Indacaterol-Glycopyrronium versus Salmeterol-Fluticasona para la EPOC

Las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se asocian con una
disminución acelerada de la función pulmonar, deterioro de la calidad de vida, hospitalización y
aumento de la mortalidad. Las exacerbaciones de la EPOC son costosas para los sistemas de
atención médica. Por lo tanto, la prevención de las exacerbaciones es un objetivo clave en el
tratamiento de la EPOC.

Los broncodilatadores inhalados de acción prolongada no solo controlan los síntomas sino que
también previenen las exacerbaciones de la EPOC. También se sabe que los glucocorticoides
inhalados reducen la frecuencia de las exacerbaciones y se han estudiado en combinación con
beta-agonistas inhalados de acción prolongada (LABA). En un ensayo, la combinación de un LABA
más un glucocorticoide inhalado (salmeterol-fluticasona) en dosis fijas y el tiotropio antagonista
muscarínico de acción prolongada inhalado (LAMA) tuvo efectos similares sobre la tasa de
exacerbaciones de la EPOC en pacientes con antecedentes de exacerbación. En consecuencia, las
directrices de tratamiento recomiendan que se pueda utilizar un LABA más un glucocorticoide
inhalado o un LAMA para prevenir las exacerbaciones de la EPOC en pacientes de alto riesgo.

El uso a largo plazo de glucocorticoides se asocia con un riesgo pequeño pero importante de
neumonía y otros efectos adversos. Una alternativa a la combinación de un LABA y un
glucocorticoide inhalado para la prevención de las exacerbaciones de la EPOC en pacientes con
antecedentes de exacerbación es un régimen broncodilatador dual de un LABA y un LAMA.

En el ensayo FLAME, investigamos si el LABA indacaterol (110 μg) más el LAMA glycopyrronium (50
μg) una vez al día sería al menos tan eficaz como el LABA salmeterol (50 μg) más el fluconasona
inhalada con glucocorticoides (500 μg) dos veces al día en la prevención de las exacerbaciones de
la EPOC. Debido a que estudios recientes han indicado que la prevención de las exacerbaciones de
la EPOC con glucocorticoides inhalados puede estar relacionada con el recuento de eosinófilos en
sangre, la relación entre el recuento de eosinófilos en sangre basal y la tasa de exacerbaciones
asociadas con cada intervención se examinó prospectivamente.

Métodos
Diseño de prueba y supervisión

El ensayo FLAME fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de doble simulación, de
grupos paralelos y no inferioridad (ver Fig. S1 en el Apéndice Complementario, disponible con el
texto completo de este artículo en NEJM.org). Desde julio de 2013 hasta septiembre de 2015, los
pacientes se inscribieron en 356 centros en 43 países. Después de un período de selección de 1
semana, se realizó un período de preinclusión de 4 semanas, durante el cual todos los pacientes
fueron tratados con tiotropio inhalado a una dosis de 18 μg una vez al día. Después del período
inicial, se interrumpió el uso de tiotropio y los pacientes fueron asignados aleatoriamente, en una
proporción de 1: 1, para recibir indacaterol (110 μg) más glicopirronio (50 μg) una vez al día o
salmeterol (50 μg) más fluticasona ( 500 μg) dos veces al día durante 52 semanas; los pacientes
fueron seguidos durante 30 días adicionales después de la interrupción del régimen de estudio. El
salbutamol de etiqueta abierta (100 μg) se proporcionó como medicamento de rescate. Detalles
adicionales se proporcionan en la Sección 3 en el Apéndice Complementario.

El patrocinador (Novartis) desarrolló el protocolo, con la orientación del primer autor y el

asesoramiento de los otros autores académicos. El primer borrador del manuscrito fue escrito por
el primer y segundo autor. El soporte editorial y técnico en la preparación del manuscrito fue
proporcionado por un escritor médico profesional en CircleScience (una compañía de Ashfield,
parte de UDG Healthcare); el soporte de escritura médica fue financiado por Novartis. Todos los
autores revisaron y corrigieron el manuscrito y tomaron la decisión de enviar el manuscrito para
su publicación. Todos los autores contribuyeron a la interpretación de los datos y tuvieron acceso
a la información completa (se implementaron acuerdos de no divulgación). El ensayo fue
aprobado por el comité de ética en cada centro de prueba, y todos los pacientes proporcionaron
un consentimiento informado por escrito. Todos los autores avalan la precisión e integridad de los
datos y la fidelidad de la prueba al protocolo (disponible en NEJM.org). Los análisis estadísticos
fueron realizados por un estadístico en DataMap. Novartis financió el ensayo y sus análisis, realizó
un monitoreo de prueba e informes, brindó supervisión, verificó resultados clave proporcionados
por DataMap y no tuvo otro rol en el ensayo.

