INFLAMAÇÃO PT.

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MIGRAÇÃO DE LEUCÓCITOS

Leucócitos migram, passam pelo endotélio seguindo padrões quimiotáticos, depois têm de ser ativados através do reconhecimento de partes do
micróbio, citocinas ou opsoninas por receptores de leucócitos, que se tornam então capazes de combater o agente agressor através de substâncias
como as espécies reativas de oxigênio e nitrogênio.

Diapedese

 Leucócitos migram pelo endotélio de vasos (vênulas pós-capilare principalmente).

 Migram em direção a quimiocinas no tecido.
 PECAM-1 (também chamada de CD31): molécula localizada nas junções interendoteliais e que ajuda na migração.
 Colagenases: quebram membrana basal.
 Integrinas e CD44 = ligam leucócitos à matriz.
 Defeitos nas moléculas de adesão de leucócitos = infecções bacterianas mais frequentes.
 Deficiência na adesão de leucócitos tipo 1: defeito na cadeia B2, presente nas integrinas LFA-1 e Mac-1
 Deficiência na adesão de leucócitos tipo 2: ausência do ligante para as E e P selectinas.

Quimiotaxia

 Emigração dos leucócitos em direção a injúria seguindo um gradiente químico de susbstâncias quimioatraentes.
 Substâncias quimoatraentes. Se ligam a receptores dos leucócitos acoplados à proteína G. Ex:
 Exógenas: produtos bacterinaos (aminoácidos com n-formilmetionina final e lipídios)
 Endógenas: citocinas (principalmente quimiocinas, como a IL-8), sistema complemento (principalmente c5a), metabólitos do
ácido araquidônico (principalmente leucotrieno B4)
 Ativação do receptor -> aumenta segundos mensageiros -> aumenta Ca+2 citosólico -> ativa guanosinas trifosfatases e cinases -> polimeriza
actina -> maior actina polimerizada na borda da célula e miosina na parte de trás -> formação do filopódio -> “puxa” o leucócito.
 Normalmente, primeiro são os neutrófilos que migram (6 a 24 horas). Depois são substituídos por monócitos (24 a 48 horas).
 Neutrófilos surgem primeiro porque são mais numerosos no sangue, respondem mais rápido a quimiocinas, possuem atração mais forte por
moléculas como P e E selectinas.
 Após 24 a 48 horas os neutrófilos morrem no tecido.
 Monócitos duram mais tempo e conseguem se proliferar já no tecido também.
 Outros padrões celulares:
 Pseudomonas -> neutrófilos são continuamente recrutados
 Infecções virais -> linfócitos podem migrar primeiro
 Reações de hipersensibilidade -> eosinófilos são células principais
 Fármacos:
 Bloqueadores de TNF (citocina principal que leva ao recrutamento de leucócitos) e de integrinas, selectinas e quimiocinas
agem contra doenças inflamatórias crônicas ao impedirem a migração de leucócitos.

Reconhecimento dos micro-organismos e tecidos mortos

 Para realizarem a ação deles, leucócitos têm de ser ativados. Isso acontece quando reconhecem os agentes agressores. Esses agentes liberam
sinais que ativam leucócitos.
 Ser ativado significa ter a capacidade de ingerir e destruir agentes agressores e amplificar a resposta inflamatória.
 Os sinais que ativam saem dos mesmos receptores que reconhecem os agentes externos. Esses receptores podem ser:
 Receptores para produtos microbianos: TLRs, que reconhecem, principalmente, componentes de bactérias, mas também
RNA viral. TLRs estão na superfície de leucócitos e dos seus endossomos (podem reconhecer micróbios ingeridos), além de
em outros tipos celulares. Ativam cinases, que estimulam a produção de microbicidas e citocinas.
 Receptores acoplados a proteínas G: podem reconhecer resíduos de N-formilmetionil em peptídeos bacterianos (células do
hospedeiro não tem esse resíduo), quimiocinas, produtos de quebra do complemento e mediadores lipídicos (fator ativados
de plaquetas, prostaglandinas, leucotrienos). Esses são produzidos em resposta a micróbios. Ao serem ativados, esses
receptores promovem a migração através do endotélio dos leucócitos e o burst respiratório.
 Receptores para opsoninas: receptores que reconhecem proteínas que recobrem micróbrios. IgGs são reconhecidas pelo
receptor FcγRI. Os produtos da quebra da porção do complemento C3 são reconhecidas pelo receptor CR1 (receptor de
complemento tipo 1). A lectinas (principalmente a lectina ligante de manama) são opsoninas também.
  Receptores para citocinas: principalmente a citocina IFNγ, produzida por natural killers. É A PRINCIPAL CITOCINA ATIVADORA
DE MACRÓFAGOS.

