UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUA

UNAN-MANAGUA

FACULTAD: CIENCIAS MEDICAS

CARRERA: MEDICINA

DEPARTAMENTO: MICROBIOLOGIA Y PARASITOLOGIA

ASIGNATURA: INMUNOGENETICA

UNIDAD 5:
GÉNETICA CLÍNICA
AÑO ACADEMICO 2017

PROFESOR: DRA. ANAGABRIELA DUARTE DÁVILA.

 OBJETIVOS
• Explicar los conocimientos de genética básica, embriología,
fisiología y bioquímica en la interpretación de los mecanismos
de la enfermedad genética.
• Definir las enfermedades en cuestión.
• Describir las características clínicas de los desordenes
genéticos .
• Desarrollar la capacidad de reconocimiento oportuno de los
desordenes genéticos en base a signos, síntomas y
susceptibilidad.
• Diagnosticar la enfermedad genética.
• Mencionar el diagnóstico de los desordenes cromosómicos y
puntuales .
• Conocer el pronóstico de sobrevida y calidad de vida de los
pacientes con los desórdenes en estudio.
 SUMARIO
• Mutaciones puntuales
Autosómicas Dominantes: Acondroplasia, Huntington.
Autosómica Recesivas: Fibrosis quística, Anemia de
células falciformes.
Ligadas al X recesiva: Hemofilia
• Anormalidades cromosómicas
Aneuploidías: Down, Turner, Klinefelter.
Microdeleciones: Prader Willi y Angelman
ACONDROPLASIA
 GENERALIDADES
• Causa más frecuente de enanismo.
• Enfermedad genética con herencia autosómica dominante.
• Causada por mutación en gen FGFR3: Receptor factor de
crecimiento fibroblastos 3.
• Mutación brazo corto Cr 4p16.3 codón 380: Sustitución en
Gly380Arg.
• Transición G»A. Transversión G»C.
• Incidencia 1/40,000 nv
• Mutación de novo 80% de casos, guanina posición 1138: Línea
germinal paterna (mayores de 35 años)
• Penetrancia completa
• Riesgo herencia: 50%
OSIFICACIÓN ENDOCONDRAL ANORMAL.

Estas mutaciones provocan

disminución en:
1. osificación endocondral
2. hipertrofia celular
3. producción de la matriz
del cartílago

Proliferación inhibida de
condrocitos en el cartílago
placa de crecimiento.
 CUADRO CLÍNICO
• Nacimiento: acortamiento rizomelico de los brazos y pierna, tronco
relativamente largo y estrecho, manos en posición de tridente,
macrocefalia con hipoplasia linea media facial y frente prominente.
• Talla infancia: 42-52cm
• Adultos
• Varones 122-144cm
• Mujeres 117-137cm
• Fémur, Húmero y tibia (crecimiento mínimo)
• Mas extremidades en su región proximal
• Desarrollo intelectual normal.
• Retraso desarrollo motor: hipotonia e hiperextensibilidad de las
articulaciones.
• Complicaciones: Hidrocefalia, Apnea obstructiva, OMA.
 • Laxitud ligamentosa
(rodillas)
• Genu varo o genu
valgo
• Exceso de tejido
blanco en relación
con la longitud de los
huesos
• Desarrollo sexual
temprano
• Genitales
aumentados de
tamaño

• Manos característica en tridente

(separación excesiva entre el 3er y 4to
dedo)
• Dedos cortos
• Antebrazo frecuentemente más largo
que el brazo
• Imposibilidad para la extensión del
codo
 DIAGNÓSTICO

Citogenética
• Plasma: mutación de FGFR3
• Las pruebas de ADN se puede realizar cuando ambos
padres están afectados. Los bebés con genes afectados de
ambos padres (doble homocigotos) mueren poco después
del nacimiento.
• Amplificación por PCR y secuenciación.
Las radiografías del cráneo, la columna vertebral y las
extremidades revelan los rasgos característicos.
 DIAGNÓSTICO
Las radiografías del cráneo, la columna vertebral y las extremidades revelan los
rasgos característicos.

