Clase 1:

buenos días a todos en nombre de todo el plantel docente de inmunología le damos la bienvenida a nuestra cursada esperemos que le
guste mucho que aprendan nos hemos esforzado bastante nosotros y modificarla actualizarla espero que ustedes también nos acompañen
este esfuerzo antes de empezar particularmente quiero agradecer a la gente de medicina virtual que está filmando el teórico a filmar todos
nuestros teóricos para aquellos que no puedan venir por razones laborales o que tengan otras prioridades. Los teóricos son optativos el
contenido entre las evaluaciones así que les agradezco mucho la gente de medicina virtual así que todo el mundo con algunos atrasos
desde el momento en quedamos el teórico porque hay que procesarlos todos y cada uno de los teóricos van a estar colgados en facultad de
medicina virtual de acuerdo muchas gracias chicos bien entonces para empezar vamos a dónde voy a contar un poquito como la acusada
me presento yo soy profesor a cargo de la materia Jorge Díaz claro y vamos a hablar un poco delas distintas actividades que tienen alguna
duda se interrumpen aunque son muchos y consultan el esqueleto de la materia la parte troncal año los conceptos básicos están dados en
los seminarios ustedes van a concurrir a la materia nuestra inmunología una sola vez por semana y van a concurrir en una franja horaria
de tres horas y medio que a veces nos extendemos a cuatro horas una vez por semana en la parte obligatoria de ustedes las primeras dos
horas de esas cuatro horas corresponden a un seminario dictado obviamente por un docente las segundas dos horas corresponden a una
actividad participativa grupos y 810 de ustedes son como 200 grupos pues está cursada es muy grandes juntan con dos docentes que
básicamente son estudiantes avanzados de cuba5º 6º años residentes para discutir en función de problemas el mismo contenido que vieron
antes en el seminario de acuerdos es una modalidad que incorporamos hace dos o tres años y que dio muchísimos resultados una manera
de encarar si ustedes van a un aula con 130 ó 140alumnos que son los seminarios que damos nosotros realmente ustedes se sienten
inhibidos de participar en cambio en un grupito chico con 8 10 15 depende la banda horaria van a discutir con gente muy cercana la de
ustedes que está un poquito más avanzado en la carrera y muy formados hace dos o tres años venimos trabajando con esta escuela
ayudantes que hoy integran cerca de 200 personas en su inmensa mayoría estudiantes de medicina de los últimos años los seminarios la
idea es que ustedes aprovechen al máximo y hacer la cursada lo más llevadera los seminarios no va a dar gente que tiene muchísima
experiencia en la materia ustedes tienen dos posibilidades o los aprovecha o hace la asistencia no van a aprovechar nada depende de
ustedes los seminarios quienes los van a dar gente muy formada en la materia para que tengan idea por ejemplo la gente está a cargo de
los seminarios el doctor Eduardo excluyan a que fue presidente dela sociedad argentina inmunología cuatro años atrás el doctor san
Bartolomé que es actualmente el presidente de la sociedad argentina inmunología la doctora atrevan y que es directora del instituto de
investigaciones de la academia nacional de medicina decir hay todo un grupo de gente muy formada para aprovecharlo lo crítico es que
ustedes vengan a los seminarios con una lectura del tema ya renunciamos es imposible que vengan ustedes con el tema estudiado salvo
algunos pocos que tiene la voluntad y el tiempo a veces no es un problema de voluntad sino que usted no disponen de tiempo si bien con
material leído los seminarios sirven muchísimo si no vienen y vienen así como llegaron al mundo al seminario es lo mismo venir el
seminario que le rodeó el libro absolutamente entonces les insisto mucho en esto estoy bien con el tema leído discuten las dudas en los
seminarios y después pasan a la tutoría donde discuten con los ayude ventas después tienen que hacer un repaso y la materia se hace muy
llevadera entonces hay un grupo de docentes de muy buena calidad formado hace años en inmunología básica inmunología clínica y
consejos que lo aprovechan y aprovecharlo significa eso que estudiar y después fusilarlos a preguntas de cualquier tipo y sobre cualquier
tópico primer consejo de acuerdo todo el organigrama de los seminarios ya está colgado en la página web están colgados todos los
seminarios están colgados en los cuestionarios se los bajan los guardan los imprimen ustedes la gente del centro de estudiantes me pidió
una copia tiene una copia van a sacar un cuadernillo hacen como ustedes quieran cada uno de los seminarios comprende básicamente
entre 40 y 70 diapositivas es el núcleo central del tema inmunidad innata tiene dos seminarios entonces en esos dos seminarios en esas 70
80 90 y apositivas está el Core lo central de lo

que es y Muñían hasta y así pasamos con cada uno de los temas de acuerdo en eso es en cuanto a los seminarios la discusión de los
cuestionarios ustedes se van a dividir en grupos de aproximadamente diez o quince alumnos a cargo de un ayudante de un grupo de
ayudantes y para discutir el cuestionario los cuestionarios no tiene ya colgados en la página web nuevamente es importante si es posible
para ustedes que los tengan leídos la asistencia a los seminarios y las tutorías es obligatoria es decir tienen que tener un75 por ciento de
aprobados confiamos en todos ustedes pero vamos a respetar las pautas vamos a tomar lista y obviamente en los grupos chiquitos no hace
falta tomar lista pues son dos ayudantes diez alumnos sabemos quién está y quién no está muy importante para nosotros este sistema de
tutorías porque mejoramos mucho la calidad de la cursada a humor los resultados las clases teóricas honesta se dan los lunes no todos los
lunes fíjese en el cronograma y cumplen todos se van a desarrollar tópicos complementarios a los que desarrollamos en los seminarios y
en las tutorías salvó hoy que vamos a dar una visión integral hay unas cosas que son rectangulares o cuadrada que tiene el lomo y son
gruesas y que ustedes desconocen su existencia que son libros esto es una facultad no es más una secundaria es una facultad decir ustedes
deben estudiar de libros que tienen apuntes y quererlos perfecto hay tres libros recomendados utilizan cualquiera de los libros pero tienen
que estudiar de un libro no tenemos tiempo nosotros entre seminarios y los correspondientes teóricos de desarrollar todo el contenido de
la materia si le dan los aspectos centrales Y evacuar las dudas de ustedes en relación a cualquier otro aspecto que ustedes se les ocurra
pero no nos pidan desarrollar todos los conceptos entonces sobre la base del escrito quedamos de la cursada ustedes completan después
con el libro que ustedes quieran elegir o la materia promocional normalmente estamos en un promedio de 25ó 30 por ciento de los
alumnos logran promocionar la materia para promocionarla materia y dos parciales cuya fecha ya están en el cronograma para
promocionarla materia tienen que tener promedio ellos dos parciales de 750no importa cómo se distribuyen los puntos del primero y el
segundo parcial y el promedio 750 promocionan de acuerdo nos importa muchísimo a nosotros el asunto de las tutorías si nosotros
pudiéramos suprimir esta clase y los seminarios los suprimiríamos pero no tenemos aulas para hacer toda la enseñanza como nosotros nos
gustaría que sea en forma interactiva imposible no estaríamos utilizar por ejemplo todas las aulas del subsuelo no disponemos de ellas
entonces para nosotros las tutorías son importantes y le vamos a meter una zanahoria para las tutorías el asunto es así normalmente un 20
ó 25 por ciento delos 1.200 ó 1.300 alumnos que integran la cursada que más un poquito un 30%que hay dos instancias de desempate por
un lado están los que están flojitos en los exámenes y tienen quedar un rol complementario los ayudantes manejan la nota de concepto
van a tener un concepto de cada uno de ustedes si el concepto es muy bueno ustedes y pasean esa instancia y tienen aprobado aun cuando
en los exámenes escritos tengan Quiroga el complementario eso es nota de concepto y la nota de concepto también va a servir para lo que
suele suceder con cerca de 850alumnos que sacan un 7 en el primero y después sacan que selló un 17 con eso un 8 117 sacan siete en el
primero 7 en el segundo promedian 7 o sacan seis y ocho o sacan 10 y 4 con 7 no promocionan todos aquellos alumnos si llegan a 750no
importa la nota de concepto si logran promediar 7 entre los dos parciales van a tener una opción que generalmente favorable porque gente
que sabe una opción del oral donde la nota no puede ir para atrás pero sí van a pelear en un oral por la promoción y en general los chicos
que llegan a esa instancia promocional es decir no sé si vale la pena o no meter una zanahoria y pero realmente nosotros queríamos
enseñar no de esta manera porque cuántos de ustedes se van a animar a preguntarme cosas o a discutir conmigo en un aula así con 600
700 alumnos muy poquitos es lógico que me pasaría exactamente lo mismo entonces la enseñanza tendrá que ser otra cosa una enseñanza
pasiva sino una enseñanza interactiva pero no están dadas las condiciones para hacerlo entonces esas dos horas por semana le asignamos
una importancia muy especial y por eso somos muy insistentes en la formación de la escuela antes bien terminamos con esto lo que es
una partecita muy chiquita introductoria para que sepan cómo la materia hay alguna duda obvio tantos individuos no debe preguntar bien
tenemos una desinhibida daré lo hicimos a propósito teóricamente si esta facultad funciona como debería funcionar una reunión donde la
gente hizo eso nosotros le vamos a dar una posibilidad un plus el bloc le vamos a dar a todos el siguiente ustedes tienen la fecha original
de dar el parcial y después tiene primer recuperatorio para los que le va mal si ustedes van a poder elegir manteniendo todos los derechos
cuando en el primer y el segundo parcial incluso manteniendo el derecho de promoción etcétera si a vos te coincide entonces este jueves
donde cae el examen básica patología trae un certificado de que rendirte patología y venís al recuperatorio y recuperatorio pero
consideramos como primera opción eso es lo que podemos hacer de acuerdo es un año este tercer año en año particularmente complicado
y ustedes están acostumbrados a cursar materias muy largas y con contenido valioso contenido que realmente uno podría pensar un poco
pero más allá de eso un par de materias ahora usted está acusando 34 materias incluso algunos anota en alguna de las chiquitas y medio
un bolonqui de examen esto le damos esa posibilidad y ustedes eligen tanto para el primer parcial como para el segundo parcial mañana
empezamos la cursa de seminarios a que aulas se dirigen a todos ya tiene asignados comisiones hoy habrá en la página web de inmuno
iban a estar a eso de las 3 o 4 de la tarde se comprometió la gente informática y van a ver en qué aula tienen que ir mañana los horarios
para el comienzo de los seminarios somos puntuales sean puntuales y ustedes son a las 8 de la mañana a las dos de la tarde y a las seis de
la tarde de acuerdo bueno la idea no es darle algunos parámetros centrales en relación a cómo se organiza la respuesta inmune y ciertos
paradigmas que creo que si los entienden les va a resultar más sencillo comprender este curso que es toda la primera parte sí fisiología
dela respuesta inmune y en la segunda parte empezamos a ver algunas cuestiones que tienen que ver con patología esta primera
diapositiva lo que señala es un poquito cuales el primero objeto de la respuesta inmune el primer objeto de la respuesta inmune es
combatir procesos infecciosos vamos a crear un par de términos porque la mayoría ustedes no han cursado micro todavía los procesos
infecciosos están inducidos por cuatro grandes grupos de patógenos bacterias virus parásitos y hongos esto no implica que todas las
bacterias sean patógenas tampoco los virus parásitos y hongos entonces hay algunos de ellos que son patógenos y hay otras bacterias por
ejemplo dijo aplicable a los otros a las otras familias de microorganismos que pueden estar presentes y no causan patología incluso
algunos de ellos nos ayudan a desarrollar ciertas funciones metabólicas como de producción de vitamina d vitaminas es decir el principal
objetivo para qué sirve el sistema inmune es para combatir procesos infecciosos y esos procesos infecciosos ocurren en forma constante y
estamos batallando en forma constante ustedes están sentados acá escuchando la clase teórica y están batallando contra microorganismos
que pueblan el ambiente que lo rodea y en general este sistema es un sistema exitoso salvo cuando nos enfermamos en estas raras
ocasiones donde el sistema inmune no logra prevenir el establecimiento de un foco infeccioso nos enfermamos nos enfermamos se pone
en marcha la respuesta inmune innata se pone en marcha la respuesta inmune adaptativa se desarrolla mecanismos que van a erradicar el
proceso infeccioso por ejemplo si ustedes se pescan una infección por la gente teológico de la gripe es el virus influenza si éstos no tienen
memoria porque antes no la pesquisaron opic izaron un tipo distinto de virus influenza cuánto tardan en curarse en sentirse bien en
sentirse recuperado y en generales entre seis siete ocho nueve días y se cubran vuelven a venir a la facultad para cumplir sus obligaciones
ese es el tiempo que demora en este caso particular el desarrollo de la respuesta inmune adaptativa particularmente la producción de
anticuerpos producimos los anticuerpos y cuando alcanzan cierto tenor o cierta concentración critícanos curamos porque radicamos de
nuestro organismo cualquier partícula viral acuerdo entonces la respuesta inmune batalla contra el enemigo microorganismos y esa
batalla encierra dos preguntas muy importantes como reconoce a los patógenos y cómo combatirlos y en gran medida en función de cómo
se reconocen y cómo se combaten la respuesta inmune va a ser de tipo innata y adaptativa que son los dos grandes carriles por donde
transcurre la respuesta inmune o y que se diferencian en gran medida en estos dos en estas dos preguntas cómo se reconocen y cómo se
combaten los cuatro grandes grupos de patógenas el desafío que enfrenta la respuesta inmune para combatir a los distintos tipos de
patógenos es enorme y eso tiene que ver con varias propiedades asociadas a los patógenos primero éste por ejemplo es un neutrófilo y
que está haciendo fagocitando bacterias que son estos ilícitos que vemos a cada cabemos todos acabemos otros acá neutrófilos está
metiendo un segundo pudo para poder fagocitar estas bacterias y que hay con las bacterias y bueno las bacterias tienen esta relación de
tamaño neutrófilos bacteria aparecen como pequeño cilindritos son bacilos pero si yo paso a un segundo grupo de patógeno que es un
virus ésta es la superficie celular la membrana celular que decir que todo el hacerlo estaría por acá enorme cada una de estas partículas es
un virus infectante con la célula infectada puede albergar y producir miles y miles de partículas virales que son producidas depende
cuando sea el tiempo de replicación del virus cada seis horas cada nueve horas etcétera entonces una cosa es una bacteria que en este caso
está alojado a fuera de lo que es el neutrófilo esta es una célula que puede ser una célula parenquimatosa pulmonar o podría ser un
hepatocito y esto es una partícula viral reproducida por cientos o por miles no es lo mismo combatir esta bacteria que está fuera por
ejemplo que este virus que está dentro ya veremos otro patógeno distinto un platelmintos los gusanos chatos que a veces me den como las
tenias metros donde se alojan estas tenías éstas tenían no sólo metros y no se alojan en el número intestinal fíjense distinto un virus que
está dentro de la célula una bacteria que está fuera distinto un bloque muy chiquito miles de partículas entran dentro de la célula es muy
distinto a una tenía que mide metros es muy distinto a esto que es una fotografía de un frotis donde hay estos son eritrocitos y esto es un
parásito es el agente etiológico de la enfermedad de Chagas el tripanosoma cruzi experto en evadir todos y cada uno de los mecanismos
que pone en juego la respuesta inmune conclusión de esta diapositiva cuando estudian algo como consejo ustedes pueden estudiar los dos
maneras o como una colección formal de conocimientos o pueden concluir estudiar concluir y avanzan llevándose todo lo que se
apropiaron el nivel de conocimiento concluyan acá no hay nada muy importante que concluir estos son ejemplos para demostrar una sola
cosa los patógenos son tremendamente diversos en sus propiedades y también en su localización pero fíjense lo que pasa si yo tomo el
mundo bacteriano tomó una infección por bacterias esta bacteria estaría el espacio extracelular que lo que pasaría en este caso esto es un
cultivo infectado no sé si logran visual cada cilindro hito muy delgadito es un mycobacterium tuberculosis es el agente etiológico dela
tuberculosis y la tuberculosis y fíjense porque todos los bacilos cada puntito que en realidad no es un pacto con puntitos y un filamento
está tan delimitado porque esto es un macrófago a revelar y mycobacterium tuberculosis infecta al macrófago y se reproduce dentro del
macrófago no afuera dos antes tenemos una bacteria tras extracelular no tenemos otra que participa también es una bacteria pero sólo
sabe replicar dentro del sitio sol en realidad dentro del compartimiento va acolar del macro para entonces esto es un macrófago
tremendamente infectado estés con macrófago también infectados test otros es otro y el espacio extracelular prácticamente no hay nada
aún en el terreno del mundo bacteriano es distinto pero nosotros combatir esta que es otro ejemplo de bacteria extracelular ven que no
está dentro de las células que estoque es una bacteria intracelular los mecanismos son absolutamente tinto para que tengan una primera
idea un anticuerpo es la herramienta central para combatir esto y un anticuerpo un paciente que padece tuberculosis tiene concentraciones
monstruosas de anticuerpos circulan dos que no le sirven absolutamente para nada están vacunados ustedes paratuberculosis chicos ya
estamos bajando parece un programa de preguntas y respuestas ya más o me das todos están vacunados porque se dan en su momento
supongamos que sea 24 20 años atrás sedaban dos dosis de bcg una antes de abandonar el hospital donde nacieron y luego a seis meses y
ahora estamos dando una sola vacuna todos ustedes están vacunados y que intenta esa vacuna con moderado éxito muy moderado éxito
inducir una respuesta celular porque la respuesta de anticuerpos no ex protectiva entonces un paciente tuberculoso está lleno de
anticuerpos no sirve de nada y si hay algún paciente que padece alguna problemática que lo limitan su capacidad para producir
anticuerpos o traer muchos problemas acá ningún problema acá es decir características estructurales y localizaciones disímiles hacen que
la tarea del sistema inmune tenga que ser realmente muy flexible el problema para el sistema inmune no solamente la diversidad
estructural y la diversidad localización sino que los patógenos son aquellos microorganismos que producen patología si no hablamos de
comensales o de flora los microorganismos patógenos estamos hablando de para que tengan idea de patologías aún sin saber micro de
sífilis gonorrea tuberculosis virus influenza hepatitis c de la hepatitis bel virus de la inmunodeficiencia humana etcétera tienen
características un poquito con diferencias en cada caso realmente tiene una capacidad réplica iba muy importante fíjense en cinco horas si
yo tengo una lesión en piel me clavó un clavito que estuvo expuesto y que está contaminado con staphylococcus aureus que es un
patógeno que causa por ejemplo forúnculo causa problemas en la piel infecciones en piel si yo tengo a tiempo 01 inoculó de 100bacterias
en cinco horas no quiera tener200 500 ochocientas en cinco horas pasó de tener 100 bacterias a tener más de tres millones de bacterias
sólo cinco horas de acuerdo y que demanda esta propiedad del mundo microbiano demanda la necesidad de montar una respuesta rápido
por él como todos ustedes pueden entender no me no batallar contra exy en bacterias o batallar contra 3millones de bacterias de acuerdo
entonces diversidad estructural diversidad funcional diversidad localización mecanismo de escape todos los microorganismos que son
patógenos la evolución se ha encargado su propia evolución rogarles beneficios al momento de evadir la respuesta inmune y quién es el
arquetipo de los mecanismos el patógeno arquetipo que si paradigmático en cuanto a mecanismos de evasión está lleno los parásitos son
paradigmáticos tenemos vacunas para infecciones virales si tenemos vacunas para infecciones bacterianas si tenemos vacunas para
infecciones
parasitarias no logramos aún con todo lo que intentamos comprender desarrollar una vacuna exitosa comprobadas por qué porque
cualquier respuesta inmune que nosotros indicamos el parásito que son bichos muy evolucionados para poder evadir y acá estamos en el
caso o no de una infección parasitaria sino una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana durante mucho tiempo se pensaba
equivocadamente como suele ocurrir con mucha frecuencia en el mundo científico que la infección por h y b era una infección silente una
persona que se infecta por el virus de la inmunodeficiencia humana normalmente el 99% de los casos no desarrolló una patología
evidente en el primer año dos años tres años un adulto y recién después en ausencia de tratamiento de la ausencia de tratamiento
comienza con que a pescar se otro tipo de infecciones patologías oportunistas que significa oportunistas patologías infecciosas que se las
pesca aquel que tiene un problema en el sistema inmune del paciente HIV por eso llama síndrome de inmuno deficiencia adquirida qué es
lo que hace el HIV mata a quien mata a los linfocitos t porque los linfocitos t son el principal blanco entre fíjense como primera
aproximación del pueblo van a ver estamos hablando para integrarlo con lo anterior porque el sistema inmune van a ver ustedes a
continuación utilizan intrincado red de mecanismos por los patógenos usarlo mismo mecanismos y mecanismos diferentes para evadir
nuestra respuesta y mujer esto es una colonoscopía que se le hacen paciente que sacha y b negativo normal que son éstos acúmulos que
aparecen rodeados por tejido graso que producen a lo largo de todo el tracto intestinal que son acumuló linfáticos son acumuló simpáticos
y qué es esto es el mismo segmento del colon en un paciente HIV positivo ustedes ven los acúmulos linfáticos no quiere decir que perdió
este paciente porque el linfocito t cd4 cuando esté infectado muere por apoptosis se queda sin defensas son no solamente que el hacha y
le replica en intensidad sino que también la cheve destruye el sistema inmune importante que también nos equivocamos fiero que se le
decía antes a los pacientes hasta que los pacientes no tuviesen alguna patología oportunista o su nivel de linfocitos tcd4 bajará mucho no
había que iniciar el tratamiento y esa conducta cambió radicalmente en gran medida por un trabajo extraordinario la seño año y medio por
un infectólogo argentino radicado en Canadá que es montañar esto que ustedes ven acá se produce no a los años sino las semanas de
contraer el proceso infeccioso todos queremos frenar en gran medida esto por eso la conducta actual que no es respetada por todo el
mundo pero la que tanto lado ps como lame se indica en forma vehemente es todo paciente HIV positivo aún en ausencia de cualquier
tipo de evidencia clínica dela enfermedad debe tratarse todo paciente HIV positiva porque sólo serían los test rápidos que en 15minutos le
dan resultado qué importancia tiene usted se avanza en este rápido esperan el resultado y se atienden no con el técnico de laboratorio sino
con el médico infectólogo de acuerdo en argentina calculamos que tenemos 180 mil pacientes infectados por hiv
366 80.000 y solamente el 50 al 55 por ciento conoce su condición de infectados cosa que representa un problema muy importante para
el propio paciente infectado y también en cuanto a las posibles diseminar la infección a otras personas el paciente HIV positivo que es
tratado con hart que es la el tratamiento antirretroviral de alta eficacia contagia menos un 5% en relación al que al nivel de contagio
producido por un paciente no tratado tanto a nivel personal como a nivel epidemiológico es tremendamente importante tuvimos que ir a
quienes se reproduce produce muchísima partículas virales destruye el sistema in mono y además el HIV hace esto que no importa el
mecanismo molecular lo van a ver después chino leche y ve cada vez que replica una importante fracción de los virus cambian que lo que
cambian sus antígenos y por lo tanto todo lo que nosotros producimos algo antes que son los linfocitos t cd4 los t cd8 los anticuerpos no
nos sirven porque el virus cambia y porque cambia por una retro transcriptasa que transforma y renán de malísima que significa malísima
que copia con muchos errores pero es malísimo en un sentido o compromete hay ciertas partículas virales que están tan efectiva que no
logran infectar perolas que logran infectar tienen muy alta chance de haber mutado y entonces hubo tres grandes desarrollos de vacunas
tres grandes se gastaron miles de millones de dólares son cortes impresionantes y lastres resultaron en un fracaso no logramos hoy por
hoy una batalla efectiva contra la infección por qué porque generamos una potentísima respuesta inmune logramos que el 30% de los
anticuerpos que están en concentraciones altísimas en el short o estén dirigidos contra el virus de la inmunodeficiencia pero se los cambia
y todos los anticuerpos reproducimos -ya por vacunación o sea por la propia infección no nos sirven entonces haciendo una síntesis la
diversidad estructural que presentan los patógenos la diversidad en su localización su crecimiento agresivo sus múltiples mecanismos de
evasión exigen una respuesta inmune particularmente eficiente todo paciente que tiene algún defecto algún componente de la respuesta
inmune lo más probable que desarrolle infecciones severas cuando nace la inmunología dos palabras sobre esto la inmunología nace en el
marco como disciplina científica en el marco de tremendas epidemias que diezmaban la población que las epidemias de viruela
prácticamente diezmaron la población en Europa e incluso como lo señala contribuyeron en forma significativa la caída de los imperios
cinca Jack azteca obviamente después que los europeos hanidokaká era es la única enfermedad infecciosa que hemos logrado erradicarla
única una enfermedad infecciosa viral se transmite de persona a persona produjo millones de muertes la infección y la letalidad era tal
que hay por el siglo 18 el siglo 17 el siglo16 las poblaciones a veces no le daba el nombre definitivo de chiquito hasta que pasaba la
viruela fue cuando pasaba la viruela memoriam por ciento son importantísimos de los chiquitos que es lo que hizo el Barcelona que
ustedes por cultura general deberían conocer lo propio con como a veces muchos hacemos de conocimientos que eran mucho más
antiguos ya antes de cristo en 100 200años antes de cristo las culturas orientales básicamente los chinos y los indios sabían lo siguiente
sabían que si alguien se pescaba una infección a la viruela y lograba sobrevivir no padecía por segunda vez una infección no vuelva a
enfermarse por segunda vez de acuerdo a los chinos y los ciudadanos hacían cosas tales que les acaban las pústulas unas lesiones que
luego solidifican y generan las costras hacia un macerado de las costras y sólo inoculaban a los chiquitos de la población claro como en
un procedimiento un poquito descontrolado que encima no estaba documentado algunos se morían y otros resistían pero ya se sabía
digamos que había dicho a quiénes lo que hizo es reconociendo el aporte delas culturas orientales el 14 de mayo de 2007 126 hacer lo
siguiente tipo muy agudas gran parte dela audacia porque no era su familia con quien la proa ya se sabía que las ordeñadoras de vaca al
tener contacto con las ubres de las vacas también sufrían de la viruela la viruela la producida en abril o la vacuna por un virus parecido al
humano pero ligeramente diferente y que lo que le pasaba la vaca se enfermaba y la ordeñadora que salgan este tipo de cosas lesiones
ulcerativa básicamente las manos porque la tenían contacto con la ubre estamos y luego resolvían la infección por qué resolver la
infección no sufrían la viruela grave porque la viruela bovina no produce una patología grave en el humano pero cuando venía la viruela
la epidemia de viruela humana estas ordeñadoras eran resistentes a la infección no se enfermaban por qué porque el virus no ha aparecido
los anticuerpos las células t reconocían en forma cruzada ciertas cosas y me tenían protección que yo jenner como un chiquito de 89 años
y tomó este material se introdujo una pequeña cantidad esto es lo que eres una fotografía artística es la clásica que se muéstralo inoculó el
lente brazo el chiquito y el chiquito desarrollo cierto malestar tremendamente le ve nada importante y que hizo este género muy criticado
o no depende de quién lo evalúe a diez días lo desafió con que lo desee acción con material purulento proveniente de un paciente
infectado por virus de la humana y el chiquito no padeció la enfermedad este es el primer documento histórico que tenemos de lo que es
la vacunación efectiva logró vacunar a chiquito y esto obviamente se extendió rápidamente y en 1980 se logró erradicar la viruela con la
segunda patología que se trató de radicar a tuberculosis está más diseminada la infección tuberculosa o poco diseminada cuántos de
ustedes y todos serán 500cuántos de ustedes tienen en su pulmón mycobacterium tuberculosis no se separen del que está sentado a su
lado pero cuántos tienen de ustedes mycobacterium tuberculosis no estamos hablando de la india de la china de áfrica cuántos de ustedes
están infectados por tuberculosis uno de cada tres uno de cada tres entre el 30 y el 35% de ustedes están infectados por tuberculosis
padecen patología no padecen la enfermedad porque el sistema inmune control de la infección tuberculosa chino podría haber el pulmón
de la tercera parte de ustedes en un experimento maquiavélico le sacó pero esto último lo que vería son pequeños granulomas pequeño
granulomas donde hay un set central de macrófagos infectado por tuberculosis y células t rodeándolo y evitando que se dice mírala
infección pero cuál es el problema que tuvimos porque no se pudo erradicar ni por las tapas se diseminó muchísimo porque tuvimos una
enfermedad nueva en los 80 justo en esa época de cocal fue la enfermedad nueva el sida censida actuó como trampolín por qué porque
estos pacientes el 30 por ciento de la población está infectada por tuberculosis si un paciente infectado que es muy probable pues el 30
por ciento uno cada tres que está infectado por tuberculosis contra la infección por h v estos linfocitos t que controlan el pulmón dejan de
existir porque mueren y la infección se desparrama para todos lados y hacen tuberculosis y tuberculosis pulmonar meníngea ósea
intracraneal etcétera entonces la infección por HIV al comprometer las defensas acto como tremendo trampolín para la diseminación del
proceso infecciosa en este caso de tuberculosis hasta ahora lo que dijimos esto es decirla respuesta inmune el objetivo central es combatir
las infecciones y ahora estamos en los últimos tres años muy entusiasmado con esto porque estamos muy entusiasmados hace rato que ya
sabemos que la respuesta inmune también se escapa de reconocer antígenos tumorales cuál es el problema que así como los bichos
evaden la respuesta inmune los tumores también evaden la respuesta de moneda y qué es lo que encontramos que un mecanismo central
de evasión de la respuesta inmune es pudimos identificarlo molecularmente es como que el tumor obliga a la expresión de ciertas
moléculas en la superficie de nuestras células y en los últimos dos años en pacientes refractarios a todo tratamiento antineoplásico
estamos hablando de melanoma estadio 4refractario tumor de próstata adenocarcinomas son las pequeñas en pulmón logramos curas
mediante anticuerpos pero anticuerpos dirigidos no contra antígenos del tumor o porque el tumor como mecanismo de escape secuestró a
sus antiguos sino la empresa sino anticuerpos que inhiben moléculas que expresan nuestros linfocitos y que le impone una funcionalidad