Remoção dos agentes agressores

 Ativação de leucócitos -> ativação de vias -> aumento de Ca2+ citosólico -> ativação de enzimas (ex: proteína cinase C e fosfolipase A2) -> enzimas
geram respostas que culminam na fagocitose e na morte intracelular.
 Fagocitose:
1. Reconhecimento e ligação da partícula: através dos receptores de manose (manose não está presente no hospedeiro), sacavengers
(limpadores), receptores de opsonina e algumas integrinas (principalmente Mac-1). Se ligam aos micróbios e depois os ingerem
2. Ingestão e englobamento com a formação do vacúolo fagocítico: após ligação, o fagócito emite pseudópodes (extensão do
citoplasma), o que envolve muitas mudanças no citoesqueleto e polimerização de actina (parece com o processo de quimiotaxia),
formando um fagossoma ao redor da partícula. Fagossoma se funde com lisossomo (esse coloca grânulos para dentro do fagossoma),
formando o fagolisossomo. O fagócito também pode liberar o grânulo no espaço extracelular.
3. Morte ou degradação: são feitas por espécies reativas de oxigênio e espécies reativas de nitrogênio.
 Geração de ERO: ocorre uma reunião e ativação rápidas de um complexo chamado multicomponente oxidase (ou NADPH
oxidase ou fagócito oxidase), que oxida NADPH e no caminho reduz oxigênio a ânion superóxido (O2*). Nos neutrófilos, isso é
chamado de burst oxidativo ou explosão respiratória. Quando está em repouso, os componentes da oxidase se encontram na
MP e no citaplasma e quando há o sinal eles passam para a membrana do fagossoma. Os EROs são produzidos dentro do
lisossoma. O O2* é convertido em H2O2 por dismutação espontânea. H2O2 não é um microbicida tão potente. Os grânulos
azurofílicos dos neutrófilos têm a enzima mieloperoxidase (MPO), que na presença de sais (ex Cl-) transforma o H2O2 em
hipoclorito, um potente antimicrobiano (age por halogenação ou oxidação de proteínas ou lipídeos). H2O2 também pode ser
convertido a OH*, também microbicida.
 Geração de NO: o NO é produzido pela enzima óxido nítrico sintetase a partir da arginina. Ele reage com o ânion superóxido
e gera o peroxinitrito (ONOO*), um radical muito potente.
 As ações das espécies reativas de oxigênio e nitrogênio se sobrepõem, visto que deficiências na fagócito oxidase ou na óxido
nítrico sintase são acompanhadas de moderadas infecções, enquanto que das duas é acompanhada de muitas infecções.
 Não só espécies reativas levam à morte do micróbio. Outras substâncias presentes nos leucócitos também. Exemplos:
eleastase, defensinas, catelicidinas, lisozima, lactoferrina, proteína básica principal e proteína bactericida que aumenta a
permeabilidade (importante contra gram -).

Outras respostas funcionais dos leucócitos ativados

 Leucócitos, principalmente macrófagos, produzem fatores de crescimento que proliferam células endoteliais, fibroblastos e ajudam na síntese de
colágeno. Além disso, possuem enzimas que remodelam tecido conjuntivo. Tudo isso promove reparo tecidual após a injúria.
 Atualmente, acredita-se que os macrófagos podem ser ativados de dois modos: o modo clássico seria pelo IFNγ e isso levaria ele a ter um perfil
microbicida. O modo alternativo seria ativado por citocinas como IL-4 e IL-13 e estariam envolvidas em reparo tecidual e fibrose. Os primeiros
disparariam a inflamação e os segundo limitariam elas, promovendo uma coordenação.

