REVISIÓN

Farmacogenómica: búsqueda de la terapia personalizada

M. López-López a, J.L. Guerrero-Camacho b, I.M. Familiar-López b, H. Jung-Cook c,
T. Corona-Vázquez d, M.E. Alonso-Vilatela b

PHARMACOGENOMICS: THE QUEST FOR INDIVIDUALIZED THERAPY

Summary. Aim. Different patients exhibit wide variability in the way they respond to medications. Individual differences in
drug response can result from environmental factors, as well as genetic determinants. In particular, inherited differences in the
metabolism and disposition of drugs can have a great influence on the efficacy and toxicity of medications, so herein we focus
on the pharmacogenetics of drug metabolism. Development. Clinical observations of inherited differences in drug effects were
first documented in the 1950s, giving rise to the field of pharmacogenetics. These observations were then followed by
population studies of drug disposition phenotype, then biochemical, and eventually molecular elucidation of the genetic defect
associated with the inherited trait. Genetic polymorphisms have been described for many phase I and phase II drug-
metabolizing enzymes including several cytochromes P450, N-acetyltransferases, and thiopurine S-methyltransferase. Rapid
advances in human genomics gave birth to pharmacogenomics, an emerging discipline that uses genome-wide approaches to
study the entire spectrum of genes involved in drug response. High-through-put genomic technologies will serve as the
foundation of personalized therapies. Conclusions. Knowledge of an individual’s genetic variability in drug response may be
clinically and economically important and could provide the basis for a rational approach to drug prescription in
neuropsychiatric disorders. [REV NEUROL 2004; 39: 1063-71]
Key words. Cytochrome P450. Drug metabolism. Genetic polymorphism. Genotyping. Pharmacogenetics. Pharmacogenomics.

INTRODUCCIÓN de los fármacos [3]. En lo que se refiere a la eficacia de una tera-

El fármaco podría definirse como aquella sustancia que presen-
ta eficacia en el tratamiento de una enfermedad y esta libre de
efectos adversos; sin embargo, un medicamento raramente es
efectivo y seguro en todos los pacientes. El amplio uso de los
fármacos en todo el mundo ha revelado importantes diferencias
individuales e interétnicas. En algunos sujetos se presentan
efectos terapéuticos, en otros, efectos adversos, y en otros, es
menor al esperado.
El riesgo individual de presentar toxicidad o ineficacia fren-
te a los fármacos es resultado de la interacción entre los genes y
el ambiente. Los factores ambientales incluyen la dieta, la edad,
el tabaquismo, el consumo de alcohol y las farmacoterapias
concomitantes. Estos y otros muchos factores actúan conjunta-
mente con los genes individuales que codifican para determi-
nantes farmacocinéticos y farmacodinámicos, como receptores,
transportadores y enzimas metabolizadoras de fármacos [1].
Se puede asumir que los factores genéticos contribuyen en
un 20-40% a las diferencias individuales en el metabolismo y la
respuesta a los fármacos; sin embargo, para ciertos fármacos o
grupos de fármacos los factores genéticos son de suma relevan-
cia para la respuesta a la terapia [2]. De hecho, se ha estimado
que los factores genéticos son responsables de entre un 20 y un
95% de la variabilidad observada en la disposición y los efectos
Recibido: 19.05.04. Recibido en versión revisada: 28.07.04. Aceptado: 08.09.04.
a
Departamento de Sistemas Biológicos. Universidad Autónoma Metropolitana.
Unidad Xochimilco. b Departamento de Genética y Biología Molecular. c Depar-
tamento de Neuropsicofarmacología. d Dirección de Enseñanza. Instituto Na-
cional de Neurología y Neurocirugía M. Velasco Suárez. México DF, México.
Correspondencia: Dra. María Elisa Alonso Vilatela. Departamento de Ge-
nética y Biología Molecular. Instituto Nacional de Neurología y Neurociru-
gía Manuel Velasco Suárez. Avda. Insurgentes Sur, 3877. México DF, CP
14269. Fax: +54 240 808. E-mail: elisaalaonso_vilatela@hotmail.com
La realización de este trabajo se ha llevado a cabo con el apoyo para el
proyecto 37103-M proporcionado por el Consejo Nacional de Ciencia y
Tecnología (CONACYT) de México.
 2004, REVISTA DE NEUROLOGÍA
pia farmacológica, ésta dista mucho de ser la óptima. El núme-
ro de pacientes que no responde a los fármacos en trastornos
como la enfermedad de Alzheimer, las arritmias cardíacas, la
depresión, la incontinencia, la hipertensión arterial, la osteopo-
rosis, la esquizofrenia y la artritis reumatoide es del 30-60% [2].
Las reacciones adversas a los fármacos (RAF) constituyen un
problema más importante de lo que se había pensado en el uso y
el desarrollo de fármacos. Un metaanálisis de 39 estudios pros-
pectivos en hospitales de Estados Unidos calculó que 2.216.000
pacientes hospitalizados (6,7%) presentaron RAF graves, y
106.000 (0,32%) tuvieron RAF fatales, las cuales constituyeron
entre la cuarta y la sexta causa de muerte [4]. Aun cuando se han
criticado estas cifras, existen otras evidencias similares de que las
RAF constituyen del 5 al 7% del total de hospitalizaciones [5,6].
Se ha estimado que el coste de las RAF en Estados Unidos, inclu-
yendo un promedio de dos días de hospitalización y una produc-
tividad reducida, asciende a cien mil millones de dólares anuales
[7]. Además, las RAF son una de las causas más comunes de que
se retire un medicamento del mercado [8], lo que tiene una
importante repercusión financiera para la industria farmacéutica
[9]. Por tanto, el conocimiento de los factores genéticos que afec-
tan a la respuesta farmacológica individual es fundamental, tanto
para la terapia como para el desarrollo de los fármacos.
La farmacogenética estudia las variaciones hereditarias que
afectan a la respuesta individual a los fármacos. Esta disciplina
surgió formalmente en los años cincuenta como consecuencia de
varias observaciones clínicas en las que se demostró que algunas
reacciones adversas estaban causadas por deficiencias enzimáti-
cas determinadas genéticamente. Recientemente, la farmacoge-
nómica emergió como una disciplina resultante de la fusión
entre la farmacogenética y la genómica. La farmacogenómica
introduce una gran dimensión para la medicina predictiva indivi-
dualizada por medio de los adelantos tecnológicos para el análi-
sis del genoma. La determinación del perfil genético individual
tendrá un profundo impacto en la predicción de la respuesta far-
macológica y hará posible la terapia personalizada [10-12].