no competente entonces logramos revivir la respuesta inmune y los resultados en los últimos dos años son espectaculares fíjense que la
industria de anticuerpos monoclonales hoy por hoy maneja cerca de35% de todos las drogas y fármacos que se producen quien tenga hoy
por hoy un paciente un pariente más que paciente usted es un pariente con la autoinmunidad con psoriasis con enfermedad de Crohn o
etcétera van a ver que no lo que está de moda sino lo indicado para muchos estos pacientes son los tratamientos biológicos y que son los
tratamientos biológicos y por ejemplo anticuerpo que el lote bloquean la citoquina que produce el sistema inmune que es el factor el
micrositio magalfa entonces ha habido un input tremendo el desarrollo de anticuerpos dirigidos contra decenas de cosas y realmente en
este campo los resultados son extraordinarios son muy recientes todo el mundo sabe que la respuesta del mundo también no solamente es
beneficiosa sino que induce efectos deletéreos estamos hablando de alergia y autoinmunidad el 30 por ciento de la población mundial
padece manifestaciones alérgicas y después vamos a detenernos sobre esto no solamente las patologías alergias todas como factor de
mortalidad el primer factor de mortalidad en el mundo más desarrollado son las enfermedades cardiovasculares en el mundo menos
desarrollados son las infecciosas pero los más desarrollados son las cardiovasculares en todas las enfermedades cardiovasculares hay un
elemento común cuál es la inducción de lesiones inflamatorias en la pared interna de las arterias el envejecimiento de las arterias que
subyace a los fenómenos de ateromatosis ese fenómeno inflamatorio de naturaleza absolutamente inmunológica y nuevamente en los
últimos años estamos desarrollando herramientas para combatirla lesión ateromatosa particularmente calculó que habrán leído algo
habrán visto en esto o tendrían que haberlo visto los pacientes que desarrollan lesiones ateromatosa sesiones se cargan con los
macrófagos que se llenan de lípidos que son los macrófagos esponjosos críticos y nosotros podríamos liquidarlos a estos macrófagos
solucionaríamos en gran medida el problema de la trama toses no lo podemos liquidar pero podemos diseñar moléculas para extraerlos
paraqué hagan quimiotaxis hacia afuera de la capa de la arteria y estamos trabajando en inmunología muy duro en eso en el embarazo que
lo que pasa con el embarazo sí ustedes la madre de uno de ustedes tiene una quemadura importante en un brazo y necesita un pequeño
trasplante de piel todos ustedes que son los chicos le dan un pedacito de piel y se lo trasplantaron el antebrazo la mamá recuerdo son hijos
de mamá acepta o rechaza lo recontra rechaza lo recontra rechaza el trasplante no dura más de una semana y lo rechaza porque en ese
pedacito de piel que trasplantan hay cosas que vienen del padre y la madre no es tolerante frente a los antígenos del padre entre lo rechaza
ese es el gran problema que tenemos con los trasplantes no de madre a hijo en general todo paciente que recibió un trasplante aunque sea
del hijo al padre del hermano a otro hermano salió el trasplante de córnea va a ser inmunosuprimido de por vida para manejar recibir un
trasplante sino es no lo acondicionamos al paciente y mantenemos la inmunosupresión de acuerdo ahora la pregunta es usted es entonces
rechazan el cachito de piel la madre rechaza el cachito de piel que lo hagan ustedes y lo hace en forma frenética en una semana la piel
está totalmente cruzada pero ustedes salvo que sea muy raro que estuvieron en la panza de su madre durante nueve meses y no un
pedacito sino todo el organismo tuvo y compartir un elemento circulantes y la madre no lo rechazó porque no los quiso después y los
echó de la casa ustedes hacen cualquier cosa pero no lo rechazó en el vientre materno porque eso tiene mucho que ver con el trofeo plato
con la placenta y tiene que ver con una respuesta activa del sistema inmune el sistema inmune así como logra inducir una respuesta contra
los bichos y contra las células tumorales suprime esta reacción toda la interface materno-fetal esto lo génica las que no pasa nada pero se
mantiene y el chiquito luego de nueve meses nace salvo y saludable en un cachito de piel que está en otro lado no pero la interfase
materno infantil materno-fetal si entonces también la respuesta inmune que induce un efecto biológico vamos a avanzar un poquito más
rápido es muy interesante hablar de estas cosas porque muchas de ellas no la podemos ver en la cursada lo que es Alzheimer el depósito
de placas febriles en alzhéimer estamos trabajando en el desarrollo de vacunas para Alzheimer es decir que se puede evitar el depósito de
la proteína beta amiloidea por lo menos en modelos experimentales a través de vacunar contra componentes del mismo obesidad hay
incremento entre obesidad inflamación un paciente obeso es un paciente que está constantemente disparando mecanismos inflamatorios y
eso es lo que explica que el paciente obeso es la principal causa predisponen al desarrollo de patologías autoinmunes por ejemplo
diabetes después lo van a ver en patología y por último trasplante que es un mundo para que abran un poco la cabeza o día ustedes hoy
por hoy pueden hacer un trasplante renal nunca plante cardiopulmonar un trasplante de córnea un trasplante delo que se ha trasplantado
órganos aprendimos a hacer cosas absolutamente impensadas que van a estar en la práctica clínica cuando ustedes se reciban tenemos que
formar lo no para que ejerzan hoy sino para que puedan manejarse en el mundo dela medicina 45 años que va a ser muy distinto yo puedo
hoy día sacarles una biopsia de piel y extraer de fibroblastos sí para qué quiero traerle fibroblastos junto fibroblastos en cultivo y lo
hacemos lo hacemos acá hacemos en la facultad de un proyecto colaborativo con la gente de campo maresos siglos gastos les metemos no
importa cómo cuatro factores de transcripción porque lo que a manipular no tiene importancia y eso filas todos los hacemos ir atrás en su
auto gen ya lo llevamos a células madre pluripotenciales que pueden desarrollar no son las hematopoyéticas que pueden desarrollar
eritrocitos pueden ser cualquier cosa va para atrás eso se tarda un mes y hoy por hoy bastante plata una vez que llegue a ese punto puedo
agarrar y desarrollar eso que fue un fibroblasto y que lo hace una madre puede hacer que se convierta en un miocardio citó entonces lo
vean los cultivos que a los 56 días comienza a latir el cultivo muy cómico uno ve un free roll acto y después a los cinco días que todos los
gastos que ya no son más prácticos comenzará la tiene una placa que ustedes ven el latido por microscopía puede desarrollar neuronas
podemos prácticamente curar lo que es el Parkinson que tiene que ver con destrucción de neuronas dopaminérgicas porque los
fibroblastos esto es el modelo experimental de un ratoncito lo llevó para atrás y después el fruto de una hermosa neurona que libera
dopamina y se la trasladó al sistema nervioso central y anda incluso el Parkinson dicho puede desarrollar otras cosas bien puede
desarrollar riñones artificiales y se está trabajando en esto alguno de los profesores que nosotros tenemos que está claro no me acuerdo de
que se me abrió el doctor Eduardo que luchan ex presidente de la sai trabajan modelos de este tipo si la casa y siete años va a ver no
solamente los trasplantes que te están acostumbrados a escuchar vamos a cambios realmente muy muy importantes estamos atrás pero
estamos ahora haciendo trasplantes de segmentos de la tráquea si originados en que en células madre que si la pinchamos sacamos un
formato va para atrás y desde luego no va para adelante pero no para que sea un miocardio citó una neurona sino paraqué sea una
celebración todos eso que va a revolucionar lo que es la disfunción orgánica que requiere trasplantes todo eso siempre yo trasplantó algo
para generar una reacción de rechazo interesante pero más allá del nivel que le damos al curso ustedes si yo les sacó a ustedes células las
de diferencia y la que lo diferencian a esas celdas pueden ser rechazada por ustedes aunque sean propias y ese es un terreno que se hacen
posgrado con nosotros novan a ver qué es lo que denominamos memoria epigenética no tengo absolutamente tiempo para verlo entonces
todo este tipo de cosas porque no tenemos por qué timo es abrir un poquito la cabeza aprender significa abrir la cabeza a cuestionar
paradigma y ustedes estudiar significa jerarquizar el conocimiento y cómo estás y agregaciones el libro de texto no los tienen nos
divertimos acá haciendo esto que va a cambiar absolutamente el ejercicio dela medicina absolutamente y tienen que estar preparados para
eso aunque la facultad de estar no aporta los elementos necesarios algo al respecto todo lo que es la respuesta inmune memen la
confluencia de dos estrategias diferentes inmunidad innata e inmunidad adaptativa todo mecanismo inmunes y minuto o es adaptativa
vamos a ver cuáles son los puntos de convergencia y las diferencias primero los elementos que elementos en integrar la inmunidad
adaptativa y cuál es la inmunidad innata muy sencillito la inmunidad adaptativa está integrada por dos elementos solitos los únicos que
integran la inmunidad adaptativa son los linfocitos t y los linfocitos b que son los que luego de diferenciarse van a transformarse en
plasmocitos y producirán anticuerpos esto la inmunidad adaptativa y fíjense que cuando hablo de componentes de la inmunidad innata
estoy hablando de este grupo de células todos estos que son los leucocitos neutrófilos eosinófilos basófilos mastocitos monocitos
macrófagos células mí y células dendríticas todos estos son los leucocitos pero fíjense que nosotros a las barreras naturales a las células
epiteliales que recubren los tractos a las hembras paren que matosas estoy hablando por ejemplo de pato citó también las consideramos
como ser la de la inmunidad innata y porque leucocitos y no leucocitos los motorizados nos agrupamos como parte dela inmunidad innata
por comparten las propiedades no hay una diferencia demasiado importancia salvo en alguna singularidad entre lo que es un neutrófilo
más pósito y esto comparten por ejemplo cómo ven a los microorganismos como reconócelos microorganismos no hay demasiada
diferencia entre una célula epitelial y el neutro filo y si hay universos de diferencia en cómo lo hacen los linfocitos t y b y ahora entramos
en este tema fíjense que ambos compartimentos y Muniain ata y adaptativa están imbricados están relacionados y pero rescatamos el
sentido de una de las dos fechas que se está la inmunidad innata una fecha que sale llega inmunidad adaptativa qué significa esto significa
que la inmunidad innata va a ser dos cosas para gatillar la activación de la respuesta inmune adaptativa iba a decidir en qué perfil la
inmunidad adaptativa debe activarse es decir que la inmunidad innata es dueña del destino de la inmunidad adaptativa y ahora vamos a
ver un poquito por

buenos días vamos a ir comenzando con este teórico de inmunología humana e mi nombre de Norberto ast firmé yo soy jefe de trabajos
prácticos en la comisión de los miércoles por la mañana y bueno tenemos además el oportunidad de que los muchachos de la facultad de
medicina virtual van a filmar el teórico lo van a compaginar y lo van a tener disponible ustedes para que lo puedan volver a ver si es que
no tienen otra cosa que hacer que es que albergó la volver a ver este teórico o para la gente que no pudo venir como siempre trataré de
hablar o más lento posible es un tema complicado y trataré de recordar de avisar cuando pasó la guía positiva para que todo salga de la
mejor manera posible así que éste comencemos diciendo que los genes que determinan la histocompatibilidad se descubrieron ya hace
varias décadas atrás cuando los investigadores comenzaron a hacer experimentos de trasplantes de injertos de piel entre ratones y
descubrieron que ese injerto entre de piel entre esos ratones que eran diferentes primero crecía durante un par de días y luego esa piel se
desprendía moría el tejido se moría entraban necrosis y se rechazaba se acuñó entonces el término de histocompatibilidad como que
existen genes en nuestro genoma que determinan la histocompatibilidad aunque de entrada se sospechó que en realidad la función
primaria de estos genes que obviamente codifican proteínas debía hacer otra porque no es un proceso que nos encontremos en la
naturaleza hecho de no nos vamos a encontrar un tejido un órgano andan dando vuelta por ahí que no pueda hacer daño y que tengamos
que responderá sí que de entrada nomás se comenzó a sospechar que si bien el nombre era histocompatibilidad la función primaria era
otra y esta cuestión de la lista compatible será una especie de efecto secundario o consecuencia de la función primaria de estos genes
pasaron los años y este es ella en la década del 70 se descubrió en las moléculas clásicas como responsables del fenómeno de restricción
que le valió el premio nobel a Peter dohertyroadsinger muggle allá vamos a volver a mencionar específicamente de qué estamos hablando
cuando hablamos del fenómeno de restricción si yo tuviera que definir en tres palabras cuáles son las características sobre sobresalientes
del complejo mayor de histocompatibilidad diría que se caracteriza por su polimorfismo por su política él mismo y por la codominancia
términos que ustedes pueden intuir que significan polimorfismo variantes alélicas en la población se acuerdan Mendel a florcita los
colores y todo eso no era genéticamente línea clásica bueno acá también vamos a hablar de polimorfismo origen mismo Paul y muchos
gen feminismo genes así que hay más de un gen que vamos a ir viendo cuáles son con dominancia se expresan tanto los genes de origen
materno como paterno nuestros alelos maternos y paternos esa fe ese fenómeno de rechazo trasplántese lo que se conoce como el halo
reconocimiento a los genérico o alogénico y es mediado por estas moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad y finalmente al
final de teórico vamos a hablar sobre algunas moléculas que llevamos no clásicas que son receptores para hacerla cínica y que tienen
funciones adicionales especializadas así que pasamos a la siguiente idea positiva en la cual mostramos cómo se describen estos genes y lo
que se acuñó el término de trasplante alogénico cuando se hacen trasplantes de piel entre los ratones dos individuos de la misma especie
pero diferentes cepas que difieren en su complejo mayor de histocompatibilidad y esto a las pocas semanas llevaba al rechazo cuando se
descubrió esto se comenzaron a ser cruzadas entre animalitos entre hermanos de la misma mama y con el correr de las generaciones
sucesivas se consiguió establecer lo que llamamos las cepas de ratones la cepa siendo criadas que tienen todos sus genes igualitos
inclusive aquellos que son polimórficos y llegó un momento en que se pudo hacer un trasplante de piel que era aceptado de manera
indefinida esta situación es lo que se llama un trasplante sin genérico o sin génico y no lleva al rechazo y lo que por ejemplo en la clínica
se aplica hoy en día cuando a un paciente se le hace un autotrasplante de médula ósea o un injerto de piel por una quemadura que se toma
piel de una porción del cuerpo y se trasplanta en otro lado en esta área positiva que es la siguiente entonces lo que mostramos es en las
moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad que vamos a vivir entre las moléculas de clase 1 y las moléculas la clase 2 tiene
una expresión que difiere según estemos hablando de las moléculas de clase 1 o las de clase 2en general las moléculas de clase 1 se
expresan en todas las células nucleadas del organismo claro con diferentes niveles de expresión por ejemplo tienen expresión más alta en
células del sistema inmune neutrófilos que en otros tejidos por ejemplo hepatocitos riñón o cerebro pero por ejemplo los glóbulos rojos
no tienen expresión de moléculas de clase1 del complejo mayor de histocompatibilidad para la mole con la clase 2 lo que vamos a ver es
que la expresión está prácticamente limitada a células del sistema inmune y no se expresa en otros órganos y tejidos al menos en
condiciones normales si la única excepción bueno entonces tenemos expresión baja en células t ni pósito usted que aumenta cuando la
célula t se activa expresiones ni pocitos ve en macrófagos células dendríticas y esto vamos a ver que tiene que ver con su función a lo
largo de este teórico lo vamos a ir describiendo y la única excepción de células de origen no hematopoyético que expresan molécula de
clase 2 son las células del epitelio de la unión cortico medular en él timo que es un fenómeno importante o es una expresión importante
para un fenómeno que se va a estudiar más adelante que se llama tolerancia central vamos a la siguiente idea positiva entonces cuál es la
estructura general de estas moléculas de clase 1 y clase 2que conforman el complejo mayor de histocompatibilidad la estructura es
bastante parecida si comparamos a las moléculas de clase 1 con las de clase 2en la de clase 1lo que encontramos es que siempre hay una
cadena alfa que tiene tres dominios globulares extracelulares una región transmembrana y una cola citoplasmática decir son moléculas
que están ancladas la membrana plasmática se expresan siempre en superficie celular y para que estas moléculas se expresen en
superficie celular hacen falta todos los componentes de este complejo la cadena alfa la asociación no covalente con una pequeña proteína
que se llama B dos micro globulina y un ligando que es un péptido de nueve aminoácidos en general puede variar entre ocho y diez
aminoácidos pero casi siempre es de nueve aminoácidos que se ensambla todo este complejo a dentro de la célula yes transportado así
hacia superficie y si falta alguno de los componentes por ejemplo una célula que no puede armar que correctamente este complejo porque
por ejemplo tiene una mutación en beta2 micro globulina este complejo no se expresan superficie decir que la expresión de las moléculas
de clase 1está mostrando que todos los componentes están funcionando normalmente y que se ensambla dentro de la célula y ya dijimos
expresa en todas las células nucleadas del organismo qué pasa con las moléculas de clase de buenas las moléculas clase 2 son un hetero
dinero de dos proteínas la cadena alfa y la cadena beta a ambas tienen un dominio globulares extracelulares el dominio 1 alfa y beta1 y el
dominio 2 alzados y vetados obviamente el uno está más alejado dela membrana plasmática el dominio dos está más cerca de la
membrana plasmática ambas cadenas tienen una región transmembrana y ambas cadenas y en una cola citoplasmática sí y recordó
entonces que la molécula clase2expresan en células del sistema inmune exclusivamente qué pasa con la molécula clase 2también para
expresarse correctamente van a tener un péptido unido en la zona en esta región que conforman los dominios alfa 1 y beta 1pero este
péptido a diferencia del péptido presentado por la molécula clase 1este péptido en las moléculas de clase2 tiene una longitud que va entre
los 12a 18 o inclusive 20 aminoácidos de extensión con lo cual verán que es mucho más flexible a la el tamaño del péptido que se puede
alojar en una molécula clase 2 si uno lo compara con una molécula clase donde el pp de 1perdón donde el precio es de 9 mil nacidos más
adelante veremos cómo hacen estos péptidos para llegar a ubicarse en ese sitio vamos a la siguiente día positiva donde vemos vamos a
estar un poco más en detalle qué pasa con las moléculas de clase 1 y el péptido la estructura general entonces ésta que se muestra está
cadena alfa con sólo tres dominios globulares extracelulares vetados micro globina región transmembrana y con lacito plasmática si uno
mira en un diagrama de cintas la estructura secundaria uno lo que ve es esto una vez como la existencia de un surco en esta región donde
el lugar donde se va a alojar el péptido está en la beta 2 micro globulina y ésta es el dominio Alpha 3si uno lo mira de arriba este surco
tiene este aspecto fíjense que en general es de surco está delimitado por dos regiones de la proteína que tienen estructura de alfa hélice y
una base que es una está compuesto por rojas b está plegada si la característica sobresaliente es que los extremos del surco son cerrados y
por eso al ser cerrados la molécula clase uno tiene esa limitante en el tamaño del péptido que pueden alojar en este surco9 - ácidos si no
lo ven un diagrama deolas donde muestra todos los átomos que conforman la molécula uno de costado a lo que antes veía así por ser
sobre la estructuración hay ahora lo ve así el surco deja de verse eso muestra claramente que los costados están cerrados en la siguiente
diapositiva vamos a ver una las características de las moléculas de clase 1 que son el polimorfismo dijimos que existe polimorfismo en el
complejo mayor de histocompatibilidad variantes alélicas para recordar de qué estamos hablando estamos diciendo que los genes que
codifican las moléculas de clase 1 de cada uno de nosotros son diferentes tienen diferentes secuencias núcleotípica de tal manera que la
proteína la molécula cadena alfa de clase 1codificada por cada uno en nuestros genes va a diferir no es lo mismo si comparo la de
cualquiera de ustedes con la con las que tiene tengo yo en mi genoma la pregunta es dónde está este polimorfismo dónde están esos
cambios en los aminoácidos de una proteína se ubican aleatoriamente en toda la proteína o se localizan en algunos sitios calientes en
algunas regiones en particular y la respuesta es esto segundo hay regiones de las moléculas que son más variables y otras regionesque son
más conservadas por ejemplo sino hace un gráfico de variabilidad del número de aminoácidos diferentes a lo largo de la oposición lo que
encuentraes que los dominios alfa 1 y alpha 2 son más variables que el dominio alpha 3 es decir que si yo comparo las secuencias de
aminoácidos de las moléculas de clase 1 y sólo miro el dominio alpha 3de todos nosotros voy a encontrar bastante homología bastante
similares las secuencias preciso comparar el dominio del fauno y alzados no hay es donde voy a encontrar las diferencias
mayoritariamente en las variantes alélicas cuando esto se pliega en el espacio hace que estas regiones polimórficas se ubiquen en esta
región fíjense que están todas revistiendo el surco de unión de péptido cuál es la consecuencia de esto es la consecuenciaes que las
diferentes moléculas de clase 1 de cada uno de nosotros va entonces estar uniendo péptidos con diferentes secuencias porque no es lo
mismo una persona que suman se tenga caen estar john un aminoácido que pueda hacer un aminoácido con carga positiva como la
arginina entonces el péptido que se va a poder unir a y seguramente va a tener una carga negativa con ácido glutámico comparada con
otra persona que tal vez en esa misma posición en lugar de tener un arginina pueda tener una ciudad partico con una carga negativa donde
el péptido para poder unirse para tener una carga positiva si entonces la consecuencia de estas variantes alélicas de este polimorfismo es
que las diferentes moléculas de clase 1 van a estar uniendo diferentes péptidos sí de acuerdo a lo que le dé la complementaria de
estructural vamos a la siguiente idea positiva en esta diapositiva vemos ahora cómo es que se aloja este péptido dentro de la molécula de
clase 1 y lo que se ve ahora en rojo acá en esta vía positiva es justamente el péptido y esto en color clarito es la molécula de clase 1en un
diagrama de bola donde mostramos toda la todos los átomos de la molécula la molécula tiene ahora este aspecto este aspecto donde
muestra que solamente por la porción central uno puede ver entre comillas el péptido sobresaliendo de la molécula clase 1 coescribiendo
de arriba se entiende entonces esto es en realidad lo que la molécula clase 1 estar exhibiendo a un receptor que es el receptor de antígeno
de células t y lo vamos a pensar un poquito más adelante si yo miro de costado cómo se ubica ese péptido en la molécula clase 1 lo que
me encuentro es con esta situación hay regiones del péptido que están bien metidos adentro de la molécula clase 1esto vendría a ser el
límite entre lo que es la molécula clase 1 la parte de abajo y lo que queda expuesto hacia fuera hacia el solvente que es la parte de arriba
entonces lo que vemos es que hay algunos residuos como por ejemplo p2 el p3 o el peso hizo el pe 9 son la posición 2posición 369 de ese
nona péptido que tan íntimamente inmersos dentro de la molécula clase 1 y que son los residuos que van a permitir establecer
interacciones con la molécula clase 1 y van a permitir que ese pedido que dé unido anclado a esa molécula de clase 1en cambio hay otros
residuos como el cuarto y el quinto que están apuntando hacia fuera hacia el solvente que es la parte más bien central del pp a la parte del
medio como miraron veíamos en la diapositiva anterior acá es rr esos residuos apuntan hacia el solvente y eso que quiere decir es que
quiere decir que una misma molécula puede unir múltiples péptidos no importa qué pasa en el recibo 45 totales a punta por afuera
siempre y cuando se conserven los motivos de anclaje que son el péptido la posición 23 a las 9sí y en algunos casos las 6 en otras
palabras si yo analizo los péptidos naturalmente presentados por una molécula determinada clase uno puede encontrarme lo que muestran
esta situación de acá ni yo lo que veo es que está la posición 12 34 la posición 5 a 6 la a 7 y la 8 esto es 1péptido tienen que estar
conservadas para que sea esa molécula pressuna y presente péptido en otro caso de otra molécula clase 1 lo que me encuentro es esta
situación de cada uno na péptido donde él lo que se conserva es el aminoácido que está en la posición 2y en la posición nueve en este
segundo caso por ejemplo lo que tenemos es que el aminoácido en la posición dos siempre va a ser una tirosina en la posición nueve
ayunaba lina una isoleucina o una leucina es decir unánime aminoácido con cadena lateral aly fathy de cadena corta así entonces de
características hidrofóbicas entonces no importa lo que pasa entre medio acá lo mismo en otras regiones lo importante es que se conserve
el motivo de anclaje la consecuencia de esto es que cada molécula de clase uno puede seleccionar elegir un repertorio más o menos
amplio de péptidos para unir pero cada molécula clase uno puede presentar un sólo péptido por vez sí y ese repertorio tiene como
restricción el hecho de que hay que conservar las posiciones de anclaje en otras palabras si una célula está expresando supónganse un par
de miles de moléculas de clase 1 en su superficie de una determinada molécula de clase 1 que es qué significa eso significa que esas par
de miles de moléculas todas presentan el mismo péptido no significa que todas van a estar presentando péptidos diferentes la única
condición o luego el único denominador común que van a tener es que la posición por ejemplo 2009 va a estar conservada porque eso es
el requisito para que sea efectivo se una a la molécula clase o no si el mensaje de esto es que las células de nuestro organismo están
revestidas de moléculas de clase 1todas están presentando péptidos y están presentando una variedad de péptidos enormes porque acá lo
qué estamos diciendo estamos poniendo un ejemplo qué pasa con una sola molécula de clase 1 en la siguiente idea positiva vamos a
empezar a mirar lo que pasa paralas moléculas de clase 2la estructura es bastante similar ya dijimos dos cadenas al free beta un sitio
donde péptidos si uno mira en cadena en estructura secundaria el diagrama de cintas una vez que el surco también es visible pero si uno
lo mira de arriba uno lo que encuentra es que el surco es abierto en sus extremosa diferencia de lo que pasaba con las moléculas de clase
1 y por este motivo porque el surco es abierto las moléculas de cárcel dos presentan perfiles más largos a partir de 12hasta 18 inclusive 20
aminoácidos de longitud porque el partido podrá sobresalir por un lado por el otro o por ambos si no lo ven un diagrama de bolas lo que
ve es esto donde el surco ahora de costado se sigue viendo y es justamente por el hecho de ser abierto en la siguiente diapositiva ahora
vamos a mirar qué pasa con el polimorfismo en la molela clase 2 nuevamente en forma similar a lo que pasa en la molécula clase 1 hay
polimorfismo en las moléculas clase 2es decir hay variantes alélicas tenemos diferentes moléculas de clase 2 con diferentes secuencias
pero esa polimorfismo se concentra en el dominio beta 1 o el alfa 1 según corresponda si lo que hace que se concentre más bien en la
zona que determina la capacidad de unir péptido de la molécula de clase 2si nuevamente en forma que análogas lo que pasa para clase
uno a cada situación que se presenta es que diferentes moléculas de clase 2 van a poder unir diferentes péptidos en esta diapositiva que
sería la siguiente lo que mostramos ahora es cómo está alojado el péptido en la molécula de clase 2 donde vemos que el pp ahora puede
sobresalir por los extremos y en una el diagrama de bolas lo que se ve es justamente esto recuerdan la anterior para clase uno solamente
se veía la parte central en la molécula clase 2todo el péptido asoma a lo largo de toda la molécula en la siguiente diapositiva lo que vemos
es algo parecido a lo que vivimos para las moléculas clase uno dijimos que se podrían definir motivos de anclaje regiones del péptido que
eran críticas para la unión a la molécula de clase 1lo mismo pasa para las moléculas clase2 existen lo que llamamos los motivos de
anclaje es decir que son posiciones del péptido que son responsables de que ese partido se una a la molécula clase 2 y por ejemplo acá
tenemos algunos péptidos no tenemos leucina fenilalanina isoleucina etcétera etcétera aminoácidos alifáticos o inclusive aromáticos pero
y de carácter hidrofóbico acá tenemos acido aspártico o ácido glutámico acá tenemos a mí no seas en general con carga positiva lisina
argentinas si acá tenemos tirosina etcétera etcétera entonces vemos una lista de péptidos que han sido naturalmente el ruido de una
molécula c donde por ejemplo el primero de ellos sobresale por ambos extremos este péptido acá sobresale solamente por el extremo en
el terminal y otros péptidos tienen una región más larga que sobresale por el extremo se terminara así que hay mucha más flexibilidad en
cuanto a la forma en que el péptido se acomoda en una molécula de clase 2obviamente esto es consecuencia de que los mecanismos de
unión del péptido dentro de la célula también difieren vamos a la siguiente diapositiva en donde vemos a una forma comparativa lo que
ya mostramos antes clase 1 a la izquierda clase 2 a la derecha y lo que se ve justamente es como asoma el péptido en uno y en otro caso
sin embargo ambas estructuras son reconocidas por el mismo receptor el tcr el receptor de antígeno de las células t y eso es la base que va
a permitir el montaje la respuesta inmune adaptativa y por eso lamentablemente tenemos que estudiar este tema que es bastante árido
como ustedes lo pueden imaginar vamos a la siguiente día positiva o sí las regiones que difieren en la molécula de clase 2te referís
volvemos a la ya de por sí él polimorfismo se concentra en el sitio de union de péptidos y cadena alfa cadena beta los dos son
polimórficos entonces son las regiones que difieran en 30 los distintos individuos las variantes alélicas de la población si en la clase 1 es
la cadena alfa nada más porque sólo la cadena alfa es la que ensambla el sitio donde perdió la beta 2 micro globulina es una proteína que
es mono murphy que no tiene nada de polimorfismo sí un poco más fuerte cuando dije residuos de anclaje es el péptido a la molécula
clase 1 o el péptido a la molécula clase 2 que él no a la membrana las moléculas se unen porque en su región más cercana al extremo se
terminal tiene una región transmembrana cara como toda la minas de atrás me entran a de superficie celular tienen que aminoácidos
principalmente hidrofóbicos para estar insertos en la épica pacíficas y eso cuando dice motivo de la feria apartes péptidos son necesarias
para que ese precio se pueda unir a la molécula clase 1 o a la de clase 2según corresponda si quiera lo que se mostraba por ejemplo en la
esta diapositiva para clase 2 y en la equivalente que mostrase un rato para clase 1 lo que están verdes serían los motivos de anclaje el
péptido que tiene por ejemplo una ley sin acá una parte coca una página cayeron a tiros sin acá se va a unir a esta molécula clase2no