Liberação de produtos dos leucócitos e injúria tecidual mediada por leucócitos

 Leucócitos podem causar injúria aos tecidos normais quando: dano colateral na resposta a infecções difíceis de erradicar, em doenças imunes
(inflamação inapropriada de tecidos próprios), hiper-reatividade do hospedeiro a substâncias do ambiente (ex: asma),
 O mecanismo de dano ao hospedeiro é o mesmo do dano a um invasor. Além de fagocitar, leucócitos também podem liberar grânulos lisossômicos
com enzimas lisossômicas e espécies reativas de oxigênio e nitrogênio no espaço extracelular, principalmente quando não conseguem fagocitar
(fagocitose frustrada). Além das células, eles podem danificar o endotélio.

Defeitos nas funções dos leucócitos

 Levam à maior suscetibilidade a agentes invasores.

 Defeitos herdados:
 Defeitos na adesão dos leucócitos: já citados. Do tipo 1 e do tipo 2.
 Defeitos na função do fagolisossoma: exemplo é a síndrome de Chediák-Higashi, na qual há fusão defeituosa do fagossoma e
fagolisossoma. Como resultado há neutropenia, degranulação defeituosa, morte microbiana atrasada e consequente maior
suscetibilidade a infecções. Esfregaços apresentam grânulos gigantes.
  Defeitos na atividade microbicida: exemplo é o grupo de doenças chamado doença granulomatosa crônica, que consistem em
defeitos nos genes que codificam partes da fagócito oxidase, que gera O2*. Nelas, a adefesa inicial dos neutrófilos é
inadequada, o que gera uma reposta inflamatória crônica cheia de macrófagos, formando agregados (os granulomas)
 Deficiências adquiridas: a causa mais frequente de defeitos leucocitários é a supressão da medula óssea, o que leva à diminuição da produção de
leucócitos. Pode acontecer após radiação, quimioterapia ou comprometimento da medula por tumores (ex: leucemias).
 Nem só de leucócitos recrutados vive uma inflamação! Leucócitos sentinelas, como mastócitos e macrófagos teciduais são muito importantes
porque conseguem reconhecer estímulos injuriantes e iniciam a defesa.
 Mastócitos reagem a trauma físico, produtos do complemento, produtos microbianos e neuropeptídios e liberam histamina,
leucotrienos, enzimas e muitas citocinas.

TÉRMINO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA AGUDA

 Os mediadores da inflamação acabam porque são produzidos em rápidas explosões, só quando há estímulo e têm meia vida curta, e quando eles
acabam também acaba a inflamação.
 Neutrófilos têm meia-vida curta.
 O processo de inflamação também vai lançando sinais de parada conforme prossegue:
 Os metabólitos do ácido araquidônico mudam de leucotrienos pró-inflamatórios para lipoxinas anti-inflamatórias.
 Liberação de citocinas anti-inflamatórias (ex: TGF-β e IL-10).
 Produção de mediadores lipídicos anti-inflamatórios: resolvinas e protectinas
 Impulsos neurais colinérgicos que inibem a produção de TNF nos macrófagos.

MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO
 Todos os passos da inflamação aguda já falados aqui têm mediadores que são responsáveis pelo seu acontecimento.
 Mediadores podem tanto ter origem nas células ou de proteínas plasmáticas. As com origem nas células podem estar em grânulos armazenadas
(ex: histamina) ou serem produzidas a cada vez que forem requeridas (ex: citocinas, prostaglandinas).
 Principais tipos celulares produtores de mediadores: plaquetas, neutrófilos, monócitos/macrófagos e mastócitos, células mesenquimais
(endotélio, músculo liso, fibroblasto e epitélio).
 Derivados do plasma são produzidos no fígado e estão como precursores inativos na circulação, ativados por clivagens.
 Mediadores só são liberados diante de um estímulo que digam invasão ou dano celular, como produtos microbianos, de células necróticas ou do
complemento.
 Um mediador pode estimular a liberação de outro mediador, que pode amplificar ou contrapor a função do original. Ex: TNF age nas células
endoteliais para produzirem IL-1 e quimiocinas.
 Mediadores podem agir em um ou vários tipos celulares. Podem ter seu efeito diferente dependendo do tipo de célula.
 Mediadores têm meia-vida curta. Podem decair, serem inativados por enzimas, etc.

MEDIADORES DERIVADOS DE CÉLULAS

Aminas vasoativas: Histamina e Serotonina

 Armazenadas como moléculas pré-formadas e, por isso, um dos primeiros mediadores a serem liberados.