Pacientes

Se inscribieron pacientes de 40 años o más que tenían EPOC con un grado 2 o superior en la escala
modificada del Medical Research Council (que varía de 0 a 4, con grados más altos que indican
disnea más severa; no se ha detectado una diferencia mínima clínicamente importante).
determinado), un volumen espiratorio forzado posbroncodilatador en 1 segundo (FEV1) de al
menos 25% a menos del 60% del valor predicho, y una relación posbroncodilatador de FEV1 a
capacidad vital forzada (FVC) de menos de 0,70. Se requirió que los pacientes tuvieran
antecedentes documentados de al menos una exacerbación de EPOC durante el año anterior para
los que recibieron tratamiento con glucocorticoides sistémicos, antibióticos o ambos. Se brindan
detalles adicionales en la Sección 2 y la Tabla S1 en el Apéndice Complementario.

Medidas de resultado

El objetivo principal de este ensayo fue mostrar si el indacaterol-glicopirronio no sería inferior al

salmeterol-fluticasona para reducir la tasa de exacerbaciones de la EPOC. El resultado primario fue
la tasa anual de todas las exacerbaciones de EPOC (leve, moderada o grave). Un objetivo
secundario importante, si no se establecía la no inferioridad, era mostrar si el indacaterol-
glicopirronio sería superior al salmeterol-fluticasona en la reducción de la tasa anual de todas las
exacerbaciones de la EPOC.

El protocolo incluye una lista de 27 medidas de resultado secundarias; informamos los datos de 19
de estos resultados aquí y en las Secciones 4 y 5 en el Apéndice Complementario. Los resultados
para los cuales no se informan los datos en este documento se pueden encontrar en
ClinicalTrials.gov (https: / / clinicaltrials.gov/ct2/ show / results / NCT01782326). Los resultados
secundarios incluyeron los tiempos hasta la primera exacerbación de la EPOC de cualquier
gravedad, la primera exacerbación EPOC moderada o grave y la primera exacerbación grave de la
EPOC y las tasas anuales de exacerbaciones moderadas o graves y de exacerbaciones graves.
También evaluamos FEV1, el área estandarizada bajo la curva para FEV1 de 0 a 12 horas (en un
subgrupo de pacientes), estado de salud (medido por la puntuación total en el Cuestionario
Respiratorio de St. George para EPOC [SGRQ-C], en el que los puntajes varían de 0 a 100, con
puntajes más altos que indican un peor estado de salud, y la diferencia mínima clínicamente
importante es de 4 puntos, en comparación con el puntaje con placebo24) y el uso de medicación
de rescate.

Las exacerbaciones de la EPOC, que se definieron según los criterios de Anthonisen et al., Se
categorizaron como leves (que implicaron un empeoramiento de los síntomas durante> 2 días
consecutivos pero no condujeron al tratamiento con glucocorticoides sistémicos o antibióticos),
moderadas (que conducen al tratamiento con glucocorticoides sistémicos , antibióticos o ambos),
o graves (que conducen a la hospitalización o una visita al departamento de emergencia que duró>
24 horas además del tratamiento con glucocorticoides sistémicos, antibióticos o ambos). Los
pacientes registraron los síntomas diarios y el uso de medicación de rescate en un diario
electrónico (Fig. S2 en el Apéndice Complementario). Cuando el empeoramiento de los síntomas
cumplió con los criterios preestablecidos para la exacerbación, se activaron las alertas en el diario
electrónico, y se les aconsejó a los pacientes que se contactaran con su sitio de prueba.

La seguridad de indacaterol-glycopyrronium y salmeterol-fluticasone también se evaluó. Un

comité de adjudicación independiente evaluó los datos de seguridad cegados. Se requirieron
imágenes radiográficas para confirmar la presencia de neumonía. Detalles adicionales se
proporcionan en la Sección 3 en el Apéndice Complementario.

Análisis estadístico

El margen de no inferioridad del 15% (correspondiente a una relación de tasas para las
exacerbaciones con indacaterol-glicopirronio versus salmeterol-fluticasona de 1,15) se basó en un
estudio previo11, en el que la relación de tasas para las exacerbaciones moderadas o graves con
salmeterol-fluticasona versus placebo fue 0.75. Si el ensayo FLAME pudiera descartar una tasa de
exacerbaciones con indacaterol-glicopirronio un 15% más alta que con salmeterol-fluticasona, la
relación de tasas para las exacerbaciones con indacaterol glycopyrronium versus placebo sería de
0,8625, lo que conduciría a una tasa significativamente más baja de exacerbaciones con
indacaterol glicopirronio que con placebo de más de 13.75%.