importa lo que pasa en el resto de la secuencia bueno volvamos estamos acá dijimos que esto es lo que la molécula clase 1 o la clase 2 le
muestra al tcr al receptor de antígeno de células t entonces tenemos que son moléculas clase una clase 2 clase 10 dimero alfa-beta donde
el alfa en la cadena alfa-beta es la beta 2 micro globulina expresan serias nucleadas y la cv molécula clase 2son dos cadenas alfa y beta si
hay proteínas tienen que haber genes así que va en la siguiente diapositiva vamos a mostrar cómo se organizan como están ubicados los
genes que codifican para estas proteínas entonces para empezar el sistema a chilea de antígenos leucocitarios humanos ley anti hens es lo
que llamamos el complejo mayor de histocompatibilidad en el ser humano si el complejo h2 es lo mismo en el ratón como ustedes
quieren ser médicos sino veterinarios vamos a estudiar lo que pasa con él a chile a dejamos en lah donde lado distingue esto esta región
del genoma se ubica en el brazo corto del cromosoma 6 y como somos individuos diploide vamos a tener dos el de origen materno y
origen paterno estamos bien dentro de este brazo corto del cromosoma 6 lo que vamos a distinguir son que existen tres clases y genes de
moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad y hasta ahora veníamos hablando de dos bueno eso es cierto por qué porque si bien
las moléculas de clase 3 están dentro de la región que codifica todo el complejo mayor de histocompatibilidad los genes que están
metidos ahí no tienen nada que ver con la función delas imágenes del complejo mayor de histocompatibilidad fíjense algunos de ustedes
ya puede identificar c 4 y c 2 cuarto y segundo componente dela cascada el complemento el factor de necrosis tumoral si también
estudiaron el seminario uno y que son genes que si bien contribuyen con la respuesta inmune no tienen nada que ver con lo que estamos
hablando ahora la presentación de péptidos etcétera así que los dejamos de lado vamos a describir qué pasa en la región de clase 1 región
de clase 1tenemos tres clases de genes los genes de clase 1 a o clásicos que son los que están en rojo en la diapositiva con lo cual nos
vamos a denominar a chile a achile a b y h léase los genes de clase1 no clásicos o de clase uno ve que son los que están en naranja 2h lea
e f y g y dos más que son los genes me i'm y cree que están dentro de esta región si vamos a hablar principalmente ahora en lo que queda
de la clase de la región de la de los genes clásicos achile a b y c hacia el final de la clase vamos a hablar sobre los neoclásicos y sobre mi
calle mi psi estos genes están acá crecí codifica una proteína bueno que proteína codificada no codifican la cadena alfa de las moléculas
de clase 1si entonces en la superficie nuestras células voy a tener una molécula a chile a aque va a ser el producto dejen a chileaach a que
se va a asociar no covalentemente con la beta 2 micro globulina yque va a estar presentando un péptido se entiende eso lo mismo para
que le avey lo mismo para chile a c y acá entonces empezamos a entender algo más de esas tres características sobresalientes del
complejo mayor de histocompatibilidad que yo le dije que existían eso dije que se caracteriza por su origen mismo polimorfismo y
condominancia del polimorfismo llamamos hablamos ya lo mencionamos dijimos de cada uno de estos hay variantes alélicas en la
población es decir si yo tomo la secuencia de laxe lea a hotelhl ave o de la chile hace de cada uno denosotros y lo compara entre sí me
encuentro diferencias en la secuencia y que además están concentradas esas diferencias en los dominios alfa 1 yalpha 2 de esa cadena alfa
si quedan las que son los dominios que determinan la existencia de ese sitio de reunión de péptido origen mismo lo vemos porque
claramente hay más de un gen para las moléculas de clase 1 a clásicas a el by el chay tres genes sí y con dominancia que significa que se
expresan en cada célula nucleada tanto el alelo de origen materno como el de origen paterno si entonces si yo tengo esta situación ustedes
me sobran decir cuántas moléculas de clase 1 clásicas diferentes se expresa en la superficie de cada una de nuestras células nucleadas seis
aciertos las tres de origen materno y las tres de origen paterno si piensan además que cada una de ellas puede presentar múltiples péptidos
es decir un péptido por vez pero tiene la capacidad de elegir entre muchísimos aspectos diferentes de acuerdo a los motivos de anclaje el
origen y más de un gen poli muchos genes mojen si hay tres genes a b y c si entonces lo que les decía era que tenemos seismoléculas
clase 1 diferentes cada unopresenta un péptido pero eligen unrepertorio enorme con lo cual puedeimaginarse la gran heterogeneidad de
péptidos que hay presentadossimultáneamente en la superficie decada una de nuestras células nucleara cada momento se entendió eso
vamos aver qué pasa en la región de clase 2las moléculas de clase 2 dijimos queeran un heterónimo hero compuesto pordos cadenas la lfe
la betano sé si lo aclare pero la cadenavetados micro globulina no parece eneste tema este mapa de genes es porqueestá codificada en otro
cromosoma y elmon amour fija por eso simplemente ladejamos de lado si es necesaria para laexpresión de las moléculas de clase 1la
región es de clase 2 dijimos que esla que codifica la molécula clase 2 lasmoléculas clase 2 tienen dos cadenas laalfa y la beta con lo cual
tiene quehaber un gen que codifica para la cadenaalfa y un gen que codifica para la cadena beta así como en clase 1 tenemostres
moléculas diferentes que llamamosa chile a a b y c las moléculas de clase 2 que se expresan en la superficiede la célula de nuestro
organismo a lascélulas del sistema inmune son lasmoléculas que conocemos como hb a de cvde rr.ii dp a chile a dp de cv y de rees el
nombre que tienen las moléculasclase 2 cada una de ellas es un eternodinero alfabeta por lo cual tiene quehaber un gen para la cadena
alfa y ungen para la cadena beta de cada uno deellos y así por ejemplo para de ptenemos el gen de ppa que codifica parala cadena alfa de
la molécula a chile adp y tenemos el gen dpb que codificapara la cadena beta de la moléculaclase 2 a chile a dp y se ensamblan
paraformar el eterno dinero y lo mismo vamosa tener para de cv y para de rrahora vamos a ver que acá esto pareceuna repetición pero no
lo esentonces tenemos estas moléculas depesca de analfabeta de cv alfabeta y deppr alfabeta importante no hayposibilidad de que la
cadena al fallo depepe por ejemplo se asocie con la betade cv no eso no ocurrelas secuencias son lo suficientementediferente para que eso
no ocurra asíentoncesel producto dejen de peace band socialno solamente con el producto origen dpbsí así que tenemos tres moléculas
declase dos diferentes nuevamente polichel mismo más de un gen tres genestenemos polimorfismo ya dijimos de quése tratapasa en cada
una de estas de estos genesy tenemos la con dominancia se expresanel alelo materno y el paterno en lasuperficie de cada una de las
célulasdel sistema inmune que expresen clase 2la pregunta es para qué hace unoteníamos seis moléculas diferentes encada célula de
nuestro organismo porqueeran a b y c y origen materno y paterno326 muy fácil a cuenta y clase 2cuántas moléculas diferentes
tenemostenemos más cuentas12 tenemos 12 porque existe un fenómenoque se llama trans asociación porqueporque al ser diploides lo que
puedeocurrir es cuando se produce labiosíntesis de las proteínas que lacadena alfa del dp de origen materno delgen que heredamos de
nuestra madre seasocie con la cadena de eta del gen dporigen materno y forme una molécula hdpmaterna digamos o que se asocie con
lacadena beta del gp de origen paterno yforme una especie de híbrido siempre deppero de un de un haplotipo diferentes yentonces sí
hacen las combinaciones ylos dibujitos van a llegar a que en unindividuo existen al menos 12 moléculasclase dos diferentes en la
superficie delas células del sistema inmune estáclaro cada uno obviamente estarápresentando un péptido específico o nonuevamente con
esa flexibilidad deelegir entre un repertorio grande depéptidos o eso pasa para bp para de cvy para br las moléculas hl ateo y de mveo a el
gen akt1 vea acá y de m&m; haydebe son moléculas accesorias de clase2 que nunca se van a expresar en lassuperficies en las que van a
tener unafunción importante para que lasmoléculas clase 2 expresión pero quenunca van a estar en superficie celulary yavan a ver cuando
vean en detalle elfenómeno de procesamiento depresentación antigénica y por otrolado dentro de la región de clase 2tenemos los geles
lmp2 el mp7 apuntadosque codifican para proteínas que sonfundamentales para que se puedan crearesos péptidos que se van a unir a
lasmoléculas de clase 11 aulas de clase osalas de clase 1 si bien vamos a lasiguiente idea positiva entonces has lodijimosvolvamos un
segundo que el que mel en lamolécula chile adr ciudad unasituación muy particular porque porquepuede haber paz de un gen de reve en
elgenomasi entonces hay individuos que se lasconocen como haplotipos de reúno de 51de las 52 53 adr 8 donde cada uno deestos
individuos siempre tiene el gen derea que va a modificar la calle alfa dere y el de r b 1 que codifican la cadenabeta pero algunos de ellos
tienenalgunos genes adicionales por ejemplo elhaplotipo de recicleta y uno tiene ungen que se llama de revés 5 es decirque este individuo
puede fabricar doscadenas vetas diferentes la b1 y la vezcinco que son cadenas vetas que seasociarán con ésta o con la alfa deorigen del
otro lado del otro tipo detal manera oeste de re 53 que tienenotros gente tal manera que hay unaheterogénea aún mayor en el caso
dellocus de rx y que en realidad cuandodecimos que pueden haber hasta 12moléculas de clase dos diferentesestamos diciendo justamente
hasta porquepueden llegar a ver másinclusive si vamos a la siguiente ideapositiva entonces ante tantopolimorfismo la pregunta es cómo
segenera este polimorfismo porque tenemossemejante polimorfismo bueno justamentela evolución hizo que sea beneficiosotener este
polimorfismo en la poblacióny después vamos a ver algunos ejemplosy de por qué es necesario perobásicamente este polimorfismo se
generadurasde la meiosis cuando se producen los elcrossing over y se producen eventos deconversión génica cuando se
producenabaratamientos desiguales de cromáticasasí durante la meiosis entonces seproducen apareamiento desiguales cortesy respaldado
horas en el adn y comienzana transferirse hoy transferencia deregiones de un gen hacia el otro y esohace que los nuevos genes generados
enlas gametas tal vez sean diferentes encuanto a su complejo mayor dehistocompatibilidad respecto de losgenes parentales que le dan
origen sí yeste evento de meiosis de perdón de deconversión génica que se da se vefavorecido por qué porque losapareamientos entre
cono cromáticashermana si ustedes recuerdan tenían quever con la homólogo hu jia del adn asíy como toda la región del complejomayor
de histocompatibilidad esaltamente homologado en sí misma se vefacilitado este apareamiento desigual decromáticas y entonces el
intercambio desegmentos y la la la aparición de loseventos de conversión génica que hacenque aparezcan nuevas secuencias en elgenoma
de estas moléculas clase 1 declase 2 y la consecuencia será queaparecen a lo largo de la evolucióndiferentes variantes de moléculas
declase una clase 2vamos a la siguiente idea positiva laestructura general de los genes y surelación con la dea proteínas en clase1 y en
clase 2 en la que se muestraestable a positiva en general cada exxoncodifica un dominio diferente para clase1 lo que se observa es que el
primerexxon codifica un líder y hidrofóbicocomo toda proteína que va a serexpresan superficie celular sesintetizaron los ribosomas
asociados alretículo endoplásmico si se acuerda deeso con lo cual tiene que haber unpéptido líder que dirija la síntesispara que la proteína
se meta adentroretículo endoplásmico este péptidolíderes hidrofóbico y es modificadopor el exxon 1luego tenemos el exxon 2 3 y 4 que
va amodificar los dominios alfa-1 alpha 2 yalpha 3 de la moléculaen alza de la molécula clase 1 luegotenemos elección 5 6 y 7 que
codificanpara la región transmembrana y la colacitoplasmática en las cadenas de enlacelos genes para moléculas clase 2 lasituación es
parecida a un ex alumnotanto para cadena bet a uno para cada enalfa que codifica el hidrofóbico exxon2 y 3 2 y 3 codifican los niños
alfauna y alfa 2b está a un nivel buenoque un error acá tiene que ser vetadasy eso para pasa por hacer copy pasteexxon 4 región
transmembrana exxon 5con lacito plasmática encadena beta yacá tenemos exxon cuatro que codificatanto a la cola citoplasmática como
laregión transmembrana en la cadena alfaasí que hay una correlación exxondominio en las moléculas de clase 1 yclase 2 del complejo
mayor dehistocompatibilidad en la siguiente ideapositiva mostramos un fenómeno que escrucial y que tiene que ver con cómoresponde el
complejo mayor dehistocompatibilidad ante procesosinfecciosos en general usted ya vieronen el primer seminario que ante
procesosinfecciosos hay síntesis de citoquinasproinflamatorias si se estudió hastaahora lo que ocurre durante la respuestainmune contra
bacterias en el caso delas infecciones virales que lo que van aver esta semana uno de los mediadoresclaves que se sintetiza es elinterferón
de tipo 1 son losinterferones de tipo 1 alfa y beta y loque se sabe es que este inter fueron detipo 1 y también los interferones detipo 2 que
también van a ser tíos estasemana son fuertes inductores de laexpresión de las moléculas de clase 1de clase 2 es decir que hay un
receptorpara interferón en la superficie de lascélulas que hace que aumente lasíntesis de moléculas de clase 1 y declase 2 y esto es
importante porqueporque el aumento en la producción deinterferón ese tipo 1 y tipo 2 en elorganismo se produce casi siempre
enrespuesta a un proceso inflamatorio oinfeccioso y entonces la respuesta delsistema inmune involucra a aumentar laexpresión de
moléculas de clase unaclase 2 en ese tejido en forma localpor qué porque se va a tener que vercon la posibilidad de mostrarle alsistema
inmune que algo están dando malen este tejido y que los linfocitos tatrás a través de su receptorantigénico en su momento tomen
medidasen el asunto reconozcan cuáles son lascélulas infectadas etcétera etcéteraque son cosas que vamos a ir estudiandoa lo largo de la
cursada pero no seolviden en este momento que lasmoléculas clase 1 de clase 2 searreglan aumentan su expresión enrespuesta a los
interferones que son seha producido sobre todo durante procesosinfecciosospasamos a la siguiente idea positivaante tanta
complejidadhubo que establecer una nomenclaturapara el sistema de chile a yoriginalmente las moléculas sedescribieron por ensayos
serológicosensayos de unión de antígenoanticuerpo y se pudieron ycaracterizando con lo cual hay unaespecificidad serológica y luego
con laaparición en el laboratorio de lastécnicas de biología molecular huboque agregar subtipos pero básicamenteque queremos decir
cuando nombramos unamolécula del complejo mayor dehistocompatibilidad o cuando seencuentren una molécula nombrada porahí para
que hace uno tenemos a chile aguión aveo se según cual estamoshablando acá estamos poniendo porejemplo por ejemplo dhl ave un
asteriscoque significa que es un nombre oficialque fue asignado oficialmente por untaller con un workshop internacional síy seguido de
un númerola especificidad serología y el subtipoasí sea en el aprender a ser como elapellido y el nombreentonces esto es la identidad de
cadamolécula entonces tienen a chile a aasterisco 01 01 01 02 etcéteraetcéteraoaxaca como muestra la diapositiva el b35 01 en el caso de
la molécula clase 2la cosa es muy parecidaacá por ejemplo tienen a chile a drb1que significa que estamos hablando de unanhelo que
codifica para qué cosa parala cadena de eta de la molécula chileadr correcto si se pusiera de pie a unoestar y hablarno de la cadena alza de
la molécula depsi nuevamente hay un asterisco ynuevamente unos numeritos querepresentan la especificidad serológicaetcétera
etcéteravamos a la siguiente idea positivacuál es el polimorfismo que tienen lasmoléculas declaración de clase 2 buenosi ustedes
estuvieron polimorfismo en elsecundario se han estudiado mendel elmonje a en austria que hacía lasplantitas y los colores y chete
lerachequera y tenía siete colores una cosasi estos polimorfismos fíjense no haynada más polimórfico que el complejomayor de
histocompatibilidad manopor eso es tan complejo piense para achile a estos son datos de febrero del2015 que están tomados de una base
dedatos internacional que es el institutoanthony nolan en el reino unido que seencarga de recopilar toda lainformación de nuevas
secuencias de lachile a y las publica en su página websecuencias de proteínas de núcleosetcétera etcétera está toda lainformación pero
básicamente paraalelos del gen a chile a tenemos dos mil995 alelos en la población que se handescripto de éstos solamente 2102
secodifican proteínas funcionales algunosson ale los que llamamos nulos tienenuna mutación que hace que el alero seexpresefoto
proteínas truncadas si por ejemplolos número 140 en el caso de chile avela cosa es mayor a 1 3760 alelos anivel genético y esto codifica
para2.789 proteínas diferentes y así sucesivamente piense a chile a fg que son las moléculas no clásicas como cae dramáticamente el
polimorfismo y esto es una característica distintiva entre las moléculas de clase 1 clásicas y las no clásicas las clásicas son altamente
polimórficas las no clásicas son muy poco polimórficas para clase 2la situación tenemos para the readerrbd cuba de juguete pega dpbsi
los números que están acá 15 de revés juan polimórfico es 1.276proteínas diferentes y paradójicamente la cadena alfa de rea solamente
hay dos proteínas diferentes conocidas es muy poco polimórfico que haga el polimorfismo de los otros genes que mencionábamos mi
casa mi veta puntatantos etcétera etcéteravamos a la siguiente diapositiva ya dijimos que las cadenas alfa de origen materno se pueden
asociar con las vetas de origen paterno y viceversa para el caso de las moléculas clase 2si ese fenómeno es lo que se conoce como trans
asociación y así que en las células del sistema inmune de nuestro organismo tengamos al menos 12 molécula clase dos diferentes
obviamente estos números variarán si estamos hablando de un individuo que somos y gota para algunos genes nosotros porque uno puede
concebir que existan individuos que sean como si gota pero con semejante polimorfismo genético como mostramos en la diapositiva
anteriores muy raro es muy difícil encontrar un individuo que sea como sigo está para un determinado alelo del complejo mayor de
histocompatibilidad vamos a la siguiente después se transa sociación empecemos a ver un poco algunos numeritos teóricos de cuán
heterogénea en la población humana la mayoría de losindividuos son eternos y gotas por loque acabo de decirentonces si exhiben en su
superficiecelular seis productos de clase 1diferentes 2 h la2 a chile abell sé queson los aleros materno y paterno por elfenómeno de ccoo
dominancia lacombinatoria que podemos sacar de losnumeritos de la tabla anterior que lemostraba que lo pueden hacer ustedes
concalculadora ya que existen 10 por 10 a 910 a la diez combinaciones de proteínasa chile a abc diferentes si pieza la 1011 10 salidas
estamos hablando de 10 milmillonessi ese número sólo supera a la población del mundo del planeta enterono para clase 2podemos
ensamblar dos mil 552 moléculashl adr diferentes15hípico moléculas de cv diferentes y7.600 dp diferentes pero como es unhaplotipo la
combinatoriamatemáticamente hablando de la quepodemos concebir la idea sólo laexistencia de 303 por 10 a 9combinaciones de
molécula de clasesdiferentes pero claro todo esto es unbloque se brazo corto del cromosoma 6con lo cual la
combinaciónmatemáticamente hablando así que elnúmero de proteínas diferentes que entodo el complejo mayor dehistocompatibilidad
número de tipos achile a que uno pueda conseguir en la población supera la cifra de 3 mil 200x 10 al 18 que sea parece que ya seestá
acercando más al número deabogados o no cierto que este decisiónen un momento es una valla había enormeno hay nada más
polimórfico elcomplejo mayor de histocompatibilidadafortunadamente no es que vamos aencontrar esto tan así porque existendiferentes
frecuencias de alelos endiferentes poblaciones quiere decir queen algunas poblaciones algunos anhelosson muy frecuentesotros son
inexistentes y eso ocurre encada región del mundo o en cada raza ocada etnia del del mundo entonces en loen los caucásicos pasa una
cosa en losorientales pasa otra cosa etcéteraetcétera entonces esto simplemente esun cálculo matemático porque siademás si tuviéramos
que ver estosnúmeros sería imposible conseguir dosindividuos que sean histocompatiblespara hacer trasplantes de órganos y
esorealmente no pasa pero en realidad estoserá una especie de abstracciónteórica vamos a la siguiente ideapositiva entonces dije
queafortunadamente entonces hay unadistribución de los alelos de acuerdo alas poblaciones y eso es unaconsecuencia de la evolución
surgióhace muchos años la idea de qué buenoque si un alelo está presente en unapoblaciónpor algo es alguna ventaja tiene quetener esa
poblaciónentonces se postuló le dije que buenoque un alelo está altamente presenterepresentado en una determinadapoblación porque
confiere una ventajapara presentar péptidos de lospatógenos que andan dando vueltas enesas comunidades en esa regióngeográfica y
asíque esos individuos presentan péptidosadecuadamente el sistema inmune responday entonces e individuos que tienen el logo perduran
en la población y aquellos que no tienen el alelo sucumben al agente infeccioso a lo largo de los años de evolución de la comunidad si se
entiende un poco esa idea entonces surgió la idea de la ventaja pero sigo xxi bien costó mucho demostrar la se pudo demostrar el
fenómeno existe por ejemplo tenemos individuos heteros y gotas que presentan un número mayor de péptidos si se los compara con nidos
somos idiotas y el caso del ejemplo es el lb w53 indiferentes poblaciones y el caso tiene que ver con la malaria la malaria es endémica en
muchos países y en otros países no es endémica pero también es un problema de salud importante y existe malaria y lo que se observa es
que por ejemplo en países donde la malaria es endémica por ejemplo en Gambia en Nigeria en Zimbabue la frecuencia de individuos que
tienen el bebé 53 es altísima fíjense Nigeria el 40% de la población en sandiego 21 encima o el 16 en Gambia y niños con malaria severa
le veo o viñedos años inclusive tiene una alta frecuencia el alelo crisis y que una alta frecuencia de individuos la población tienen este
alelo y lo que se dice es que justamente lo tienen porque les permiten defenderse contra el agente causal de la malaria exitosamente
presentar péptidos de malaria para que el sistema inmune responda y el hielo se instale en cambio en otros países en donde la malaria es
endémica que alelo está y estos países son los individuos sucumben a la infección si entonces el concepto de ventaja pero sigo tal
concepto de que una ley lo que se instaurase instalen una población porque confiere una cierta ventaja evolutiva para que esa población
esa etnia o ese grupo de pobladores en esa región geográfica se defienda adecuadamente contra patógenos de ese entorno vamos a la
siguiente diapositiva la pregunta dijimos hasta ahora entonces que la molécula de clase 1 de clase 2sientan perdidos la pregunta es cómo
llegan los péptidos hasta ahí vamos a dar una breve esté mención de cómo esto ocurre para empezar consideremos los patógenos se
vieron ustedes en el seminario uno que los patógenos pueden ser exitoso lycos pueden alojarse en compartimientos vesiculares
intracelulares o puede ser patógenos extras celulares en cada uno de los casos de estas situaciones el sistema inmune tuvo que desarrollar
una un mecanismo para detectar y eliminar eficientemente al patógeno así como en el caso de los patógenos de origen citoplasma tico se
desarrolló una estrategia para presentar péptidos en moléculas de clase 1 que son detectados por el tcr de los linfocitos t cd8 en el caso de
patógenos que están en medio extracelular o en compartimientos intra vesiculares el sistema inmune trabajo desarrolló una estrategia para
presentar precios del patógeno en moléculas clase 2 y presentar esos péptidos a las células t cd4 entonces acá introducimos el otro
concepto que los péptidos que son presentados por moléculas de clase 1 van a ser reconocidos por el tcr de los linfocitos t cd8 y los
péptidos que son presentados por molécula clase 2 van a ser reconocidos por el tcr de los linfocitos t cd4 cuáles son las consecuencias de
este reconocimiento ahora no importan está en la diapositiva pero lo van a estudiar más adelante en la cursada por ahora vamos a la
siguiente idea positiva
y los péptidos que son presentados pormolécula clase 2 van a ser reconocidospor el tcr de los linfocitos t cd4cuáles son las consecuencias
de estereconocimientoahora no importan está en ladiapositiva pero lo van a estudiar másadelante en la cursada por ahora vamos ala
siguiente idea positiva para el casode las moléculas de clase 2 entonces lasituación que tenemos es una célulaque en dos citas a un
patógeno en esecompartimiento en dos o malasí ccoo se produce la degradación delpatógeno el desensamblado de lasproteínas del
patógeno la generaciónde péptidos en ese compartimientoaparecen las moléculas clase 2 capacesde unir péptido se unirá el péptido yeso
es transportado a superficie celulares decir que cadena alfa y beta sonsintetizada por la célula en algúnmomento se encuentran en su
tránsitohacia superficie celular con un unavesícula en donde están los péptidosde dios del patógeno y entonces seproduce la unión y el
transporte asuperficie celularvamos a la siguiente idea positiva estasmoléculas de clase 2 en donde sesintetizan se sintetiza en el
retículoendoplásmico robos o si como se muestrala izquierda se ensamblan conjuntamentecon una proteína chaperona que sedenomina
cadena invariante este complejotri médico migra adecuadamente pasa porel gol cif y va dirigiéndose hacia loscompartimientos
membranoso salón lohacen dos o más donde se encuentran lospéptidos degradados de lo que lacélula fagocitó se produce ladegradación
de la cadena invariante yesto hace que la molécula clase 2 ahoratenga su sitio de unión de péptidodisponible abierto para
reconocerpéptido se produce la unión y eltransporte y ensamblado a superficiecelularde tal manera que nunca una molécula declase 2 en
superficie celular estávacíasiempre presenta péptidos siempre va atener que competir entonces la preguntaes lo que llena ausencia
infecciónporque yo dije que las moléculas declase o se expresa nuestra sobre elsistema inmuney la mayoría de nosotros en estemomento
no está infectado con nadaque nosotros sepamos entonces que estánpresentando estas moléculas de clase 2si sí o si tienen que tener un
péptidoa estar presentando péptidos productode la degradación de proteínas propiasentonces todo el tiempo las moléculasde clase 2 están
presentando péptidosprovenientes de la degradación deproteínas de nuestro propio organismo ycuando aparece un patógeno en
escenabueno también se incorpora a esamaquinaria de producción de péptidos yaparece entonces complejos en superficieque son mario
en la clase 2 que estánpresentando péptidos provenientes de ladegradación de proteínas del patógenosi vamos a la siguiente idea
positivaque pasa con la molécula clase 1 asituaciones más o menos parecida perola molécula clase 1 se sintetizan en elretículo
endoplásmico rugoso al igualque las de clase 2 se asocian conalgunas chaperonas como ésta que sellama kalex china importa se asocian
conbeta 2 micro globulina y a diferencia delas moléculas clase 2 que se encargande péptido en los compartimientos endos o mal es la
molécula clase 1 se vana cargar de péptido en el propioretículo endoplásmico por qué porqueexiste un transportador de péptido enla
pared del retículo endoplásmico quees un hetero dinero está uned aptos quees una bomba de péptidos que bombeapéptidos que es tan
exitoso al interiorel retículo endoplásmico si entoncesacá se unen los péptidos se ensamblael complejo esto atraviesa el gol hesufre la
glicosilación iba a superficiecelular nuevamente de manera análoga alo que pasa con las moléculas clase 2no existen molécula clase 1
ensuperficie que no tengan péptido unidosí o sí tienen pepino unido yobviamente sí o sí tienen vetado microglobulina y en ausencia
infección dedónde proviene ese partido proviene dela degradación del recambio deproteínas propias dije que acá hay unhetero dinero
tapón y tab 2 y sivuelven a mirar la diapositiva quedescribía los genesde clase 1 de clase 2 se van a encontrarcon que está publicados son
dos de esosgenes negritos que estaban en esa ideapositiva en la región de clase 2por eso edificación genes que están enla región de clases
pero que trabajanpara clase 1fíjense que bombean péptido delcitoplasma al interior el retículo paraque la molécula clase uno lo puede
uniry transportar la superficie celular loque dijimos esto entonces la pregunta essi el péptido es bombeado por tapdesde el citoplasma
hacia el interior elretículo quien produce el péptidovamos a la siguiente idea positiva estepéptido producido en el citoplasma poruna
estructura que se llama proteasomaque parece un barrilito sí que seencarga de degradar proteínas queestán mal plegadas que
estánenvejecidas que hay que re cambiar osubunidad de proteínas que estánsiendo producidas en exceso es decir queno le sirven a la
célula esteproteasoma lo degrada que generapéptidos en el citoplasma necesito soly esto es bombeado al interior elretículo y ahí es donde
se unen estospéptidos hacia a la molécula clase 1para su transporte a superficiecuriosamente este propios humanos generapéptidos de
cualquier tamaño generapéptidos preferentemente de 8 a 10aminoácidos principalmente de nueveaminoácidos tap no transporta
péptidosde cualquier tamaño transporta eltamaño óptimo del péptido quetransporta tap es de 8 a 10 a mi negocioprincipalmente en
aminoácidos y eltamaño óptimo de los péptidospresentados por las moléculas que haceuno justamente es de 8 a 10 aminoácidosnueve
aminoácidostodo está perfectamente seleccionado alo largo de la evolución para que seoptimice la generación de péptidos eltransporte y
la unión y presentaciónen superficie celular se entienden bienvamos a la siguiente idea positivaentonces dijimos bueno tenemosmoléculas
clase una molécula de clase2 y eso es reconocido por el receptor deantígeno de células t en lareceptoría antígeno de células tnuevamente
es una cadena alfa beta comoya se dan cuenta los inmunólogos obramuchos no lo he apelado el fallo griegono sabe nada porque todo le
ponen alfabeta pero no importaes una cadena es un eterno dineroalfabeta y si uno mira cómo es launiónesto lo que mostramos a cada
moléculaclase 1 el dominio del fauno el dominioalzados en rojo el pp o si no miradcómo es la unión del tcruno lo que ves esto el tcr una
cadenaalfa beta se une de esta manera a lasuperficie de la molécula de clase 1 esdecir que la cadena alfa del tcr hacecontacto con el
péptido con el dominiodel fauno y con el dominio enfados y lacadena beta del tcr hace contacto con eldominio al favor o poner mil fans
ytambién con el pp sino es que no hayuna asociación alfa cuando millones a 1beta con el fados etcétera etcéterasino que todo interacciona
con todos yesa la forma en que el tc rs ubica yreconoce un péptido presentado por unamolécula clase 1vamos a la ciencia positiva
entoncesdijimos además que esta presentaciónde molécula clase 1 o de clase 2permite la activación de reconocimientoy de activación de
linfocitos t cd8 osede 4 respectivamentey eso porque es porque los linfocitos tcd8 se caracterizan por tener en susuperficie un corrector
que se denominamolécula sede 8 y los linfocitos t cd4se llaman así porque tienen ensuperficie una molécula que se llama 74si estas
moléculas es tosco receptoresvan a colaborar en la interacción quehace el receptor de antígeno decélulas t cuando reconoce el péptido yla
molécula clase 1 o el péptido y lamolécula clase 2 interaccionando conotras partes de la molécula clase 1 yclase 2 respectivamentela
molécula 08 a interaccionar con unaregión del dominio alpha 3 de la cadenaalfa de las moléculas de clase 1síy la molécula cd4 el receptor
c4 ainteraccionar con una pequeña regiónque está en el dominio vetados de lacadena bet a de la molécula de clase 2la pregunta es bueno
