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Fabricación de Sulfonamidas

FABRICACION DE LAS SULFANILAMIDAS

1. ANTECEDENTES

Es un poco difícil definir cuándo comienza la historia de los antibióticos, o mejor


aún, de los quimioterápicos. Sin embargo, podemos citar que en los primeros años
del siglo XX, cuando Paul Ehrlich anunció la eficacia del salvarsán para el
tratamiento de la sífilis, muchos pensaron que la lucha contra las enfermedades
infecciosas había sido ganada. Sin embargo esto, sirvió como estimulante de la
investigación y el descubrimiento, ya que, en el año 1914 estalla la primera guerra
y, durante seis largos años, las urgencias impiden que se piense en desarrollos
futuros.

En el año de 1932 el científico alemán Gerhard Domagk se encontraba trabajando


con colorantes para teñir al Estafilococo Aureus. Durante este trabajo se dio
cuenta que un colorante rojo (llamado posteriormente Prontosil Rubrum) protegía
a los ratones y conejos contra dosis letales de estafilococos y estreptococos
hemolíticos.

Este Prontosil era un derivado de la sulfanilamida (p amino-benzeno-


sulfonamida) que había sido sintetizada por el químico de Viena, Gelmo en 1908.
Este hecho abrió la veda para el amplio campo de la quimioterapia.

Domagk buscaba que la droga fuera efectiva en la lucha antibacteriana para


combatir la meningitis, neumonía y otras enfermedades causadas por bacterias,
aun cuando no estaba seguro de que los resultados podrían ser aplicables a los
seres humanos; sin embargo su propia hija enfermo gravemente de una infección
estafilocóccica y Domagk en un momento de desesperación decidió administrarle
una dosis de prontosil que le permitió recuperarse completamente.

En el año de 1935 se realizaron experimentos clínicos controlados y se descubrió


que el Prontosil era metabolizado por los animales, convirtiéndolo en sulfanilamida, un
compuesto con una excelente actividad antibacteriana en humanos y con base en
esa se desarrollaron posteriormente nuevos fármacos que se englobaron dentro
del grupo de las "sulfas".

Además de la actividad antibacteriana en humanos, las sulfas se han usado en


animales productores de alimentos, para promover su crecimiento y con fines
terapéuticos y profilácticos.
Poco después las sulfamidas llegaban a todos los rincones de la Tierra, y con su
aplicación terminaban muchas enfermedades. Se prepararon más de 3300
sulfonamidas, de las cuales pocas alcanzaron utilidad clínica.

Sin embargo se ha limitado su empleo debido a que los residuos de sulfas


encontrados en la leche de algunos animales, son cancerígenos. Por esta razón la
Unión Europea (EU) ha establecido el límite máximo de residuos en leche (MRL:
Regulación EC/281/96).

Con el tiempo debido a la aparición de resistencia y nuevas clases de antibióticos,


las sulfas han venido siendo sustituidas, aunque hoy en día se utilizan en
combinación con otros agentes como el trimetoprim.

(Dixon y Katz,1991; Wen et al, 2005)

2. INTRODUCCION

Las sulfamidas son sustancias químicas utilizadas como antibióticos para


enfermedades de tipo infecciosas. Este compuesto químico procede de la
sulfonamida.

Las primeras sulfamidas eran parecidas al prontosil. Después, los químicos se


encargaron de mejorarlas, tomando como guía lo que ocurre en nuestro
organismo.

Estos fármacos contienen un grupo sulfuro unido a un anillo de benceno y


grupos NH2 que le confieren a la molécula la actividad antibacterianas. Les
caracteriza compartir una estructura química similar al ácido para-amino-benzoico
(PABA), factor requerido por las bacterias para la síntesis del ácido fólico. Importa
el grupo amino libre en posición 4 pues se relaciona con su actividad. Las
sustituciones a nivel del radical sulfonilo modifican las características
farmacocinéticas, pero no la actividad antibacteriana. Las sustituciones en el grupo
amino en posición 4 dan compuestos de menor absorción intestinal.