Calculamos que se necesitaría una muestra de aproximadamente 3332 pacientes para darle al
ensayo más del 95% de poder para descartar una tasa de exacerbaciones de la EPOC de cualquier
severidad con indacaterol-glicopirronio un 15% mayor que con salmeterol-fluticasona, en un solo
lado tasa de error de 0.025, suponiendo una tasa de abandonos o desviaciones del protocolo
mayor del 30%. La población modificada por intención modificada incluía a todos los pacientes
que se aleatorizaron, recibieron al menos una dosis de un fármaco durante el período de
tratamiento y no tuvieron mayores incumplimientos en el cumplimiento de las pautas de Buenas
Prácticas Clínicas antes de que se produjera el desenmascaramiento. La población por protocolo
incluía a todos los pacientes en la población con intención de tratar modificada que no tenían
ninguna desviación importante del protocolo (se especificaron las definiciones de las principales
desviaciones del protocolo antes de que ocurriera el desenmascaramiento). El análisis principal del
resultado primario se realizó en la población por protocolo; se realizó un análisis de apoyo de ese
resultado en la población con intención de tratar modificada. Los análisis de todos los demás
resultados de eficacia se realizaron en la población modificada de intención de tratar (intention-to-
treat population). Todos los análisis de eficacia, a menos que se indique lo contrario, se basaron en
datos de tratamiento (es decir, para los participantes que interrumpieron el tratamiento
temprano, solo se usaron los datos obtenidos mientras recibían tratamiento).

El número de exacerbaciones que ocurrieron durante el período de tratamiento se analizó con el

uso de un modelo binomial negativo que incluía términos para el tratamiento, estado de fumador
inicial, uso de glucocorticoides inhalados en el momento del cribado, gravedad de la limitación del
flujo aéreo y región geográfica fija los efectos y el puntaje de síntomas totales basales (en una
escala que va de 0 a 18, con puntajes totales más altos que indican peores síntomas) y un año de
antecedentes de exacerbaciones de EPOC como covariables. La tasa global de error de doble cara
tipo I para la no inferioridad y el posterior análisis de superioridad se controló a 0,05. La no
inferioridad de indacaterol-glicopirronio a salmeterol-fluticasona en la reducción de la tasa anual
de exacerbaciones EPOC podría afirmarse si el límite superior del intervalo de confianza del 95%
de la relación de tasas para las exacerbaciones con indacaterol-glicopirronio versus salmeterol-
fluticasona era inferior a 1,15; si se establecía la no inferioridad, se podría afirmar la superioridad
de indacaterol-glicopirronio frente a salmeterol-fluticasona para reducir la tasa anual de
exacerbaciones de la EPOC si el límite superior del mismo intervalo de confianza del 95% fuera
inferior a 1.

Aunque el análisis por protocolo se preespecificó como el análisis principal del resultado primario
y el análisis por intención de tratar modificado como el análisis de apoyo, fue importante lograr
resultados consistentes en los dos análisis con el fin de extraer conclusiones convincentes con
respecto a la no inferioridad y superioridad. No se realizaron ajustes para pruebas múltiples para
los otros resultados.

Las tasas de exacerbaciones también se analizaron en 19 análisis de subgrupos preespecificados,

definidos de acuerdo con 15 características iniciales, incluido el recuento basal de eosinófilos en la
sangre, para evaluar la consistencia del efecto del tratamiento. Todos los resultados de la
exacerbación se analizaron con el uso del modelo binomial negativo. Los resultados para el
momento del primer evento se analizaron con el uso de un modelo de regresión de Cox, que
incluyó los mismos términos que el modelo binomial negativo. Detalles adicionales se
proporcionan en la Sección 3 en el Apéndice Complementario.

Resultados

Pacientes

Durante el período inicial, el 3,6% de los pacientes suspendió el tratamiento debido a una
exacerbación. Un total de 3362 pacientes se aleatorizaron; 1680 fueron asignados al grupo
indacaterol-glycopyrronium y 1682 al grupo salmeterol-fluticasona. De los 3362 pacientes, 4
fueron excluidos de todos los análisis porque no recibieron ningún fármaco de prueba (en el
Apéndice 4 se brindan detalles adicionales). La población por protocolo incluyó 3084 pacientes, y
la población modificada por intención de tratar incluyó 3354 (Figura 1). Las tasas de interrupción
del tratamiento fueron del 16.6% en el grupo indacaterol-glycopyrronium y del 19.0% en el grupo
salmeterol-fluticasona (Fig. 1, y Fig. S4 en el Apéndice Complementario). Las razones para la
interrupción durante el cribado, el período inicial y los períodos de tratamiento se muestran en la
Figura 1, y en la Figura S3 en el Apéndice Complementario.