pero si tenemostanto polimorfismo un polimorfismo enclase uno no puede afectar la unión deese de 8la respuesta ahora mismo parece
decuatro se entienden lo que estoydiciendola respuesta es muy sencilla estasregiones que reconoce ese 8 en eldominio alpha 3 de la
molécula clase 1o la región que reconoce cd4 en eldominio vetados de la molécula de lacadena vista de la molécula clase osson regiones
monográficas conservadasahí no hay polimorfismo y son tanconservadas estas regiones que estamisma secuencia está tanto en los genesa
chile a a b y cde tal manera que se dé ocho puedeinteraccionar con las moléculas a chilea a b y c con todas ellas lo que va adeterminar la
capacidad de unión va aser lo que reconozca el receptorindígenas células t y para qué hacernos pasa exactamente lo mismo74 va a
reconocer esta misma secuenciaen las cadenas vetas en tanto a chile adp de cv o de erre xi quien va adeterminar la especificidad o
lacapacidad de accionar es el tcr quereconocerá o no el apetito y lamolécula clase 2 y en eso vamos a lasiguiente idea positivaentonces
cuál es el origen de lospéptidos que pueden presentar lasmoléculas de clase 1 péptidosderivados de la g degradación deproteínas
endógenas de las células ypéptidos de dios de proteínasextrañas en ambos casos serán de gradosin éxito sol por el propio
asomantransportados al interior el retículoendoplásmico y ahí se unirán a lasmoléculas de clase 1 y cuando hablamosde proteínas
extrañas hablamos o decélulas infectadas con patógenosintracelulares como virus o con otrospatógenos intracelulares que pueden
sereventualmente parásitos bacteriastambién puede presentación depéptidos lideró pequeños señal esoshidrofóbicos se acuerdan que eran
elexxon 1 de las moléculas que hace 17 hque son característicos de todasproteína cuyo destino sea la secrecióno la expresión de
membrana celularporque porque es un péptido que sesintetiza y se va generando en elinterior el retículo amiga que laproteína se va
sintetizando en esasribosomas asociados al retículoendoplásmico y para la molécula clase2la presentación de péptidos
objetivospresentados para ser péptidos derivadosde la degradación de proteínascelulares que normalmente se expresan enla membrana o
superficie celular o queson secretadas imagínense o macrófagouna célula dendrítica qué bando citarmaterial del medio extracelular
cuandocita puede estar en dos citandoproteínas propias de hecho lo estáhaciendo en citando proteínas propias eiu está e incorporando en
suscompartimientos degrada tivos unmaterial que va a degradar proteínaspropias que podrán unirse a lasmoléculas clase 2 o bien al
mismotiempo cuando cita hay una porción deproteínas de superficie celular que vana formar parte de esa membrana que seimagina iba a
terminar en 2 o más ytambién pueden ser degradadas con locual tanto proteínas secreta das comoproteínas de membrana superficiecelular
van a terminar apareciendo enestos compartimentos degrada tíos ensendos oma y cuando se degraden van aser presentadas por las
moléculas laclase 2obviamente también van a serpresentados propios derivados deproteínas extrañas o ajenas a lacélula provenientes de
microorganismosque infectan la célula alojándose encompartimientos ciento son males si unmicroorganismo se aloja en
uncompartimiento en dos o mal y elprototipo de ese microorganismo elmycobacterium tuberculosisel agente causante de la
tuberculosisestá justamente el microorganismo en ellugar donde se produce la degradaciónes no se produce la carga del péptido ypor otro
lado microorganismos que sonfagocitados por la célulapor ejemplo los virus los virus cuandotransitan de una célula a otra tieneuna fase
de de su ciclo vital que esextracelular y puede ocurrir que en estemomento se han captado por un favorcitocon las sobre el sistema
inmune y seanentonces degradados y generando así lapresencia de péptidos de origen viralpresentadopor moléculas de clase 2 y
finalmentepoder presentación del pp o de lacadena invariante determinado clip queahora no lo vamos a dar demasiadaimportancia se va a
ver cuando veanprecisamente presentaciones higiénicavamos a la siguiente idea positivaentonces para ir poniendo en ordendecimos que
las moléculas de clase elcomplejo mayorista compañía son unaespecie de moléculas que hacen unmuestreo con nosotros tenemos
unacélula presentadora antígenoprofesional que es la céluladendrítica cómo van a estudiar en lacursada tenemos los linfocitos t cd8 yla
depositó este cd cuatro que tendránque reconocer lo que está pasando y enforma figurativa la molécula clase 1son una especie de catálogo
delcontenido intracelulares una manera quetiene la célula demostrarle allinfocitos t cd8 lo que está pasandoadentro de la célulaasí que de
otra manera estaríainvisible inaccesible a este tc rs 8qué forma figurativa está puesto comoojo ese tcr va a tratar de ver conquién puede
interaccionar con quienpuede reaccionar y se encuentradesarrollará se activará desarrollaráfunciones efectoras y en el caso de
lasmoléculas de clase 2lo mismo es una forma de mostrar elcontenido del material extra celular alreceptor de antígeno de las células tcd4
que será quien deberá al leer einterpretar qué es lo que está pasandoallí péptidos extraños no haypéptidos extraño me puedo unir yactivar
debe desarrollar funcionesinspectoras o no vamos a la siguienteidea positiva entonces dije al principioque el pse ee uu o dos personas
peterdoherty rose interna el que describióel fenómeno restricción y que lesvalió el premio nobel en los inicios deprincipios de la década
del 70 y enqué consiste este fenómenorestricción consiste en lo que semuestra en esta diapositiva venimosdiciendo hasta ahora que
tenemos unamolécula de clase 1 que presenta unpéptido y un tercer eventualmente siencaja bien si permitirá que hayareconocimiento
cuando hablamos derestricción estamos diciendo que paraque éstemotte se reconozca algo necesitanecesariamente reconocer el
mismocomplejosi tengo el mismo péptido peropresentado por otra molécula clase 1este cierre no va a poder reaccionar ysi tengo la
misma molécula clase 1 queestá pero otro péptido el tcr tampocopoder reaccionar y esto tiene que vercon lo que ustedes vieron hace un
ratitoque es el tcr interacciona tanto con elpéptido como con la molécula claseunos y entonces qué concepto esimportante porque porque
el mismocomplejo péptido molécula clase 1péptido molécula clase 2 que va aactivar la respuesta adaptativa que va apermitir que un
impuesto t cd4 cd8 seactive en un ganglio linfático o en unvaso en un órgano linfoide secundariova a ser el mismo complejo péptido
mhsque va a ser reconocido en un tejidoperiférico para que esa célula t cd4cd8 según correspondadesarrolló funciones inspectoras y
seencargue de poner en modo de en enajenenejercicio la respuesta inmune adaptativay eliminar al patógeno en el tejidoperiféricovamos a
la siguienteclaro dijimos hasta ahora que el tcreconoce pedido presentado por lapelícula clase 1 clase 12 un cd cd 874respectivamente y
se activa pero enrealidad van a ver a lo largo de lacursada que para que un linfocito t seactive necesita de una segunda señalque se llama
con estimulación es decirque en el simple hecho de reconocer uncomplejo mhs péptido no va a permitirque el linfocito t se active sino
quehace falta una señal o estimula toriaesto también va a ser estudiado másadelante vamos a la siguienteentonces cuáles son las funciones
delas moléculas del complejo mayor dehistocompatibilidad de clase 1son dos las funciones que tienen yavenimos hablando de
presentación depéptidos de origen endógeno linfocitost cd8 sí podríamos de patógenos perolas moléculas de clase 1bien funcionan como
liga de receptoresde células citotóxicas naturalesnatural killers o étnica que van aestudiar en el seminario que tienen estasemana y la
función de las moléculasclase 2 en la de presentar péptidos deorigen exógeno o de proteínas demembrana linfocitos t cd4 la
moléculaclase 2 no tienen nada que ver con lascélulas nk y su capacidad deinteracciónasí que la declaración no tienen dosfunciones de
clase 1 del caso tienen unafunción pero creo que lo hice malla clase 1 tienen dos funciones y laclase 2 tienen una funciónvamos a la
siguiente entonces a habiendovisto todo esto cuál es la función oel rol del poli genio bueno y el poligenís mo es un mecanismo reaseguro
deque al menos algún péptido deriva decualquier patógeno ser eficientementepresentado por una molécula de complejomayor de ese
individuo ustedes vieron alfinal del seminario pasado que lospatógenos tienen mecanismos deevaluación de la respuestainmunológica no
nos infectan lospatógenos y simplemente se quedan ahíesperando que el sistema inmune losdestruya tienen mecanismos decontrataque de
evaluación de larespuesta inmunológica y uno de ellospodría ser interferir o es evadir lapresentación del pp o del patógenosimplemente
para que ningún impositoresde 408 se active adecuadamentebueno el hecho de tener más de un genpara clase 1 y más de un gen para
claseo se hace muy difícil prácticamenteimposible para cualquier patógeno tenerproteínas que les son necesarias parasu ciclo vital y que
no se genere algúnpéptido press que se ha presentadoeficientemente por alguna de lasmoléculas clase 1 de ese individuo ypor eso el
origen mismo de entre genesen lugar de uno es ventajoso parajóvenes favorecer la subsistencia de laespecie en su lucha contra
lospatógenosvamos a la siguiente el polimorfismopara qué nos sirve bueno así como elpoli genís monos sirve a nivelindividual dentro de
cada individuo enla población el poli feminismo es algoparecido pero a nivelnacional supongan sé que existe unpatógeno que consiguen
mutar todas lasproteínas y que a un determinado grupode individuos los consigue evadir porcompleto que consigue que esosindividuos
no presente ninguno de esospéptidos que piensan ustedes quépasaría con esos individuos van asucumbir al patógeno porque el patojono
evade bárbaro 13 aces infecciónexitosa y mata al hospedador sí encambio al haber polimorfismo lo que unhotel lo que se asegura a
nivelpoblacional es que siempre va a haberalgún grupo de individuos que van apoder presentar los propios delpatógeno por qué porque
las variantesalélicas permiten la presentación dediferentes péptidos entonces la activaevolución de los genes del complejomayor de
histocompatibilidad es unaespecie de garantía para contra laprisión del patógeno digamos perfectoque luego de mutar todos repito puesto
asus proteínas evita la asociación alas moléculas de creación clase 2entonces el polimorfismo asegura a nivelpoblacional en la población
de esaespecie la subsistencia de la especie ensu lucha contra los microorganismosambientalessi entonces aquellos individuos quetienen
los alelos que permiten unapresentación adecuada subsisten en lapoblación aquellos que no tienen losalelos adecuados sucumben a lo
largo dela población y desaparecen y no estámás hoy en día si vamos a la siguienteentonces y por último obviamente ladominancia
aumenta las chances depresentar diferentes péptidos derivadodel patógeno siguientequé pasa entonces con este nivel depolimorfismo
cuando yo tomo células desangre periférica donde tengo todo tiposobre el sistema inmune y los pongo encultivo y hago lo que llamó un
cultivomixto linfocitaria yo bueno ocurre unaactivación que conocemos comoactivación de los genérica de lascélulas de uno contra las
células delotrosí sí yo por ejemplo puedo tomar yhacer que una de las poblacionescelulares no pueda proliferar no estapoblaciónva a ser
un estímulo a la poblaciónestimuladora de esta población deldonante x y se va a producir unarespuestael impositor ya un cultivo mixto
live osicario donde las células presentadorasantígeno de este donante estimula lascélulas t cd8 y c4 de este donante nohabrá una respuesta
a los genéticacomo la que lleva al rechazo de lostrasplantesesto lo van a entender mejor cuando sevea el seminario respectivoestas son las
que se van a activar van aproliferar iban a desarrollar funcionesefectoras así que uno puede evaluar laproliferación medir la citotoxicidad
laproducción de citoquinas medircualquier parámetro que tenga que vercon la activación celular entonces estecultivo mixto linfocitaria es
unaespecie de prueba que no tienen ellaboratorio para establecer unaactivación una respuesta a un individuocontra el otrovamos a la
siguiente porque no sirvenlos estudios aunque los alelos delcomplejo mayor de histocompatibilidadbueno durante muchos años se
calculóse buscó la asociación de a lapresencia de determinados alelos ira yla pide también la patología sobretodas la patologías
autoinmunespor qué porque le da r era quedeterminadas enfermedades autoinmunesson provocadas por la presentacióninadecuada de
péptidos propiosel propio organismo el sistema inmuneresponde y ataca a un tejido propiocuando no debería hacerlo asíentonces a partir
del de la posibilidadde poder e investigar cuál sale lostienen los individuos se calculó unriesgo relativo y entonces esteparámetro de
riesgo relativo es unaespecie de índice que indica cuántasveces más riesgo de padecer una temidaenfermedad poseen los portadores
delalelo respecto de los que no portan elalelo en un determinado grupo étnico yse acuerda cómo esté consciente queestá acá donde a es la
frecuencia dela ley lo que está presente en lospacientes enfermos/ sé que es la frecuencia del alelo enpoblación sana/ b que es el número y
la frecuencia depacientes que no tienen el alelopacientes enfermos libio de que es lapoblación sana que no tiene libros y yestocuanto más
alto esmás riesgo de padecer una determinadaenfermedad tiene el individuo porejemplo enfermedad sería haga sin muchoustedes sabrán
de qué se trata laenfermedad celíaca obtendrán ideaaproximada está altamente asociadotiene un riesgo relativo muy alto con deq2 y de q8
si sistemáticamente todoslos pacientes que son celíacos tienende q2 y de q8 y para qué sirve esto noexiste en casa donde el diagnóstico
dela enfermedad no consigue hacerse deltodo con los métodos de laboratoriotradicionalessin embargo el paciente tiene laclínica para
sospechar entonces sepuede en el caso por ejemplo deenfermedad celíaca ante una enfermedadque tiene características
clínicascompatibles con celiaquía pero que laspruebas de laboratorio dicen que no queno se puede pedir un estudio de alelosdhl
adecuados y de q8 para ver si elpaciente los tiene y en el caso detenerlos contribuya a seguir sospechandoque tiene enfermedad sería
casiespondilitis anquilosante ya chile 27esta enfermedad que tiene una altísimaasociación o narcolepsia y de redovánhoy una asociación
muy grande durantevarios años se intentó utilizar latipificación de estos anhelos de lachilena como criterio de diagnóstico
deenfermedades pero en realidad hoy endía se sabe que no es así simplementecontribuyen al diagnóstico por entoncessepan que el riesgo
relativo esimportante calcularlo porque sobre todoen algunos casos se pueden tomar medidaspreventivas hay riesgo relativo condiabetes
diabetes tipo 1entonces uno puede establecer si unpaciente a un familiar de un pacientetienen los alelos que confierensusceptibilidad la
diabetes tipo 1uno puede monitorear lo de antemano poren forma temprana para ver si elpaciente debe ya empezaron a empezar conun
tratamiento con insulina o bueno ahíhay un montón de ejemplos dondecalcular el riesgo relativo contribuye aun diagnóstico temprano un
mejorseguimiento del paciente y un desarrollomás tardío eventualmente de laenfermedad crónicavamos a la siguiente bueno ante
tantacomplejidad del alelo de la chile a y laposibilidad depoder hacer trasplantes de órganosseres humanos hubo que desarrollarmétodos
de tipificación de esto salelos entonces los primeros métodosfueron métodos que llamamosserológicos donde más que los aleloslo que se
hacía era tipificar lasproteínas y básicamente se tomabansangre de un individuo se hacía unaislamiento de células mononuclearessangre
periférica por unacentrifugación en una sustancia densaque se llama frijol y para que seplanteaba en la carretera sa que sonplacas de 60
fosas de plásticoetcétera etcétera donde hayanticuerpos contra los distintos aleloscuando se agregan las célulassi había unión de los
anticuerpos y seagregaba posteriormente complementohabía lisis y si estos anticuerpos quetengan especificidad conocida no seunía no
había lisis entonces no podíacuantificar el microscopio la el gradodel issys inducido por un terminantecuerpo y establecer un poco cuál es
elala el antígeno de chile a que esteindividuo tenía estas técnicaséste tenía varios problemas porque engeneral los suelos son de
mujeresmultíparas que tienen cuatro o máshijos del mismo padre de pacientes quehayan rechazado trasplante previas y esoes muy difícil
de obtenertienen póliza de actividad no reconocenun solo antígeno en particular entoncesuna técnica bastante engorrosa soncostosas no
resuelven bien en muchoscasos cuales el antígeno sino que unotiene una idea de cuál es el antígenoetcétera etcéterael asunto es bueno
pero para que sehicieran buena antes de esto no habíanada no había ninguna posibilidadcertificación y a partir de esto sepudo hacer una
tipificación y comenzóel éxito de los trasplantes en sereshumanosobviamente después vinieron lastécnicas de biología molecular
pcrbarrió con todo hoy en día la técnicade pcr zonas que mejorar mucho la cosaentonces una técnica que se llama sspdonde se amplifican
regionespolimórficas 21 puede establecer si élaplicó en ésta es porque los problemasse pegaron es porque el paciente tieneesta secuencia
es si el paciente tieneeste alelo así que simplementecorriendo geles garrocha con buenoscomprometió con algunos estadoseste método
que permite detectar adnpero no puede establecer cuál es elpatrón de acá allá si hablamos dealelosla chilena porque estamos
sacrificandoel adn se vamos a la siguientehay técnicas mejores de másresolución donde uno hace una pcr ydespués hace una hibridación
con sondas que se llaman ese ope estassondas que pueden ser originalmente eranradiactivas en dichas no se usanmétodos reactivos sino
métodos dequimio luminiscencia permitió mejorarmucho la detección es decir que estánuevamente por biología molecularpodemos
resolver hoy en día que alelosde la chilena tiene un determinadoindividuo y esto se hace principalmentepara ver qué individuos pueden
sercompatibles con una persona que necesitarequiere un trasplante de órganosesto lo vamos a ver con más detallehacia el fin de la
cursada por keltonseminario de trasplante de órganosvamos a la siguiente pero básicamentelo que le quería mostrar el sexto que apartir de
los métodos serológicos afines de los 60 principio los 70comenzaron a conocerse algunosantígenos de clase 1 en azul yantígeno de clase
2 en verde pero queestá limitando de los toros hizo que nose conocía mucho más antígenos lasmoléculas detectadapero a partir de la
irrupción de lastécnicas de viaje y biología moleculara fines de los 80 parte de de la pcr yla aplicación de la pcr latipificación de chile a
comenzaron aconocerse un gran número de alelos delcomplejo mayor de histocompatibilidadclase 1 y de clase 2 en rojo y el verdeque
llega finalmente bueno esta curvaterminar el 2008 pero bueno si vamoshasta el 2015 tenemos números queteníamos en la tablita unas
cuentaspositivas más atrás así que bueno hoyen día para los trasplantes de órganosse hacen este tipo de técnica dijo enbiología molecular
para establecer obuscar individuos que sean compatiblesvamos a la siguienteoriginalmente estas técnicas seutilizan para hacer tipificación
yestudios de caracterización dehaplotipos y estudios de paternidadhoy en día tampoco sus armas para estopara paternidad se usan otras
técnicasde microsoft élite pero sí sirven paraestablecer haplotipos si vamos a lasiguienteentonces bueno habiendo desarrollado loque son
las películas clásicas laúltima parte de la clase lo vamos adedicar a hablar un poquito de lasmoléculas no clásicas del complejomayor de
histocompatibilidad que son declase 1 la sequíauno ve esas que estaban en naranja o elamarillo en esa vía positiva dondemostramos los
genesbastante más atrás en general lamayoría de ellas tienen un polimorfismonulo o bajo tiene una expresión titularque es restringida o
tienen bajosniveles de expresión en superficiecelularalgunos tienen con la chica plasmáticacorta o son solubles pero algunas
sonrealmente cae curiosas porque hastaahora uno tiene la idea de que buenaclase 1 unión de péptidos clase 2unión de péptidos activación
08 cd40y moléculas que son bastante homólogasque hacen cosas completamente diferentessí sí que vamos a la siguienteempecemos
describiendo la molécula fcrsesta molécula es el receptor neonatalpara la porción efesé dije síreceptor neonatal para porción efe sedirige
ya a su nombre lo indica la leyindica es una molécula que funcionacomo receptor para la función para laporción efesé dije no tiene nada
quever con la presentación de péptidossin embargo es una molécula que es unacadena alfa que se asocia con beta 2micro globulina al
igual que lasmoléculas de clase 1acá tienen los porcentajes deneumología en los distintos dominiosesta molécula no presenta
péptidoscomo las moléculas clase 1 por qué porqué en la región 152 tiene unaproteína que es un aminoácido querompe la alfa él y sé que
forma partedel costado del sitio unión de péptidoy es fundamental para proveer y muñapasiva durante la vida neonatal ydurante la vida
adulta inclusive tienefunción esté por captación de ig delumen intestinalprimero ustedes han escuchado que la igatraviesa la placenta y la
ii gm no sien algún momento lo han estudiado si ytal vez hasta le dijeron bueno por esacuestión de peso molecular que le dijemás
grandota le dije más chiquitadifunde placenta no bueno error falso escierto le dije que atraviesa la placentala ii gm no pero por una
cuestión depeso molecular y de difusión es porqueen la placenta en ejercicio trofeo gastoen el límite entre la madre y su bebéexiste un
transportador dije que captala igla madre y la transporta activamente alos tejidos del bebé y éstetransportadores fcrm y trabaja asísangre
materna que olió fluidoscorporales maternos transportador hay endos y ptosis de la ig se une a estereceptor fcc neonatal lo protege de
ladegradación lo transporta hacia lostejidos fetales la unión de la ig aeste receptor protege al eje de ladegradación al ph ácido que hay
enesos en dos o más y después cuandollega a los tejidos fetales el ph otravez es fisiológico y se libera dije esdecir que el ph bajo favorece
laasociación de le dije al receptor ydespués a ph fisiológico otra vez selibera entonces activamente altransporte dije de tejidos maternos
atejidos fetales durante la gestacióndurante la vida neonatal pasa algoparecido en el intestino del bebé dondecaptación dije si las pequeñas
dosisdije que vienen con la leche maternasi pasa lo mismo en dos hitos yliberación hacia los tejidos einclusive la siguiente idea
positivamuestra que esta molécula que si biense llamó receptor neonatal porqueoriginalmente se pensó que solamenteera funcional de los
primeros años devida o primeros meses de vida hoy endía se sabe que es importante durantela vida adulta el individuo también porqué
porque hace lo mismopreservando la vida media de la ig manáestudiar más adelante que la vida mediade la ig es de unas tres semanas
quéquiere decir eso que si yo un individuoque no tiene inmunoglobulina gle doy 10 miligramos por mililitrocolegio ligera disminución
pormililitro en tres semanas va a tenercuanto a tener cinco así la mitad se vadegradando es en la vida mediabueno lo que se ha visto es
que a partirde estudios de ratones que son nocauten esta molécula es que esta moléculajustamente confiere esa vida media conesta
molécula no está la y jefe degrada mucho más rápido y antes porqué porque las células endotelialessí o en los monocitos cómo se
muestranabajo hay en dos hitos y permanente deproductos que están en el torrentecirculatorio está en dos hitos y llevala degradación de
lo que estas célulasen 2 cita ya vieron que el mono citómendocita y degrada y cómo hacemos parapreservar el eje que la verdad
nosvendría bien preservada por qué nossirve dije se preserva porque se une aph ácido de éstos en dos o más a estefcr n se preserva de la
degradacióncomo traca los productos que no seunieron se degradan y esto se recicla yvuelve a circulación de tal manera queesta molécula
permite aumentar la vidamedia del ejefíjese qué función que no tienen nadaque ver con la presentación de péptidopero sin embargo esta
molécula que unacadena de fallos ha vetado microbloggingha unido otra locura como mostramos enla siguiente idea positiva es
lamolécula hl a h también conocida comohf esta molécula también se asociavetados micro lina no presenta péptidosy la función esta
molécula se conocióa partir de la descripción de dosmutaciones en el ser humano sistema portirosina en posición 282 cristina parapartico
en amena exposición 63 quellevan a que estos pacientes tengan unaenfermedad que se conoce comohemocromatosis hereditarias y
mimocromatos is sobrecarga de hierro seaalgo para el metabolismo el hierro haceesta molécula y lo mismo pasa enratones que son
artificialmente mutadosnocauts llamamos para esta proteína hfo inclusive para de vetados microglobulina tienen un cuadro clínicosimilar
como trabaja esta moléculabueno ustedes se acuerdan el hierrocirculaunida en sangre por transferrina sí yen el 'pato' citó principalmente
estáel receptor transferrina que capta elhierro y lo mete para adentro y permiteque el hígado se llene de hierro hastaun cierto nivel no se
va a sobrecargaren condiciones normales es decir que hayun sensor en la célula que le dice alreceptor transferrina basta hasta acáno
cargue más hierro porque ya tengosuficientes y bueno ese sensores lapelícula che efecuando la molécula ch.f está mutada nopuede actuar
como sensor el receptor detransfer y no nunca se entera que tieneque dejar de captar el hierro y siguecaptando hierro sigue optando hierro
yse produce entonces la sobrecarga dehierro y la enfermedad conocida comohemocromatosis hereditaria piense unamolécula que la
asociamos con elmetabolismo del hierrosin embargo tiene homología con elhacha y le asocia con métodosmicrobloggin a pasamos a la
siguientela molécula chile ag también estáestá dentro del complejo mayor dehistocompatibilidad era uno de los genesnaranja o que él
mostraba se asocia conbeta 2 micro globulina se expresaprincipalmente en el trofeo gasto seconocen cinco áreas se conocen máscreo que
son siete u ocho isoformas hoyen día de la molécula chile ag que semuestra nada acá algunas son demembrana como se muestra cada
dominio yfauna en fase alpha 3 de todos microglobulina pista g2 las isoformas g2 lefalta el segundo dominio del g3 quienessolamente un
dominio e inclusive algunassolubles en la casa muestra hay g7 sihay distintas y sus formas todas unempeño pero ningún tcr lo reconoceno
tiene nada que ver con lo que pasacon clase 1 donde el tc reconoce a chilea aveo se estas moléculas son ligandode un par de receptores de
células nkentre ellos el lt 4 son importantes paradarle una señal negativa al hacerlo nkpa que no se activesi está vinculado con la
toleranciamaterno fetal es decir la expresiónde chile ag en el trofeo gasto protegeal trofeo el gasto del ataquecitotóxico por las células nk
si vamosa la siguientela matrícula a chile a e es unamolécula que también se asocia detodos micro globulina que se expresa ensuperficie
celular y tiene unaexpresión que es ubicua stasi unepéptidos que son hidrofóbicosderivados de las secuencias líder deotras moléculas de
clase 1 se guardanlas moléculas clase una clase 2pero pensemos en la clase 1 el exxon 1es un péptido líder que permite labiosíntesis y la
incorporación en elretículo endoplásmico bueno es elhidrofóbico es privado y lo une lamolécula chile a esí de tal manera que a chile a
eseexpresa adecuadamente en superficiecelular cuando se une a beta 2 microglobulina y cuando hay suministro depéptidos hidrofóbicos
derivados estasotras moléculas de la chilena cuando secambió sintetizando la especie demonitoreo general de cómo anda labiosíntesis de
clase 1 porque si labiosíntesis de clase uno anda bien enla célulahay generación del ligando hayexpresión adecuada dhl a esi hay algún
patógeno que estáinterfiriendo no hay indios síntesisadecuada puede no haber biosíntesisadecuada de clase uno puede haber eneste caso
entonces un suministroinadecuado insuficiente de péptidoshidrofóbicos con lo cual la expresióndhl baja en la superficie celular y
estamolécula chile aee no es reconocida porun tc resino que reconocido nuevamentepor receptores de células nk que engeneral pueden
inhibir o activarlas ytoxicidad de tal manera que las célulasnk estará escudriñando monitoreando sila célula está expresando a
nivelesrécord o no vamos a la siguientela molécula cdu no es la clave es laanteúltima que vamos a mencionar quelas moléculas del
complejo mayor dehistocompatibilidad es una molécula quese asocia a beta 2 micro globulina seexpresa en superficie del sol encríticas y
monocitosen varias y sus formas se 1 a abc elgrupo uno de los grupos 12 de 1 de elcheespera pero la característica de estamolécula es que
es una especie dehíbrido si quieren llamarlo entre lasmoléculas que las unió clase 2por qué por qué se parece a la declase 1 se une a
vetados microblogginasí tiene un ligando el ligando quepresenta no es un péptido sino que esun antígeno de naturaleza glicolhípica o un
rico péptido tiene unaestructura lipídica lo que estápresentando la molécula se de uno perola carga del antígeno se va a produciren el
compartimiento en dos o másentonces por un lado se une a beta 2micro globulina como las de clase 1 peropor otro lado se carga de
ligando en uncompartimiento asoma como la clase 2sí y esta expresión en superficiepermite la presentación de antígenosde naturaleza
lipídica licor hípica opúblico proteica a determinadascélulas del sistema inmune como vamos aver más adelante en la cursada de
talmanera que la respuesta inmune no estálimitada a detectar solamente péptidospresentados por qué la segunda clase 2sino que hay otros
pp otras sieteligandos que pueden ser presentados deuna naturaleza química diferente a loque son los péptidos vamos a lasiguiente me caí
me creeson dos moléculas que también estabanen amarillo en la región en ladiapositiva donde mostré los genes queson las moléculas que
están dentro deesa región y que en general se expresaen niveles muy bajos o no estánexpresadas en tejidos normales estas dosno se
asocian la beta 2 micro globulinani presentan péptido pero los genesestán dentro de la región de clase 1 ycon esa función de las funciones
queestas moléculas que están ausentesexpresadas en niveles muy bajos encélulas normales se inducen antedeterminados estímulos de
estrés oestímulos infecciosos y la inducciónen la expresiónel aumento en la expresión de mick ahíde mick ve en la superficie de
lascélulas es un estímulo unagenial para que ciertas célulascitotóxicas reconozcan a estasmoléculas y destruya las células queexpresan me
caí me creepor ejemplo se ha visto que el elestrés térmico induce la expresión demi casa en las células y hace quelinfocitos tno tenemos
dispositivos de gama deltareconozcan estas células y lasdestruyan se ha visto que infecciones dedeterminadas células concitomegalovirus
o con otras células conmycobacterium tuberculosis induce laexpresión de mi casa a en las célulasinfectadas y ya sean impositores de
alfabeta se de ocho positivos comolinfocitos t gama delta reconozcan a lascélulas infectadas y las destruyansiempre el reconocimiento de
micaydemichelis se da a través de unamolécula que se llama nkg2d que es unreceptor que fue escrito originalmenteen su obra escénica
pero hoy en día sesabe que está en todo tipo de célula tcitotóxica entonces está en célulasnk en células t cd8 en su obra de gamadelta
entonces una especie de sensor dealarma para el sistema inmune para decirbueno esta célula algo raro tiene hayque destruirlaasí como acá
ejerce funcionesbeneficiosa porque nos defiende contradeterminados patógenostenemos la contraparte en determinadasenfermedades
autoinmunesse ha visto que como consecuencia delárea de la reacción inflamatoria en eltejido hay un aumento en la expresiónde mick a y
eso lleva a nada contribuyea la destrucción titular por ejemploenfermedad celíaca se ha visto que loscentros hitos como consecuencia de
esainflamación en la cual participainterleuquina 15 aumentan mucho laexpresión de mika y le será linfoidelinfocitos t cd8 interés vital ya
les através de nkg2d reconocen estos centrosy tos y los destruyen y contribuyen aúnmás con esa atrofia de las vellosidadesintestinales que
es característica dela enfermedad celíacao en sí novios hitos de pacientes conartritis reumatoidea se ha visto algoparecido y una cita