Cifosis
dorsolumbar genu varo y
con estrecho genu tobillo
canal espinal sobrecrecimi
lumbar y ento relativa
cuerpos de peroné, y
posteriores "V" invertida
cóncavas en un en forma de
niño de 13 physis
meses de edad femoral El cráneo característica
con distal. observa en pacientes con
acondroplasia. acondroplasia, con
abombamiento frontal,
pequeño agujero occipital,
hipoplasia del tercio medio
facial, y la ampliación relativa
del cráneo en comparación a
la cara.
 TRATAMIENTO
• Tratar complicaciones.
• Terapia GH?
• Alargamiento quirúrgico?
• Apoyo psicológico.
ENFERMEDAD DE HUNGTINTON
 GENERALIDADES
• Trastorno neurodegenerativo progresivo.
• Enfermedad por expansión de tripletes Tipo1: Exón 1.
• Herencia autosómica dominante atípica.
• Anticipación génica.
• Mutación gen HD: Hungtintina.
• Prevalencia: 3-7/100,000 Europeos. 0.1-0.38
Japoneses.
• Este microsatélite se localiza cerca del telómero del
brazo corto del cromosoma 4
• El trinucleótido repetido es CAG: Glutamina
Número normal entre 11 y 34 (10-26) Atrofia difusa grave neoestriado.
Mutantes: Más de 36. Atrofia cerebral.
Permutación 27-35 Disfunción neuronal.
97% Heredados Alteración nivel neurotransmisores.
3% Novo: Heredados del padre. Acumulación agregados nucleares y
Riesgo 50% citoplásmaticos neuronales.
Premutaciones: 35% Muerte neuronal.
 CUADRO CLÍNICO
• Edad inicio de la enfermedad inversamente
proporcional al # repeticiones CAG en el gen HD.
• 36-41: Penetrancia reducida.
• 1/3 Alteraciones psiquiátricas.
• 2/3 Alteraciones motoras y cognitivas.
• Edad promedio 35-44 años.
• Supervivencia media 15-18 años.
• Edad de muerte 54-55 años.
 CUADRO CLÍNICO
• Motoras: alteración movimientos voluntarios e
involuntarios.
• Involuntarios: Corea (90% casos)
• Cognitivos
• Comportamiento: desinhibición social, agresividad,
explosiones de ira, apatía, comportamiento sexual
desviado y aumento del apetito.
• Psiquiátricas: cambios personalidad, psicosis afectiva y
esquizofrenia.
• Avanzado: dependencia, pérdida de peso, alteraciones
del sueño, incontinencia y mutismo.
 DIAGNSTICO
• Historia familiar
• Clínica
• Imágenes: TC, RM
• Test genético
 TRATAMIENTO
No existe cura.
Tratamiento paliativo
• Psiquiátricos:
Ansiolíticos
Antidepresivos: citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro),
fluoxetina (Prozac, Sarafem) y sertralina (Zoloft)
Antipsicóticos: citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro),
fluoxetina (Prozac, Sarafem) y sertralina (Zoloft).
• Motores: Tetrabenzina.
• Psicoterapia
• Fisioterapia
FIBROSIS QUÍSTICA
 GENERALIDADES
• Trastorno autosómico recesivo del transporte
iónico epitelial.
• Mutaciones en el gen regulador de la
conductancia transmembrana de la fibrosis
quística (CFTR).
• Cromosoma 7
• Frecuente en europeos del norte.
• Incidencia en EEUU: 1/3200
• Afecta vías respiratorias, páncreas, sistema biliar,
intestino, gl sudoríparas y genitales masculinos.
Autosómica recesiva

Penetrancia completa

Expresividad variable

Riesgo:25% y 50%
• Gen asociado: CFRT (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)

• Codifica para: proteína integral de membrana que regula los Canales de cloro en las
células epiteliales