Las características demográficas y el historial de la enfermedad estaban bien equilibrados entre los
dos grupos de tratamiento (Tabla 1). Un total de 19.3% de los pacientes tenían un historial de dos
o más exacerbaciones moderadas o severas durante el año anterior, y 56.3% usaban
glucocorticoides inhalados en el momento del cribado. La tasa de adherencia a los regímenes de
tratamiento fue superior al 99%. Se brindan detalles adicionales en los cuadros S2 y S3 y en la
sección 4 del anexo complementario.

Resultado primario En la población por protocolo, la tasa anual de todas las exacerbaciones de
EPOC fue de 3,59 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 3,28 a 3,94) en el grupo de indacaterol-
glicopirronio y 4,03 (IC del 95%, 3,68 a 4,41) en el grupo salmeterol-fluticasona (razón de tasas,
0,89 [IC 95%, 0,83 a 0,96], que representa una tasa menor del 11%, P = 0,003) (Fig. 2A y Fig. S5A en
el Apéndice Complementario). El límite superior del intervalo de confianza del 95% para la relación
de tasas fue menor que el margen de no inferioridad de 1,15 y, por lo tanto, el indacaterol-
glicopirronio no mostró inferioridad al salmeterol-fluticasona con respecto a la tasa anual de todas
las exacerbaciones de la EPOC. La no inferioridad también se estableció en la población con
intención modificada-alta (tasa de todas las exacerbaciones de EPOC, 3,59 [IC del 95%: 3,29 a 3,92]
en el grupo de indacaterol-glucopirronio frente a 4,09 [IC del 95%, 3,75 a 4,46] en el salmeterol
grupo de fluticasona, relación de tasas, 0,88, IC del 95%, 0,82 a 0,94; p <0,001) (figura 2A). Se
observaron resultados similares en los análisis de sensibilidad adicionales realizados con la adición
de datos sobre las exacerbaciones y el tiempo de seguimiento de los pacientes que interrumpieron
el tratamiento temprano (se brindan más detalles en la Tabla S4 y la Sección 4 en el Apéndice
Complementario).

En un análisis secundario del resultado primario que se ajustó para pruebas múltiples, indacaterol-
glycopyrronium mostró superioridad al salmeterol-fluticasona en la reducción de la tasa anual de
todas las exacerbaciones de la EPOC. Tanto en el perprotocolo como en las poblaciones
modificadas de intención de tratar, los límites superiores de los mismos intervalos de confianza del
95% para la razón de tasas fueron menores que 1 (Figura 2A).

Resultados secundarios

Los análisis de todos los otros resultados de eficacia se realizaron en la población de intención de
tratar modificada. El grupo de indacaterol-glycopyrronium tuvo un mayor tiempo hasta la primera
exacerbación que el grupo de salmeterol-fluticasona (mediana, 71 días [IC 95%, 60 a 82] vs. 51 días
[IC 95%, 46 a 57]; cociente de riesgos instantáneos, 0,84 [IC del 95%, 0,78 a 0,91], lo que
representa un riesgo 16% menor, P <0,001) (figura 2B). La tasa anual de exacerbaciones EPOC
moderadas o graves (es decir, exacerbaciones que requirieron el uso de servicios de atención
médica) fue un 17% menor en el grupo indacaterol-glycopyrronium que en el grupo salmeterol-
fluticasona (0.98 [IC 95%, 0.88 a 1.10] frente a 1,19 [IC del 95%, 1,07 a 1,32], relación de tasas,
0,83, IC del 95%, 0,75 a 0,91, P <0,001) (Fig. S5B en el Apéndice Complementario). El grupo de
indacaterol-glycopyrronium tuvo un tiempo más largo hasta la primera exacerbación moderada o
grave que el grupo de salmeterol-fluticasona (127 días [IC del 95%, 107 a 149] vs. 87 días [IC del
95%, 81 a 103]; relación, 0,78 [IC del 95%, 0,70 a 0,86], lo que representa un riesgo 22% menor, P
<0,001) (figura 2B); debido a que menos del 50% de los pacientes en el grupo indacaterol-
glycopyrronium tuvo una exacerbación, el tiempo por el cual al menos el 25% de los pacientes
tuvieron una primera exacerbación moderada o grave se calculó en lugar de la mediana del
tiempo. Además, el grupo indacaterol-glycopyrronium tuvo un tiempo significativamente más
prolongado hasta la primera exacerbación grave que el grupo salmeterol-fluticasona, con un
riesgo 19% menor (razón de riesgo, 0,81, IC 95%, 0,66 a 1,00; p = 0,046) ( Fig. 2B). La tasa anual de
exacerbaciones graves de EPOC fue de 0.15 (IC 95%, 0.11 a 0.19) en el grupo indacaterol-
glycopyrronium y 0.17 (IC 95%, 0.13 a 0.22) en el grupo salmeterol-fluticasona (índice de
frecuencia, 0.87; IC del 95% , 0,69 a 1,09; P = 0,23). El número de eventos de exacerbación según
la gravedad se proporciona en la Tabla S5 en el Apéndice Complementario.