toxicidad media porlinfocitos t cd4 que expresan estamolécula que es una población propiade esta enfermedad pero
básicamentenuevamente la expresión ectópicaanormal como consecuencia de un dañoinflamatorio en un tejido lleva a ladestrucción de
ese tejido se yfinalmente en tumores se ha visto quetambién hay sobre expresión lo quecontribuye a la eliminación de tumoresen
definitiva estamos hablando de que enel complejo mayor de histocompatibilidadtambién existe un par de genes que sonme caí me cree
que sea una especie desensor de la homeostasis celularsi todo anda bien no hay expresiónexpresión bajas y algo anda malno importa si es
infeccioso si es sieste origen tumoral o si es enconsecuencia de la inflamación tisularla expresión y hay destrucción de esascélulas y que
bueno creo que esta fuela última de la positivamuchas gracias y tenemos tiempo parapreguntas

clase 3:

bueno me voy a presentar mi nombre deromina yan vera le soy docente deldepartamento y trabajo investigadora delconicet y trabajo en la
academianacional de medicina en urologíaoncológica como pueden ver en eltítulo de la charla en esta teóricavamos a hablar acerca de la
ontogenia delos linfocitos b y tqué es esto ustedes saben que si estofuncionaustedes saben que las células de lasangre se originan todas a
partir de unprecursor común en la médula ósea esalo han visto también en los seminariosese precursor común se denomina célulamadre
pluripotente hematopoyética ostanzel entonces una de las de losobjetivos de este teórico no ponemos acasaes tratar de entender cómo
generan losreceptores antigénicos los linfocitos20 que como ya pueden ver por estaprimera pregunta que está planteada enel frente
presentan una gran diversidadvamos a tratar de entender entonces a lolargo de este teóricocómo es posible generar la grandiversidad de
receptores antigénicostendremos que poder contestar al finalde esta charla cómo y dónde es queadquieren esos receptores cómo
secontrola la especificidad de estosreceptores y cómo logran emigrarlos linfocitos de los órganoslinfáticos primarios hacia lacirculación
como les mencionabaentonces la célula se originan a partirde un precursor como un en médula óseaque se denomina célula
madrepluripotente hematopoyética a partir deese precursor común por sucesivasdivisiones y diferenciaciones esosprogenitores se los
conoce con el nombredel progenitor linfoide común yprogenitor mieloide común como ustedespueden ver en la diapositiva a partirdel
progenitor mieloide común se danlugar a muchas de las células queustedes ya me han visto en losseminarios como son los gránulos
hitoslos mastocitos los macrófagos lasdendríticas los precursoresdendríticas mieloides también loseritrocitos plaquetas a partir
delprogenitor linfoide común nos vamos acentrar en éste se origina no solamentelas células nk sino también loslinfocitos 20 que son los
protagonistasde este teórico entonces para tratar deentender cómo es la estrategia queemplean los linfocitos para reconocer alos antígenos
tenemos que contraponerlocon lo que ustedes han visto hasta ahoracómo logran reconocer los fagocitos ala totalidad de los patógenosqué
receptores emplean los receptoresde reconocimiento de patrones entonceslos fagocitos empleando un conjuntolimitado de receptores que
son losreceptores de reconocimiento de patronespueden abarcar o reconocer a latotalidad de los patógenos porque estosreceptores de
reconocimiento de patronestienen como ligandos a estas moléculasque habíamos llamado genéricamentepumps moléculas conservadas
ycompartidas por grupos de patógenos seacuerdan eso que han visto en losseminarios y en los teóricos laestrategia que emplean los
linfocitospara reconocer a la tota a la totalidadde los antígenos está absolutamentediferente emplean unos receptoresparticulares que se
denominan receptoresantigénicos el receptor antigénico dellinfocito vez se denomina bcr y el dellinfocito t se denomina tcry estos
receptores son específicos paraun antígeno en particularentonces sí o sí tenemos que hacer unparate y hacer una definición de lo
quellamamos antígeno esto ustedes lo van aver más adelante en los seminarios peroantígenos todas molécula capaz de serreconocida por
los receptoresantigénicos de los linfocitos y laporción del receptor antigénico quereconoce a esa porción del antígenohay una porción cita
del antígeno quees la que compacta con el receptorantigénico esa porción del antígenoque contacta con el receptor antigénicose denomina
pepito peo determinanteantigénico entonces habiendo hecho estadefinición podemos continuar con estacomparación y vemos que
mientras quelos fagocitos empleando un conjunto bienlimitado de receptores llaman receptorel reconocimiento de patrones reconocera la
totalidad de los patógenos porreconocer éstos para mvs que secomparten por gruposla estrategia de los linfocitosdiferentes emplean veces
recite cr esque son específicos para un antígenoen particular y laate generar gran diversidad mucha muchadiversidad de receptores
antigénicoscada uno diferente del vecino están ladiversidad de receptores antigénicosque existen que es imposible que cadauno de estos
receptores diferentes estecodificado en el genoma no nosalcanzaría el material genéticoentonces lo que tenemos que tratar deentender a lo
largo de la clase es cómoes posible para el sistema inmunológicogenerar tal diversidad de receptores yales voy adelantando que es
porcombinación de fragmentos genéticosestamos hasta acá alguna duda tienecontinuemos vamos a empezar con loslinfocitos blos
linfocitos b se originan a partir deles temps el en la médula ósea y apartir del progenitor linfoide comúnla mayoría de los pasos que
permiten eldesarrollo de las células b ocurren enla médula óseahay un paso final que ocurre en el vasoy una vez que es el linfocito de
culminacon todo ese proceso de ontogeniaadquiere el receptor antigénico sé silos receptores antigénicos se adquierendurante el hondo
genial linfocitaria unavez que estos linfocitos adquieren loslinfocitos b su receptor antigénicosvan a comenzar el tráfico por todos ycada
uno de los órganos linfáticossecundarios en busca del antígenoespecífico y cuando lo encuentran sevan a activar proliferar y
diferenciarsepor un lado a células productoras deanticuerpos y por otro lado a célulasde memoria lo que nosotros vamos a veren esta
clase es como en la médulaósea los linfocitos b y vamos a vermás adelante en el último loslinfocitos t adquieren el receptor parael
antígeno para eso tenemos querepasar la estructura del receptorantigénico es éste que tienen ustedesen pantalla está constituido por
uninmunoglobulina de superficie ancladamembrana y éste inmunoglobulina estásiempre acompañada de dos cadenas quese denominan
cadena sigue al fobi gvtaguatero dinero alfabeta heterodino alfabeta tiene dosfunciones por un lado traducir lasseñales al interior de la
célula y porotro lado durante la ontogenia permitirla exportación a membrana de lascadenas de la inmunoglobulina que salgana la
membrana las cadenas de lainmunoglobulina analizando cómo puedenver hay esta molécula inmunoglobulinaestá constituida por dos
cadenas que sellaman pesadas o h que son idénticasentre sí unidas entre sí por puentes ysulfuro y dos cadenas livianas o cadenasl también
idénticas entre síasociados a las pesadas por puentes ysulfurocuando uno analiza un gran número demoléculas de inmunoglobulina se
pudover que la porción amino terminal deambas cadenas que es la porción queestá en rojo en la pantallatenía mucha más variabilidad si
uno locomparaba con los dominioscarboxiterapia y navales que están enazul en la pantalla que sonrelativamente constantes cual les
parecea ustedes que va a ser la porción laroja ola azul involucrada en elreconocimiento del antígenoobviamente la roja son las
porcionesvariables de las inmunoglobulinas lasresponsables del reconocimientoantigénico y esa recombinación defragmentos genéticos
que yo les veníaadelantando que es la responsable degenerar diversidad genera diversidad enesa porción roja en la porciónvariable de las
inmunoglobulinas tantoen la cadena pesada como en la cadenaliviana entonces fíjense que para poderseguir un poco el proceso de cómo
esque se adquiere este receptorantigénico tenemos que repasar losdistintos dominios que hay en estainmunoglobulina las cadenas
pesadasreciben están marcadas con la h porheavy en inglésentonces hay un dominio variable decadena pesada o bh y distintos
dominiosconstantes de cadena pesada mientras quepara la liviana están los dominiosvariables de cadena liviana o vélez ydominios
constantes de cadenas livianasjosé lentonces la porción variable de lainmunoglobulina la responsable delreconocimiento antigénico
losdiferentes dominios constantes de cadenapesadaestos dos niños sea chés gastamosdominio ch son los que dan lugar a losdistintos tipos
o clases deinmunoglobulinas que ustedes conocen yge y ge y ge m&g; hoy jede de toda laporción variable de la inmunoglobulinanosotros
dijimos que esa es la zonaresponsable del reconocimientoantigénico pero de toda esta porciónvariable hay solamente una partecita quees
la que interactúa íntimamente conel an el determinante antigénico el epitopeesa porción se denominan lainmunoglobulina para tope de
toda laporción variable involucrada en elreconocimiento del antígeno haysolamente una partecita que la queestán más íntimamente
involucrado eninteraccionar con el determinanteantigénico esa porción se denominapara tope el par a tope de lainmunoglobulina está
constituido pordominios que se llaman cdr 1 2 y 3están en la cadena pesada y cdr 1 2 y 3de cadena liviana que ustedes se tieneque
imaginar que es como el bolsito queencaja con el episcopio determinantesantigénicos el que encaja bien con elepíteto determinantes
antigénicosentonces eso es lo que determina laespecificidad del anticuerpo cómo estáconstituido ese para tope contra quepitó pero
determinante antigénico esespecíficoentonces cómo es que se genera estagran diversidad de receptoresantigénicos por un proceso que
sedenomina recombinación somáticaen la stem cell y en cualquier otracélula que no sea un linfocito ve losgenes que codifican para las
distintasporciones de la inmunoglobulina ya lovamos a ver más adelante están en unaconfiguración particular que sedenomina
configuración germinal cómovamos a ver más adelante esaconfiguración implica que losfragmentos genéticos están separados
ysolamente en aquellas células que van adar lugar a los linfocitos b en estecaso por un proceso de recombinaciónsomática esos
fragmentos genéticos sereglamente lo que vamos a tratar deentender en las próximas día post escómo es el proceso de
recombinaciónsomática para eso tenemos que repasaresto que vivimos el reconocimiento delantígeno se realiza a través de laporción
variable de la inmunoglobulinay para generar esa porción variable dela inmunoglobulina tiene que haberprimero un real regló
porrecombinación somática de fragmentosgenéticos de la porción variable de lacadena pesada que fíjense que hay tresletras acá b d i
jporque para por para reglar para generarla porción variable de cadena pesadanecesito reacomodar tres fragmentosgenéticos bebé y j y
posteriormente seproduce el rea regló de la cadenaliviana la porción variable de lacadena liviana se genera por reglas dedos fragmentos
genéticos que se llamanb y jesto ya lo vimos primero se produce enregla de la cadena pesada y luego el dela cadena livianaentonces
primero empecemos a ver cómoes el regalo de la cadena pesadafíjese el fíjense en la parte superiorasí están los genes separados b d i jen
configuración germinal separados enaquellas células que no son linfocitosb en las stem cell y en cualquier otracélula que no va a dar
lugar a loslinfocitos b están así separados porel proceso de recombinación somáticahay un conjunto de enzimas que en suconjunto se
llaman recombinadas vida dejla más conocida de ellas son lasenzimas radio 1 y radio 2 que formanparte de esta red con vinaza bj
estasenzimas tienen la capacidad de reconocerlos fragmentos bebé y j y juntarlos losreconocen y los juntan primero seasocian los
fragmentos de 'la j y sepierde el material genético que estabaen el medio de ellosposteriormente la recombinasa bjreconoce un fragmento
b y los junta alde jota previamente reglado perdiéndoseel material genético que antes losseparaba entonces fíjense que sicomparamos
cómo estaban los genes acáen configuración germinal en unlinfocito b encontramos esta zona delmaterial genético con genes b dejótalla
real reglados por qué se reíaregla porque las recombinadas bj ragoneracc dos tienen la capacidad dereconocer esos fragmentos
genéticoscortarnos y con la ayuda de otrasenzimas volver a asociarlos para reglarlos estamosesto es básicamente el proceso
derecombinación somática ahora estefragmento génico bj se va a transcribira traducir se asocia con los fragmentosconstantes de cadena
pesada y tenemos ala cadena pesada de la inmunoglobulinacon el fragmento con la porciónvariable constituida por el reglón degenes bj y
la porción constante queestán amarillo estamos hasta acáluego se regula la cadena liviana arribatenemos los genes e b y cota
enconfiguración germinal separados por elproceso de recombinación somática larecombinasa vida y j puede reconocerloscortarnos y con
ayuda de liga zas volvera pegar los arribareglarlos y así se encuentra la zonadel material genético en los linfocitosb con estos fragmentos
genéticos b y jdcadena livianas reglados se transcribense traducen y tenemos la cadena livianade la inmunoglobulina estamos hasta
acáesto es a grandes rasgos el proceso derecombinación somáticaacá me están preguntando cómo sellamaba el nombre de las enzimas
quemediaban la recombinación de laslivianas yo mencioné que en las pcs enlas cadenas pesadas la recombinacióninvolucraba las enzimas
radio 1 y radio2las lajas estas mismas enzimas sontambién las que producen larecombinación de la cadena liviana dela porción variable
de la cadenaliviana de la inmunoglobulina ahorapresentamos a grandes rasgos cómo es elproceso de recombinación somática perono
explicamos cómo es que se generadiversidad la diversidad se generaporque como ustedes pueden ver existenvamos a mirar primero para
la cadenapesada que en la última línea quetenemos acáfíjense que para la cadena pesada haymuchas variantes de fragmentos b d i
jentonces rango ni rasgos en un linfocitoen particular eligen un bebé hunde y unj y por recombinación somática lorrearreglan en el
impositor vecino el mismob y el mismo de pedrojota diferente y enel de al lado otro bj y en el otrovecino otro fragmento de jentonces hay
mucha oferta de fragmentosbebé jpara cadena pesadas y lo mismo b y jpara cadenas livianas ese es uno de lospuntos que nos garantiza
que hayadiversidad de porciones variables de lasinmunoglobulinas para la cadena livianaademás tenemos la la complicación o laotra
variante que hay dos tipos decadenas livianas diferentes cadenaslivianas capa o cadenas livianas landasen condiciones normales el 65%
de loslinfocitos que tenemos circulandoexpresa cadenas livianas la capa y un35% cadenas livianas landapor eso decimos la relación capa
landanormal es 65 35qué quiere decir esto durante laontogenia de linfocitos b hay un 65 porciento de las células que eligearreglar la
cadena liviana cappa y elresto rea reglas inmunoglobulina concadenas livianas la banda el proceso derecombinación somática que
estámediado por estas enzimas rac1 y wright2 está guiado por unas secuencias queflanquean estos fragmentos genéticosque llaman
secuencia señales derecombinación estas secuencias señalesde recombinación fíjense estánmarcadas por un una secuencia de
sietenucleótidos un espaciador y otrasecuencia de 9 nucleótidos eta meroespaciador de 23 y nona mero y en otroscasos hay un espaciador
de 12nucleótidos las enzimas rac1 y radosrecombinan siguiendo la regla12 23 aquellos fragmentos flanqueadoscon un espaciador de 12
una secuenciaseñal de recombinación que tenga unespaciador de 12 se van a asociar conaquellos que tengan una secuencia señalde
recombinación con un espaciador de23 y fíjense que estos fragmentosgenéticos que estaban alejados en estaconfiguración germinal
dragón y radospueden ver esa secuencia señal derecombinación cortar y con ayuda deliga zaz asociar esos fragmentosgenéticos
perdiéndose en general enforma de b n a circular el materialgenético que ante los separaba porcómo es este proceso una vez que
elfragmento b y j en este caso estánreglados se pierden las secuenciasseñales de recombinación por ellafueron cortadasademás las
enzimas involucradas en elcorte y luego el pegado de estosfragmentos genéticos no son muyprecisas y generan adicción a nossustraen
nucleótidospor eso se dice que la unión de losfragmentos genéticos no es precisa esimpresaquizá esto genera variabilidadclaro que sí
porque si tenemos el casoteórico en que dos linfocitos b durantesu antojen ya emplean los mismosfragmentos bcj porque las
recombinadaseligieron los mismos fragmentos bj comolas enzimas involucradas en él en elpegado de estos fragmentos adiciona
nossustraen nucleótidoseso genera diversidad en la secuenciaentonces inclusive con los mismosfragmentos b d juno puede tener una
secuencia denucleótidos que no sea exactamente lamisma de un linfocito a otro si esologra transcribirse y traducirse laproteína será
ligeramente diferente ygenera más diversidad todavía cómoocurren las cosas primero la recombinasabj va a intentar el reglón de jen la
zona del material genético dondeestán estos fragmentos genómicos enambos cromosomas tanto en el maternocomo el paterno o en la
ontogenialinfocitaria ustedes tienen queimaginarse que las cosas ocurren paso apasoel primer conjunto de pasos estáconcentrado en tratar
de generar elreceptor antigénico y para eso lacélula avanza primero trata derecombinar de tener un buen regalo de laporción variable de la
cadena pesada ylo hacen pasos primero de jcuando está bien él ve al de jotapreviamente regladocuando eso logra hacer no va a tratar
desacarlo a la membrana y recién cuandopuede sacar la cadena pesada la membranase va a concentrar en la cadena livianaotro pasitouna
vez que logró hacer la cadenapesada y la cadena liviana las saca lamembrana y ahí va a controlar laespecificidad de ser receptor si
algunode estos pasos no se cumple la célulamuere por apoptosis 12 son pasos ychequeos que tiene que estar ok parapoder seguir
avanzandoentonces imaginemos el caso teórico quela recombinasa bj no logra reglar enforma productivael fragmento de jota en ninguno
de losdos cromosomas no pasa el chequeo queestá ok y la célula va a morir por sien alguno de los dos cromosomas tuvoéxito en ese
cromosoma continúa el rearegló del b al bj previamente reglado yde nuevo la recombinasa bjahí ya no trabaja en paralelo en
amboscromosomas existe este fenómeno que sedenomina el fenómeno de exclusiónalélicaes decir que va a tratar de trabajar
larecombinasa bj primero en un cromosoma ysi tiene éxito continuará pero si nologra arreglar el fragmento bcj en uncromosoma antes de
que la célula muerapor apoptosis intenta hacer el regalo enel otro cromosoma pero trabaja unacromosoma x vez esto se denomina
elfenómeno de exclusión alélica sinninguno de los dos cromosomas tieneéxito la célula no pasa el chequeo deque está ok iba a morir por
apoptosisen alguno de los dos cromosomas tieneque haber logrado un real reglóproductivo de cadena pesada cuando estose cumplerecién
ahí puede empezar aconcentrarse en los reglas de cadenalivianatambién hay exclusión alélica para lacadena livianaes decir que ragone y
rac 2 empezarátrabajando sobre un cromosoma seacuerdan que yo le había mencionado quehabía dos cadenas livianas capa y labanda
primero comienzan a intentarreglar la cadena capa en un cromosomarecuerdan que lo que se reglamente sonlos fragmentos dijo está
involucradosen la porción variable de la cadenalivianasi no pueden un cromosoma está flechitaque está que los manda para abajointenta
arreglar la cadena cappa en elsegundo cromosomasi no puede el reglón de la cadena capani en un cromosoma ni en el otro va aintentar
arreglar la cadena landaprimero en un cromosoma y luego en otrosi por esas mala suerte es larecombinasa bj no logró regla árnicapan y la
manda en ninguno de los doscromosomas no pasa el chequeo que estáok la célula muere por apoptosis paraque sobreviva tiene que tener
éxito enel reglón de alguna de las cadenas enalguno de los cromosomashay una preguntalas cadenas capa y la banda tienen dosacá me
preguntan si las cadenas capa ylanda necesitan reglas no fragmentos b djlos fragmentos bcj son de cadena pesadalas cadenas capa y la
banda son cadenaslivianas y tienen dos fragmentosgenéticos y jprimero si la recombinasa triunfa enregla o en genera un regalo
productivode cadena liviana cappa ya sea en uncromosoma o en otroeso se va a transcribir traducir yfíjense en el receptor antigénico
laprimera inmunoglobulina que muestran loslinfocitos b son de clase o tipo ii gmcon la cadena liviana que logró reglarque sí tuvo éxito
en esta primeraetapa acerca de una liviana cappa cuandonosotros vemos un linfocito decirculante que está expresando cadenaslivianas
lamba eso que nos habla de suantojen ya que la recombinación no pudorevelar cadena liviana capa ni en uncromosoma ni en otro y luego
tuvo quepasar a los ojos de cadena liviana landay en alguno de los dos cromosomas logróreglar los fragmentos bj setranscribieron se
tradujeron y tenemosuna primera expresión deinmunoglobulina m en la membrana concadena liviana la banda durante laontogenia
normal de linfocitos hay un 65por ciento de las células que tieneéxito en esta primera etapa y un 35 porciento de las células que tiene
unéxito en esta segunda etapapor eso la relación normal cup alambres6535 acá hay una preguntaacá me preguntan si nunca empieza porla
banda y entonces queda como holandapor descarte exactamente la recombinasabj primero accede a él lo pude cadenaliviana capa y
posteriormente al loco decadena liviana landatodo esto tiene que ver con mecanismosque en su conjunto llaman mecanismosepigenéticos
son mecanismos que regulanla compactación o no de la cromatinaporque la recombinasa bj lo único quehace es ver secuencias señales
derecombinación cortar y despuésasociarse otras enzimas y pegar peroencuentra el material genéticoaccesible en el locus primero de
cadenacapa en un cromosoma y en otro y el otrocompactado no tiene accesoestamos hasta que chicos y muyinteresante conocer esto de la
ontogenianormal de linfocitos porque si uno sabecómo es la relación normal acá paralanda puede ver usted no vieron todavíatécnicas
inmunológicas pero cuandovean luego del primer examen técnicasinmunológicas por una técnica que sedenomina citometría de
flujonosotros podemos evaluar el fenotipo delas células y uno puede ver porcitometría de flujo evaluar en lascélulas b de un
pacientecuántas células están con susinmunoglobulinas regladas con cadenaliviana capa y cadena liviana la bandaen un individuo sano si
uno hace esoencuentra que del total de las célulasde 19 positivas que son los linfocitos bun 65 por ciento tienen cadenas livianaescapa el
otro 35 cadenas livianas labanda que les parece a ustedes quépasará en un paciente como el quetrabajamos nosotros en la academia
deleucemia linfática crónica b es lapatología oncohematológica másfrecuente de adultos en donde hay unaproliferación monoclonal de
unlinfocito bs mal y me hizo esperan veruna relación capa landa normaldefinitivamente nosi el clon maligno tienen su bcr unacadena
liviana capa yo voy a encontrarno sé un 90% de las células b concadena liviana capa y un 10 por cientocon cadena libia nalanda una
relacióncapa la banda que se aleja de larelación normal me está hablando deque hay una célula que estáproliferando en forma
descontroladaesta no es una herramienta muy útilconocer esto de la ontogenialinfocitaria para poder seguirdiscutiendo tenemos que ver
en lacinética en que van ocurriendo lascosasfíjense que ya dijimos que gracias aque ragú y rac dos las recomendadas bjestán activas
primero se producen lasreglas de cadena liviana de cadenapesadauna vez que en alguno de los doscromosomas hay un reglón
buenoproductivo de cadena pesada yo les dijeque el cheto en era que saliera lamembrana está la cadena liviana regladachao cuando se
terminaba el reglónproductivo de cadena pesada hay regla decadena livianano sólo les mencioné nada de esoentonces la cadena pesada
saleacompañado a la superficie por unacadena que llama liviana sustituta y enlo que estamos mostrando acá ellinfocito de empieza a
mostrar no elbccr que la inmunoglobulina desuperficie sino una molécula que llamaprevé se re con la cadena pesadaarreglaba y la cadena
liviana sustitutalas señales gatilladas a través deéste prevé se re hacen que la célulaprolifere se inactiva temporalmente alas ragone y
rasgados y aumenta elnúmero de células la lógica de estoes si yo ya logré un regalo productivode cadena pesada aumentó el número
decélulas hijas que van a tener esearreglo yo ya sé que además puedesalir a la membrana y funcionalposteriormente en cada una de
esascélulasfijas y en forma independiente rabunirasgos se vuelven a aumentar suexpresión y comienza un reglóindependiente en cada una
de estascélulas hijas de cadena livianacuando la cadena liviana lograarreglarse correctamente va a salir conla pesada la membrana
mostrando porprimera vez la inmunoglobulina desuperficie que siempre es de clase otipo m en la superficie del info ve aesta altura el
linfocito se denominalinfocito ve inmaduro y está en lamédula ósea ya la cadena livianasustituta me preguntan si sé qué pasacon la
cadena liviana sustituta una vezque ésta la cadena liviana verdaderareglada ya no se muestra en la membranaesa cadena liviana
sustitutafíjense que este conjunto de pasos quenosotros estuvimos viendo que se poníanen marcha yo les dije que en un primermomento
tenían como objetivo generar elreceptor antigénico y ahora es elreceptor se generó entonces pasa elpaso siguiente que es controlar
laespecificidad de este receptorantigénico este proceso se realiza através de un conjunto de procesos en elmarco de lo que se llama
inducción detolerancia central b porque hay quecontrolar la especificidad de estereceptor antigénico porque estosprocesos que hemos
visto hasta ahora degeneración del receptor tienen un altogrado de azarentonces se pueden generar y se generan receptores antigénicos de
linfocitos bque cappa son específicos paramoléculas de nuestro cuerpoéstos tienen que ser controlados dealguna forma para evitar en un
futurorespuestas de tipo autoinmunesestamos entonces que hemos visto hastaahora puntos importantes para destacaren relación a cómo se
genera ladiversidad de inmunoglobulinas general ala diversidad inmunoglobulinas primeroporque existen varios segmentos bcj
paracadena pesada y bj para cadena livianaademás acuérdense que una vez que elhombrereg lo productivo de cadena pesada esascélulas
empiezan a proliferar y luegoen forma independiente en las célulashijas empieza un regalo de cadenaliviana existe una misma cadena
pesadase asocia con distintas cadenas livianasy tercer punto la unión y precisa delos segmentos que adiciona o sustraenucleótido
salazarestamos hasta ahora mismos tres puntosque no logran explicar cómo es que esposible generar tal diversidad dereceptores
antigénicos vez hay más lovamos a ver al final de la claseinducción de tolerancia central delinfocitos bsi vamos a tratar de entender por
qué ycómo se controla la especificidad deesos receptores antigénicos insisto queesto ocurre por el alto grado de azarcon que se generaron
la ontogenia delinfocitos b y t y la adquisición deeste receptor antigénico es previo alencuentro con el anti hero no es queingresa un
antígeno entonces comienzala ontogenia linfocitaria para generarlinfocitos b que reconozcan antígenosdel patógeno que no se infectó no
esprevio al encuentro con el antígeno ydespués el sistema inmune tiene todo unmecanismo de tráfico leucocitario quenos asegura que
aquellos linfocitos quetengan receptores antigénicosespecíficos para un determinadoantígeno logren encontrarse con elantígeno
específico está pero todoesto que estamos viendo son procesos queocurren ocurren previo al ingreso delantígeno a nuestro cuerpo cuando
ellinfocito b pasó las etapas que hemosvisto hasta ahora y muestra por primeravez en el estadio 20 más duroel receptor antigénico en su
superficiecomienzan los mecanismos de inducciónde tolerancia central para con controlarla especificidad de ser receptor ellinfocito ve
inmaduro no tienen acá enel panel la parte izquierda que cuandoestá mostrando su y gm de superficie enla médula ósea no percibe
ningunaseñal a través de ese bccren el entorno de la médula es como elchequeo de que está todo ok y lacélula puede continuar madurando
yemigrará de la médula ósea hacia elvaso donde culmina su maduraciónsin embargo sí es el impositor veinmaduro percibe algún tipo de
señal através de su vez rr en el entorno de lamédula ósea eso se considera peligrosoy antes de que la célula sea controladaya sea por que
muera por apoptosisosella controle por un mecanismo que sedenomina deán energización se leinduce la energía de la célula endonde la
célula va a salir pero no va apoder activarse posteriormente porreconocer a su antiguo jefe no es decirsi se percibe a nivel de 20 duros
enmédula ósea alguna señal a travésdel bccr eso se considera peligroso yantes de controlar a estas célulasporque se las considera
peligrosos setrata de cambiar la especificidad de eselinfocito modificando el par a tope dela inmunoglobulina estamos hasta acáuna vez
que se produce esa modificacióndel par a tope si el mecanismo decontrol si no percibe señales ahora esenuevo para tope en el panel
izquierdo enesta parte de abajo a la célula lasalvamos de ser controlada se modificóel par a tope y ahora no reconoce nadapropio en ese
entorno de la médulaentonces puede continuar con sumaduración sin embargo si a pesar dehaber cambiado ese para tope
continúapercibiendo señales a través de su vezfr va a ser controlado ya sea muere porapoptosis en la médula o sale como unacélula anr
jlca que va a morir prontopor apoptosis y no puede activarse porreconocer el antígeno específico haydos mecanismos conocidos hasta
ahora queexplican cómo es esta estrategia demodificar el par a tope de lainmunoglobulina que muestra el b ymaduro en médula ósea ya
estamos hastaacá chicos acá me preguntan si todoesto es que yo repito para que salga enla grabaciónacá me preguntan si todo esto es
partede la tolerancia central sí estamosviendo los mecanismos de inducción detolerancia central b que controlan laespecificidad de los
receptoresantigénicosacá me preguntan si los mecanismos deinducción de tolerancia se da al mismotiempo que se produce la ontogenia
elmecanismo de inducción de tolerancia estapar es parte de la ontogenialinfocitaria pero voz para que el beimaduro participen los
mecanismos deinducción de tolerancia central bpreviamente tiene que haber adquiridoese receptor antigénico entonces paracada célula en
particular tiene quellegar al estadio deben maduro y ahí secontrola la especificidadpero para que llegue el estadio deinmaduro primero
reloj cadena pesada lasacó a la superficie con las livianassustituta luego la liviana muestra porprimera vez el bcr y ahí se lo
controlaestamos los mecanismos conocidos hastael momento capaces de modificar el par atope de las inmunoglobulinas de losveinte
duros son éstos los que estánacá se llaman edición del receptor yreemplazo de los genes de hlo que nos están mostrando acá en laporción
variable en un azul más oscurohito porción variable de la cadenapesada y en verde porción variable dela cadena liviana de la
inmunoglobulinadel ventilador o por el proceso deedición del bcrfíjense que directamente se modifica lacadena liviana la célula va a
cambiarla cadena liviana y por el proceso dereemplazo de genes bh como su nombre lodice lo que hacen es cambiar los genesbhd la
recompra del fragmento bebé jesos genes b se vuelven se cambian sesiguen cambiando a través de estos dosprocesos que vamos a ver a
continuaciónse logra modificar o es posiblemodificar el par a tope de loslinfocitos b y maduros que percibieronseñales a nivel de la
médula óseadurante el auto geniaacá les dejo el nombre y la cita de unanada de una revista inmunología dondetratan alguna de estas
cosas que vamos acharlar ahora entonces fíjense acáarriba tenemos el linfocito vezauto reactivos porque percibe señalesen la médula ósea
yo no sé si no sellega a ver bien pero acá nos estánmostrando en el dibujo que la cadenaliviana de este bcr auto reactivo esazul está que