Histamina

 Mastócitos (presentes no conjuntivo adjacente aos vasos), basófilos do sangue e plaquetas são as fontes de histamina (principalmente os
mastócitos).
 A degranulação dos mastócitos se dá por estímulos como injúria física (trauma, frios, calor), ligação de anticorpos aos mastócitos (base das
reações alérgicas), anafilotoxinas (porções C3a e C5a do complemento), proteínas liberadoras de leucócitos, neuropeptídios (substância P, ex) e
citocinas (IL-1 e IL-8).
 Histamina causa dilatação das arteríolas e aumento da permeabilidade das vênulas ao se ligar principalmente aos receptores H1 nas células
endotelias.
Serotonina

 Ações similares às da histamina.

 Presente nas plaquetas e em algumas células neuroendócrinas,
 A liberação nas plaquetas (acontece assim com a histamina das plaquetas também) se dá após a agregação das plaquetas. Plaquetas se agregam
quando em contato com colágeno, trombina, difosfato de adenosina e complexos antígeno-anticorpo. Ou seja, a liberação das plaquetas para a
coagulação também resulta em maior permeabilidade vascular.

Metabólitos do ácido araquidônico (AA): Prostaglandinas, Leucotrienos e Lipoxinas

 Diante de sinais externos, ácido araquidônico é transformado em prostaglandinas e leucotrienos por enzimas, que regulam processos como a
inflamação e a homeostasia. Todos os mediadores derivados do AA são chamados em conjunto de eicosanoides. Eicosanoides se ligam a receptores
acoplados à proteína G e medeiam todos os passos da inflamação.
 AA é um ácido graxo poli=insaturado com 20 carbonos esterificado dos fosfolipídeos das membranas. A enzima fosfolipase A2 libera o AA da
membrana.
 Estímulos para a conversão de AA: estímulos físicos, químicos, mediadores como o C5a.
 Se o AA for processado pelas enzimas ciclo-oxigenases geram prostaglandinas e se forem pelas lipoxigenases geram leucotrienos e lipoxinas.
Prostaglandinas

 Produzidas por mastócitos, macrófagos, células endoteliais, outras.

 Geram reações vasculares e sistêmicas.
 Produzidas por duas enzimas (ciclo-oxigenases): COX-1 e COX-2. COX-1 é constitutiva e a COX-2 é induzida.
 As prostaglandinas mais importantes na inflamação são: PGE2, PGD2, PGF2α, PG12 (prostaciclina) e TXA2 (tromboxano). Cada qual é produzida por
uma enzima diferente que ás vezes está em uma célula específica.
 TXA2 (tromboxano): produzido nas plaquetas. É potente vasoconstritor e agregador plaquetário. É rapidamente inativado.
 Prostaciclina (PGI2): Endotélio vascular é rico em prostaciclina sintetase. É vasodilatadora e inibidora da agregação
plaquetária, aumenta a permeabilidade vascular e os efeitos quimiotáticos dos outros mediadores.
o Atualmente, acredita-se que um desequilíbrio tromboxano-prostaciclina é o que origina trombos nas
coronárias e no cérebro.
 PGD2 (produzida por mastócitos) e PGE2 (produzida de modo difuso): causam vasodilatação e aumenta a permeabilidade de
vênulas pós-capilares -> formação de edema. A PGE2 é hiperalgésica e também está envolvida na febre induzida por citocina
nas infecções.
 PGF2α: estimula a contração de músculo liso uterino e brônquico e de pequenas arteríolas.
 PGD2: quimioatraente para neutrófilos.
Leucotrienos

 Produzidos pelas enzimas lipoxigenases.

 Secretados principalmente por leucócitos.
 Efeitos: são quimioatraentes para leucócitos e têm efeitos vasculares (aumentam a permeabilidade ainda mais que a histamina) nas vênulas
pós-capilares. Também causam broncoespasmo.
Lipoxinas

 Inibidoras da inflamação.
 São necessário leucócitos (principalmente neutrófilos) – que eproduzem um intermediário – e plaquetas – que finalizam a produção – para produzi-
los.
 Inibem o recrutamento dos leucócitos e dos componentes da inflamação. Inibem quimiotaxia e adesão dos neutrófilos.
 A produção de leucotrienos e lipoxinas é de relação inversa.