La tasa anual de exacerbaciones de EPOC moderadas o graves se analizó de acuerdo con el

recuento basal de eosinófilos en la sangre (<2% frente a ≥2%). Entre los pacientes con recuentos
basales de eosinófilos inferiores al 2%, la tasa fue significativamente menor en el grupo de
indacaterol-glucopirronio que en el grupo salmeterol-fluticasona (0,99 [IC 95%: 0,86 a 1,14] frente
a 1,24 [IC 95%, 1,09] a 1.43], índice de tasas, 0.80, IC 95%, 0.68 a 0.93, P = 0.004); entre los
pacientes con recuentos basales de eosinófilos en sangre del 2% o más, la tasa también fue
significativamente menor en el grupo indacaterol-glycopyrronium que en el grupo salmeterol-
fluticasona (0,98 [IC 95%, 0,87 a 1,11] frente a 1,15 [IC 95%] , 1.02 a 1.30], tasa de relación, 0.85,
IC 95%, 0.75 a 0.96, P = 0.01). Otros tres análisis en subgrupos definidos según diferentes puntos
de corte de los recuentos basales de eosinófilos en la sangre proporcionaron resultados similares
(datos no mostrados). No se observó interacción significativa entre la tasa de todas las
exacerbaciones de la EPOC o las exacerbaciones de la EPOC moderada o grave y la terapia previa u
otras características basales (Fig. 3, y Fig. S6A y S6B en el Apéndice Complementario). Detalles
adicionales se proporcionan en la Sección 4 en el Apéndice Complementario.

El cambio desde la línea de base en FEV1 mínima fue significativamente mayor en el grupo de
indacaterol-glicopirronio que en el grupo de salmeterol-fluticasona, con una diferencia entre
grupos de 62 ml en la semana 52 (P <0,001). El área estandarizada bajo la curva para FEV1 de 0 a
12 horas se midió en un subgrupo de 556 pacientes; el cambio desde el inicio fue
significativamente mayor en el grupo de indacaterol-glycopyrronium que en el grupo de
salmeterol-fluticasona, con una diferencia entre grupos de 110 ml en la semana 52 (P <0.001). La
mejoría (disminución en la puntuación) a lo largo del tiempo en la puntuación total en el SGRQ-C
fue mayor en el grupo indacaterol-glycopyrronium que en el grupo salmeterol-fluticasona, con
diferencias entre el grupo indacaterol-glycopyrronium y el grupo salmeterol-fluticasone que van
desde -1.2 puntos en la semana 12 a -1.8 puntos en la semana 52 (P <0.01 para ambas
comparaciones). En la semana 52, el porcentaje de pacientes que tuvo una disminución
clínicamente importante de al menos 4 puntos en la puntuación total en el SGRQ-C fue
significativamente mayor en el grupo indacaterol-glycopyrronium que en el grupo salmeterol-
fluticasona (49.2% vs. 43.7 %; odds ratio, 1,30; P <0,001). La disminución con el tiempo en el uso
de medicación de rescate también fue mayor en el grupo de indacaterol-glicopirronio que en el
grupo de salmeterol-fluticasona. (Para obtener detalles adicionales sobre estos resultados
secundarios, vea la Fig. S7, las Tablas S6 y S7, y la Sección 4 en el Apéndice Complementario.)