esta caja por el procesode edición del receptor se modifica enla mayoría de las células en el mismocromosoma es decir manteniendo
laexclusión alélica se cambiadirectamente la cadena liviana y ahoratenemos una célula que modifica su para tope porque directamente
tiene otracadena livianaacá en la primera era azul la cadenaliviana en esta década no estánmostrando que la cadena liviana esnaranja es
otra y ahí de nuevo ahoraesta célula se la controla y si norecibe señales para poder continuar conel proceso de maduración se modificóel
par a tope por edición de receptor yc cambio la cadena liviana en lamayoría de los casos ocurre esto que semantiene el fenómeno de
exclusiónalélica por qué porque la edición delreceptor se da en el mismo cromosomadonde ella la recombinasa bj habíahecho el reglón
originalacá me preguntan de dónde sale estanueva cadena livianano pues no conviene que vuelva paraatrás mucho por él porque son
muchaslas positivas pero fíjate que cuando yopresenté los fragmentos b de jd cadenapesada y los de jota de cadena capa ylandahay
muchos fragmentos entonces por ahírío arriba de donde él la recombinasacorto vos seguís teniendo oferta defragmentos de h y ahora la
recombinarseelige sos y los inserta en llamas haceotro real reglón creando otrosfragmentos bebé y jotas que quedandisponiblesesto ocurre
en la mayoría de lascélulas sin embargo en algunas célulasla recombinasa bcj encuentra disponibleel otro cromosoma y hay un fenómeno
deexclusión o de inclusión perdón deinclusión alélica en donde lascélulas sigue manteniendo algunos bcres auto reactivos y además
ahoraexpresa otro ferré con la nueva cadenaliviana que se reguló en otro cromosomaeste fenómeno ocurre y se postula queen pacientes
susceptibles lado que todosnosotros podemos llegar a tener estascélulas b que han sufrido el proceso deedición del receptor y en la
edicióndel receptor y un fenómeno deinclusión alélica y por lo tantopodemos tenemos circulando linfocitos bcon bcr auto reactivos con
unaespecificidad especificidad dual seentiende por qué dual porque estásegura tiene dos veces eres unoespecífico para algo propio que
fue loque percibió en la médula ósea y otroespecífico para algo que no percibeseñales que no puede detectar en lamédula óseaestas
células podrían ser responsablesen algunos pacientes del desarrollo deproblemas de tipo autoinmune por elproceso normal de edición del
receptorhay una preguntaexactamente lo que dice la compañera eslo que ocurre me preguntan ahí es decirque en este segundo caso que
estamosviendo la cadena autor el bcr autoreactivos no se logre eliminar sino quese incluye otro bcr que se reguló en elotro cromosoma
que ahora no esespecífico para el gol propio pero esexactamente eso que está pasando y loque comentan es que estas células
sonpotencialmente peligrosas en pacientesque con alguna susceptibilidad puedandesarrollar fenómenos de tipoautoinmuneeste es un
proceso normal y la presenciade estas células no quiere decir quelas tenemos todos no quiere decir quevayamos a tener desarrollo de
fenómenosautoinmunes pero es una fuente decélulas que tiene que ser controladapor mecanismos de inducción detolerancia periféricas
por fuera de lamédula ósea que hay una pregunta bienacá me preguntan si estas célulassigue siendo un pin munné o reconocióúltimo le
reconoce percibe señales enen la médula ósea porque no va apotosí se mueve alrededor del 50% deestas células pero proliferan y lamitad
muere y hay otras que pasan losmecanismos de control es una cuestiónde umbral de señalesestá muy bien la pregunta el otromecanismo
es el mecanismo de reemplazode genes de ha esta altura no sé si recordarán queyo les dije cuando se producía elproceso de
recombinación somática queestaba guiada por secuencias señales derecombinación los fragmentos genéticosregladosyo escribía bajo
pierden las secuenciasseñales de recombinación y ahora lesestoy diciendo que un peinado duro quepercibe señales a través del bcrraguni
ràdio y rac 12 activan y vuelvena recombinar y yo le dije que lasrecombinasa operaban reconociendoseñales se secuencia señales
derecombinación entonces sí estánperdidas como es que lo que ve larecombinasa de j lo que se pierden sonla c en la recombinación
clásicas peropudo serparce que dentro de casi el final delfragmento bh ésta esté triangulitoblanco que son secuencias señales
derecombinación crípticas qué es lo quepuede pescar la recombinasa bj parainvitar ahora en este reemplazo de genesbh a otro de hy este
es un proceso muy interesanteporque en cada uno de este proceso deéstos e vueltas para tratar de cambiarel epi tope a través del proceso
dereemplazo de genes de hfíjense que queda como una huella unapartecita del fragmento anterioreso se transcribe se traduce si
siguepercibiendo señales a través del bcrpuede hacer otro intento por lassecuencias señales recombinacióncrípticas pero sigue quedando
unahuella y eso si uno analiza la secuenciade nucleótidos puede ver marcas defragmentos bh anteriores que fueronreemplazados a través
de este procesocuántos y el tiempo que le dé a lacélula antes de morir por apoptosis enalguno de esos intentos de reemplazo decambiar el
epi tope el reemplazo delfragmento bh le permite modificar su para tope no percibir más señales a nivelde médula ósea y salir del de
lamédula ósea hacia el vasoestamos hasta acá entonces lo que hemosvisto hasta ahora sólo el último puntode los fenómenos previo al
encuentrocon el antígeno que permitían aumentarla diversidad de receptores antigénicosa los que habíamos sumado anteriormentevemos
los mecanismos de redd edicióndel receptor y reemplazo de fragmentosbh les dejo un quinto punto que van aver más adelante con la
autora giordanoque ocurre post contacto con elantígeno el proceso de permuta acciónsomática que también incrementa ladiversidad de
generación deinmunoglobulinas estamos acábien acá me preguntan la porciónremanente del bh del procesoestas porciones de la caja claro
que síva a aumentar la diversidad y enrealidad lo que hace es aumentar el cdr3 parte del par a tope parte el patopequeña y aumentada
como tienen escritoahí abajoyo les dije que la generación dediversidad tenía un alto grado de azarpero no es 100% azarosa porque no
todoslos fragmentos bebé j y bj tienen lasmismas chances de ser reconocidos por larecombinasa bjella además hay mecanismos que abren
ocierran empaquetan o de se empaquetan lacromatina abajoyo les dije que la generación dediversidad tenía un alto grado de azarpero no
es 100% azarosa porque no todoslos fragmentos b bj y bj tienen lasmismas chances de ser reconocidos por larecombinasa bj y además
hay mecanismosque abren o cierran empaqueta no desempaquetan la cromatina que permitenregular este proceso pero tiene un altogrado
de azar cuando todo este procesoculmina los linfocitos b pueden emigrarde la médula ósea ya y está en unestado de transición entre
linfocitosde inmaduros y los linfocitos b madurosque no puedes encontrar en el vasoen ese estado se denomina linfocitos btransicionales
deben maduros pasa navetransicional es de tipo 1 y abtransicional es de tipo 2 posteriormenteen el procesoen la etapa debe transicional es
de tipo1 también hay un mecanismo no tan deeste bien descripto como para los reinaduros en donde hay una selección ymuerte por
apoptosis de los linfocitos btransicional es de tipo 1 que se hanauto reactivoscuando termina todo este proceso de autogenia que kohl que
culmina con lamaduración de los linfocitos b en elvasolas células b está aportando unreceptor antigénico por un antígenoque aún no
conoce por eso llamanlinfocitos b vírgenes y comienza eltráfico por todos y cada uno de losórganos linfáticos secundarios enbusca del
antígeno para el cual esespecífico cuando lo encuentran elórgano linfático secundario se activaprolifera y se diferencia célulasefectoras
productora de anticuerposcélulas de memoriaestamos lo que hemos visto en la primeraetapa como adquiere ese receptorantigénico los
linfocitos b en laprimer molí q la inmunoglobulina quemuestran ya dijimos que era de hizo tipode clase mposteriormente cuando ya son
maduraspueden coexistirpesar y con los de transicional estambién co expresan inmunoglobulinas declase m y de él mismo reveló bjpero
asociado por splice en alternativoa fragmentos de la porción variablemoore o delta que dan lugar a y gm hoygd pero una misma porción
variable laespecificidad es igual y las células ba través de este receptor antigénicoreconocen al antígeno tal cual comoestádecimos en
forma nativa no necesita decélulas presentadoras de antígeno ellinfocito b cuando reconoce el antígenose entrecruza su receptor
antigénico yse activó una cascada de fosforilaciónque involucra a diversas enzimasquinasas que culminan con la activaciónde factores de
transcripción quepermiten la activación de genes decitoquinas la proliferación celularetcéteraes importante saber que la transducciónde
señales a través de éste bcr puedeser reguladaustedes vieron cuando en el seminariouno creo se ve las consecuencias de laactivación del
complemento que nosotroshicimos que eran cuatrola principal inflamación optimizaciónpor c3 vez la citotoxicidad por elcomplejo de tat
crítico y hay algo queel docente dice esto lo vamos a ver másadelante porque ahora no podemos bla blabla y es que la activación
delcomplemento potencia la respuesta btienen ustedes en el seminario porqueporque como parte de lo que llama elcorrector de los
linfocitos bel corrector de los linfocitos b tieneesta molécula que es el ser re 2 elreceptor para complementos e de 21 ellinfocito ve que
reconoce al antígenoopción izado por complemento necesitasestá haciendo o le alcanza con hastacien veces menos de antígeno para
poderactivarse de la misma forma es decir esconveniente para el informe puedeactivarse mejor con menosde antígeno si se eligen esta
opciónizado con complementousted se tienen que imaginar que en elentrecruzamiento que se produce del bcrpor reconocer 'pito' pez
libres en elantígeno se lo invita al corre sectoren donde está el cd 21 y es otras lucesseñales que aumentan la activación através del
bccrpor eso la activación del complementopotencia la respuesta vez también laseñalización a través del bccr puedeinhibirse y eso es
gracias a que loslinfocitos b tienen un receptor para elfragmento fcc de las inmunoglobulinasque es un receptor inhibitorio es elefesé
gama receptor2b este receptor inhibitorio puedereconocer antígenos que estén opciónizados por moléculas de ig porinmunoglobulina gy
de nuevo entonces cuando el informereconoce y entrecruzadas vcr porreconocer epi topes libres en lasuperficie del antígeno si
eseantígeno está recubierto conanticuerpos y ginvita a ese entrecruzamiento estereceptor inhibitorio y se inhibe laseñalización a través del
bsrentonces en esta última vía pot tenerel concepto de que la transducción deseñales a través del receptorantigénico de los linfomas b
puederegularse estamos para esta segundaetapales adelanto que el proceso que permitela generación de los receptoresantigénicos de los
linfocitos t estambién el proceso de recombinaciónsomática y las enzimas involucradas enel reconocimiento corte y pegoteotambién son
las recombinadas bjentonces vamos a poder pasar a la parteformal de generación del receptorantigénico en forma más rápida porquees lo
mismo que hemos visto paracélulas b pero los fragmentosgenéticos son otros los involucrados enlas calleslos que forman parte del tcr
estamospero mucho lo que movimos de lo quehemos visto para las células fe nos vaa servir para entender y poder ver enforma más rápida
lo que ocurre con lageneración del receptor antigénico delinfocitos tlos linfocitos t se originan también apartir de la extensa el de médula
óseapero los precursores de los linfocitos bmigran al timón entonces los pasosprincipales para la ontogenia te tienenlugar en el último
cuando loslinfocitos t culminan su antojen elúltimo van a salir con un receptorantigénico específico para unantígeno para el cual no
conocentambién se llaman linfocitos tvírgenes y comenzarán el tráfico portodos y cada uno de los órganoslinfáticos secundarios en busca
delantígeno para el cual son específicosy cuando se activen se van a proliferarse activan proliferan y se diferencianlas células efectoras y
luego dememorianosotros vamos a ver acá los mecanismosinvolucrados en la generación de estereceptor antigénico para verlotenemos
que repasar la estructurael receptor antihigiénico de loslinfocitos t se denomina tcrestá constituido por dos cadenas la celos linfocitos t
más representados ensangre periférica de los que másconocemos esas dos cadenas son sedenominan cadena al fakka de navetaestán
asociadas entre sí por fuentes ysulfuro y también hay una subpoblaciónde linfocitos b que tienen su tcrconstituido por dos cadenas que
llamangama y delta cuando hablamos de unlinfocito t alfa beta no tenemos queaclarar que tiene su tcr constituido porcadenas alfa y beta
al revés sihablamos de gama delta uno dice sonlinfocitos pijama del tas que quieredecir que su tcr está constituido porla asociación de
esas dos cadenasel tcr es éste que tenemos acá y asícomo la molécula de inmunoglobulinaestaba acompañado de tener dineroalfabeta el
pcr está siempreacompañado de un complejo de cadenasque se denomina cd3 que también estáinvolucrado en la transducción deseñales
al interior de laslula y en él en la exportación a lamembrana de las cadenas que forman partedel tcr durante la ontogenia de nuevoacá
tenemos centrales del tcrla porción amino terminal de ambascadenas es variablela involucrada en el reconocimiento delantígeno y la
porción carboxiterapiainal de ambas cadenas es mucho másconstantecomo pueden ver acá la porciónvariable de la cadena beta tiene
trescolores porque se adquiere o se generaesa porción variable de cadena beta porasociación de tres fragmentosgenéticos que se llaman
bebé y jdcadena bet a los genes están asíseparados en configuración germinal entoda célula que no sea un linfocito b ygracias al proceso
de recombinaciónsomática la recombinasa de jreconoce secuencia señales derecombinación corta pega también enforma imprecisa iba a
dejar esefragmento génico reglado se asocialuego con los fragmentos constantes ypodemos tener la cadena bet a la cadenaal fascista que
tienen acá del otrolado fíjense que la porción variablede la cadena va al fa tiene dos coloresporque se genera esta porción variablede
cadena alfa por asociación de dosfragmentos genéticos que se llaman b yjtenemos a caja en las células que nosea el informe es tan así
separados encon figuras el importe perdón es tanasí separados en configuracióngerminal por el proceso derecombinación somática la
recombinasabj reconoce secuencia señales derecombinación corta otras pegan enforma imprecisa se generan materialgenético real
reglado el fragmentogénicos reglados se transcribe setraduce tenemos la cadena destaca cadenaalfa el tcrestamos lo vemos más
rápidamenteporque es muy similar a lo que vimospara ontogenia b pero con fragmentosgenéticos involucradosen el pcr donde ocurre
todo esto en elúltimo y porque les mostramos esta ideapositiva porque queremos resaltar que elúltimo algunas zonas importantes en
eltimón de van ocurriendo donde ocurre laontogenia fíjense que tiene una zonamás externa que se denomina cortical yuna zona más
interna que se denominamedular porque les mostramos esto porquelos timocitos durante su auto genial lascélulas t los precursores de
queingresan al último reciben el nombre detimocitos estos timocitos vanrecorriendo haciendo una migraciónintra timika y tienen que
entrar eníntimo contacto con todo el estromaqué forma como una red 3d se estánrecorriendo todo es estroma del últimoque está
constituido principalmente enla zona cortical por células delepitelio típico cortical que son éstasque están acá que son muy distintas alas
células del epitelio típicomedular o al resto de las célulaspresentadoras de antígeno que puedenestar en la zona medular para entenderla
nomenclatura y poder continuar conesta parte última parte de ontogenia telos timocitos reciben el nombre cuandoingresan al timo
dependiendo de siexpresan o no el corrector para elantígeno de los linfocitos t que sonlas moléculas se de cuatro cd ocho lasmoléculas se
de 408 estabilizan laasociación con las moléculas delcomplejo mayor de histocompatibilidadustedes saben que los linfocitos breconocen
a los antígenos en formanativa sin ayuda de otras célulaspero ya han visto en otras clases y enlos seminarios que los linfocitos t
adiferencia de esto necesitan de célulaspresentadoras de antígenos que proceseny presente en péptidos en el marco delas moléculas del
complejo mayor dehistocompatibilidadlos linfocitos t que expresen elcorrector sede 8 estabilizan su uniónpueden reconocer péptidos en
el marcode la cmt cd clase 1 mientras que loslinfocitos t que expresen sede cuatrovan a poder estabilizar mejor su unióncon células
presentadoras de antígenoque estén mostrando leo que reconozcanen el marco que se desestabiliza launión con un cd un linfocito t cd4
conlas mtc de clase 2entonces cuando ingresan al último lostimocitos son dobles negativos noexpresa ni cuatro ni 8posteriormente
empiezan a expresar ambasambos receptores pasan a ser doblespositivos y van a emigrar del últimoexpresando uno u otro como
simplespositivos es parte de la nomenclatura delo que vamos a ver ahora las célulasingresan como doble negativas luegopasan a ser
dobles positivas en el autogenia y emigran del timo como simplespositivasesto es parte de la migración intratípica que yo les mencionaba
ingresanpor la zona cortico medulartienen todo un tránsito como célulasdobles negativas atravesando por lacortezaposteriormente pasan a
ser célulasdobles positivas y emigran como célulassimple positivasyo les dije que los linfocitos t podíanser alfa beta o gamma deltala
primera decisión importante que tomeel último citó durante su auto genesel linaje alfabeto gama delta esadecisión se toma durante el
estadio dedoble negativo en donde la célulaempieza real reglar a intentar reglar lacadena beta del tcry la cadena dama y delta en la
mayoríade los casos es más posible generar unreglón productivo primero de cadenabeta y entonces se sigue así el linajealfa beta en un
porcentaje mínimo lascélulas no logran reglar la cadena betay logran de forma exitosa la cadena gamay delta y entonces se ve se se
decide enese momento ese linaje gama delta en elestadio doble negativonosotros vamos a ver la ontogenia de loslinfocitos t alfa beta que
son los másconocidossíestá muy bien la pregunta y mepreguntan a qué me refiero cuando digoque no tiene éxito el reglamento quequiere
decir que no hace bien el realregló puede decir que puede quererdecir muchas cosaslo importante es que nos llega a pasarel checkpoint
que está ok porque puedeser eso imagínate que en esa uniónimprecisa o que antes imagínate que larecombinación aragón y rac
doscometieron algún error al cortar por loque sea y entonces hay una falla nivelde maquinaria de rabuni ratosimagínate que ellas no
fallaron perodespués las enzimas que adiciona noquita nucleótidos adicionando oquitando nucleótidos marcan el marco decambiar el
marco de lectura y ahora esaproteína no puede transcribir se nospuede traducirse hay un montón de pasosque pueden fallar en el
medioentonces a eso me refiero cuando digo nofue un regalo exitoso está respondiendopregunta entonces esto es un resumen delo que
ocurre en la ontogenia tprimero se produce el regalo de lacadena bet a reloj bj y de nuevo primeroregla de cadena beta cuando se produce
aun arreglo exitoso de cadena beta tieneque sacarlo a la membrana está lacadena alfa reglada no todavía sale conla cadena alfa sustituta la
cadena alfasustituta muestra en la superficie unprevé cerré las señales gatilladas através de éste prevé se rehacen quelas células proliferen
aumentando elnúmero cada una de esas células hijasya tiene una cadena de tàrrega regladaque sabemos que funciona y sale lamembrana
y luego en forma independienteen cada una de esas células hijascomienza un real regló independiente dela cadena alfaeste es otro paso
que generabadiversidad una cadena una misma cadenabet asociada a las cadenas al fasademás las señales dadas a través delprevé se
retiraseque la célula se empiecen a expresarsede cuatro y cd8 esta transición dedoble negativa doble positiva se da aconsecuencia de la
expresión del prevése re en la membrana posteriormenteaquellas células que puedan regular enforma exitosa la caden asociarán con
lacadena beta y muestran por primera vezen su superficieel tcrestamos hasta acá fíjense que es muyparecido al anterior hay una
preguntadespués haga mejorar que diga lo acáme preguntan si no hay cadenas pesadas olivianas como el bccr no las cadenaspesadas y
livianas son característicasde las moléculas de la inmunoglobulinaen el tcr las cadenas se llaman alfa ybeta o gamma y deltaestamos de
acuerdo en que con respectocuando vimos ontogenia bhablamos del fenómeno de exclusiónalélica para los linfocitos b habíaexclusión
alélica tanto para la cadenapesada como para la cadena liviana quepasa con el tcrla cadena beta del tcr si tieneexclusión alélica tal cual
como lohemos vistopara la autógena b para la cadena alfala ontogenia de la la exclusiónalélica tal cual como la como ocurrepara la
cadena beta no no se cumple esdecir que la recombinasa bj puederegular la cadena alfa en amboscromosomas está eso quiere decir
quehay tcr con especificidad ualno necesariamente porque hay unaexclusión alélica funcional de esosdos test erres que puede
estarexpresando un linfocito ben un primer momento funcionalmenteluego va a ser seleccionado uno solo yel otro se anulaentonces no
hay una exclusión alélicaa nivel genómico porque la recombinasabj encuentraabierto la zona del material genéticode la cadena alfa tanto
en el cromosomamaterno como paterno se pueden regular yexpresar con cadenas vetas pero despuéshay una exclusión alélica
funcionalque va a ser que se seleccione solamenteun pcr y el otro deje de expresarseestamos una vez que el linfocito texpresa por primera
vez su tcr de nuevocomo la generación de este receptorantigénico tuvo un alto grado de azarhay que controlar la especificidad deser
receptor antigénico estamos acávienen los mecanismos de inducción detolerancia central de alguna duda hastacasi hay una pronta acá me
preguntanentonces no hay exclusión alélica paracadena alfa y beta no les repito si hayexclusión alélica a nivel del materialgenético para
cadena bet a eso es igualque lo que vimos para lasinmunoglobulinas que quiere decir repasoahora que quiere decir que hayaexclusión
alélica nivel genético quela recombinasa bj solamente encuentradisponible abierta la crom la cromatinaen un cromosoma primero y si no
triunfanese cromosoma se comparte ese cromosomay pasa a la siguiente es la exclusiónalélica nivel de material genéticoesa exclusión
alélica opera para ambascadenas de la inmunoglobulina y para lacadena beta del tcr para la cadenaalfaz del pi tcr no hay exclusiónalélica
nivel genómico porque estánabiertos los dos logos de los doscromosomas del materno y el paterno perohay una exclusión alélica
funcionalque quiere decir de los 23 errores quepuede llegar a expresar el linfocito tsolamente uno va a ser seleccionado hayuna exclusión
al indica funcional másadelante que ahoravas a entender cuando avancemos en laclase en los mecanismos de controldamos alguna otra
duda chicos escomplicado un poquito el temaentonces si hacemos un repaso enrelación a cómo es que se puedegenerar diversidad del
receptorantigénico vean que son parecidos a losque hemos visto para lasinmunoglobulinas los primeros trespuntos no hay generación de
diversidadtal generación de diversidad del pcrgracias a que existen muchos fragmentosb dijo está para la cadena beta y bjpara la cadena
alfa porque una mismacadena beta puede asociarse condistintas cadenas al fas y porque lasenzimas involucradas en el pegado de
losfragmentos genéticos cortados por rac1y rápidos son imprecisas adición anuestra en nucleótidos al azarel tcr no sufre la
permutaciónsomática que ustedes van a ver que sisufre el bccr entonces esta es la partecomo más interesante y también máscompleja no
los mecanismos de inducciónde tolerancia central de los linfocitospacuérdense que la lógica de esto esuna vez que el sistema inmune ya
logrógenerar el receptor antigénico quecontrolar la especificidadpero acá entran en juego células queactúan como presentadoras de
antígenoporque el tcr nosotros vimos que elinfotep a través del pcr necesitaba decélulas presentadoras de antígeno paraver el péptido para
el cual esespecíficoestamos qué células expresan imatge detipo 1todas las células nucleadas alguna queotra excepción pero todas las
célulasnucleadas y que dieron sobre laexpresión de mache de clase 2 quienesexpresan la clase media es de clase 2las células
presentadoras de antígenosprofesionalesel informe ve macrófagos y de endérizla excepción a esta es que las célulasdel epitelio tímico
tanto cortical comomedulartambién expresan mhs clase 2 y una cosamuy interesantelos últimos hitos que muestran porprimera vez su tcr
adquirido durante laontogenia por el proceso derecombinación somática reglando genesde ambas cadenas por acción de lasrecombinadas
bcj muestran por primeravez utc rr en la zona de la cortezasiendo dobles positivos y ahí es dondecomienza el mecanismo de inducción
detolerancia central en donde ustedestienen que imaginarse que el últimocitó mueresalvo que pueda percibir una señaladecuada a través
de su tercer si estetimo citó que generó su tcr con unalto grado de azar a través de losmecanismos que estudiamos en las deapostantes
york es si este timo citóque expresa ahora por primera vez estetcr no logra percibir ninguna señal através de ese tcrluego de interaccionar
con las célulasdel epitelio tímico cortical no mesirve de nadamuere por apoptosis en un proceso que sellama muerte por abandonofíjense
lo interesante de estemecanismo de controlustedes vieron se ve en los seminariosde esta semana y en el que tuvieronalgún teórico de
moléculas deprocesamiento presentación y nh esvieron algo ustedes vieron que una delas características de las células delcomplejo mayor
de histocompatibilidad esque son muy polimórficas a nivelpoblacionalsin embargo cada individuo de todasestas variantes que hay a
nivelpoblacional va a expresar las que lesdé llegamos a su material genético lavariante en un cromosoma materno ypaternoentonces de
toda la variabilidad a nivelpoblacional cada individuo expresa unconjunto limitado de moléculas de clase1 y clase 2obviamente los
timocitos que yo generotienen que poder reconocer en el marcode mis mhz es yo lo que quiero es queluego esas células puedan reconocer
unpéptido derivado de un patógeno que meinfectó para poder activarse proliferary diferenciarse hacer un efecto ahoraque a través de
diferentes mecanismosme va a defender contra la infección seentiende más o menos la lógica de loque estoy diciendo este primer
mecanismode control que operen el último tienecomo objetivo seleccionar positivamenteaquellas células capaces de reconoceren el
marco de mis mhzes por eso que último citó que noreconoce no percibe señalesluego de interaccionar con las célulasdel epitelio tímico
cortical no percibeningún tipo de señalel último citó lo entiende como queesta célula no encaja en la cmt es elque está mostrando el
individuo nopuede recibir nada ningún tipo deseñal y eso lo lleva a la apoptosis unproceso se llama muerte por abandonodonde mueren la
mayoría de las célulastsolamente sobreviven aquellos timocitosque pueden percibir señales porreconocer los complejos péptido
propiomhs en la superficie de las células delepitelio químico cortical este procesoque salva de la muerte a los timocitosen la zona cortical
se denominaselección positivase acuerdan que habíamos discutido eltema de la falta de exclusión alélicaa nivel genómico que yo le dije
buenono hay problema después hay unaselección y se selecciona solamente unex club hay una exclusión alélicafuncional porque uno se
selecciona se vaa seleccionar el que el pcr que fueseleccionado por selección positiva esel que queda otra de las consecuenciasde la
selección positiva que fíjenseentonces el último citó necesita sí osí interaccionar con los complejospéptido propio demme hc que
estánmostrando las células del epiteliotípico cortical que expresan claseúnica clase 2esa clase o mtc de clase 1 y clase 2 queestán
mostrando en su superficie estánestabilizadas por péptidos propiosestamos hablando de un auto genia normalen ausencia de infecciónotra
de las consecuencias no solamenteque salva de la muerte por apoptosismuerte por abandono a los últimos hitossino que se define el linaje
cd4 cd8porque si la selección positiva se diosobre una en hd clase 2la célula luego si puede continuar va air bajando la expresión de ese
de 8 yemigrará si es que puede migrar comocd4 o si la selección positiva se dioen el marco de mache de clase 1 y adamregulando la
expresión de cd4 y silogra emigrar del team o emigrará comocd8 estamos hasta acá y por último queel último citó sea
seleccionadopositivamente en la altura de la cortezapor interactuar con las células delepitelio típico cortical incrementohace que ahora
último citó incrementela expresión de ese reciente seresiente es un receptor de quimiocinaslos ligandos de se resiente se
estánproduciendo a nivel de la médula deltimo y son csl 19 y 21entonces tenemos último citó que fueseleccionado positivamente
sobrevivedefine su linaje 48 y a regularla laexpresión de ese reciente el cual le vaa permitir migrar en busca de su ligandodesligando de
las las quimiocinas queestá en la zona de la médulaentonces se produce esa migración intratímida que yo les mencionaba en unprincipio
en la médula timika ahora elúltimo citó se enfrenta con otroentorno la médula típica estáenriquecida de células del epiteliotípico medular
que son diferentes a lasdel epitelio típico cortical y tambiéncon otras se p has como dendríticas ymacrófagosen la medular química opera
un segundoevento importante en estos mecanismos deinducción de tolerancia central que esla selección negativa en donde
aquellostimocitos que por interaccionar con lacppa medulares o las células delepitelio tímico medular persie vanseñales muy intensas a
través de sutez cdr van a ser consideradaspeligrosas iban a morir por apoptosis enla médula por un proceso que sedenomina selección
negativa entoncesrepito el último citó que fueseleccionado positivamente en la cortezasobrevive a la muerte por abandonodefine su linaje
4 y 8 a regularse seresiente y s reciente los lleva a lazona medular en la zona medular empiezaa interaccionar con el entorno de lamédula
química que son células delepitelio tímico medular que hanprocesado y están presentandoantígenos propios y con otras se p hasque están
en la zona medular y ahí enla médulasi el último citó percibe señales muyintensas a través de su tercer rees ose considera peligroso
porque en eseentorno en un auto genial normal no hayinfección y se considera peligrosaporque se está reconociendo yrecibiendo una
intensidad muy fuerte porreconocer una proteína propia muere enla médula ósea por el proceso deselección negativa pues fíjense
quecomplicado para pensar qué es lo quetrato de mostrar lesaka que timo citóemigra del timo que célula t emigra delúltimo una célula
que habiendo sidoseleccionada positivamente en su caminopor la médula no recibe ninguna señalde alta intensidadentonces safa de la
selección negativay eso le permite migrar se entiende quemigran timocitos auto restrictor en elsentido que pueden interaccionar conlass
m h es que está aportando el elindividuo y simples positivos sedefinió el linaje en la selecciónpositiva que determina que el último
citósobreviva o muera porque el pcr siemprees lo mismo yo les estoy diciendo quehay señales que los salvan en lacorteza y después por
ahí el mismo tcrecibe señales y lo mata en la médulaen la selección negativa es un conceptodifícil que es lo que determina que elúltimo
citó sobreviva o muera laintensidad de señal que recibe através del tcren los extremos señal nula oextremadamente bajamuere por
abandono en la zona corticalen el otro extremo una señal muyintensa en la que la lleva a la muertepor selección negativa en la
médulatimika solamente sobreviven los quereciben señales de intensidad adecuadaestos son intermedias o bajas sobrevivenen la
selección positiva entonceshagamos un repaso antes de pasarlo a unadiscusión un poquito más compleja verla clase que ocurre con los
últimoshitos cuyos tcr son incapaces deinteraccionar con las mhs el individuomueren por abandono en la zona corticalque ocurre con los
últimos hitos cuyostcr son capaces de interaccionar de sison capaces de interaccionar con la semarche del individuo y eso depende