REV NEUROL 2004; 39 (11): 1063-1071 1063

M. LÓPEZ-LÓPEZ, ET AL
ANTECEDENTES HISTÓRICOS
DE LA FARMACOGENÉTICA
En 1902, el trabajo de A. Garrod sobre la alcaptonuria constitu-
yó el primer ejemplo de herencia mendeliana en el ser humano,
y anticipó la relación entre las enzimas y los genes. Este médico
propuso que los fármacos experimentaban una biotransforma-
ción por vías metabólicas específicas, de manera similar a los
sustratos endógenos, y que los defectos en estos procesos bio-
químicos, determinados genéticamente, podían ser la causa de
reacciones adversas después de la administración de los fárma-
cos. Garrod también sugirió que las enzimas estaban implicadas
en la destoxificación de sustancias extrañas, y que este mecanis-
mo podía fallar en algunas personas debido a la carencia de la
enzima requerida [13]. La primera descripción de una diferen-
cia hereditaria en respuesta a un agente químico extraño o xeno-
biótico fue la descripción de la incapacidad para detectar el
sabor de la feniltiocarbamida. En 1932, Snyder demostró que
esta deficiencia se transmite de forma autosómica recesiva [14].
Éste y otros defectos en la percepción sensorial relacionados
con la exposición a productos xenobióticos fueron los primeros
ejemplos de polimorfismos genéticos, un concepto introducido
en 1965 por Ford [15].
La hipótesis original de Garrod se confirmó cuando, duran-
te la Segunda Guerra Mundial, se observó que la hemólisis por
primaquina era más común entre los soldados afroamericanos
del ejército de Estados Unidos [16]. Un estudio posterior en el
período de posguerra reveló que esta crisis hemolítica, inducida
por el antimalárico primaquina, se debía a una deficiencia gené-
tica de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD) [17].
También en la década de los cincuenta, se refirieron diferen-
cias individuales en los efectos de la isoniacida en pacientes con
tuberculosis tratados con dosis terapéuticas, que mostraron una
elevada incidencia de neurotoxicidad periférica [18]. Después
se demostró que la isoniacida se biotransformaba por acetila-
ción, y que las personas diferían significativamente en esta
capacidad enzimática. Se clasificó a estas personas entre aceti-
ladores lentos y acetiladores rápidos; la acetilación lenta era el
factor genético responsable de la neuropatía periférica [19].
En la misma época, se describió que la apnea prolongada
observada en algunos individuos después de la administración
de succinilcolina para la relajación muscular durante la aneste-
sia general, se debía a una deficiencia hereditaria en la actividad
de la enzima plasmática pseudocolinesterasa (posteriormente
denominada butirilcolinesterasa) [20].
Estas observaciones llevaron a A. Motulsky a proponer en
1957 que la eficacia de los fármacos y la presencia de las reac-
ciones adversas a los medicamentos podría explicarse por varia-
ciones individuales determinadas genéticamente [21]. En 1959,
F. Vogel acuñó el término ‘farmacogenética’ para describir la
relación entre la constitución genética de un individuo y la tera-
pia farmacológica [22]. Posteriormente, en 1962, W. Kalow es-
cribió el primer texto de esta disciplina [23].
En los años setenta, un grupo de médicos ingleses describió
casos de hipotensión grave en respuesta al tratamiento con el
agente antihipertensivo debrisoquina, debido a un inadecuado
metabolismo oxidativo [24]. Al mismo tiempo, otro grupo de
médicos, de origen alemán, observó efectos adversos graves en
algunos pacientes a los que se les administró el alcaloide espar-
teína, el cual tiene propiedades antiarrítmicas y oxitócicas. Esta
reacción también se atribuyó a un metabolismo oxidativo dismi-
nuido [25]. Los estudios en familias revelaron que el metabolis-
1064
mo de ambos fármacos se encuentra bajo control monogénico y
que los metabolizadores pobres son homocigotos para un alelo
recesivo del citocromo P450 2D6, denominado CYP2D6 o 4-hi-
droxilasa de debrisoquina/esparteína [26].
En la actualidad, existen muchos ejemplos de la variabilidad
individual en la respuesta a los fármacos, tanto en términos de
eficacia como de toxicidad, que se han asociado a polimorfismos
en los genes que codifican para enzimas, receptores y transporta-
dores implicados en las vías de disposición de fármacos. Sin
embargo, la mayoría de las diferencias caracterizadas molecular-
mente se relaciona con la diversidad en los genes que codifican
para las enzimas metabolizadoras de los fármacos (Tabla), por lo
que éstas se discutirán más ampliamente a continuación.
ENZIMAS METABOLIZADORAS DE FÁRMACOS
Las enzimas metabolizadoras de fármacos (EMF) desempeñan
un papel muy importante en la biotransformación de los fárma-
cos o productos xenobióticos que se introducen en el cuerpo
humano. En general, las EMF protegen o defienden el cuerpo
contra agentes potencialmente dañinos del medio ambiente, y
metabolizan una variedad de sustancias endógenas, como este-
roides, ácidos biliares, ácidos grasos, prostaglandinas y aminas
biogénicas, entre otras.
El metabolismo convierte a los fármacos en metabolitos más
polares, que en general se eliminan del organismo. Inicialmente,
la mayoría de los fármacos posee características lipofílicas que
promueven su paso a través de las membranas celulares a sus
lugares de acción; sin embargo, este carácter hidrofóbico inter-
fiere en la eliminación de los fármacos del cuerpo [27]. Por otra
parte, el metabolismo también puede convertir a los profármacos
en compuestos terapéuticamente activos (morfina a partir de
codeína) o puede derivar en la formación de metabolitos tóxicos
(carcinógenos a partir de procarcinógenos) [28].
Los farmacólogos clasifican las vías del metabolismo de
fármacos como reacciones de fase I o de fase II. Las EMF de
fase I catalizan reacciones de biotransformación como oxida-
ción, reducción e hidroxilación, mientras que las de fase II efec-
túan reacciones de conjugación, como acetilación, metilación o
glucuronidación [29].
Principales polimorfismos genéticos de los citocromos P450
En el ser humano, los citocromos P450 constituyen las principa-
les EMF de fase I. Esta superfamilia de enzimas contiene un gru-
po hemo y se ha diversificado, a partir de una proteína ancestral
común, en muchas formas diferentes que están ampliamente dis-
tribuidas en la naturaleza [30]. A partir de la finalización de la
secuencia del genoma humano, se ha calculado que existen 57
genes activos diferentes que codifican para enzimas P450, y un
número similar (58) de pseudogenes [31]. Se estima que más del
90% del metabolismo oxidativo de los fármacos está mediado
por las enzimas P450, de las cuales las más importantes por el
número de fármacos que metabolizan son CYP1A2, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 [32,33]. Sin embargo, CYP2D6,
CYP2C9 y CYP2C19 son las más polimórficas, por lo que han
sido más relevantes en farmacogenética [27].
La enzima CYP2D6 es responsable del metabolismo del
25% de los fármacos de la práctica clínica actual, entre los que
se encuentran antidepresivos tricíclicos, agentes neurolépticos,
betabloqueadores, antiarrítmicos, inhibidores de recaptación
selectiva de la serotonina y opiáceos [34]. El gen CYP2D6 resi-
REV NEUROL 2004; 39 (11): 1063-1071
 FARMACOGENÓMICA