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Actualmente el cotrimoxazol aumenta su interés clínico. Este es una combinación
a dosis fijas de sulfametoxazol (SMX) con trimetoprim (TMP). Inicialmente
aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para su uso en: infección
urinaria crónica, neumonía por Pneumocystis carinii, shigelosis y otitis media,
posteriormente se le asignó otros usos.

Los descubrimientos más recientes han revelado la manera cómo actúa la


sulfamida y es que ella no mata directamente a los germenes sino que impide su
multiplicación sustrayéndoles una sustancia que necesita el microorganismo para
cumplir ese proceso. Asimila el ácido para-amino-benzoico en el ciclo metabólico
de los microorganismos y con ello, pierde la capacidad de reproducirse. De esta
manera queda detenida su acción patogénica. Nuevas investigaciones permitieron
concretar otras drogas derivadas del núcleo químico principal de la sulfamida, pero
algunas como la sulfanilamida pueden provocar manifestaciones tóxicas.

3. JUSTIFICACION

El desarrollo del presente trabajo se estructura en la importancia de aplicar los


conocimientos adquiridos sobre el diseño de una planta, en este caso en la
fabricación de sulfonamidas, considerando la disposición de materia prima e
insumos en el país.

Si bien las sulfonamidas han tenido consecuencias adversas debido a su


consumo, tanto tópico, como via oral. Al principio estos fueron los compuestos
encargados de salvar muchas vidas de personas que hayan adquirido
enfermedades infecciosas.

Pero como todo medicamento estas deben de ser supervisadas por un médico y
no realizarse una automedicación, para así contrarrestar sus efectos secundarios.
Para evitar la toxicidad de su consumo, del compuesto puro, hoy en día se las
utilizan para combinarlos con otros compuestos, y así evitar sus efectos
secundarios.

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4. OBJETIVOS
4.1. Objetivo General

Diseñar una planta para la fabricación de sulfonamidas a partir de benceno,


para la industria farmacéutica.

4.2. Objetivos Específicos


 Realizar un estudio de mercado de la Sulfonamida
 Establecer el costo de mano de obra requerido
 Determinar los Costos de Inversión en equipos e indumentaria
necesaria.
 Realizar una Evaluación Financiera de todo el proyecto
5. ESTUDIO DE MERCADO

5.1. Descripción del producto

5.2. Análisis demanda-oferta

Intercambio mundial 2008 de productos afiliados a:


Sulfonamidas

Monto de los Evolución de los


Intercambios Intercambios
293500-Sulfonamidas 3817 M USD -15,3%

5.3. Panorama en el mercado internacional

Intercambio Mundial 2008 de:


293500: Sulfonamidas
Importe Evolución (N-1)
3617 M USD -15,3%
Mercado de Importación 2008 de:
Sulfonamidas

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Importe de las Evolución de las
País
importaciones importaciones
1 Estados Unidos 996 M USD 48,7%
2 Japón 343 M USD 38.0%
3 Francia 327 M USD 3,8%
4 Alemania 327 M USD -60,8%
5 Bélgica 260 M USD -49,8%

Dinamismo de los países importadores de:


Sulfonamidas

Peso en la Evolución de las


País
Importaciones importaciones
1 Irlanda 0,1% 92,6%
2 Polonia 0,0% 160,3%
3 Estados Unidos 0,0% 48,7%
4 Canadá -0,1% -57,3%
5 Bélgica -0,1% -49,8%
6 Alemania -0,1% -60,8%

Mercado de Exportación 2008 de:


Sulfonamidas
Principales Países Exportadores de:
Sulfonamidas
Monto de las Evolución de las
Exportaciones Exportaciones
1 Irlanda 700 M USD -46,4%
2 Estados Unidos 526 M USD 55,0%
3 Singapur 407 M USD -41,9%