delintendente que depende de la intensidadde señal que eso le lega percibiráúltimo citó señales de intensidadbaja o intermedia son
apropiadas y elimpositor sobrevive a la selecciónpositiva mientras que señales altas vana ser consideradas peligrosas en lamédula y el
impositor se muere porselección negativaestamos acá podemos continuar un ratomás para el final de la claseahora lo que voy a tratar
depresentarles en las próximas día postes para poder discutir este fenómenoque fisiológicamente sea la cortezatípica el escenario que
favorece lasdos opciones muerte por abandonoselección positiva y que sea la médulatimika la que favorece esas
dosconsecuenciasselección negativa o poder emigrarestamos vamos a tratar de entender estoen la corteza y en la médula socialespresente
que el entorno era diferentelas células del epitelio típicocortical son diferentes a las célulasdel epitelio típico medular y ademásel último
sitio es diferente si bien eltcr es lo mismo es el mismo el últimocitó que está en la zona corticalexpresa pocas moléculas del tcr
encomparación al último citó que yamigró a la zona medular donde habráregula la expresión del pcr y eso no esun evento menor porque
ustedes saben quelo que define el último citó viva omueres la intensidad de señal querecibe a través de su tercer ere y sihay más densidad
de moléculasinvolucradas la avidez de lainteracción es mayor y la intensidad dela señal es mayor entonces también laexpresión de
densidad de moléculas deltcr hace que se favorezcan señales demás intensidad en la médula que en lazona cortical entonces empezamos
acomparar las células del epitelio tienecomo yo les dije las del epiteliotípico cortical y medular sondiferentes en qué se diferencian
lascélulas del epitelio tímico corticaltienen una capacidad de procesamiento ypresentación únicas que no seencuentra en otro tipo de
célulasustedes han visto cuando vieronprocesamiento y presentación que en lavía endógena obvio sintética unaproteína clave era el
proteasoma en lascélulas del sistema inmune que podríanactivarse y ninguno esté proteasomaadquiere unas comunidades y hasta seaese
complejo se lo conoce como inmunoproteasoma ya sea el proteasoma clásicoen ninguno proteasoma permite elprocesamiento y
presentación depéptidos que puede hacerlo cualquiercélula presentadora de antígeno lacélula del epitelio típico corticaladicionan a ese
proteasoma una subunidadque no se encuentra en otras célulasentonces se habla de un timo proteasomael séptimo proteasoma le
permitegenerar péptidospor vía en doha en a particulares queno se encuentran en otras células nopueden ser mostrados en otras
célulasque es lo que se procesa proteínaspropias no solamente cuentan con unamaquinaria de procesamiento de péptidosque luego se
cargan en la mhs de clase 1sino que también que lo que estámostrado acá presentan catepsina queparticipan en la vía en dos citas
deprocesamiento particulares que lepermiten generar un abanico de péptidosque van a ser mostrados en la semanachef de clase 1 y clase
dos únicosexclusivo de ese tipo celular de quéestamos hablando de las células delepitelio típico cortical tienen unavía de procesamiento y
presentaciónúnicas que permiten generar péptidosque cuando interaccionan con el tcr porla la estructura la forma de cortar porélambas
vías de procesamiento tiene unaforma de cortar que permiten que almontar los enlace meses de clase únicaclase 2cuando esas séptimo
sito reconoce esoscomplejos péptidos hc sólo puedepercibir señales de baja intensidadporque por el tipo de péptido que
estámostrandogracias a esta capacidad particular quetienen de procesamiento y presentaciónes por eso que en la zona cortical sefavorecen
las señales de intensidadbaja o intermedias a través del tcrel último citó que puede reconocerpara reconocer iba a recibir señales debaja
intensidad y se salva el que no lopuede hacermuere por abandono estamos se entendióeso chicos sícomo conozcoacá me preguntan
mueren más timocitosen la medular en la corteza no en lacorteza mueren la mayoría porque no enrealidad para poder encajar tiene
queademás en que no solamente un nivel deno es solamente la forma de procesarsino que tiene que oficiar de que el tcrs específico para
el complejo péptidomhs se va a seleccionar el que puedareconocer en el marco de mis mhz es peroesto del procesamiento y
presentacionespara que ustedes entiendan para tratarde transmitir el que puede reconocer enel marco de la semana de cesc que recibeel
individuo va a recibir señales bajasporque porque el péptido que se montóa y tienen unos residuos por cómo es elcortado que no permite
que hayatraducción de señales de altaintensidad pero solamente sobrevive elque puede reconocer el marco de lasemana 13 del individuo
esas mhs hadascon péptidos que vienen de una vía deprocesamiento que hacen que cuandointeracciona con el último citó latraducción de
la señal en la célula tsea intensidad baja entonces lo salva dela muerte por abandonoqué pasa con las células del epiteliotípico medular
tienen el proteasoma yel himno propia zona y y el himnoproteasomas decir no procesan ypresentan de forma súper particularcomo vimos
para la sele pidió tímicocortical pero tiene una particularidadexpresan factores de transcripciónel principal de ellos es el factor
detranscripción aire que le permiten verregular genes tejidos específicostienes que deberían encontrarse enotros tejidos en otro momento
estascélulas pueden de regularlosentonces es buenísimo porque es comouna gran galería de proteínas propiasla médula timika estas
células delepitelio típico medular procesan ypresentan ella mismaestos genes tejidos específicos quedanregularonlos genes o estas
proteínas son tomadaspor las dendríticas y otras cp ast queprocesan y presentan a los timocitos sihay un procesamiento y
presentacióndirecta por parte de las células delepitelio tímico medular o indirectasea como fuere la médula timika estámostrando una
gran variedad deproteínas propias el último citó quefue seleccionado positivamente en lacorteza ahora migra guiado por losligandos del
pse se resiente la zonamedular y empieza a contactar con todasestas células del epitelio típicomedular y cp ast que están mostrandouna
gran cantidad de proteínas propiasy ahí es donde tiene que chequear sécon qué intensidad reconoce estoscomplejos péptidos hc porque
aquelúltimo citó que reconozca un complejopéptido propio mhz y reciba señalesmuy muy intensasva a ser considerado peligroso
porquepodría dar una respuesta autoinmune sisale a periferia iba a morir en lamédula por el proceso de selecciónnegativasolamente va a
sobrevivir aquel últimocitó que seleccionado positivamente enla corteza mientras va recorriendo lamédula chequeando la expresión
decomplejos péptido nh que le esténmostrando las células del epiteliotípico medular y la cp ast en ningunade ellas perciba señales de
muchaintensidad porque si no va a morir porapoptosis por selección negativaestamos hasta ahífíjense que si bien las células delepitelio
típico medular tienen estosfactores de transcripción como aire queles permite regular numerosos genes notodas proteína propia puede
participarde éste o acceder a la médula timikapara ser mostrada por las células delepitelio químico medularalgo parecido pasa en la
médula en lapiel en la médula para la autógena vezen la médula ósea no todas proteínapropia para poder ser mostrada en lamédula ósea
para que el linfoma einmaduro ve a ver si percibe o noseñales y esto es así es una limitanteque tiene la los mecanismos deinducción de
tolerancia central esdecir todo individuo sano todo individuosano tiene circulando linfocitos autoreactivos todo individuo sano
sinembargo fíjense que las respuestas detipo autoinmune no son tan frecuentes yeso nos habla de que existen además deestos mecanismos
que estamos discutiendoen esta teórica que se llaman deinducción de tolerancia centralmecanismos de inducción de toleranciaperiférica
que controla la activaciónde los linfocitos auto reactivos quetodo individuo sano tiene circulandoestamos acá y no preguntarseademás la
propia el certamenclaro que él quiere decir que entoncesél en la médula típica se van aexpresar proteínas de otros tejidossi todas no todas
no porque no todasproteína propia puede acceder a lamédula para mostrarse pero una grancantidad entonces como una vidriera lamédula
técnica aquellos timocitos queperciban señales muy intensas porreconocer a las proteínas propias en lazona medular van a ser
consideradospeligrosos y mueren por apoptosis en laselección negativa está fíjense esuna marcación en donde se observa simarcamosesto
es un glóbulo team ico con elfactor de transcripción que detectan elfactor de transcripción airefíjense cómo se ve que en la zonacentral
que la médula timika estánestas células con el factor detranscripción aire desreguladosin embargo cuando se ven estos sondiferentes tipos
de antígenos propiostejidos específicosfíjense que no están en todos ladosestán en son en zonas las marcas endiferentes zonas y esto es lo
que llevaa mostrar o o entender que en realidadno todas las células del epiteliotípico medular expresan todas lasproteínas propias sino que
hayconjuntos y las las médulas como unmosaico de proteínas propias en dondeúltimo citó tiene que ir einteraccionando con una gran
cantidad decélulas del epitelio típico cortical ychequeando la estos complejos péptidoshc y en todo ese procesoninguna de esas
interacciones le hacepercibir señales de intensidad muy altaahí sí logra emigrar estamos entoncesfíjense que estamos viendo que elevento
de selección positiva en lacorteza depende de un único contacto lacélula va a morir pero si contacta conun complejo péptido nh que la
salva dela muerte por abandono a regularse seresiente ya migra la médula en lamédula el último citó esta pruebadurante todo su recorrido
por esos esared que forman la ctp así las célulasdel epitelio típico corticalpor ahí récord recorre una célula delepitelio típico medular y no
percibeninguna señal pero después en sutránsito para salir del último se va aencontrar con otra que tampoco tiene quedarle ninguna señal
intensa y despuéscon la vecina a decir que es un controlexhaustivo a nivel de médulaacá me preguntan qué no se entiende elobjetivo de la
selección positiva unaforma que lo que yo intentotransmitirles de para entender laselección positiva es que vos tenésque seleccionar
solamente aquellascélulas que puedan reconocer en elmarco de tus mhz es en esa etapa tienesque tratar de es más fácil pensarlosi vos
decís bueno voy a hacer quesobrevivan de toda esta variedad de técd timocitos que genere cada uno con unpcr diferentesolamente
aquellos que pueden reconoceren el marco de las pocas veces queexpresó yoesas son las que sobreviven el restomueren por abandono y
de las que fueronseleccionadas positivamente despuéstenés que ver cuáles reconocen conmucha intensidad proteínas propias enla
médulael control acá me preguntan acerca deque el control de las proteínas propiasque se asocian al m hc el control de laespecificidad
contra las proteínaspropias que se asocian a la semana ch ctiene como dos etapas en el marco de lopropio sir centrándonos a que
puedanreconocer en el marco de la propia de laselección positiva después en laselección negativa a aquellas querealmente se han auto
reactivas yencuentran en la médula su ligando vana percibir señales muy intensas ymueren ahí pero puede darse el caso deuna célula
último citó auto reactivoque fue seleccionado positivamente yllega la médula y por ahí su proteínala proteína para cuales especificó
elpartido no está y mostrado porque lacélula del epitelio típico medular nologró no puede mostrar esa proteína yva a salir es auto reactiva
pero va azafar de la selección negativa enperiferia va a ser controlada para queno se activen respuesta cuando reconozcasu ligando
estamos alguna otra dudachicos entonces este concepto de que lamédula es una gran galería que enforma de mosaico va mostrando
diferentesproteínas propias todas definitivamentetodas no y es por eso que hay mecanismosde inducción de tolerancia periféricaque
controlan los linfocitos autoreactivos que todo individuo sano tienecirculando entonces íbamos resumiendoque ocurre vamos a
imaginarnos lo queocurre en la selección positiva y en laselección negativa para último citóque lo imaginamos específico paraúltimo citó
auto reactivos que sítenemos que controlar y qué es lo queocurre para último citó quequisiéramos que emigre del timoimaginemos que
tiene tu tcr específicopara un antígeno que no se apropió porlas características de procesamiento ypresentación de las células delepitelio
típico cortical en estainstancia o se mueren por abandonoo si ese timo citó logre interaccionarcon lass m h del individuo va a
serseleccionado positivamente porqueacuérdense que en esa instancia a nivelde corteza o se muere por abandonocuando no se puede
reconocer en el marcode lo propio la intensidad de señal quese recibe es baja porque por lascaracterísticas de procesamiento
ypresentación de las células delepitelio típico cortical que pasa paralos linfocitos los timocitos autoreactivos si logra luego en la
médulatípica encontrar el péptido propiodemme h para el cual es específico parapercibir señales muy intensas y va amorir por selección
negativa entoncesvamos a ver controlado si este últimocitó torre activo y su ligando pudo serprocesado y presentado a nivel de lascélulas
del epitelio típico medular lovamos a poder controlar para últimocitó que es específico para unpéptido que no es propiosi logro
interaccionar en el marco de lasemana chase para ser seleccionadopositivamente y cuando llegué a lamédula por más que recorra toda la
redde células del epitelio tímico medularno logra percibir señales de altaintensidad y entonces va a sobrevivir ypuede emigrar lo que
vamos a ver en lasúltimas y apoyos como emigran lostimocitos del último una vez que lostimocitos adquirieron su receptorantigénico a
través de los mecanismosque vivimos se controló laespecificidad por selección positiva ynegativa pueden emigrar a la salida elingreso de
los últimos hitos delúltimo depende de una molécula que sedenomina esfingosina 1 fosfato o s1p1 desus receptoresel receptor de tipo 1
para ese 1p y todoeste proceso puede ser regladado por la señalización a través deltcrlas 55 1 fosfato es un liso fosfolípidonatural
producido normalmente por casitodas las células que está en altasconcentraciones en la linfa y encirculación y muy muy
bajasconcentraciones en los tejidosincluyendo los órganos linfáticosentonces en el último hay bajaconcentración de ese 1p y los
timocitoscuando logran expresar el receptor deequipo uno para ese 1p senshan detectanla alta concentración de ese 1 p en lasangre y
pueden salir la expresión delreceptor de tipo 1 para ese 1p se regulapor la señalización a través del tcren éste en esta parte de la
figurafíjense que éste es el tcrcuando el último citó no recibe yaseñales a través de su tercer reporteejemplo cuando ya estando en la
médulano reconoce ningún complejo péptidopropio mhs el receptor para ese 1p sequeda en la membrana y eso le permite ala célula vivir
y dirigirse hacia lasangre donde el ligando del receptor detipo 1 para ese 1 p está en mayorconcentración se entiende esoen ausencia de
señales a través deltcrel s1 pr1 permanece en la membrana quese esté c1 pr 1 el receptor para el fincocina 1 fosfato y donde está le
fincózinc a 1 fosfato está en altaconcentración en la sangresaca último citó el último eso síexactamente no es no entra en estacatalogación
como una quimiocina perosí es un movimiento una quimio taxisdesde un movimiento de las célulasdesde el último hacia la
circulacióndepende de la expresión en membrana delf1 pr1 que se puede mantener en lamembrana siempre que no hayaseñalización a
través del tcryo les digo en que con en qué contextoocurre esto en la médula cuando ya laque fue último citó que fueseleccionado
positivamente varecorriendo la médula y no percibeseñales a través de su tercer ereporque no reconoce a su ligando a y enaquellas células
donde el último citósi perciba señales a través del tcr seactivan moléculas que hacen que se bajela expresión en membrana del receptorde
ese 1p y la célula queda y reteniday no puede migrar solamente va a emigraraquella célula que deje de percibirseñales a través del tcrla
que percibe señales a través delpcr tiene da un regulado el receptor quele permite emigrar y ademásprobablemente muera por
apoptosisdurante la selección negativa entoncesla salida de los últimos hitos despendepende dlc 1p y su receptor y se regulapor la
señalización a través del pcrpara terminar chicos fíjense que lolargo de estas dos horas hemos podidover cómo se genera la gran
diversidadde receptores antigénicos de loslinfocitos el repaso de cada uno de esosprocesos quedan esos recuadro queestaban en naranja
cómo y dónde losadquieren básicamente médula óseapara los linfocitos bel timo para los últimos hitos como secontrole la especificidad
de los mismosa nivel de 20 duros en la médula óseaedición del receptor y reemplazo degenes dh y lo estimó en el último loslinfocitos t
por selección positiva ynegativa y lo último que vimos sobrecómo emigrantimocitos de los órganos linfáticosprimarios hacia la
circulaciónmuchísimas gracias
CLASE 4: INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS T
largamos con el teórico del díael objetivo del presente teórico es darbásicamente un pantallazo sobre todo loque es vida y obra del
linfocito t yvamos a tratar de dar de darle teóricoeste aproximándonos un poquito al cualtendría que ser la modalidad de estudiode ustedes
a la materia es tanto vamos adarles un poquito como un cuento de todolo que hace un linfocito tdesde que surge es que se
desarrollaestamos hablando del auto genial y nosreferimos para eso al teórico previo dela doctora romina gambera le vamos arecordar
solamente dos o tres palabrasde ese teórico y después entramos yacon la temática del díaesto es lo que en otras facetas van aver en el
desarrollo del seminario y eldesarrollo de las tutorías bien comosiempre cualquier duda que ustedestengan levantan la mano me
preguntan yvamos charlando yo repito la preguntapor qué los teóricos son grabados paracolgarse en facultad de medicina virtualmuchas
gracias a la gente de facultad demedicina bertol por eso tengo querepetir la pregunta de ustedes para queaparezca en la grabación bien
dóndecomenzamos la historia de lo que es lavida y obra de los linfocitos tobviamente donde se generan loslinfocitos t y la generación
delinfocitos t a partir de precursores quedevienen obviamente en última instanciade células madre hematopoyéticas quese diferencian en
última instanciatimocitos y que desarrollan la ontogeniaen forma completa en el timo adiferencia de la ontogenia vez que comoya habrán
visto comienza en médulaósea y culmina sus etapas últimas dediferenciación en el vaso la autógenate comienza se desarrolla y finaliza
enel último y sólo para recordar y nidar pie al teórico de hoy vemos que laontogenia tcuando ustedes estudian algo de tengansean
preguntárselos por qué y paraqué sirve a más que memorizar por quéy para qué sirve el auto genia te sirvebásicamente a tres propósitos y
lostres propósitos son 1 generación delrepertorio te entendemos por generacióndel repertorio te la producción de losmillones y millones
de clones dediferentes que cada uno de nosotrostiene diferenciándose un clon de otroen función de la especificidadparticular de su
receptor antigénicoses el repertorio es un repertorio quetenemos desde antes del momento denacimiento y se va enriqueciendo a lolargo
de los años y el problema quetiene la generación del repertorio esque a fin de generar tal diversidad lanaturaleza de los mecanismos
queconllevan a su producción sonaleatorios y al ser aleatorios muchosmillones de clones que generamos no nosvan a servir para nada y
otros tantosmillones de clones que generamosno sólo no nos van a servir en funciónde su utilidad sino que van a podermediar efectos
deletéreos iban a poderpara poder ser partícipes deldesarrollo de fenómenos deautoinmunidad que alguna otra medidatodos ustedes un 20
y un 25 hasta un 30%de ustedes van a sufrir algún momentode su vida generalmente después de los40 ó 50 añosbien entonces en la
primera etapa en lageneración del repertorio donde comoustedes habrán visto participan lasenzimas rago unos rasgos recombinaciónde
segmentos bj que hacen a laespecificidad de los distintos clonestenemos millones de colones distintos ymillones de especificidades
diferentessegunda gran etapa segundo gran objetodel auto genial es el proceso deselección positiva en el proceso deselección positiva que
utilice quetranscurre básicamenteen la corteza timika van a morir todosaquellos timocitos que no nos sirvan queno sean útiles porque
pueden no serútiles porque como su receptor segeneró en forma aleatoria esaleatoriedad lo condujo a tenerreceptores que no sean capaces
dereconocer péptidos presentados por esamolécula histocompatible antes seríainútil es sería un gasto energéticotremendo tratar de
mantenerlos vivos ycoleandolos matamos induciendo su apoteosis lainmensa mayoría de los timos hitos quese ordenan sus receptores
antigénicosvan a morir en la corteza timika duranteel proceso de selección positiva y porel contrario en el proceso de selecciónnegativa
que ocurre en el área corticomedular van a morir aquellos clones queno murieron en la positiva pero quetienen alta afinidad hacia
nuestrasmoléculas de histocompatibilidadindependientemente de cuál sea elpéptido que porten esa molécula dehistocompatibilidad y esos
clones hayque matarlos porque si nodesarrollarían fenómenos autoinmunidaden el futuroahora porque si nosotros nos matamostenemos
autoinmunidad en un 30 porciento de la población por encima delos 40 50 años porque no logramosmatarlos a todos y todos
nosotrostenemos clones autoinmunes dando vueltaspor donde tenemos células t y célulasb autoinmunes dando vueltas en sangre
enórganos linfáticos secundarios yamenazando con la neurogénesis defenómenos de autoinmunidad y enrealidad si no tiene una visión
másgeneral de la respuesta inmune a todo elsistema inmune está concentrado en dosgrandes tareas primero combatir a
losmicroorganismos expandir y activarconvenientemente a los clones t&b;requeridos para combatir los procesosinfecciosospero la misma
energía y una similardiversidad de mecanismo nos vamos aemplear para silenciar a los queel auto reactivos estamos
constantementesilenciando clones auto reactivos ycuando hay alguna falla al respectopadecemos de manifestaciones deautoinmunidad
una vez culminada laontogenia los linfocitos t y en lacharla de hoy nos vamos a referir a lagran mayoría de los linfocitos t queson
aquellos que expresan el heterodinero alfa beta no voy a hacer menciónen absoluto hoy al eterno dinero gamadelta es otros subtipos de
receptorestdt pero la gran mayoría expresa eleterno dinero alfabeta estos linfocitost que le vamos a poner dos epítetosvamos a decir que
primero son madurosporque son maduros porque culminaron laontogenia y segundo vamos a decir queson naif o vírgenes que lo mismo
sontérminos equivalentespor qué vamos a decir que son life ovírgenes porque todavía noreconocieron ninguna antígeno queobviamente
se lo tendrá que presentaren su momento en el órgano linfáticosecundariola célula dendrítica entoncesconcluimos que el auto genia
timikaemergen a circulación linfocitos tmaduros y nair que expresan ese conjuntode moléculas en su superficie cuandoustedes ven un
conjunto de moléculasmás allá de aprender las tienen quesaber para qué sirveny además eso les ilustró un poquitocómo funciona el
sistema inmuneveamos cuando yo digo que el receptortdt es entre paréntesis el esterodinero alfabeta estoy diciendo unaverdad media
porque a este receptor tdtno está formado sólo por el eternodinero alfabeta el exterior ime alfabetala seguridad que reconoce el epi
topepresentado por la moléculahistocompatibilidad y eso esimportantísimo pero al no tener dominiocitó solicos no traduce una señal
deactivación hacia el interior dellinfocito t y eso quién lo hace uncomplejo de múltiples cadenas que sellama sede 3 que es el que aparece
ensegundo lugarentonces el eterno dinero alfabeta y elc3 forman parte ambos del receptor te eleterno dinero alfa beta en la sub unidadde
reconocimiento y el complejo sede 3es la seguridad que permite latraducción de la señal de activaciónde los linfocitos ttodos ellos van a
expresarse de trescuando una población celular todosexpresan una particular moléculahablamos que es un marcador un panmarcador pan
significa que marca toda lapoblación y por eso decimos que se detres es un marcador pan te porque marcatodos los linfocitos t ahora bien
loslinfocitos t pueden ser dividirse en dosgrandes poblaciones linfocitos t queexpresan sede 4 o linfocitos t queexpresan cd8 y entonces
ya vieron en elcapítulo de procesamiento ypresentación que los linfocitos t cd4reconocerán péptidos presentados através de moléculas
dehistocompatibilidad clase 2 mientras quelos linfocitos t cd8 reconoceránpéptidos presentados a través demoléculas histocompatibles de
clase 1cosa que si ustedes estudiasen cosa quetendrán que acostumbrarse a hacer paraaquellos que no lo hacen aún en formarazonada se
preguntarían por qué el 4facilita el reconocimiento de por clase2 y el 8 por clase 1 porque la moléculacd4 y cd8 respectivamente
estableceninteracciones con los dominios novariable de las moléculas vistocompañía de clase 2 y que hace unorespectivamentey eso
permite estabilizar la unión ypor lo tanto el reconocimientosubsiguiente el péptido pregúntensetenemos el f a uno que es el fbi a unoelige
a uno es miembro de unasuperfamilia que ustedes ya la vieronque la superfamilia de las integrinas yentonces ustedes y estudiasen como
yoles estoy aconsejando un poquito el estea 1 ustedes lo van a ver en dos grandesmomentos la fisiología de la respuestainmune elegir a
uno ya lo han visto enel proceso de extrabases acción deleucocitos cuando interactúa con lasmoléculas y cam 1 ubicándoseexpresadas en
la cara luminal delendotelio y hoy van a ver que el f a unocompre un rol crítico en la activaciónde los linfocitos tindependientemente de
que sean cd4 y cd8y por último expresa esta dupla que esla l select inah y cr7esta dupla es aquella dupla que expresantodas las células
que desde sangretienen que acceder a los órganoslinfáticos secundarios y lo hacen através de las velas de endotelio alto yen esas velas
endotelio alto en su caraluminal expresan los ligandos de serresiete son las dos máquinas que yaconocen se les 19 21 y de laseléctricas
son las ya los músicases decir este linfocito t naif y maduroque ha salido recién del timo yaccedió a la circulación expresaeste fenómeno
tipo y cuando hablamos defenotipo nos estamos refiriendo alconjunto de moléculas que expresa unapoblación celular en un momento
deestado cuando ustedes estudianinmunodeficiencias que es en la segundaparte luego el primer parcialvan a ver qué es lo que padecen
quétipo de infecciones o qué tipo deproblemas padecen aquellos pacientes quetienen algún defecto en algúncomponente del sistema
inmuneen este caso particular aquellospacientes generalmente pacientes que sonreconocidos en los primeros meses devidaque tienen un
efecto cuantitativo comocualitativo fundamental en lafisiología de las células t o porqueno están las células t no tienencélulas t
directamente o no funcionanpadecer un cuadro de inmunodeficienciasevera combinada inmunodeficienciasevera combinada son
chiquitos cuyoúnica perspectiva terapéuticas eltrasplante de médula ósea o mejordicho el trasplante de precursoreshematopoyéticos para
generar un nuevosistema inmune sino por más terapiaprofiláctica que implementemos loschiquitos mueren antes de los dos añosde vidaen
este cuadrito lo que tenemos es unchiquito que padece una cándida 6mucocutánea y se fijan lo primero queven en fauces todas las
manchitasblancas son cantidad que crece entoncestodo lo que blanco es una cándidaextendidas son colonias de cándida y lomismo vemos
no solamente en la parteexpuestas sino cuando analizamos através de una colonoscopía el tractogastrointestinalbásicamente el intestino
grueso esdecir no hay con qué darleestos chiquitos para trasplanteconclusión si no tenemos linfocitos tla sobrevida es realmente
imposibletomamos algunos conceptos que tendránque ser de repasopero para ubicarnos un poquito donde seencuentran estos linfocitos
tnair y se encuentran básicamente en doslocalizaciones o se encuentran en sangreperiférica o se encuentran en órganoslinfáticos
secundarios y los órganoslinfáticos secundarios y másimportantes son ganglios linfáticos elvaso ya nivel de los tractosbásicamente el
tracto intestinal lasplacas de pelearentonces los tienen ahí están ensangre periférica o en órganoslinfáticos secundarios para que
quedeclaro donde no están los linfocitostena y no están en tejidos periféricoslos tengo en piel no los tengo en ladermis tenga linfocitos t
en la dermistodos nosotros tenemos en la dermistengo la mía propia intestinaltengo tengo pegadas a las célulasepiteliales intestinales
tengo pero noson linfocitos t nadie van a ver ustedesque son linfocitos t efectores o dememoria que ya se activaron es decir losde nylon
allí jamás acceden al focoinfecciososi no acceden tampoco lo hacen loslinfocitos b nadie y ahí en gran medidala tremenda importancia
que tienen lascélulas dendríticas que no solamentele presentarán el péptido antigénicopara activar el linfocito tsi no le van a tener que
decodificar lainformación del proceso infeccioso yrepito el ejemplo que damos al principioun linfocito t nair hamás ve en
focoinfecciososi lo que tiene es una infección viraluna infección por un parásito del mitoque por ahí puede venir metros de largoy
obviamente los mecanismos que hay queponer en marcha son absolutamentediferentesesa información de alguna manera
quecomprendemos parcialmente se lotransmite la célula dendrítica el 70%del conjunto de los linfocitos son te el70% de los linfocitos ot
quién son elresto los linfocitos b y las células nkacuerdo los linfocitos b el 15 porciento y las células nk un 10 12%cuál es la relación que
hay entre loslinfocitos t cd4 y cd8 que es lo queseguimos cuando seguimos un pacienteinfectado por el virus de lainmunodeficiencia
humana genteteológico del sida que infecta ydestruyan los linfocitos t cd4 no a loslinfocitos t cd8 que lo que pedimos elrecuento absoluto
de linfocitos t cd4 ola relación 4 a 8 y el paciente semonitorea una vez cada mes cada mes ymedio la relación normal es de 2 a 3linfocitos
t cd4 en relación a cadalinfocito t cd8 es decir que entre un 60y un 70% de los linfocitos 11 de cuatroy los otros son limpiossi usted se dé
8 cuando se presenta elcidacuando el paciente que es hv positivocomienzo hablar decida el paciente ya noes hd positivo sólo se active
positivopero ya padece del síndrome de inmunodeficiencia adquirida cuando cuando elpaciente se presenta con una infecciónoportunista
sin una infección porcándida una infección por ciertocoches para no lo van a ver cuandocursé micro cuando el paciente tieneuna
neoplasia entre comillas oportunistaque es el síndrome de kaposi o cuandoel paciente esto ya no se pescó nadapero su número de
linfocitos desciendepor debajo de 200 por cada micro litrode sangre a que el paciente hb positivoque tienen menos de 200 linfocitos t
cd4por microlitro de sangre es un pacienteque decimos no es un paciente al que vepositivo que un paciente al que vepositivo que parece
sida aunque no tenganinguna manifestación clínica porquees importanteustedes futuros médicos porque sualerta que no tuvo
ningunamanifestación clínica pero la va atener absolutamente seguro en elpróximo mes semana dos meses no sepuede vivir con menos de
200 250rinconcitos t cd4 por microlitro desangrebien ahora veamos un poquito cómo sedistribuye en todas las células delorganismo no
solamente las knife que yadijimos que su ubicación estárestricta al órganos linfáticossecundario y a la sangrefíjense en la sangre que la
muestra quenos es muy fácil acceder pero que nosha llevado a errores de interpretaciónporque no es representativa del conjuntode los
linfocitos t que nosotros tenemosen sangre tenemos jamás le vamos apreguntar estos números es solamentepara que tengan una idea el 2
por cientode las células t están en sangre dondeel grueso de las células t están enpiel en intestino y pulmón por unaparte ahora sí están en
piel enintestino y el pulmón ya sabemos deantemano que no son linfocitos t knifeson efectores y básicamente linfocitost de memoria que
se han acumulado yobviamente los tenemos también en grannúmero en los órganos linfáticostanto primarios como secundariosel