• Mutaciones: Deleciones, mutaciones sin sentido, cambio en el marco de lectura

• Resultado: Ausencia de un CFTR funcional

 CUADRO CLÍNICO
• Diagnóstico infancia temprana.
• Síndrome del bebé salado.
• Rinitis, sinusitis.
• Enfermedad pulmonar
obstructiva.
• Cor pulmonar: Insuficiencia
ventricular derecha.
• Qusites, fibrosis y abscesos.
• Retraso crecimiento.
• Ausencia congénita bilateral
vasos deferentes: Azoospermia
95%.
• Moco cervical anormal
• Anemia
• Supervivencia media 33 años.
• Páncreas exocrino: pancreatitis,
ausencia de enzimas digestivas
(fibrosis)
• Páncreas endocrino: Diabetes
mellitus asociado a fibrosis
quística
• Malabsorción: esteatorrea,
crecimiento, desórdenes de la
coagulación, urticarial y anemia
• Sistema hepatobiliar : Cirrosis
biliar, hipertensión portal y
varices
• Íleo meconio: 20% de recién
nacidos con fibrosis quística
DIAGNÓSTICO
 TRATAMIENTO
• Prevención: Vacunas, higiene, evitar visitas al
hospital.
• Antiinflamatorios.
• Broncodilatadores, mucolíticos.
• Terapia inhalatoria
• Exacerbaciones pulmonares: Antibióticos
• Kinesioterapia
• Tratamiento complicaciones
• Soporte nutricional
ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES
 GENERALIDADES
• Trastorno autosómico recesivo de la
hemoglobina.
• Genes de la subunidad β Mutación cambio
sentido.
• Resistencia a la Malaria.
• La estructura del eritrocito es anormal,
produciendo oclusión en los vasos sanguíneos
que produce infartos en varios órganos y
sistemas.
• Clínicamente, se caracteriza por infecciones,
dolor, infartos en huesos, anemia y otros
componentes sanguíneos afectados
 Mutaciones de cambio de sentido
missense

Anemia Falciforme (drepanocitica) Gen HBA: Cr 16

Tiene su origen en la sustitución de un aminoácido Gen HBB: Cr 11
(el ácido glutámico) por otro (la valina) en la sexta Mut Glu6Val
posición de la cadena β del gen de la globina
1. Autosómica recesiva HbA y HbS
Enfermos (SS)
Portadores (AS): Rasgo falciforme
2. Penetrancia completa
3. Riesgo:25% y 50%
4. Protección contra malaria (Ventaja de
heterocigoto)
5. Variación étnica de frecuencia alélica:
1. Caucásico 1 en 75000
2. Africano 1 en 500
3. Latinoamericano 1 en 1400
 CUADRO CLÍNICO
• 2 primeros años de vida:
• Anemia, retraso del
desarrollo, esplenomegalia,
infecciones repetidas y
dactilitis (Inflamación
dolorosa en manos y pies por
oclusión capilar).
• Infartos: Cerebral, síndrome
torácico agudo, necrosis
papilar renal,
autoesplenectomía, úlceras
en piernas, priapismo,
necrosis aséptica de huesos y
pérdida de visión.
• Hemolisis: Anemia e ictericia,
aumenta bilirrubina y predispone a
crisis aplásica (parvovirus)
• Vaso oclusión: cerebro, pulmón,
riñones y glande del pene
• Bazo: en SC hay autoinfarto y
esplenomegalia
• Derrame (2-9, adultos)
• Cambios de personalidad
• Secuestro esplénico
• Necrosis cabeza humero o fémur