Tabla. Principales enzimas metabolizadoras de fármacos sujetas a polimorfismo genético.

Gen Fracción de Ejemplos de sustratos conocidos Ejemplo Fenotipos Prevalencia de metabolizadores

fármacos de actividad posibles pobres en diferentes poblaciones
metabolizados (%) enzimática (algunos ejemplos)

Fase I

CYP2D6 20-30 [37] Debrisoquina, esparteína, haloperidol, Hidroxilación Metabolizador: 6-10%: caucásica [39]
codeína, dextrometorfán y nortriptilina de debrisoquina Lento 5%: afroamericana [39]
Intermedio 1-2%: asiática [39]
Extenso 0-20%: negra africana [39]
Ultrarrápido

CYP2C9 10 [37] S-warfarina, fenitoína, tolbutamida, Hidroxilación Metabolizador: 0,2-1%: caucásica [55]
acenocumarol, ácido valproico, de S-warfarina Lento 2-3%: asiática [55]
naproxeno y glipicide Extenso

CYP2C19 5 [37] Mefenitoína, omeprazol, Hidroxilación Metabolizador: 2-3%: caucásica [48]

proguanilo y citalopram de S-mefenitoína Lento 19%: asiática [48]
Extenso 1-5%: negra africana [27]
Ultrarrápido 6%: mexicana [59]

Fase II

NAT2 12 [32] Isoniacida, cafeína, endralacina, N-acetilación Acetilador: 50%: caucásica [68]
sulfametazina, dapsona, de isoniacida Lento 10%: asiática [68]
procainamida e hidralacinas Rápido 90%: norteafricana [68]

TPMT 3 [32] 6-mercaptopurina, 6-tioguanina S-metilación de Metabolizador: 0,3%: caucásica [72]

y azatioprina 6-mercaptopurina Lento
Intermedio
Rápido

de en el cromosoma 22, asociado a los pseudogenes CYP2D7P
y CYP2D8P [35]. Se han descrito más de 40 variantes alélicas
de CYP2D6 [36], que se han correlacionado con cuatro clases
de fenotipos, con base en la capacidad para metabolizar los fár-
macos: metabolizador ultrarrápido (UM), extenso (EM), inter-
medio (IM) y pobre (PM), que conllevan una concentración
plasmática baja, normal, intermedia y elevada, respectivamen-
te, del fármaco en estudio [37].
Los pacientes homocigotos para los alelos nulos de CYP2D6
exhiben un fenotipo PM, con alteración del metabolismo y ex-
creción de muchos fármacos, incluyendo la debrisoquina, el
metoprolol, la nortriptilina y la propafenona, por lo que existe
una mayor probabilidad de mostrar reacciones adversas a estos
medicamentos [38]. La frecuencia de estos rasgos recesivos es
del 1-2% en los asiáticos, aproximadamente el 5% en los afroa-
mericanos y el 6-10% en las poblaciones caucásicas. La muta-
ción más frecuente en la población caucásica, CYP2D6*4, tiene
una frecuencia alélica del 20%, y consiste en la substitución de
un nucleótido (G1934A). La segunda mutación más común en
los caucásicos, CYP2D6*3, tiene una frecuencia del 1-2% e in-
volucra una deleción A2637 en el exón 5. Los sujetos homocigo-
tos para estos alelos no funcionales presentan un fenotipo PM.
En los orientales, el alelo CYP2D6*10 es particularmente co-
mún (38-70%), mientras que en los africanos, el alelo CYP2D6*17
se presenta con una frecuencia del 34%; ambas variantes mues-
tran una actividad enzimática reducida, lo que se correlaciona
con un metabolismo intermedio [39].
Los individuos con genes CYP2D6 funcionales duplicados
o multiplicados exhiben un fenotipo correspondiente a UM
[40]. A diferencia de los metabolizadores lentos o pobres que
presentan un riesgo elevado de efectos adversos en dosis ordi-
narias del fármaco, los individuos UM tienen riesgo de presen-
tar ineficacia en el caso de un tratamiento con un fármaco meta-
bolizado por CYP2D6. Por tanto, los UM requerirán dosis más
altas que las que se prescriben normalmente para conseguir con-
centraciones terapéuticas [41].
También se han observado diferencias en las frecuencias de
individuos UM dependiendo del origen étnico de la población.
Los etíopes presentan la frecuencia más alta (29%) de duplicacio-
nes de CYP2D6 descrita hasta la fecha [42]. En los árabes saudi-
tas, la frecuencia es del 20% [43]; en caucásicos es relativamente
baja (1-2%), a excepción de los españoles (7-10%) [44,45].
Otro miembro de la familia del citocromo P450 es CYP2C9,
el cual metaboliza un rango importante de medicamentos, como
fluoxetina, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, tetrahidrocanabi-
nol, fenitoína, tolbutamida y S-warfarina [46]. Varias de estas sus-
tancias tienen ventanas terapéuticas estrechas, por lo que esta
variación genética es de importancia clínica. En el caso de la war-
farina, el estrecho margen terapéutico puede ocasionar complica-
ciones hemorrágicas en algunos pacientes, por lo que las dosis
diarias varían de 0,5 a 60 mg. La warfarina es una mezcla de dos
estereoisómeros, R-warfarina y S-warfarina, metabolizados por
diferentes enzimas. La actividad anticoagulante de la S-warfarina
es tres veces mayor que la de la forma R, y es la metabolizada por
CYP2C9 a un metabolito inactivo que se excreta con la bilis [47].
Además del alelo normal, CYP2C9*1, se han descrito al menos
once variantes alélicas con diferentes frecuencias entre las pobla-
ciones [36]. Por ejemplo, la frecuencia alélica de CYP2C9*3 es
del 2,1% en asiáticos y del 7-9% en caucásicos [48]. Varios estu-
dios han referido una intensa asociación entre pacientes caucási-
cos portadores de CYP2C9*2 o CYP2C9*3 y el requerimiento de
dosis menores de warfarina racémica [49-51]. Además, se ha des-
crito que los pacientes con estos alelos presentan un riesgo mayor
de sangrado en la terapia anticoagulante con warfarina que los que
no los tienen [49,52], aunque este hallazgo no se ha confirmado
en otros estudios [50,53]. Recientemente, se investigó la actividad
metabólica de CYP2C9 entre pacientes japoneses y caucásicos
apareados genotípicamente; se midió la concentración plasmática