 Fármacos intiinflamatórios que agem inibindo a síntese de eicosanoides:

 Inibidores da ciclo-oxigenase (AINEs): inibem a produção de protaglandinas. Inibem tanto COX-1 quanto COX-2. Ex: indometacina
e aspirina.

OBS.:Inibidores seletivos de COX-2 surgiram porque acreditava-se que ela tinha maior papel na inflamação, já que não é constitutiva, e menor na
homeostasia, o que levaria a menor toxicidade, mas muitos foram tirados do mercado por riscos cardiovasculares e cerebrovasculares. Uma explicação
para esses riscos seria a de que esses fármacos inibiriam a produção de prostaciclinas (vasodilatador e antiagregante plaquetário), enquanto que
deixaria intacta a produção de tromboxano (agregador). Ou seja, a inibição seletiva inclina o balanço tromboxano-prostaciclina.

 Inibidores da lipoxigenase: Zileuton (bloqueia produção de leucotrienos), Montelucast (bloqueiam receptores de leucotrienos).
Ambos úteis na asma.
  Inibidores de amplo espectro: corticosteroides. Reduzem transcrição de genes que codificam COX-2, fosfolipase A2, citocinas
pró-inflamatórias.
 Aumento do consumo de óleo de peixe: os lipídeos do óleo de peixe são maus substratos para as vias da cicloxigenase e da
lipoxigenases, mas bons substratos para resolvinas e protectinas, que são anti-inflamatórias.

Fator ativador de plaquetas (PAF)

 Derivado também de fosfolipídeos.

 Produzidos por muitas células: plaquetas, basófilos, mastócitos, neutrófilos, macrófagos e células endoteliais.
 Efeitos: agregação plaquetária, vasocosntrição, broncoconstrição; se em concentrações baixas, causa vasodilatação e aumento da permeabilidade
de vênulas (muito mais potente que histamina); aumenta adesão de leucócitos ao endotélio, quimiotaxia, desgranulação, explosão oxidativa, auxilia
na síntese de outros mediadores (ex: eicosanoides).

Espécies reativas de oxigênio

 Principais: ânion superóxido (O2*), peróxido de hidrogênio (H2O2) e radical hidroxila (OH*). O2* se combina com NO para formar espécies reativas
de nitrogênio.
 Funções:
o Matam micróbios fagocitados
o Danam o endotélio e, por isso, amentam a permeabilidade vascular
o Podem causar injúria a outros tecidos ou tipos celulares.
o Pode levar à inativação de antiproteases, levando à ação de proteases. Ex: α1 antitripsina. Nos pulmões a inibição de antiproteases leva
ao enfisema, com destruição de tecidos elásticos.
 Mecanismos antioxidantes do hospedeiro:
o Superóxido-dismutase
o Catalase
o GLutationa peroxidase
o Ceruloplasmina
o Transferrina

Óxido nítrico (NO)

 Produzido por endotélio, macrófagos e alguns neurônios. Por ter meia-vida curta, age de forma parácrina.
 É produzido pela enzima óxido nítrico sintetase (NOS). Existem 3 tipos delas: endotelial, neuronal e induzida. As duas primeiras são expressas
constitutivamente, precisando só de um aumento de Ca2+. A induzida é ativada quando os macrófagos e outras células são ativadas por citocinas
e produtos microbianos.
 Efeitos: vasodilatação e relaxamento do músculo liso vascular. Reduz a agregação e a adesão plaquetárias, inibe características da inflamação
induzidas pelos mastócitos, inibe recrutamento de leucócitos. É, portanto, um mecanismo de controla da inflamação. Além disso, ele e seus
derivados são microbicidas.

Citocinas e quimiocinas
Citocinas

 Proteínas que modulam a função de alguns tipos celulares.

 Produzidas por: linfócitos e macrófagos ativados (principalmente), endotélio, epitélio e conjuntivo.