Rendimiento de los países exportadores de:


Peso en las Evolución de las
Exportaciones Exportaciones
1 Estados Unidos 6,2 % 55,0%
2 Suiza 3,5% 39,6%
3 China 2,8% 17,5%
4 Irlanda -10,7% -46,4%

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5 Singapur -4,9% -41,9%
6 Alemania -1,4% -30,1%

6. MATERIA PRIMA Y SUMINISTROS


6.1. Clasificación de materias primas

6.1.1. Propiedades físicas y químicas del producto final

Todas las sulfamidas son compuestos sintéticos derivados de la sulfanilamida


(para-aminobenceno sulfonamida) que fue la primera en descubrírsele actividad
antimicrobiana. Son derivados del ácido sulfanílico (amida del ácido sulfanílico)
con una estructura similar a la del ácido para amino-benzoico (PABA); poseen dos
átomos de nitrógeno (N), el N4 o amínico y el N1 o amídico, y las distintas
sulfamidas se diferencian entre sí en el radical (R) unido al grupo amido en N1 (-
2NHR) y a veces en el sustituyente del grupo amino en N4 (NH2). Casi todas las
actuales sulfamidas derivan de sustituciones en el N1 ya que las realizadas en el
N4 tienen generalmente menor actividad antibacteriana (Prescott, 2002).

Ilustración 1: Estructura química del Prontosil Rubrum y Sulfanilamida (VAn Miert, 1994)

Las sustituciones en el grupo amido originan efectos variables en la actividad


antibacteriana de la molécula. El grupo amido no es esencial en sí, lo importante
es que el azufre esté unido directamente al anillo benceno. El grupo amino es
esencial, y puede sustituirse solamente por radicales que se transformen in vivo
en un grupo amino libre. Si bien las diversas sustituciones químicas originan
sulfamidas con características físicas, químicas y farmacocinéticas particulares, en
general las propiedades antibacterianas son similares para todos los compuestos
del grupo y por tanto serán tratados como tal (Costa-Batlori, 1996).

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Ilustración 2: Formulas estructurales de diferentes Sulfamidas de interés Veterinario (Spoo &
Riviere, 2001)

Químicamente son cristales blancos relativamente insolubles en agua, teniendo un


amplio rango de valores de pKa. Son ácidos débiles, con diferentes pesos
moleculares:

 sulfanilamida (172,2)
 sulfadiazina (250,3)
 sulfametoxazol (253,3)
 sulfamerazina (264,3)
 sulfatroxazol (267,3)
 sulfadimidina (278,3)
 sulfadoxina y sulfadimetoxina (310,3)

(Mengelers et al., 1997).

También muestran amplia variabilidad de unión a proteínas plasmáticas (15-90


%), considerando a cada sulfamida en forma individual y a su vez en relación a
cada especie animal (Ahmad et al., 1988; Srivastava et al., 1989; Prescott, 2002).
Su solubilidad es mayor en medios alcalinos que en pH neutros y ácidos, la misma
se aumenta cuando son formuladas en medios con sales sódicas. En los líquidos
biológicos con pH menor que su pKa predomina la forma no ionizada, siendo esta
fracción la que difunde a través de las membranas celulares y penetra las barreras
biológicas.

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Tabla 1: Valores de pKa de algunas sulfamidas de interés veterinario (adaptado de Mengelers et al.; 1997; Spoo &
Riviere, 2001)

Compuesto pKa
Sulfanilamida 10,4
Sulfamerazina 7,1
Sulfametazina 7,4
Sulfadiazina 6,4
Sulfadoxina 6,1
Sulfametoxazole 6,0
Sulfadimetoxina 6,0
Sulfacloropindacina 6,0
Sulfaquinoxalina 5,5
Sulfametazol 5,45
Sulfatiazol 7,1
Sulfisocasol 4,7

6.1.2. Desarrollar todos los reactivos que vas a utilizar

 Acetanilida. C6H5NHCOCH3
 Ácido clorosulfonico. HSO3Cl
 Hidróxido de sodio. NaOH
 Hidróxido de amonio(concentrado)
 Ácido clorhídrico (15%)
 Bicarbonato de sodio (solido).
 Agua destilada.