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M. LÓPEZ-LÓPEZ, ET AL
de S-warfarina no unida y se encontró que el efecto del gen sobre
la dosis sólo era evidente en los japoneses. Esto demuestra que
existen diferencias en la actividad in vivo de CYP2C9 entre las
poblaciones, y que se requieren más estudios para identificar otras
variantes alélicas de CYP2C9, así como factores ambientales que
contribuyan a esta diferencia farmacocinética [54]. Se ha estima-
do que la frecuencia de metabolizadores pobres de CYP2C9 es
del 0,2-1% en los caucásicos y del 2-3% en los asiáticos [55].
La variación polimórfica de CYP2C19 se descubrió con el
fármaco mefenitoína [56], un agente anticonvulsionante que ac-
tualmente ha caído en desuso. Se han identificado nueve alelos
no funcionales de CYP2C19 [36], y los pacientes que son ho-
mocigotos para estos alelos son altamente sensibles a omepra-
zol, pantoprazol, proguanilo, diacepam, R-warfarina, propano-
lol, mefenitoína y hexobarbital, entre otros fármacos. En un
estudio en el que se evaluó la eficacia del tratamiento con 20 mg
de omeprazol para úlceras gástricas asociadas con Helicobacter
pylori, se encontró que los PM de CYP2C19 tuvieron una recu-
peración total (100%), mientras que los metabolizadores inter-
medios (IM) y los metabolizadores extensos (EM) tuvieron ta-
sas de recuperación del 50 y el 25%, respectivamente, lo cual
sugería un efecto de dosis y respuesta [57]. La determinación de
los cambios en el pH intestinal, en sujetos con diferentes geno-
tipos de CYP2C19 que recibieron 20 mg de omeprazol durante
ocho días, reveló un aumento del pH de 1,2 a 2,5 en los EM, de
1,2 a 5,5 en los IM y de más de 6 en los PM [58]. El fenotipo
PM de CYP2C19 comprende al 2% de la población caucásica,
el 19% de la asiática [48] y el 6% de la mexicana [59].
Farmacogenética de las EMF de fase II
La N-acetilación de la isoniacida constituyó uno de los primeros
ejemplos de variación individual hereditaria en el metabolismo
de fase II [19]. Los estudios moleculares posteriores demostra-
ron que en el ser humano existen dos genes de N-acetiltransfera-
sa (NAT1 y NAT2), y que el polimorfismo genético responsable
de la variación en el metabolismo de la isoniacida se debía a
NAT2 [60]. Ambos genes presentan una homología del 87% y se
localizan en 8p22, una región cromosómica en la que se encuen-
tran comúnmente deleciones en varios tipos de cáncer [61-64].
Las N-acetiltransferasas se encuentran en casi todas las espe-
cies, desde las bacterias hasta el humano [65]. Estas enzimas
catalizan la transferencia de un grupo acetilo de la acetil coenzi-
ma A a una amina aromática, una amina heterocíclica o un com-
puesto de hidracina. En el ser humano, la acetilación es la princi-
pal ruta de biotransformación de varios fármacos, de arilaminas
e hidracinas, así como de carcinógenos conocidos presentes en
la dieta, en el humo del cigarro y en el ambiente. Por ello, se ha
investigado ampliamente el fenotipo acetilador y el riesgo de
desarrollar cáncer u otras enfermedades complejas, como diabe-
tes, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Parkinson y
enfermedad de Alzheimer. Estas asociaciones implican la parti-
cipación en estos trastornos de factores ambientales metaboliza-
dos por las N-acetil transferasas, en particular por NAT2 [66,67].
Otros fármacos afectados por el polimorfismo de NAT2 son
la procainamida, la hidralacina, la endralacina, la dapsona y
varias sulfonamidas; sin embargo, es rara la incidencia de una
respuesta clínica fallida o menos eficiente como consecuencia
del polimorfismo de acetilación [67]. El fenotipo acetilador len-
to se presenta con una frecuencia del 50% en poblaciones cau-
cásicas, y del 10 al 30% en poblaciones asiáticas [68].
Aun cuando el polimorfismo genético de la N-acetiltransfera-
1066