 Fator de necrose tumoral e IL-1

 São duas das principais que medeiam inflamação.
 Produzidas principalmente por macrófagos ativados e secretados diante de variados estímulos inflamatórios.
 Efeitos:
 No endotélio, promovem ativação endotelial: induzem expressão de moléculas de adesão
 Promovem síntese de mediadores inflamatórios (outras citocinas, quimiocinas, fatores de crescimento, eicosanoides, NO)
 Produzem enzimas associadas ao remodelamento da matriz
 Aumenta a trombogenicidade da superfície endotelial
 A produção de IL-1 é controlada pelo inflassoma, que é um complexo que diante de estímulo microbiano ou de células mortas ativa caspases que
clivam o precursosr da IL-1 na sua forma ativa.
 IL-1, TNF e IL-6 são responsáveis pelas respostas de fase aguda sistêmicas.
 TNF mobiliza lipídeos e proteínas e promove perda do apetite, podendo promover caquexia em inflamações crônicas e neoplasias.

Quimiocinas

 Agem atraindo leucócitos (quimiotaxia), mas também estão envolvidas na migração normal de diferentes tipos celulares na formação dos diferentes
tecidos.
 São de 4 famílias:
 CXC (um aminoácido entre dois resíduos de cisteína): Agem principalmente nos neutrófilos, causando ativação e quimiotaxia.
Ex: IL-8. Secretadas por macrófagos ativados, células endoteliais e outras. Indutores: produtos microbianos, outras citocinas
(ex: IL-1 e TNF).
 CC: recrutam leucócitos, menos neutrófilos. Ex: proteína quimioatraente de monócito, eotaxina, proteína inflamatória de
macrófagos α1. As ações delas se sobrepões; somente a eotaxina que só recruta eosinófilo.
 C: específicas para linfócitos.
 CX3C: só existe um componente (fractalquina). Existe na forma presa na membrana e solúvel 9qaundo a da membrana é
clivada). Agem recrutando monócitos e célula T.
 Leucócitos têm receptores acoplados à proteína G para as quimiocinas.
Outras citocinas importantes

 IL-6: produzida por macrófagos, envolvida em reações locais e sistêmicas.

 IL-17: produzida por linfócitos T, recruta neutrófilos.

Constituintes lisossômicos dos leucócitos

Neutrófilos

 Possuem 2 tipos de grânulos lisossômicos

 Grânulos menores específicos (secundários): contêm lisozima, colagenase, gelatinase, lactoferrina, ativados de
plasminogênio, histaminase e fosfatase alcalina
 Grânulos maiores azurofílicos (principais): contêm mieloperoxidase, fatores bactericidas (lisozima, defensinas), hidrolases
ácidas, proteases neutras (elastase, catepsina G, colagenases não específicas, proteinase 3)
 De novo, o conteúdo dos grânulos pode tanto se fundir com o fagolisossomo ou ser expulso no ambiente extracelular.
 Proteases ácidas clivam dentro do fagolisossomo, pois o pH é ácido.
 Proteases neutras clivam material extracelular e acbam por estar associadas ao dano tecidual. Também clivam porções do
complemento, liberando anafilotoxinas e um peptídeo tipo cinina a partir do cininogênio.
 A elastase cliva fatores de virulência bacterianos, sendo eficaz contra esse tipo de infecção.

Monócitos e macrófagos

 Contêm hidrolases ácidas, elastase, colagenase, fosfolipase, ativador de plasminogênio.

 Bastante úteis em inflamações crônicas.
Controle das proteases

 No soro e nos fluidos há anti-proteases que inativam as proteases de modo a não potencializar ainda mais a inflamação e o dano tecidual adjacente.
 A principal anti-protease é a α1-antitripsina, uma inibidora da elastase dos neutrófilos.
 Outro exemplo é a α2-macroglobulina.

Neuropeptídeos

 Liberados por nervos sensoriais e leucócitos.

 Desempenham algumas funções na inflamação, como a sensação de dor associada.
 Ex: substância P, neurocinina A.

MEDIADORES DERIVADOS DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

 Pertencem a 3 sistemas que estão relacionados: complemento, das cininas e da coagulação.

Sistema complemento

 Funcionam nas imunidades inata e adaptativa.