CUASAS DE MUERTE:
Infecciones
Insuficiencia renal
Insuficiencia pulmonar
 DIAGNÓSTICO
• Historia familiar
• Cuadro clínico: Síndrome manos pies
• Extendido periférico y BHC
• Prueba de precipitación
• Electroforesis: Diferencia HBS y HBC
 TRATAMIENTO
• Prevención de las crisis: deshidratación, estrés
físico, infección, cambio de altitud, T extremas
• Exámenes de rutina
• Trasfusiones de sangre
• Hidroxiurea: ↑ HbF ↓Polimerización
• Ácido fólico
• Trasplante alógeno de medula ósea: Cura
HEMOFILIA
 GENERALIDADES
• Herencia ligada al Cromosoma X recesiva.
• Penetrancia completa en hombres 100%. Mujeres
10%.
• Epidemiología:
Tipo A: 1/10,000
Tipo B: 1/50,000
30% Casos esporádicos: Mutaciones de novo.
70% Casos heredados
Nicaragua 2010: 217 hemofilicos.
LIONIZACIÓN: Portadora de niveles bajos.
Supresión de uno de los cromosomas X.
 CLASIFICACIÓN HEMOFILIA
HEMOFILIA A HEMOFILIA B
Nombre Clásica Enfermedad de Christmas
Deficiencia Factor VIII Factor IX
Locus mutación Cr Xq28 Cr Xq27.1-q27.2
Gen F8 F9

GRADOS DE SEVERIDAD
VIII 50-200 μ/dl
 MECANISMOS

• 42% Inversión intrón 22 • Deleciones

• 8% Deleciones • Mutaciones sin sentido
• Mutaciones sin sentido • Mutaciones desplazamiento
marco de lectura.
• Mutaciones
desplazamiento marco de 46% Mut
puntuales
lectura.
• Mutaciones del empalme
 FENOTIPO
• Hemartrosis
• Hematomas musculares
• Hemorragias cerebrales
 DIAGNOSTICO
• Historia familiar
• Sospecha clínica:
<6 m: Trauma vaginal (Hematoma), Cirugía (circuncisión).
6-12 meses
1er signo: Sangrado dientes incisivos inferiores, labios o
lenguas por morder juguetes. Anemia severa.
Hematomas: Traumas en cabeza o nalgas al tratar de caminar.
(Baby battering).
Hemartrosis.
Hemorragias cerebrales
Hemostasia 1ria intacta. Si estuviese afectada: Epistaxis,
gingivorragia, sangrado de mucosas: Trombocitopenia, Von
Willebrand.
 DIAGNOSTICO
• Laboratorio:
• TTP (vn 25-40’’) +2 DE
• TTPA
• PT
• Tiempo sangría
• Plaquetas
• BHC y frotis: Anemia
 DIAGNOSTICO
• Genética
Tamizaje portadores: Inversión intrón 22.
Si es negativo: Realizar todo el Genotipo.
Consejería embarazadas
Dx prenatal:
Biopsia vellosidades corionicas 11-14 SG: Genotipo.
Amniocentesis 15-20 SG: PCR
Cordocentesis 18-20 SG medir niveles F8.
 TRATAMIENTO
• Gold estándar: Profilaxis aplicando factor
deficiente.
• F8: 20-40 UI/Kg c/2-3 Semanas
• F9: 30-40 UI/Kg c/1-2 Semanas
• Terapia reemplazo factor: Transfusiones: Altos
riesgos infecciones.
SINDROME DOWN
 GENERALIDADES
• 1866 Dr John Langdon Down
• Jérôme Lejeune : Cromosomopatía
• Trastorno cromosómico más frecuente.
• Principal causa genética de retraso mental moderado.
• I: 1/800 nv
• Aumenta con la edad materna por arriba de los 35 años.
 CAUSA GENÉTICA
• 95% Trisomía 21: No disyunción meiosis óvulo.
• 3-4% Traslocación robertsoniana
• 1-2% Mosaicismo: No disyunción en la mitosis.

47,XX + 21
 RIESGO RECURRENCIA

Depende Edad materna y cariotipo progenitores.