sa constituyó uno de los ejemplos iniciales en la farmacogenética,
fue el de la tiopurina metiltransferasa (TMPT) uno de los prime-
ros en aceptarse como prueba farmacogenética en la práctica clí-
nica. La TMPT es una enzima de fase II que cataliza la S-metila-
ción de tioles utilizando S-adenosín metionina como grupo dona-
dor de metilos [69]. Las tiopurinas, como la 6-mercaptopurina, la
6-tioguanina y la azatioprina, se usan para el tratamiento de la
leucemia linfoblástica aguda, trastornos autoinmunes, enferme-
dad inflamatoria intestinal y en los receptores de trasplantes de
órganos [70]. Estos fármacos son metabolizados, en parte, por la
TMPT y presentan un índice terapéutico relativamente estrecho,
con mielosupresión como principal efecto tóxico [71].
La actividad de la TMPT en los glóbulos rojos es polimórfi-
ca; se ha demostrado una distribución trimodal en 298 indivi-
duos caucásicos: el 88,6% tuvo una actividad enzimática alta, el
11,1% tuvo una actividad intermedia y el 0,3% no tuvo activi-
dad detectable [72]. El gen TPMT se localiza en 6p22.3 y com-
prende diez exones [73]. Las variantes alélicas se caracterizan
por mutaciones puntuales en el marco de lectura que están aso-
ciadas con baja actividad enzimática como resultado de una dis-
minución en la vida media de la proteína mutante [74].
El polimorfismo genético de TMPT es de gran importancia
clínica, ya que los individuos con actividad enzimática de
TMPT deficiente o intermedia presentan un gran riesgo de toxi-
cidad, que incluye mielosupresión fatal en dosis estándares de
tiopurinas, mientras que los pacientes con una actividad de
TMPT muy alta pueden presentar una eficacia terapéutica dis-
minuida [75,76]. Existe una buena concordancia entre el fenoti-
po y el genotipo TPMT. Los individuos homocigotos para el
alelo normal muestran una actividad de TPMT alta, mientras
que los heterocigotos y homocigotos para una variante alélica
poseen actividad intermedia y baja, respectivamente [77].
El genotipo de TMPT también se ha asociado con el riesgo
de desarrollar neoplasias secundarias. En los niños con leucemia
linfoblástica aguda tratados con terapias que incluyen tiopurinas
y que se han ‘curado’ inicialmente, se ha observado una asocia-
ción entre una actividad de la TPMT baja y el desarrollo de mie-
lodisplasias secundarias o leucemia mieloide aguda [78,79].
Aun cuando la secuencia del gen TPMT se determinó hace
más de cinco años, no se ha identificado la función normal de la
enzima, que se ha estudiado durante cuarenta años. Los sujetos
normales con ausencia congénita de actividad de TPMT no pare-
cen sufrir ningún problema hasta que se tratan con fármacos de
tiopurinas. Se ha demostrado actividad de TPMT en el riñón y en
el hígado, y se han encontrado genes homólogos a TPMT en otros
mamíferos como perros y gatos. La función de la TPMT como
una enzima destoxificante no es específica; parece poco probable
por la limitada especificidad de sustrato, la relativamente alta acti-
vidad específica y el bajo nivel de expresión [80].
Los hallazgos clínicos en relación con el fenotipo de la
TPMT han dado como resultado el desarrollo de métodos basa-
dos en la reacción en cadena de la polimerasa y los fragmentos
de restricción de tamaño polimórfico para detectar mutaciones
en el gen TMPT; dichos métodos muestran un 98% de concor-
dancia entre el genotipo identificado y el fenotipo determinado
por la actividad enzimática de la TMPT en glóbulos rojos [77].
La aplicación clínica de este tipo de estudios ilustra el potencial
de la farmacogenética para optimizar la terapia antineoplásica y
evitar reacciones adversas en subgrupos de pacientes genética-
mente diferentes [81]. La genotipificación de TPMT proporcio-
na a los médicos un método fiable para identificar pacientes
REV NEUROL 2004; 39 (11): 1063-1071