 A ativação do complemento inclua a quebra dos seus componentes, que quando clivados geram opsonização, quimiotaxia e permeabilidade vascular.
 O complemento forma uma cascata enzimática, na medida em que as proteínas do complemento quando ativadas se transformam em enzimas
proteolíticas que clivam outras porções do complemento.
 A ativação do complemento pode se dar por 3 vias e todas elas têm em comum a quebra do C3, porque formam a enzima C3 convertase:
 Via clássica: C1 é ativado ao se ligar com um anticorpo que se ligou a um antígeno.
 Via alternativa: C1 é ativado ao se ligar aos próprios antígenos microbianos.
 Via da lectina: C1 é ativado ao se ligar à lectina que se liga a carboidratos da superfície do micróbio.
 O C3 quando quebrado forma os fragmentos C3a e C3b. O a é liberado, enquanto que o b continua ligado ao micróbio. Mais C3b é ligado e formam
a enzima C5 convertase, que cliva C5 e o fragmento C5b se liga aos últimos fragmentos para formarm do complexo de ataque à membrana (MAC).
 As funções do sistema complemento são: inflamação, fagocitose e lise celular.
 Inflamação:
o C3a e C5a são anafilotoxinas, o que quer dizer que podem estimular a liberação de histamina de
mastócitos e, por isso, causar vasodilatação e permeabilidade vascular.
o C5a funciona como quimiotático para neutrófilos, monócitos, eosinófilos e basófilos.
o C5a ativa a via da lipoxigenase em neutrófilos e monócitos.
 Fagocitose:
o C3b e iC3B (sua parte clivada) são opsoninas.
 Lise celular:
o O MAC leva à lise celular.
 Proteínas reguladoras controlam as reações do complemento, inibindo a produção ou removendo os fragmentos.

Sistemas da coagulação e das Cininas

Coagulação

 Inflamação promove coagulação e coagulação promove inflamação.

 Coagulação, através de 2 vias, forma fibrina e ativa trombina. O fator XII (fator de hageman) é uma proteína formado no fígado e ativado quando
em contato com cargas negativas (ex: proteínas que extravasam para o extracelular ou contato com membranas basais), podendo aí ativar vários
mediadores.
 Inflamação aumenta a produção de fatores de coagulação, torna a superfície endotelial pró-trombogênica, inibe mecanismos anticoagulação.
 A trombina promove a inflamação ao ativar receptores chamados receptores ativados por proteases (PARs), acoplados à proteína G, expressos
nas plaquetas, células endoteliais e musculares lisas. Quando ativados eles geram respostas como: mobilização de P-selectinas, produção de
quimiocinas e citocinas, expressão de moléculas de adesão no endotélio, indução da COX-2, produção de protaglandinas, produção de PAF e NO,
mudanças no formato endotelial.
 A interferência à coagulação é utilizada para frear infeções sistêmicas, já que há conexão.
 Fator XIIa ao mesmo tempo que dorma fibrina (coágulo) também ativa um sistema fibrinolítico (quebra do coágulo). Calicreína e ao ativador de
plaminogênio formam a proteína plasmina, que também se liga ao coágulo de fibrina. O sistema fibrinolítico contribui para a inflamação:
 Plasmina quebra C3, formando fragmentos do complemento
 Produtos da quebra da fibrina podem induzir permeabilidade
 Plasmina pode ativar o fator de Hageman, amplificando a resposta.

Cininas

 Coagulação e cininas também são intimamente ligados.

 Fatos XIIa, parte ativa do fator XII, converte pré-calicreína em calicreína, que é a enzima que cliva cininogênio em cininaa.
 Cininas são vasoativos. Um exemplo é a bradicinina, que aumenta a permeabilidade vascular, contrai músuclo liso, dilata vasos e causa dor. Tem
meia vida curta, desativada pela cininase e, se persistir, desativada pela enzima conversora de angiotensina no pulmão.
 A calicreína, por sua vez, é um potente ativador do fator de Hageman.
 Calicreína também é quimiotáxica, convertendo C5 a C5a.
Conclusões

 Bradicinina, C3a e C5a -> aumentam permeabilidade vascular; C5a -> media quimiotaxia; trombina -> efeitos em células endoteliais e outros.
 C3a e C5a são gerados por:
  Via clássica
 Lectina
 Agentes não relacionados à resposta imune: plasmina, calicreína e serinas proteases.
 Fator de Hageman inicia 4 sistemas envolvidos na inflamação:
 Sistema de coagulação -> produz trombina, que tem propriedades inflamatórias
 Sistema de cininas -> produz cininas vasoativas
 Sistema fibrinolítico -> produz plasmina e degrada fibrina, produzindo fibrinopeptídeos que induzem a inflamação
 Sistema complemento -> produz anafilotoxinas e outros meadiadoees