La seguridad

La incidencia de eventos adversos, incluidos los eventos adversos graves, fue similar en los dos
grupos de tratamiento (Tabla 2). Un total de 24 participantes en cada grupo (1.4%) murieron; las
causas más comunes de muerte fueron causas respiratorias y cardiovasculares (tablas S8 y S9 en el
Apéndice Complementario). La incidencia de neumonía fue del 3,2% en el grupo indacaterol-
glycopyrronium y del 4,8% en el grupo salmeterol-fluticasona (P = 0,02). En un subgrupo de 535
pacientes, el cambio medio porcentual durante un período de 52 semanas en la proporción de
cortisol urinario de 24 horas a creatinina fue de 5.62% en el grupo indacaterol-glicopirronio y de -
10.39% en el grupo salmeterol-fluticasona (Fig. S8 en el Apéndice Complementario).

Discusión
Este ensayo clínico fue potenciado para un análisis de no inferioridad para determinar si la
combinación de un LABA (indacaterol) y un LAMA (glicopirronio) sería tan efectiva como la
combinación de un LABA (salmeterol) y un glucocorticoide inhalado (fluticasona) para la
prevención de Exacerbaciones de la EPOC El régimen de LABA-LAMA mostró no solo falta de
inferioridad sino también, en un análisis de superioridad posterior, una superioridad consistente
con el régimen de glucocorticoides inhalados con LABA para todos los resultados relacionados con
las exacerbaciones, la función pulmonar y el estado de salud.

Las guías clínicas y los documentos de estrategia para la EPOC han recomendado que, en pacientes
con riesgo de exacerbaciones, la terapia de primera línea sea un LABA más un glucocorticoide
inhalado o un LAMA. Un ensayo previo no mostró diferencias entre el uso de un régimen de
glucocorticoides inhalados con LABA y el uso de monoterapia con LAMA con respecto a las tasas
de exacerbación. Sin embargo, un estudio reciente mostró que el tratamiento broncodilatador
combinado con un LABA y un LAMA tenía una mayor eficacia en la reducción de las tasas de
exacerbación que la monoterapia con LAMA. Entre los pacientes que habían estado recibiendo
tratamiento combinado con un LABA, un glucocorticoide inhalado y un LAMA, la retirada del
glucocorticoide inhalado no aumentó significativamente la tasa de exacerbación, un hallazgo que
respalda la hipótesis de que los glucocorticoides inhalados pueden no ser esenciales para la
prevención de las exacerbaciones de la EPOC en pacientes que reciben terapia con un LABA y un
LAMA.

El régimen de LABA-LAMA tuvo efectos superiores y consistentes con respecto a las

exacerbaciones de la EPOC de todas las enfermedades, incluidas las exacerbaciones que requieren
el uso de servicios de atención médica. Las exacerbaciones se controlaron cuidadosamente con
registros diarios de síntomas en diarios electrónicos, 4 lo que nos permitió documentar todas las
exacerbaciones, incluidas aquellas que requieren el uso de servicios de atención médica. Los
estudios han demostrado que no se informan los eventos de exacerbación (exacerbaciones leves),
aunque estos eventos no informados tienen un efecto sobre el estado de salud de los
pacientes.30-32 Por lo tanto, en este ensayo, se evaluaron las exacerbaciones de todas las
severidades para el resultado primario para reflejar la importancia de prevenir cada exacerbación
La captura de todas las exacerbaciones es una de las principales fortalezas de este ensayo, y
hemos encontrado un beneficio muy consistente de la terapia de broncodilatación dual para
reducir las exacerbaciones de todas las severidades.

Análisis post hoc de los datos de los ensayos de LABA inhalados regímenes de glucocorticoides
para EPOC han sugerido que estos regímenes son más beneficiosos para reducir la tasa de
exacerbaciones entre los pacientes con recuentos elevados de eosinófilos en sangre (por ejemplo,
≥2%) que entre los pacientes con bajos recuentos de eosinófilos .20-22 Esto sugiere que un mayor
conteo de eosinófilos puede estar asociado con una mayor respuesta a los glucocorticoides
inhalados. Por lo tanto, el ensayo FLAME examinó prospectivamente la relación entre los
recuentos de eosinófilos en sangre y los resultados de la exacerbación. Tanto en el subgrupo de
pacientes con recuentos de eosinófilos en sangre inferiores al 2% como en el subgrupo de
pacientes con recuentos del 2% o superior, las tasas de exacerbaciones moderadas o graves y de
todas las exacerbaciones fueron significativamente menores en el grupo indacaterol-glucopirronio
que en el grupo grupo salmeterol-fluticasona, un hallazgo que sugiere que el régimen LABA-LAMA
es más efectivo para reducir la tasa de exacerbaciones que el régimen de glucocorticoides
inhalados con LABA en ambos subgrupos de eosinófilos.