deficientes de TPMT que pueden beneficiarse con dosis meno-
res de tiopurinas para evitar efectos adversos. Más aún, la admi-
nistración de dosis altas de estos fármacos podría mejorar la res-
puesta terapéutica en pacientes en los que el estudio genotípico
de TPMT haya demostrado la ausencia de alelos mutantes [82].
FARMACOGENÓMICA
Al igual que otras ciencias biomédicas, la farmacogenética se ha
convertido en farmacogenómica como resultado de los avances
recientes en genómica. Aun cuando ambos términos se utilizan
frecuentemente de manera indistinta, existen varias definiciones
alternativas. Se ha sugerido que la farmacogenética implica el
estudio de un solo gen, mientras que la farmacogenómica abarca
el estudio de varios genes o de genomas completos [32,83].
También se ha propuesto que la farmacogenómica cubre ámbitos
superiores al ácido desoxirribonucleico (ADN), tales como el
ácido ribonucleico mensajero (ARNm) o las proteínas, o que es-
tá más relacionada con el desarrollo de fármacos que la farmaco-
genética [84]. Cualquiera que sea el nombre, los esfuerzos para
una terapia personalizada han entrado en una nueva era.
La farmacogenómica es una disciplina emergente que se
beneficia de las técnicas genómicas, como la secuenciación de
ADN, las micromatrices (microarrays) y la bioinformática para
estudiar las bases genéticas de la variación interindividual en la
respuesta a los fármacos, así como para identificar objetivos
moleculares para el diseño y desarrollo de nuevos fármacos.
El tiempo que transcurre entre la identificación temprana de
una molécula terapéutica, potencialmente importante, hasta el lan-
zamiento de un nuevo medicamento al mercado es de aproxima-
damente diez años. Es un trabajo arduo, con un índice de fracaso
superior al 90% y un coste económico muy elevado. Por lo tanto,
el desafío de la industria farmacéutica es identificar y desarrollar
un compuesto terapéutico lo más rápidamente posible. Se ha esti-
mado que la farmacoterapia actual se basa en menos de 500 dia-
nas moleculares, pero existen más de 10.000 objetivos terapéuti-
cos disponibles para la investigación biomédica [85].
La meta de la farmacogenómica es definir la contribución de
las diferencias genéticas en el metabolismo o en los receptores de
fármacos sobre la respuesta farmacológica, y, de esta manera,
diseñar un tratamiento personalizado. Los beneficios potenciales
de la farmacogenómica incluyen el aumento en la eficacia y la
prevención de las reacciones adversas de un medicamento, así
como mejorar el cuidado del paciente y disminuir los costes.
Estos factores implican que el conocimiento de los principios y
aplicaciones de la farmacogenómica será parte indispensable del
futuro de la terapia farmacológica en la medicina clínica.
Variantes genéticas en el ser humamo y farmacogenómica
Los datos de la secuencia del genoma humano han dejado bien
establecido que el 99,9% del ADN es prácticamente idéntico en
todos los individuos [86,87]. La pequeña diferencia entre los
genomas humanos se debe a varios tipos de variaciones genéti-
cas, como el tamaño de las secuencias repetidas, deleciones,
inversiones y, en particular, cambios en un solo par de nucleóti-
dos, conocidos como polimorfismos de nucleótido simple (PNS)
[88]. Por definición, un polimorfismo es una variante genética
que se presenta con una frecuencia igual o superior al 1% en una
población y no tiene una implicación funcional. En cambio, una
mutación se presenta con una frecuencia inferior al 1% y tiene
implicaciones en el fenotipo. Los PNS pueden tener efecto sobre
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FARMACOGENÓMICA
la función de un gen o pueden ser silenciosos; pero, aun así, sir-
ven como marcadores genéticos en estudios de asociación o liga-
miento [89]. Por término medio, los PNS están espaciados por
1.000 pares de bases (pb), por lo que se estima que en el genoma
humano, de 3 billones de pares de bases, existen aproximada-
mente 3 millones de PNS. El SNP Consortium se estableció en
1999 como una colaboración entre varias compañías e institucio-
nes para producir una base de datos de PNS en el genoma huma-
no. La meta inicial era descubrir 300.000 PNS en dos años, pero
los resultados finales excedieron este número ya que para el año
2001 se habían identificado 1,42 millones de variantes [90]. Estas
variaciones genéticas pueden explicar, en gran medida, la suscep-
tibilidad genética a varias enfermedades comunes, así como las
diferencias individuales en las respuestas farmacológicas [91].
Utilizando métodos genómicos, es posible colocar los PNS
descubiertos en un mapa lineal del genoma, cada uno con una
localización particular. La colección de las variantes más comu-
nes –con una frecuencia de entre el 5 y el 50% para el alelo más
raro– se pueden ordenar como barrotes en una reja, donde cada
barrote corresponde a un PNS que es potencialmente identifica-
ble en cada individuo. La comparación entre mapas de PNS
puede usarse para localizar genes de interés, como mutaciones
de enfermedades o variantes asociadas con la eficacia o eventos
adversos en la farmacoterapia (Fig. 1). Como prueba de esto, el
análisis de mapas de PNS entre pacientes con trastornos como
la enfermedad de Alzheimer, la psoriasis o la migraña y sujetos
control sin enfermedad, han confirmado genes de susceptibili-
dad conocidos o han identificado nuevos [92,93].
GENOTIPIFICACIÓN
La aplicación de métodos genómicos, como la tecnología de las
micromatrices o chips de ADN, constituye una herramienta
poderosa para analizar, simultáneamente, el espectro de genes
que participan en la respuesta a los fármacos. El desarrollo de las
micromatrices es el resultado de avances importantes en nano-
tecnología y miniaturización de los procesos de síntesis, marcaje
y colocación de un gran número de moléculas sobre superficies
sólidas. La revista Science destacó esta tecnología entre los
avances científicos más importantes en el año 1998 [94].
El principio de las micromatrices es la capacidad de una
cadena de ADN para unirse específicamente a su secuencia com-
plementaria, en otra cadena de ADN o de ARN, en un proceso
que se denomina hibridación. Las micromatrices genómicas se
basan en la hibridación de dos moléculas de ADN, mientras que
las de expresión analizan la hibridación entre ADN y ARN. Una
micromatriz consiste en una colección ordenada de miles de
fragmentos de ADN con secuencia conocida (sondas de ADN)
unidos a una superficie, como vidrio o silicio, de 1- 5 cm2 y divi-
dida en casillas que actúan como tubos de ensayo para la reac-
ción de hibridación. La muestra de ADN o ARN, marcada con
un fluorocromo, se agrega a la micromatriz para que se efectúe
la hibridación; después, se realiza un lavado para eliminar las
moléculas no hibridadas. La marca fluorescente restante, unida
al sitio de cada sonda de ADN, se detecta mediante un escáner
con un lector óptico acoplado a un láser. Analizando en qué posi-
ción hibrida una molécula de ADN sobre el chip, es posible
determinar la secuencia de esa muestra de ADN. Esta estrategia
facilita enormemente la identificación molecular de todas las
posibles mutaciones presentes en un gen o, incluso, en un con-
junto de genes. Por lo tanto, el chip de ADN también puede
1067
M. LÓPEZ-LÓPEZ, ET AL