Traslocación: t 14/21
Madre portadora 15%
Padre portador 3%
T 21/21
Desbalancedada 100%
GEN
SOD-1 Superóxido dismutasa: O2-H2O2
Peroxidación lípidos, proteínas: Daño ADN
COL6A1 Colágeno IV
Defectos cardíacos
ETS2 ETS proto-oncogene 2, transcription factor.
Participa en el desarrollo y apoptosis.
CAF1A Chromatin Assembly Factor 1 Subunit A
Interfiere síntesis ADN
Cystathione Beta Transulfuración Homocisteína a Cystationine
Synthase La homocisteína (HC) es un aminoácido azufrado importante
en la transferencia de grupos metilos en el metabolismo
celular, este ha sido considerado factor influyente en el
desarrollo de enfermedades cardiovasculares y
cerebrovasculares.
DYRK Discapacidad cognitiva. Codifica para una enzima llamada
serin/treonin quinasa: Neurodesarrollo.
CRYA1 Cataratas
GART Síntesis y reparación ADN
IFNAR Síntesis interferón
 FENOTIPO
• Primera anomalía detectable en el RN: Hipotonía.
• Baja estatura, braquicefalia.
• Occipucio plano.
• Cuello corto con piel sobrante.
• Puente nasal plano
• Epicanto
• Orejas implantación baja.
• Clinodactilia.
• Pliegue simiano.
• Dermatoglifos.
• Retraso mental.
• Principal causa mortalidad: Cardiopatías.
• Segunda causa: Infecciones.
Aumenta riesgo:
Defectos cardíacos 40-
50% casos
Susceptibilidad
infecciones
Problemas auditivos
Trastornos digestivo
Apnea
Leucemia
Alzheimer
Problemas tiroides.
 DIAGNÓSTICO
PRENATAL
• Triple test 15-20 SG
POSNATAL
• Test de traslucencia nucal • Clínica
(TN) 10-14 SG
• Cuadritest 12-20 SG + • Cariotipo
Inhibina A ↑
• Amniocentesis
• Biopsia vellosidades
coriónicas 8-12 SG
• PUBS: Muestra percutánea
sangre umbilical: 20SG
• Proteína asociada al
plasma de la gestante
llamada PAPP-A ↓
Muestra de sangre
AFP↓
Estriol↓
GCH ↑

Algoritmo: mayor a 1 entre 270.

 TRATAMIENTO
• Estimulación.
• Vacunas
• Complicaciones
SINDROME TURNER
 GENERALIDADES
• Incidencia 1/2000 a 1/5000 nv mujeres.
• Causas
50-60% Monosomía X. (no disy paterna)
20% Alteración estructural: Deleción Xq,
Cromosoma anillo, Isocromosomas Xq 15%.
20% Mosaicismo
 45X, r(X)

46X, i(Xq)
• Si hay Cromosoma Y Mosaicismo:
• 45X/46XX o 45X/46XY
• Si hay Cromosoma Y: 15-20% Gonadoblastoma
y Disgerminoma en la glándula disgenésica.

AFECTACIÓN GEN SHOX: hort Stature Homeobox-

containing gene
Haploinsuficiencia
Codifica por una proteína que tiene propiedades de factor
de transcripción (localización nuclear) en diversos tipos
celulares, aunque su potencial transactivador in vitro se
evidencia únicamente en células osteogénicas.
 FENOTIPO
• Talla Baja
• Linfedema + EXCESO PIEL
• Pterigium coli EN CUELLO 10-
• Cubito valgo 25% RN
• Implantación baja del cabello.
• Defectos cardíacos: Coartación aorta, estenosis aórtica
valvular o válvula aórtica bicuspíde.
• Amenorrea 1ria
• Falta desarrollo mamario.
• No retraso mental
• Si retraso aprendizaje: coordinación visual motora,
percepción espacial y matemáticas.
Escoliosis
Micrognatia
Ptosis
Estrabismo
Alopecia
Hipotiroidismo
Uñas hiperconvexas e
hipoplásicas
Higroma quístico