6.2. Costos de materia prima

6.3. Fuentes de materia prima

Quimiza

7. UBICACION Y EMPLAZAMIENTO

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8. INGENIERIA DEL PROYECTO
8.1. Diagrama de flujo del proceso

8.2. Simulación del proceso HYSYS

9. CAPACIDAD DE PLANTA

10. ANALISIS ECONOMICO DEL PROYECTO

10.1. Capacidad de producción


10.2. Costos de operación
10.3. Determinación de costos de inversión: equipos
10.4. Evaluación financiera
11. CONCLUSIONES
12. BIBLIOGRAFIA

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 Nitrobenceno

Fórmula molecular C6H5NO2


PM 123,11
Peso(g) 13,76
Moles 1,1x10-1
Poco soluble en
agua, soluble en
Solubilidad etanol, benceno,
acetona, éter y
aceites
Punto de fusión 5,7 ºC
Punto de ebullición 210,8 ºC (760 torr)
Presión de vapor 20 Pa a 20 ºC
Densidad -
inferior 1,8% y
Límite de
superior 40%
Explosividad (volumen en aire)
Umbral de olor -

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 Ácido Sulfonico

Fórmula
R-SO3H
Semidesarrollada
Líquido de color
Apariencia, olor y
pardo con olor a
estado físico
huevo podrido
Solubilidad Soluble
Punto de
-10 ºC
congelación
Punto de ebullición 599 F (315 ºC)
Densidad a 20C 1.04 – 1.05
Punto de
inflamación (ºC): 300 F (149 C)

 Hidróxido de Sodio

Fórmula molecular NaOH


PM 39,99713 g/mol
Apariencia Sólido. Blanco.
Gravedad
2,13
específica (agua=1)
Solubilidad en
agua, g/100 g de 50
agua a 20°C (68°F)
Punto de fusión 310°C (590°F)
1,390°C
Punto de ebullición
(2,534°F)
Presión de vapor a
Esencialmente 0.
20°C (68°F)
2100 kg/m3;
Densidad
2,1 g/cm3

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 Ácido Clorhídrico

Fórmula molecular HCl


PM 36.46 g/mol
líquido incoloro o
Apariencia levemente
amarillo

Acidez -6.22 pKa

Punto de fusión 247 K (-26 °C)


Punto de ebullición 321 K (48 °C)
Viscosidad 1,9
1190 (solución
37 %)
1160 solución
Densidad 32 %
1120 solución
25 % kg/m3;
1.12g/cm3

 Carbón Activado

Fórmula molecular C
PM 12.01
Polvos finos de
Apariencia
color negro.
Densidad de Vapor
0.40
(Aire1)
Punto de fusión 3550ºC
Punto de ebullición 4827ºC
Solubilidad Insoluble en

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Agua
Densidad en agua 1.50

 Acetanilida

Fórmula molecular C8H9NO

PM 135,17 g/mol
Forma de copos
Apariencia
u hojuelas.
1219 kg/m3;
Densidad
1.219 g/cm3
Punto de fusión 113,5 °C (387 K)
Punto de ebullición 304 °C (577 K)
0.1g/100mL a
Solubilidad en agua
22°C
Presión de Vapor 2 Pa a 20 °C

 Hidróxido de amonio

Fórmula molecular NH4OH


PM 35,04 g/mol
Disolución
incolora, muy
Apariencia
volátil, de olor
acre
Densidad relativa
0.6-1.2
de vapor (aire = 1)
Punto de fusión -91,5 °C
Punto de ebullición 24,7 °C
Solubilidad en agua Miscible

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kPa a 20°C:
Presión de Vapor
(25%) 48

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