Se esperaba la superioridad del indacaterol-glicopirronio con respecto a la función pulmonar, ya

que una combinación de dos broncodilatadores mejora la función pulmonar en mayor grado que
una combinación de un ABAP y un glucocorticoide inhalado. Se observó una mayor evidencia de
un beneficio con respecto a los síntomas con la mayor disminución en el uso de medicación de
rescate y la mayor mejoría en el estado de salud (disminución en la puntuación SGRQ-C) en el
grupo de indacaterol-glicopirronio que en el grupo salmeterol-fluticasona.

Una posible limitación del estudio es que algunos pacientes que fueron tratados con un régimen
de glucocorticoides inhalados con LABA antes de la inclusión y luego fueron asignados al grupo de
indacaterol-glycopyrronium pueden haber tenido efectos de abstinencia por el uso a largo plazo
de su régimen anterior, que podría han resultado en un aumento de las exacerbaciones. No hubo
evidencia de que los pacientes que habían estado recibiendo glucocorticoides inhalados antes del
ensayo se retiraron del ensayo durante el período inicial a tasas más altas que los pacientes que
no habían estado recibiendo glucocorticoides inhalados, y las tasas de exacerbación durante el
período inicial fueron bajas. . Además, los análisis de las tasas de exacerbación según el
tratamiento previo no mostraron una interacción significativa entre el tratamiento y el tipo de
terapia de mantenimiento que el paciente había recibido anteriormente.

También se puede argumentar que nuestro diseño de prueba favoreció el tratamiento con LABA-
LAMA frente a la terapia de glucocorticoides inhalados con LABA porque el régimen de LABA-
LAMA se administró una vez al día, mientras que el régimen de glucocorticoides inhalados con
LABA se administró dos veces al día. Sin embargo, existe evidencia de que la administración una
vez al día de un régimen de glucocorticoides inhalados con LABA no es más efectiva que la
administración dos veces al día con respecto a la función pulmonar. La dosis de una vez al día de
indacaterol-glycopyrronium está aprobada en todo el mundo, excepto en los Estados Unidos,
donde se aprueba una dosis menor de indacaterol-glicopirronio. Los ensayos han demostrado que
el régimen de dos veces al día tiene efectos sobre la función pulmonar que son similares a los
observados con un régimen de dosificación de una vez al día, pero no se ha realizado ninguna
comparación directa.

Nuestro ensayo usó diarios electrónicos para marcar las exacerbaciones y, por lo tanto, se
informaron tasas más altas de todas las exacerbaciones en este ensayo que en la mayoría de los
ensayos que evaluaron las exacerbaciones, aunque es poco probable que esta diferencia sesgue
las comparaciones del tratamiento. Debido a que las exacerbaciones leves fueron los eventos más
comunes observados en este ensayo, es posible que la inclusión de tales eventos haya hecho que
sea más probable que concluyamos la no inferioridad, suponiendo una falta de diferencia entre los
tratamientos con respecto a las exacerbaciones leves; sin embargo, el hecho de que las tasas de
exacerbaciones leves y de exacerbaciones moderadas y graves combinadas fueron menores en el
grupo de indacaterol-glicopirronio que en el grupo de salmeterol-fluticasona es tranquilizador.

Los resultados de exacerbación constantes tienen implicaciones importantes para el tratamiento

de la EPOC, especialmente entre pacientes con antecedentes de exacerbación. La confirmación de
estos hallazgos con el uso de otras combinaciones de broncodilatadores de acción prolongada
proporcionaría evidencia adicional para apoyar el uso de primera línea de un régimen de LABA-
LAMA en esta población de pacientes. Sin embargo, no podemos excluir la posibilidad de que
algunos pacientes se puedan beneficiar de la adición de glucocorticoides inhalados.

En conclusión, encontramos que entre los pacientes con EPOC que tenían antecedentes de
exacerbación durante el año anterior, el indacaterol-glicopirronio fue consistentemente más eficaz
que el salmeterol-fluticasona para prevenir las exacerbaciones y se asoció con un aumento no
detectable de los eventos adversos.
* Los valores más-menos son medios ± SD. No hubo diferencias significativas entre los grupos de
tratamiento, sobre la base de las pruebas t de Student para las variables continuas y las pruebas
de chi cuadrado (o las pruebas exactas de Fisher, según corresponda) para las variables
categóricas. EPOC denota enfermedad pulmonar obstructiva crónica, volumen espiratorio
forzado FEV1 en 1 segundo y capacidad vital forzada de FVC.

