun que se produce por la generacion de anticuerpos policlonales
dirigidos frente a epıtopos especıficos del receptor de insulina, el cual no esta dañado.
Afecta esencialmente a mujeres afroamericanas de entre 30 y 50 años de edad y tiene una elevada tasa
de mortalidad.
La prevalencia exacta de esta enfermedad no se conoce y no existen estudios poblacionales que
respondan a esta pregunta.
Los autoanticuerpos tienen un efecto insulinomimetico, pero al aumentar su tıtulo se produce un
incremento en la degradación del receptor de insulina, ocasionando resistencia insulınica.
Los hallazgos clınicos mas caracteristicos del SRI-B son acantosis nigricans, ovario poliquıstico e
hiperandrogenismo, aunque no son patognomonicos de este sındrome.
El receptor de la insulina es sintetizado como un polipéptido único que es glucosilado y escindido en las
subunidades a y b, que luego se ensamblan en un tetrámero unido mediante puentes disulfuro. un dominio
hidrófobo de cada subunidad 13 atraviesa toda la membrana plasmática. la subunidad alfa extracelular
contiende el sitio de unión de la insulina. el dominio citosólico de la subunidad beta es una tirosina cinasa, que
es activada por la insulina. la unión de la insulina a las subunidades alfa del receptor de insulina induce
cambios conformacionales que son transducidos a las subunidades b. esto promueve una autofosforilación
rápida de un residuo de tirosina esoecífico de cada subunidad b. la autofosforilación inicia una cascada de
respuestas de señalización de la célula, entre ellas la fosforilación de una familia de proteínas denominadas
sustrato receptor de la insulina (srl). el irs- 1 activa a la cinasa 3 del fosfatidil inositol (pi-3k) y ésta última
activa los siguientes mecanismos: a) fosforila en la superficie de la célula al fosfatidil inositol 4-fosfato (pi 4- p)
y fosfatidil inositol-4,5-bisfosfato produciendo fosfatidil inositol 3,4-bisfosfato y fosfatidil inositol trisfosfato,
respectivamente. b) favorece la translocación hacia la superficie de la célula de la proteína cinasa 1 dependiente
de fosfatidil inositol (pidk-1) y de la pkb. en la superficie de la membrana, el pi 3,4-p2 y pi 3,4,5-p3 ,
probablemente en unión con la pi-3k, activan a la pidk-1 y esta última a la pkb. finalmente, la pi- 3k y/o con la
participación de la pkb y otras proteínas de la misma cascada de señalización de la insulina, por mecanismos
aún desconocidos, aumenta la translocación de glut-1 y glut-4 (20) hacia la membrana plasmática

El síndrome de resistencia a la insulina tipo A

pertenece al grupo de síndromes de resistencia extrema a la insulina.
Se caracteriza por la triada de hiperinsulinemia, acantosis nigricans y signos de hiperandrogenismo en
mujeres sin lipodistrofia y que no tienen sobrepeso, El hiperandrogenismo conlleva problemas de fertilidad.
La transmisión es autosómica dominante.
Normalmente se diagnostica en mujeres jóvenes con signos marcados de hiperandrogenismo, pero la
resistencia a la insulina y la acantosis nigricans pueden darse también en los hombres y durante la infancia.
Se asocia frecuentemente con problemas de tolerancia a la glucosa durante el transcurso de la
enfermedad y con un establecimiento progresivo de la diabetes.
En algunos casos, el síndrome está causado por mutaciones heterocigotas en el gen del receptor de la
insulina (INSR; 19p13.3-p13.2), afectando a la región que codifica para el dominio tirosina-quinasa. También
se han descrito mutaciones homocigotas afectando al dominio de unión de la insulina del receptor.

GLUT 4 (SLC2A4) Presenta alta afinidad por la glucosa y se expresa en aquellos tejidos sensibles a la insulina, como el
músculo esquelético, el tejido adiposo o el corazón. Actualmente se sabe que la insulina estimula la incorporación del
GLUT 4 a la membrana plasmática a partir de vesículas intracelulares, incrementando de 10 a 20 veces el transporte de
la glucosa. El GLUT 4 está formado por 509 aminoácidos y se codifica por un gen localizado en el cromosoma 17. Tiene
una Km para la glucosa de 5 mM.

la insulina induce la incorporación de GLUT 4 a la membrana

Una vez que la insulina se une a su receptor membrana hay un cambio conformacional que estimula la actividad de
tirosinacinasa. El receptor se autofosforila y a su vez fosforila a otras proteínas, donde la más importante es llamada
sustrato del receptor de la insulina 1 (IRS-1). La IRS-1 activa a dos vías intracelulares: La cascada de las cinasas activadas
por mitógenos (MAP cinasas) que intervienen en la regulación de la expresión genética de diversas proteínas, entre las
cuales se encuentran el GLUT 1 y el GLUT 4. La otra vía activada por IRS-1 es la de la fosfatidil-inositol 3 cinasa (PI3
cinasa) la cual está involucrada en diversos efectos metabólicos, principalmente en la translocación y exocitosis de los
GLUT 4 que llevan a su inserción en la membrana (11). Por otra parte, la activación de esta vía disminuye la endocitosis
de vesículas que contienen moléculas del GLUT 4, incrementando su número en la membrana celular.