resultar muy útil en la detección de la va-

riación genética responsable del metabolis-
mo y la respuesta diferencial de los distin-
tos individuos a un mismo fármaco [95].
Por otra parte, las micromatrices de
expresión permiten analizar la expresión
de miles de genes simultáneamente com-
parando una muestra de ARNm proceden-
te de células neoplásicas o tratadas con
otra muestra de ARNm de células de refe-
rencia, marcadas con dos fluorocromos
diferentes (Fig. 2). Los cambios en la ex-
presión del genoma humano, es decir, del
ARNm, en tejidos relevantes puede ser
muy importante en enfermedades en las
que la información de ese tejido es signifi-
cativa para el diagnóstico, el tratamiento o
ambos [96].

La farmacogenómica en la
práctica clínica neuropsiquiátrica
Desde una perspectiva clínica, existen
beneficios obvios de individualizar el tra-
tamiento farmacológico [97]. La farmaco- Figura 1. Micromatrices de expresión. En una laminilla se colocan miles de moléculas de ADN de
cadena simple diferentes que hibridan con cadenas complementarias de RNA mensajero (mues-
terapia de los trastornos psiquiátricos ha tras A y B) y emiten una señal detectable por medio de un láser. Los datos obtenidos se analizan
reducido la morbilidad y ha mejorado el mediante herramientas de bioinformática.
pronóstico de millones de individuos en el
mundo. A pesar de los tratamientos efectivos para cada trastor-
PNS
no psiquiátrico, la psicofarmacología se practica con frecuencia
de manera empírica, de manera que se optimiza el tratamiento a Persona 1
individual de cada paciente sobre el paradigma de ensayo y
error [98]. Persona 2
Un ejemplo del significado clínico de los fenotipos PM, EM
y UM de CYP2D6 es la respuesta de los pacientes a la nortripti-
lina. La mayoría de los pacientes (aproximadamente un 90%) b Mapa de PNS
requiere 75-150 mg/día para obtener una concentración plasmá-
tica terapéutica de 50-150 mg/L. Sin embargo, los metaboliza-
dores lentos sólo necesitan 10-20 mg/día, mientras que los
c Eficacia
ultrarrápidos requieren 300-500 mg/día. Si se desconoce el
fenotipo o genotipo del paciente, existe un riesgo significativo
de sobredosificación y toxicidad para los PM, o de baja dosifi- Ineficacia
cación para los UM [99].
El antipsicótico haloperidol se metaboliza extensamente en Toxicidad
el hígado, y sólo el 1% de la dosis administrada se excreta inal-
terada en la orina. La enzima CYP2D6 contribuye a la biotrans- Figura 2. Polimorfismos de nucleótido simple (PNS) en farmacogenómi-
formación del haloperidol, y se ha demostrado que existe una ca. a) PNS en diferentes personas; b) Mapa de PNS; c) Utilidad de los PNS
en ensayos clínicos.
marcada diferencia interindividual entre los efectos adversos,
síntomas extrapiramidales, y el fenotipo/genotipo metaboliza-
dor de CYP2D6 [100]. que sistemas diferentes pueden contribuir a la respuesta tera-
En el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer se ha in- péutica en diferentes etapas del tratamiento [106].
formado de que la presencia del alelo Apo E4 (apolipoproteína El ácido valproico se utiliza frecuentemente en el tratamiento
E4) se correlaciona con una pobre respuesta al agente colinérgi- de la epilepsia, además de prescribirse en la enfermedad bipolar,
co tacrina [101], y que los pacientes con genotipo E4 negativo el dolor neuropático y el tratamiento profiláctico de la migraña.
muestran mejor respuesta [102]. En un estudio reciente, se investigó la relación entre el genotipo
Los estudios farmacogenómicos para evaluar la respuesta CYP2C9 y la biotransformación de ácido valproico en su meta-
farmacológica en la esquizofrenia se han centrado en la clozapi- bolito hepatotóxico, ácido 2-propil-4-pentenoico (ácido 4-ene-
na y en los polimorfismos de los receptores 5-HT2A y dopami- valproico). Los resultados indicaron que las variantes alélicas
na. Las variantes genéticas en los receptores se han asociado CYP2C9*2 y CYP2C9*3 fueron menos eficientes para metaboli-
con una respuesta a la clozapina a largo plazo [103], mientras zar el ácido valproico, además de que los microsomas hepáticos
que las variantes dopaminérgicas se han relacionado con una de individuos homocigotos y heterocigotos para estos alelos mos-
respuesta temprana a los neurolépticos [104,105]; ello sugiere traron una reducción en la oxidación de este fármaco [107].