† La gravedad de la EPOC se determinó sobre la base de la Iniciativa Global 2015 para el sistema
de estadificación de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD), donde el grupo A
indica bajo riesgo y baja carga de síntomas, grupo B de bajo riesgo y alta carga de síntomas, grupo
C alto riesgo y baja carga de síntomas, y grupo D de alto riesgo y alta carga de síntomas.

‡ Los puntajes del Cuestionario Respiratorio de St. George's para la EPOC (SGRQ-C) oscilan entre
0 y 100, y las puntuaciones más altas indican un peor estado de salud; la diferencia mínima
clínicamente importante es de 4 puntos, en comparación con la puntuación con placebo.
 Figura 1 (frente a la página). Detección,
aleatorización, tratamiento y análisis.

De los pacientes que ingresaron al período inicial,

179 (3,6%) abandonaron debido a una exacerbación;
este número se deriva de los formularios de informe
de caso para la exacerbación y la inclusión y
exclusión, porque no había opción para la
exacerbación como motivo de interrupción en los
formularios de informe de caso. Los pacientes fueron
incluidos en el análisis de seguridad para el
tratamiento que recibieron; un paciente que había
sido asignado al grupo de salmeterol-fluticasona
había recibido indacaterol-glycopyrronium por error
antes de suspender el tratamiento. Los pacientes
que suspendieron durante el período de tratamiento
debido a problemas técnicos fueron de un sitio que
se cerró prematuramente. Los pacientes que se
excluyeron del análisis de perprotocolo se pueden
contar por más de un motivo de exclusión.
 Figura 2

Figura 2. Resultados del ensayo.

El panel A muestra la relación de tasas para todas las exacerbaciones (leves, moderadas y graves) en el
grupo de indacaterol-glicopirronio frente al grupo de salmeterol-fluticasona. Las barras indican intervalos
de confianza del 95%. La población con intención de tratar modificada incluyó a todos los pacientes que se
aleatorizaron, recibió al menos una dosis de un fármaco de prueba durante el período de tratamiento y no
presentó mayores incumplimientos del cumplimiento de las pautas de la Buena práctica clínica antes de
que se produjera el desenmascaramiento. La población por protocolo incluía a todos los pacientes en la
población de intención de tratar modificada que no tenían ninguna desviación importante del protocolo (se
especificaron las definiciones de las principales desviaciones del protocolo antes de que ocurriera el
desenmascaramiento). El panel B muestra el tiempo hasta la primera exacerbación de cualquier gravedad,
el tiempo hasta la primera exacerbación moderada o grave y el tiempo hasta la primera exacerbación grave
en el grupo indacaterol-glicopirronio y el grupo salmeterol-fluticasona. Los análisis se realizaron en la
población modificada de intención de tratar (intention-to-treat population). Los pacientes en riesgo son
pacientes que todavía estaban recibiendo tratamiento y no habían tenido un evento
 Figura 3

Figura 3. Análisis de subgrupos de la tasa de todas las agudizaciones.

El análisis se realizó en la población de intención de tratar modificada. La raza fue auto reportada. La
gravedad de la limitación del flujo aéreo se determinó sobre la base de la Iniciativa Global 2011 para
el sistema de estadificación de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD), en la cual la
enfermedad moderada está indicada por un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) del 50
al 79% del valor predicho, enfermedad grave por un FEV1 de 30 a 49% del valor predicho, y
enfermedad muy grave por un FEV1 de menos del 30% del valor predicho. La severidad de la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se determinó sobre la base del sistema de
estadificación GOLD 2015, donde el grupo A indica bajo riesgo y baja carga de síntomas, grupo B de
bajo riesgo y alta carga de síntomas, grupo C de alto riesgo y bajo síntoma carga, y grupo D de alto
riesgo y alta carga de síntomas. EPOC denota enfermedad pulmonar obstructiva crónica, beta-
agonista de acción prolongada de LABA y antagonista muscarínico de larga duración LAMA.
 * El análisis de seguridad incluyó pacientes que recibieron un medicamento durante el período de
tratamiento. Los pacientes fueron incluidos en el análisis del tratamiento que recibieron; un paciente
que había sido asignado al grupo de salmeterol-fluticasona había recibido indacaterol-glycopyrronium
por error.

† Estos eventos fueron codificados de acuerdo con los términos preferidos en el Medical Dictionary for
Regulatory Activities, un diccionario estandarizado para ensayos clínicos.

‡ Esta categoría incluye infecciones del tracto respiratorio superior no especificadas como virales o
bacterianas.

§ Se proporciona una definición de los eventos adversos graves en la Sección 3 del Apéndice
Complementario.