Complicaciones:
HTA
OMA
Hipoacusia
Enf autoinmunes
Tiroiditis Hashimoto
Vitíligo
Anomalías renales:
Riñon herradura
Obesidad
DM
 DIAGNÓSTICO
• ↑ FSH. Hormona luteinizante.
• Cariotipo
• Amniocentesis, Biopsia vellosidades.
• FISH
• US: Translucencia nuca, higroma quístico,
coartación aorta, poli/oligohidramnios, CIUR.
• ↑GCH ↑Inhibina ↓AFP ↓Estriol
 TRATAMIENTO
• Estrógenos: Para caracteres secundarios.
• GH: Talla baja
SINDROME KLINEFELTER
 GENERALIDADES
• Incidencia: 1/1000 nv. Masculinos
• 3% Hombres infértiles.
• 5-10% hombres con oligiespermia.
• Trisomía sexual: Error meiosis paterna.
• 15% Mosaicos 46xy/47xxy
• Hipogonadismo: Infertilidad.
• Un Cr X es inactivado.
 • Hipotonía
• Talla alta
• Enfermedades autoinmunes
• Mayor acumulación de grasa subcutánea y
mayor tendencia al sobrepeso.
• Los varones XXY poseen un cuerpo más
redondeado, en forma de pera,
característico de la mujer.
• Dismorfia facial discreta.
• Criptorquidia, micropene, escroto
hipoplásico o malformaciones en los
genitales.
• Esterilidad por azoospermia.
Cariotipo 47XXY • Ginecomastia uni o bilateral.
• Escasez de vello en la cara y en todo el
cuerpo.
• Vello pubiano disminuido, o siguiendo un
claro patrón femenino.
• Gonadotrofinas elevadas en la pubertad.
• Disminución de la libido sexual
• Retraso en el área del lenguaje, lectura y
comprensión. Lentitud, apatía.
• Trastornos emocionales, ansiedad,
depresión,
 DIAGNÓSTICO
• Cariotipo
• Amniocentesis, Biopsia vellosidades.
• FISH
 TRATAMIENTO
• Tratamiento hormonal sustitutivo:
Testosterona.
• Terapia psicológica.
SINDROME PRADER WILLI
 GENERALIDADES
• 1/10,000 a 1/30,000
• 70% Microdeleción Brazo largo Cromosoma 15q11-q13 PATERNO.
Recurrencia menor 1%
• Disomía uniparental materna
• Defectos de la impronta. Recurrencia 50%
 FENOTIPO

• RN: Hipotonía y dificultad para

succionar: Retraso crecimiento
• Baja estatura
• Manos y pies pequeños
• Hipogonadismo
• Apetito voraz: Obesos.
• Retraso mental
• Riesgo DM
DIAGNÓSTICO
SINDROME ANGELMAN
 GENERALIDADES
• 1-15,000/1-30,000 nv.
• 70% Deleción Cromosoma 15q11-q13
MATERNO
• 3-5% Disomía uniparental paterna.
• 1-3 % Mutación región del centro de control
del imprinting (gen materno).
• 3-5% Mutación gen UBE3A (Ausente o
inactivado.)
Riesgo recurrencia:
Deleción o disomía  1%
Mut UBE3A: 1-50%
• Risa frecuente
• Boca grande dientes separados
• Prognatismo y protusión lingual.
• Atrofia nervio óptico, estrabismo.
• Movimiento muscular descontrolado:
Ataxia Marioneta
• Convulsiones
• Retraso cognitivo
• Ausencia lenguaje oral: Dispraxia
motora oral.
• Microcefalia, occipucio plano.
• Piel, cabello y ojos hipopigmentados.
• Manchas brushfield
• Masticación y salivación excesiva.
• Fascinación por agua y espejo.
• Fácil provocación risa.
• EEG anormal.
• Hipertonía.
 DIAGNÓSTICO
• Estudio cromosómico
• FISH
• Test metilación.
• ADN
CASOS CLINICOS