1068 REV NEUROL 2004; 39 (11): 1063-1071


CONCLUSIONES
Los adelantos recientes de la genética permiten predecir que el
tratamiento personalizado no es una utopía. El Proyecto Genoma
Humano, las micromatrices y la bioinformática han permitido el
avance a este respecto al identificar los polimorfismos genéticos
relacionados con la respuesta a los fármacos, determinar el perfil
genético individual e integrar estos datos para facilitar la decisión
clínica de un tratamiento adecuado. Actualmente, ya es posible
detectar variaciones en la secuencia de genes clave implicados en
el metabolismo de fármacos o en la destoxificación de compues-
tos. Existen compañías, como Affymetrix, que comercializan
micromatrices de ADN para analizar la variación genética exis-
tente en los genes que codifican para las principales enzimas
metabolizadoras de fármacos, por lo que es posible esperar que
en los próximos años ya puedan utilizarse en la práctica clínica.
En el futuro, la farmacogenómica comprenderá dos aspec-
tos básicos principales: el diseño y desarrollo de nuevos fárma-
cos y el análisis genético de los pacientes antes del tratamiento.
La primera meta se logrará mediante la cooperación entre la
industria farmacéutica y los laboratorios altamente especializa-
dos, mientras que la segunda deberá alcanzarse mediante los
laboratorios clínicos. Sin embargo, en general, la práctica clíni-
ca actual no está preparada para beneficiarse de la revolución
genómica; de hecho, la mayor parte de los profesionales de la
salud no ha tenido formación farmacogenómica en su entrena-
miento formal. Por tanto, existe una necesidad creciente de
incorporar este conocimiento farmacogenómico en los currícu-
los de los programas educativos de médicos y farmacéuticos,
para afrontar la nueva práctica farmacológica y la investigación
en el diseño y desarrollo de nuevos fármacos [108,109].
Hasta que una investigación en el laboratorio se traduce en
una aplicación práctica con un beneficio real para los pacientes
pueden pasar muchos años. Y si a ello se añade que el desarro-
llo de fármacos por parte de la industria farmacéutica y su auto-
rización de uso por parte de las autoridades sanitarias habitual-
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mente también es un proceso largo, es posible que hasta dentro
de unos 20 años o más no se disponga del denominado trata-
miento personalizado aplicado de forma generalizada [110].
Finalmente, no puede haber una discusión completa sobre el
uso de estrategias genéticas o genómicas en la salud sin conside-
rar los aspectos éticos, legales y sociales implicados. Se ha argu-
mentado que la genotipificación para fines farmacogenéticos
conlleva menos potencial discriminatorio que otras pruebas
genéticas y que, además, posee un claro beneficio para el pacien-
te [111]. En efecto, el público puede percibir las pruebas farma-
cogenéticas de manera diferente a otras pruebas genéticas por
dos razones: la primera, porque está asociada al concepto claro y
rápidamente accesible de la minimización de los efectos secun-
darios a los medicamentos; y la segunda, porque concierne a
polimorfismos genéticos en lugar de a mutaciones para enferme-
dades raras y, por tanto, tiene el potencial de afectar a un núme-
ro relativamente grande de pacientes [112]. No obstante, hay que
tener en cuenta que cualquier prueba genética puede revelar
información personal que puede usarse de manera contraria a los
intereses del paciente, por lo que se debe asegurar la confiden-
cialidad y privacidad de los resultados. Por ello, las normas éti-
cas y legales generales requieren una carta de consentimiento del
paciente antes de tomarle una muestra para analizar su ADN
[113]. Las pruebas genéticas para las respuestas y las reacciones
a los fármacos deben ser parte de la atención regular de la salud,
y no formar parte de una categoría genética especial. Como cual-
quier diagnóstico o tratamiento, las personas tienen el derecho a
rechazar una prueba farmacogenética [114].
Aun cuando el desarrollo de la farmacogenómica no parece
originar nuevos aspectos éticos, se requiere implementar normas
cuidadosas para los protocolos de investigación y para el mane-
jo de la información genética generada. Desde una perspectiva
social, el efecto potencial de la información farmacogenómica
irá en función de la necesidad médica, la utilidad clínica y la
facilidad de uso.
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FARMACOGENÓMICA: BÚSQUEDA
DE LA TERAPIA PERSONALIZADA
Resumen. Objetivo. Los pacientes presentan una gran variabilidad
en la forma en que responden a los medicamentos. Las diferencias
individuales en la respuesta a los fármacos dependen de factores
ambientales, así como de determinantes genéticos. En particular, las
diferencias hereditarias en el metabolismo y la disposición de los
fármacos pueden tener una gran influencia en la eficacia o toxicidad
de los medicamentos, por lo que en este artículo nos centraremos en
la farmacogenética del metabolismo de los fármacos. Desarrollo.
Las primeras observaciones clínicas de diferencias hereditarias en
la respuesta a los fármacos se realizaron en los años cincuenta, lo
que llevó a la farmacogenética. A estas observaciones les siguieron
estudios poblacionales y bioquímicos del fenotipo metabolizador y,
eventualmente, la elucidación molecular del defecto genético asocia-
do con la característica hereditaria. Se han descrito polimorfismos
genéticos de varias enzimas metabolizadoras de fármacos de fase I y
fase II, incluyendo varios citocromos P450, N-acetiltransferasas, y
la tiopurina S-metiltransferasa. Los avances en la genómica humana
han dado lugar a la farmacogenómica, una disciplina emergente que
utiliza un enfoque amplio para estudiar todos los genes que partici-
pan en la respuesta a los fármacos. Las tecnologías genómicas ser-
virán de base para implementar una terapia personalizada. Con-
clusiones. El conocimiento de la variabilidad genética de un indivi-
duo puede ser clínica y económicamente importante, y podría pro-
porcionar las bases para una farmacoterapia racional en los tras-
tornos neuropsiquiátricos. [REV NEUROL 2004; 39: 1063-71]
Palabras clave. Citocromo P450. Farmacogenética. Farmacogenó-
mica. Genotipificación. Metabolismo de fármacos. Polimorfismo ge-
nético.
REV NEUROL 2004; 39 (11): 1063-1071
FARMACOGENÓMICA
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FARMACOGENÓMICA: EM BUSCA
DA TERAPIA PERSONALIZADA
Resumo. Objectivo. Os doentes apresentam uma grande variabili-
dade na forma como respondem aos medicamentos. As diferenças
individuais nas repostas aos fármacos dependem de factores
ambientais, assim como de determinantes genéticos. Em particular,
as diferenças hereditárias no metabolismo e na disposição de fár-
macos podem ter uma grande influência na eficácia ou toxicidade
dos medicamentos, pelo que neste artigo centrar-nos-emos na far-
macogenética do metabolismo dos fármacos. Desenvolvimento. As
primeiras observações clínicas de diferenças hereditárias na res-
posta aos fármacos realizaram-se nos anos cinquenta, o que levou
à farmacogenética. A estas observações seguiram-se estudos popu-
lacionais e bioquímicos do fenótipo metabolizador, e eventualmen-
te a elucidação molecular do defeito genético associado à caracte-
rística hereditária. Descreveram-se polimorfismos genéticos de
várias enzimas metabolizadoras de fármacos de fase I e fase II,
incluindo vários citocromos P450, N-acetil transferase, e a tiopuri-
na S-metil transferase. Os avanços na genómica humana deram
lugar à farmacogenómica, uma disciplina emergente que utiliza um
enfoque amplo para estudar todos os genes que participam na res-
posta aos fármacos. As tecnologias genómicas servirão de base
para implementar uma terapia personalizada. Conclusões. O con-
hecimento da variabilidade genética de um indivíduo pode ser clí-
nica e economicamente importante, e poderá proporcionar as ba-
ses para uma farmacoterapia racional nas perturbações neuropsi-
quiátricas. [REV NEUROL 2004; 39: 1063-71]
Palavras chave. Citocromo P450. Farmacogenética. Farmacogenó-
mica. Genotipificação. Metabolismo de fármacos. Polimorfismo ge-
nético.
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