corolario de esta área positiva esque tenemos un universo de células tmuy pequeño en sangre pues a veces norefleja lo que está pasando
por ejemplovolvemos al caso de un paciente a chilepositivo el paciente a chile positivo alas 23 semanas de pescar si lainfección por ahí
tuvo una manifestadoun síndrome inicial febril etcéteraque generalmente pasa absolutamentedesapercibidosalvo que lo pescó un médico
bienentrenado no se presenta con unsíndrome que no es característico dela infección por hb y yo hago unrecuento de linfocitos t cd4 y
queencuentran en la sangre queprácticamente no disminuyeron laconclusión que esta observación llevódurante muchos años era que
había comoun estado de latencia en la infecciónpor hp hizo absolutamente falso porquefíjense la cantidad que tenemos enintestinosi yo
las dos semanas post infección no10 años dos semanas post infección noveo alteraciones en sangre pero tomóuna biopsia intestinalel 90
de sus por ciento sus linfocitosestán de pleta 2 y cuando uno hace unacolonoscopía ve que no hayprotuberancias propias del tejidolinfoide
asociado mucosa se quedaprácticamente sin placas de peña porqué porque esa tremenda diferenciaentre la sensibilidad de los linfocitost
circulantes y los linfocitos t queestán intestino por los linfocitos tnajib no son permisivos a la infecciónpor hb y expresan un receptor que
estremendamente crítico que es el ceserethink o entre otros motivos y encambio los que están en mucosaintestinalsi son permisivos a la
infección y porlo tanto mueren en forma masiva y esoque produce produce algo no produce nadasi se produce que todo este sistema
dedefensa que tenemos en la mucosaintestinal se ha comprometido y sigamospreguntándonos para aprender a estudiarqué significa esolos
chiquitos son los adultos empiezan atener problemas en la permeabilidad dela barrera intestinaltodo ello tomó una muestra de sangre
deun paciente hb positivo y voy aencontrar que tienen niveles de lp spara los que no tienen idea de microinfectó todavía le pesa es
uncomponente las bacterias gram-negativasno tenga que ver con los virus perocuál es el asunto nosotros una flor acomenzar bacteria la
tremenda queestamos frenando siempre frenandofrenando el sistema inmune de mucosafrenar la entrada en el paciente hbpositivo a los
poquitos días deinfectarse sistema cae y eso queproducen el paz produce un fenómenoinflamatorio que acompaña todo elproceso
infeccioso es unainmunodeficiencia la infección por hpque se acompaña el desencadenamiento defenómenos inflamatorios que llevan a
unenvejecimiento precoz de todos losórganosles recomiendo no tengo la menor idea decuándo es el calendariotenemos un teórico que
tiene que verbásicamente con sida y el que viene adar la parte sustancial del pe oteórico es el doctor pedro cahn que esprofesor titular de
infectología de lafacultad y la referencia una de las treso cuatro grandes diferencias en el mundoen ciudad que invitamos se
comprometióavenida el teórico para que tengan unvistazo general y actualizado bien dondese produce la activación de loslinfocitos tnair
siempre para ustedes siempre en losórganos linfáticos secundariospor qué digo para ustedes porque cuandoustedes estudian un poquito
más porqueen realidad no tendrá que empezar aestudiar en serio en serio cuando serecibe van a ver que en algún pacienteque padezca
autoinmunidadva a haber otros lugares donde puedanactivarsepero como ustedes todavía deautoinmunidad de patología y desemiología
saben bastante poquito nosquedamos en lo que es la fisiología larespuesta inmune antimicrobianaentonces esta es una verdad
tajantesiempre se van a activar en los órganoslinfáticos secundarios si se van aactivar en los órganos linfáticossecundarios tienen que
llegar ahí ytienen que llegar estamos hablando delinfocitos tpor un lado los linfocitos t naif por laotra las células que van a presentar
elpéptido antigénico iban a activar alos linfocitos t live y esa selva sonlas células dendríticas un signo unparéntesis cuando hablan de
célulasdendríticas le tenemos que poner elnombre y el apellido porque ustedessuelen confundirse porque hay tres tiposde células muy
distintas unas de otrasque se llaman células dendríticasestas son las células dendríticas quese denominan convencionales o
mieloidesejemplo las células de langerhans enpielexisten otros dos tipos de célulasdendríticas uno que ya vieron lascélulas dendríticas
plasmacitoides queproducen toneladas de interferón detipo 1 no tienen nada que ver con lasconvencionales y las terceras que van aver un
poquito en el seminario que vieneen el teórico que viene son lascélulas dendríticas foliculares que elúnico lugar donde se encuentranes en
el folículo primario en el centrogerminal cuando nos hablamos depresentación antigénica el té deestas tres células repito
célulasdendríticas convencionales amiloidesplasmocitoides o folicular estamoshablando de las primeras célulasdendríticas
convencionales o mieloidelas llamamos así indistintamenteestas células dendríticas eso queestá rojo en el pie se me agotó lasheras y que
no lo puedo señalar es elfoco de infeccióneste hombre tiene una infección en lapiel en el piey qué es lo que pasaba en las célulasde
langerhans se van a activar iban amadurar y en este proceso de activacióny madurar van a hacer ciertas cosas vana dar un regular la
expresión decadherina se van a soltar losqueratinocitos van a aumentar laextensión de ese reciente y esaumentada expresión de serra 7
lovariar hacia el ángulo ganglio delanteque la pelotita amarillacuánto demora normalmente eso entre 24y 36 horas desde que se establece
elfoco infeccioso hasta que la céluladendrítica llega al año delante noestamos hablando de semanas y menos demes estamos hablando de
24 a 36 horasllega rápido y en estudio en esteperíodo de 24 36 horas es donde lacélula dendrítica madura y pasa a serde una célula
dendrítica queoriginalmente tuvo una alta capacidad deen dos hitos y procesamiento a unacélula que ya no necesita más noprocesa más y
tiene la capacidadmonstruosa para presentar péptidos alos linfocitos t y se convierte en laúnica célula la única capaz deactivar un
dispositivo te naifno hay ninguna otra cómo llegan loslinfocitos tena y que son los sujetos dela activación llegan por una víadistinta
llegan a través decirculaciónrecuerden que expresan se resiente y elselectivo una a través las benévolasendotelio alto arriban al
gangliolinfático lo hacen en forma esporádicauna vez por mes o dos veces por añono todos los días 2 3 4 5 veces cadalinfocito t naïr entra
a una real yenfático para que para testear si lascélulas dendríticas que arribaron lepresenten algún pedido que puedanreconocer por su
tcrahora vamos a ver cómo lo hacen si lopuede reconocer se activa se expande sino lo puede reconocer sale por víadiferente linfático
ducto toráxicocirculación e ir a otro ganglio estamosasí es cómo transcurre la migracióndesde el foco infeccioso de la céluladendrítica
algo de esto ya vieron enseminariosingresan desde la periferia al áreapara cortical una aclaración siempreque aparecen los dibujitos en el
textoen los libros en todos lados aparece lacélula que en este caso es una celda delangerhans comiendo el antígeno y estábien comes
antígeno leyendo cita o nolo comes y es un viruslos antígenos virales aparece en elsitio sol porque el virus infecta y todoel ciclo de
replicación transcurrió enel sitio sol el punto que hay unadiferenciación que no siempre paraustedes es obvia pero que es
muyimportanteuna cosa es el antígeno y otra cosa esel pampa el patrón molecular asociado apatógeno que expresa el bicho queinfecta y
que es el que motoriza lamaduración de la célula dendrítica elantígeno es una molécula que no tieneno actúa como pam no activa
lascélulas dendríticas que activan lascélulas dendríticas es el pamsí sí yo tengo una infección viralserán los ácidos nucleicos y tengo
unainfección por una bacteria gramnegativa sea el ips pero no es elantígeno entonces siendo cita pero lagran manera de activar las
célulasdendríticas que por otra parte es loque confiere inmunógeno necesidad alantígeno son los pump que adornan eseantígenosi yo
quiero experimentar con ustedes yentonces tomó obras y todos ustedes yles inoculó un antígeno cayeraalbúmina de huevo les inoculó el
kilover si ustedes hacen anticuerpos contraalúmina de huevo pues tendrá que pasarque usted decía garantiza ganaranticuerpo pero cuál es
el asuntocielos inoculó solito solitola respuesta inmune que se va a generares tremendamente pobretal es así que por ahí no detectó enla
formación de anticuerposahora si yo a ustedes les inoculóalúmina junto con un pampor ejemplo motivo cpg o con un dammcomo el
hidróxido de aluminio que es elayudante que se usa en la fabricaciónde la mayor parte de vacunas activa lascélulas dendríticasy eso
confiere inmunogenicidad ya tieneuna respuesta anticuerpos tremendamentealtaresumiendo una cosa es el antígeno otracosa es el pamel
reconocimiento de pampas receptor dereconocimiento de patrones va a dotar deinmunogenicidad al antígeno hasta hacediez años en un y
coadyuvante en lapreparación de vacunas y los adyuvantesquieren incrementar la inmunogenicidades el hidróxido de aluminioahora ya
hay otros aprobados todos ellosson pumps de acuerdo en la diferencia nollegan a célula dendrítica área paracortical cómo llega el
linfocito en unaruta de extravasación que ustedes lavieron en los seminarios y no lo voy arepetir acá por falta de tiempo similarpero que
transcurre en un lugar distintocon algunas moléculas que se llaman unpoquito distinto eso solicitó tenayo yel linfocito t neil en las
médulasendotelio alto va a ser primero elfenómeno de rowling mediado siempre porselectivas y alucinas segundo ladirigencia estable y
tercero latransmigración las moléculas sondistintasel proceso es muy similar al que ocurrecuando neutrófilos extra basa en untejido
infectado siempre son las mismastres etapas cambian las moléculassi yo tengo que rescatar en que seconfunden ustedes de esta imagen
queaparece repetida en la cursada 45 veceses en el rol de las máquinassi ustedes siempre aciertan en un rol delas quimoquina las
máquinas son losprincipales agentes quimioterapéuticosque produce el organismoy entonces hay que máquinas que haytras los
neutrófilos la interleuquina 8y yo un paciente infectado por quécurso una infección bacteriana le meteun anticuerpo anti anti y l8 no
lleganlos neutrófilos cosa que para elpaciente recontra malo recuerdohay otras máquinas que atraen distintosse conocen se le dice 21
atraen acélulas dendríticas de la periferiaetcéteracuál es el rol que usted obiang engeneral las interinas no tiene una solafunción sino dos
primera funciónquimiotaxissegunda función aumentan la afinidad delas integrinas por sus ligandos siemprela interacción que tenemos ahí
entreel icam 11 perón entre cd en la terceraque yo lo que tengo ahí es en la cuartaestán los nombres puestosel f a uno y su ligando violeta
que es ycam que puede ser ica mono y cantos esainteracción que está en el cuarto setel f a uno que es una interina con y camo no oigan
dos de baja afinidad nopermite que las células se pare y seextienda sobre el endotelio para luegotrabajar se esa interacción de
vacaafinidad pasa a ser de alta afinidad siéste linfocito interactúa su cese desiete con la quimoquina 1921 y esodefine la segunda función
de lasmáquinas aumentar la afinidad de lasintegrinas por sus ligandos luegotermina es trabajar sólo sea y extraestá extravasación conduce
a linfocitoal área para cortical que lo que estáseñalada en esta área positiva en rojoestá el vaso a través del cual egresanlos linfocitos y el
área para corticalestá señalado en un tono másblanquecino veamos un poquito másdetallado estoeste es el lugar en el área paracortical
donde la célula dendrítica seenfrenta al linfocito tya dijimos que la célula dendríticaviene por vía frente linfática y ellinfocito t por vía
maticapero en última instancia los dosacceden al área para cortical yestablecen este contacto contactan ahoravamos a ver cuál es el futuro
de estecontacto un linfocito tena y que entracontacta esporádicamente a una céluladendrítica en ese tiempo estará elganglio no un
linfocito t en ladesesperación que tiene de encontraruna célula dendrítica que le presentóel epítome antigénicoa contactar a centenares de
vecescentenares se habla de mí entre 1.000 y10.000 veces con una célula dendríticaa veces hablan de 10 minutos a veceshablan de una
hora según el modelodonde se puede medir esto sirva parainteractuar en forma reiterativa una yotra vez muy rápido para testear siestás en
la crítica tiene un precioque puede reconocer sino chino me sueltoy voy a ubicar otra célula dendríticade acuerdo donde ocurre esto en el
áreapara cortical en cualquier lugar delárea para cortical no ocurre sobre lasuperficie de las verdaderas autopistasque existen en el área
para corticalque guían el tránsito tanto de lascélulas dendríticas como de loslinfocitos t lie divisas autopista queestán dibujadas en rojo
son losconductos reticulares libro las tic oslas células dendríticas que haningresado y los linfocitos t quetambién han ingresado aunque
pordistintas vías para interactuar sobrela superficie estos conductos y por quéporque estos conductos expresandoséptimo quinas unidas en
la superficiese les 19 y 21y entonces tanto la crítica comolinfocito t expresa se cerró 7 y no sesueltan con la diferencia de reconocerasí de
enfrentarse de este modo o deenfrentarse de un modo que permitiese elcontacto en cualquier lugar del áreapara cortical que esto es mucho
máseficiente mucho más eficiente y lo quequeremos es eficiencia porque mientraséstas esto ocurre el ganglio linfáticoque puede ocurrir a
las 18 horas 20 horas 15 horas post infeccióncada bacteria que entró chao originócerca de un millón de bacterias o cincomillones de
bacterias decir que notenemos tiempo bienvamos a estudiar en forma un poquitomás detalladaesta primera interacción que hace lacélula t
con la célula dendrítica aver si reconoce algo interesante esdecir el péptido antihigiénico quepuede reconocer o nofíjense en la célula
tfíjense que la célula t está dibujadoel tcr heterodino alfa beta es unacélula t cd4ahora bien si nosotros le pidiese mozala célula t que
valían de psoe sólode su receptor reconociese la bolitaverde que presenta la molécula dehistocompatibilidad le sería muydifícil porque no
es fácil hacersetestigo así desde la nada se chocan ytienden a separarse tiene que ver algoque garantice que durante unos segundosel
linfocito t permanezca adherido a lacélula dendrítica independiente lo quele presente la molécula dehistocompatibilidad y este es el rol
quetiene el f1 a f1 que son esos dos milindirectossois una integrinas la que vimostambién extravasación y que lo quehace la f1
interacciona con ycomunicándolos esta interacción esabsolutamente específicas de pitosabsolutamente inespecífica no meimporta que te
se retiren la célulatécnica péptido presenta la céluladendrítica y que permite que ambascélulas esté un poquito de tiempounidos para qué
porque sólo cuandoestán unidos un cierto tiempo el tcrpuede testar si el péptido puede serreconocido por él o noentonces
independientemente de laespecificidad del receptoresta interacción permite una cercaníaen el tiempo que va a favorecer si esque el tcr
esta célula t es capaz dereconocer el péptido que se activeestos contactos son absolutamentetransparentes y durán segundos o
durándécimas de segundola situación cambia absolutamente y setransforma de transcienden te a establemuy estable cuando la célula
treconocer perdió antígenosi la célula t reconoce el pechoantigénico y lo hace con alta afinidades el linfocito t se va a quedar pegadoa la
célula dendrítica iba aestablecer lo que llamamos como sinapsisinmunológica durante cuánto tiempoaparecen se ha pegado milésimas
desegundo décimas segundos minutos horasdurante 24 48 horas es decir entre lasinteracciones transientes cuando noreconoce linfocito t
nada interesante auna sinapsis inmunológica donde lacélula dendrítica porque requerimosque dure tanto porque la céluladendrítica no
solamente va a activar ellinfocito t sino de alguna manera queestamos estudiando le va a decirdiferencia te en un perfil o en otro
yentonces tiene que decodificar eselinfocito t toda la información que lacélula dendrítica le va a volcar y esodemora un tiempo entonces
son dosescalas distintas de tiempo bien lo queles voy a mostrar ahora son dos tipos defilmaciones para que les queda unpoquito grabado
en la cabeza que lo quepasa realmente en la primera que es unacosa que se filma todo lo que ustedesven en verde es un ganglio linfático
deun ratón vivo tenido en verde como lohacemos no tiene ninguna importanciapero son células dendríticas en éstelo que vamos a ver es
un ratón queestá vivo es un sistema de microscopíaespecial que usamos para ver cómo semueven las células dentro de un modelode
experimentación y ya lo estamosprobando también en seres humanosfíjense lo siguiente en verde son lasprolongaciones de las
célulasdendríticas y rojo son linfocitos ten la visión acelerada de acuerdo loslinfocitos t se la pasa mirandoobviamente no puedo ver los
conductosretícula de fibroblastos parapiroclásticos para tomar contacto conlos péptidos antigénicos ahora vamos apasar a un modelo
distinto que ya no esen vivo sino es invitro otras célulaspeludas son las células dendríticaspaz y si gana es el linfocito este es unlinfocito t
que está tomando contactosazón la más densa con una céluladendrítica para ver si la céluladendrítica le presenta un péptidoantihigiénico
está notablemente azelda la afirmación en diez veces másreconoce un péptido antigénico va atomar contacto con otra céluladendrítica no
lo reconoce toma contactocon la tercer sola dendrítica noreconoce se harta y se va de acuerdoeso es lo que pasa cuando la
céluladendrítica no presenta ningún péptidoantigénico vamos qué es lo que pasacuando si presenta un péptidoantigénico fíjense ustedes
tienen unacélula t que es la que trata deescaparse y la célula dendrítica no ladeja porque establece una sinapsisinmunológica y no
solamente la sinapsisun contacto es que prácticamente lacélula dendrítica la mula y envuelveen prolongación exitoso lica si ustedesse
fijan acá arriba tengo una céluladendrítica que está haciendo sinapsisinmunológica estable con 3 linfocitos tdiferentes es decir una cosa es
toco yme voy porque no reconozco nadaotra cosa es cuando sí reconozco patiosantigénicos se genera una uniónestable esa unión estable
permanecedurante horas a veces durante 48 horas yse produce no solamente la activacióndel té sino también la transferenciade
información desde el info si tote adesde la célula dendrítica perdón allinfocito tvolvemos a nuestro esquema entonces siesta célula
dendrítica en el panel dela derecha reconoce el péptidoantigénico con alta afinidad seestablece una sinapsis inmunológicadurante 24 ó 48
horas para activarse lacélula t no debe reconocer sólo elpéptido antigénico con eso no alcanzavamos a ver que en el caso de que lacélula
te reconozca psoe el pp oantigénico cuando reconoce bien conalta afinidadsi no recibirlasegunda señal en vez de activarse
muerenecesitados señal es una señal es elreconocimiento del péptido antigénicoy la segunda señal es la que deviene dela activación de la
célula dendríticaque expresa estas moléculas que antesse llamaban vez 71 y 72 que son las queustedes conocen ahora como moléculascon
estimula torias 0 86 86 son esasmoléculas que esta célula dendríticacuando en una celda de langerhansquietita en la piel empresa muy
poco ydespués cuando comienza a migrarproducto de que vio un foco un focoinfeccioso microbiano aumenta mucho suexpresión y con
quien interactúa estecd 86-86 con una molécula que estáexpresada en forma constitutiva en loslinfocitos t que la molécula c de 28 yesa
interacción entre las moléculasque estimula torias de 80 86 y 728gatilla la señal de reactivaciónseñal uno más señal dos deactivación
involucra la expansiónclonal toda célula que se expanda va agenerar una progenie de célulasidénticas grandes arrojen yo o
pobrezaprogenie enorme pueden ser entre mil y100 mil células hijas siempre y cuandose perciban las señales 1 y señal 211es una célula
tenayo activadaproducirá en el término de 58 díascontados el primer día el inicio delproceso infeccioso una progenieaproximada de 10 a
la cuarta célulashijas que involucra 1420 división smithópticas como hay muchas células queintegran los clones que se expanden esohace
que realmente el ganglio linfáticose nos inflama me y lo podamos palpar enel caso de que sea un ganglio linfáticopotencialmente
palpablebien qué es lo que pasa cuando lacélula t reconoce la señal uno pero nohay señal dos en qué circunstanciapuede ser que una
célula dendríticallegue al ganglio linfático presentandopéptidos pero sin tener señal 2 esdecir no hay señal dos porque lacélula dendrítica
no expresa moléculaque estimula torias expresa unaconcentración muy bajita en quécircunstancia bien me comentan acá elinforme citó
este auto reactivostodos nosotros tenemos linfocitos t autoreactivos y estamos silenciando los enforma permanentehay un 10 por ciento
de las célulasdendríticas sean de langerhans obtenganotros nombres en distintaslocalizaciones que en ausencia deprocesos infecciosos
abregú laexpresión de ese reciente baja decadherina pero no aumenta en 0 80 86 porun foco infeccioso de acuerdo pues hayun 10% son
muy sensibles a cualquiercambio en todos siempre por cualquierpaga baja de karina aumentan se resientey migran pero llegué a 515 de
80 86pregunta si no hay foco infecciosoesas células dendríticas que van atener cargado como péptidos péptidospropios siempre tan
cargada conpéptidos una infección las moléculasvisto compatibles las dendríticasestán cargadas competitivos propios yentonces
imaginemos la situación unacélula dendrítica migra al órganolinfático secundario cargada depéptidos antigénicos propio pero sinexpresar
molécula que estimula toriascon quién va a interactuar conlinfocitos tlos linfocitos t cuyos receptoresreconozcan petit 2 de
microorganismos lavan a pasar sin pena ni gloria no lareconocen nadalos linfocitos t auto reactivos van areconocer algunos objetivos
propios vana recibir señal 1pero no van a recibir señal dos van amorir por apoptosispero es que la señal 2 mejora laactivación es la
diferencia entre viday muerte señal 1 y señal 2 expansiónseñal 1 y ausencia de señal 2 muerte yesa es la manera en que encontró
laevolución para imponer un límite alautor de actividad comienza el procesode expansióndigamos que usted se aplican una anginapor un
estreptococo pyogenes y sedesinflama el ganglio normalmente salvoque haya una alteración de naturalezamaligna que estén cursando un
linfomauna leucemia cosa que se da la mismacantidad de casos que realmente muchomás sencillo contraer una infecciónque cursaron
informó la leucemianormalmente se digan yo tiende adesinflamar sé a qué tiempo bueno alos ocho días a los 12 días a los 15días entre la
primera y segunda semanapor qué por qué porque empiezan amorirse las células t que se hanexpandido porque comienzan a morirse
ycesa la expansión clonal porque si haymás células t que expresa base de 28en forma constitutiva y que lo sigueexpresando fíjense los
cuadraditosamarillos comienza a expresar unamolécula que antes no expresabatecnología siempre es importante doscategorías expresión
constitutiva oexpresión inducible c-28 esconstitutiva 74 inducible y entoncesqué es lo que pasa con seis de las 47la 4basta poner las
moléculas que estimulatorias y entonces va a limitar lacantidad de moléculas estimula toriasexpresadas en la superficie ladencrítica
capaces de interactuar con 28pero no solamente se tenga cuatro batapont ar y prima y privar a cd28desligando si no se tenía cuatro lo
queva a ser también es traducir una señalinhibitoriay eso contribuye a que cese laexpansión clonal te la expresión deuna mole de una
molécula que medió enacción inhibitoria y esto lo vamos avolver a ver en el seminario dehomeostasis
no señor no lo he a siempre esimportante dos categorías expresiónconstitutiva o expresión inducible cd28es constitutiva 74 inducible y
entoncesqué es lo que pasa con seis de las 47la 4basta poner las moléculas que estimulatorias y entonces va a limitar lacantidad de
moléculas estimula toriasexpresadas en la superficie ladencrítica capaces de interactuar con de28 pero no solamente se tenga cuatrobata
pont ar y prima y privar a cd28desligando si no se tenía cuatro lo queva a hacer también traducir una señalinhibitoria y eso contribuye a
que cesela expansión clonal te la expresión deuna mole de una molécula que me dio laacción inhibitoria y esto lo vamos avolver a ver en
el seminario dehomeostasis es decir regulación enrealidad no todo es said de 28 versus seteclea 4no todo es eso hay otras moléculas
porejemplo las moléculas y coss y lamolécula se de 40 llegando también sonestimula torias y se te da cuatro que yamencionamos ip de
uno es inhibitoriatodos depende de cuál sea el universode eta está obligando que precede lacélula t se va a expandir o no se va aexpandir
va a actuar bien o va a estarinhibido en su actuacióny esto que son moléculas que usteddicen por qué cuernos tengo que expresidiarios
estos nombresprimero lo tienen que estudiar lo menosimportante para aprobar la materia sinono aprueban lo más importante es
porquevamos hacia una nueva farmacología quelo nuevo que hay en lo cual un pacienteque tiene melanoma estadio 4 refractarioa todos
los tratamientos o logramos quesobreviva y que limpie su tumor conkilogramos con quimioterapia no letengamos carta nivel de
quimioterapiaque lo matamos al paciente no sirvela quimioterapia obviamente entoncesvamos que ya terminó los rangos dequimioterapia
lo detectamos tarde semelanomacuál es el tratamiento que hoy tenemosa mano para darle ese paciente quetodavía no se tienen el 100% de
loscasos no faltan algunos años pero salvoun 20 por ciento de los casos un 25según el último congreso que se hizoen octubre del año
pasado en estadosunidos es un anticuerpo le damos unanticuerpo y el anticuerpo contraquienes está dirigido contra unantígeno tumoral
para que el anticuerpose pega al antígeno actividad yaclásica el complemento lo mateno hay fracasamos estrepitosamente mevisten un
gran premio nobel argentinocreía que era el camino para combatirlos tumores y sin embargo dicen que fueuna de las personas en el
mundo que másaportes hizo al desarrollo lainmunología práctica a la terapéuticaen esto no pudo va a pasar no pudo pasarel problema que
en realidad surge de lapublicación de los tumores queanticuerpo le damos al paciente unanticuerpo anti pd1 y que logramos conla
nutrición bloqueo pd1 los tumoresestán infiltrados por linfocitostremendamente infiltrado pero qué es loque hace el tumor los duerme
duerme lovuelve tolerogénicas ustedes ya vieronlos macrófagos que pueden activarse unperfil inflamatorio o un perfiltecnológico con un
perfilantiinflamatorio linfocitos t pasó lomismo en realidad cómo surge lahistoria de los macrófagos activados unperfil
antiinflamatoriocuando estudiamos la biopsia de lospacientes con tumores de próstatalos de peor pronóstico tiene máscantidad de
macrófagos y como seentiende sin macrófagos hacer larespuesta inmune porque el tumor liberanmediadores que hace que
estosmacrófagos no hagan citotoxicidad sinoque liberen factores angiogénicos quees un punto crítico límite en eldesarrollo de los
tumores y con loslinfocitos t pasa lo mismo los infiltranlos 4 y los 8 tiene muchísimo infectadode linfocitos t cd8 pero están
todosdormidos los linfocitos t cd8 por quéestos linfocitos t cd8 están en ladenominación que es actualmenteenvejecidos porque expresan
altasconcentraciones de pd1 y spd unointeractúa con pd1 ligando enlace laspresentadoras y eso los duerme nosolamente inhibe la
expansión colonialsino que los duerme funcionalmentecuando john paciente que porta un tumorque se ha mostrado resistente bloqueopd1
logró hacer resucitar suslinfocitos y eso es linfocitos sealquila nuevamente capacidad citotóxicallenan su gran los 'grones' y masip
airforce y más y le salvamos la vida al 2025 por ciento de los pacientesentonces es una nueva forma colo he ha yes una nueva forma
también de entenderla medicina bien veamos el cuadro globalque lo que pasa con el linfocito tel linfocito t nair en rojo se activacuando se
activa comienza la expansióny a día 7 8 10 12 comienzo un fenómenode contracción donde muere el 98% delos linfocitos ahora fíjese
que laescala en las ordenadas es logarítmicaentonces que muera un 98 quiere decirque sobrevivió un 12 por cientoese 1 2% son en última
instancia cadalinfocito t que se activó genera unaprogenie de 100.000 se contra el clon ylos que quedan vivos son 100multiplicamos por
100 es decir que unavez que el ciclón se contrae novolvemos a tiempo 0nos quedamos con 100 linfocitosefectores o de memoria que
despuésvamos sociedad memoria inmunológica deacuerdo entonces yo tuve un chiquitorecién nacidoothón gonzález sangre de
cordónprácticamente no hay linfocitos dememoria y si ustedes como sangre ustedestienen montones de linfocitos t dememoria y tomó
una persona de 70 añosy tomó su sangrela mayor parte de los impositores van ahacer de memoria y cuál es ladiferencia que hay entre los
30 y los dememoriaprimer lugar debemos saberfuncionalmente es que hay muchos másporque se expandieron y se contrajeronpero la
contracción hizo que por lomenos que en cien veces más de lo quetenía originalmente de acuerdo bienentramos a un tema distintoa todas
nos detuvimos en ver cómo seexpanden los clones como partidolinfocito generamos una progenieintegrada por miles linfocitos que
luegose reducen en el estadio de memoria acentenares de linfocitospero eso es una pata de la historia otrapata de la historia es cuál es
elperfil funcional que van a tener esoslinfocitos y eso va a estar dadobásicamente básicamente pero noúnicamente por la célula dendrítica
yel patrón de citoquinas no nos vamos adetener un poco en el estudio estoscuatro perfiles distintos una céluladendrítica puede activar un
linfocito ty diferenciar los distintos perfilesfuncionales puede hacer que usted setransformó en hacerla th1 en una celdath2 una célula th17
en hacerla theftoli cular helper y un quinto perfil queno está dibujado podía hacer estacélula dendrítica que en los que ladiferenciación de
linfocito t en unperfil te regulatorio supresor fíjenseeste concepto que hace a la plasticidades un mimo linfocito t knife no sondistintas su
población es de linfocitost lineeso mismo linfocito t nair que deacuerdo al instructivo que le imponga lacélula dendrítica se va
biendiferencia en un perfil muy inflamatoriocomo un techo uno en un perfilabsolutamente antiinflamatorio como teregulatorioel acuerdo
es el mismo la misma célulade que va a adquirir distintos perfilesde diferenciación este concepto deplasticidadque repito no es la
preexistencia dedistintas poblaciones sino una mismacélula que en función de su entornoadquiere distintos perfiles funcionalesno es
privativa de los linfocitos ustedya lo vieron para los macrófagos unmacrófagos cuando infiltra un tumor depróstata no infiltra porque
expresa unfenotipo inflamatoriosin embargo diversas señales aportadaspor el tumor hacen que sea el mismomacrófago que originalmente
infiltrócomo e inflamatorio se transformenantiinflamatorio viaje deliberar y l1 yel 'site' nf interleuquina 12 y comienzaa sintetizar factores
pero angiogénicoslo mismo pasa en el terreno de lascélulas nk las células nk soncríticas inmunidad antiviral destruyencélulas infectadas
por virus y liberantoneladas de interferón gammasin embargo cuando una celda nk se leocurre infiltrar el trofeo blasttomaternohablamos
de una mujer embarazadaadquiere paulatinamente un fenotipoabsolutamente distinto y secretacitoquinas sólo sito quinasantiinflamatorias
para que para que lamadre haga algo maravilloso que es norechazar el feto porque recuerden que elhaplotipo que expresa el chico no es
elmismo que el que expresa la madre y asícomo la madre rechazaría en 48 horas unimplante de piel del chiquito vamos areemplazar el
fetohamas rechazara el chiquito que tiene lapanza en gran parte por factoresinmunomoduladores presentes en nuestroplatoentre ellos se
destacan estas son lasúnica que tuercen de su destino yadquieren un perfil fuerte menteantiinflamatorio aquellas mujeres quepadecen de
abortos crónicos arepetición fundamentalmente en losprimeros dos meses del embarazo unafracción significativa según lasestadísticas
enun 35 o 45 por ciento padecen un efectode estas células nk que no solamentesuprimen la respuesta inmune sino queliberan factores
angiogénicos quecontribuyen las reglas a la irrigaciónde la interfase materno fetal y lascélulas dendríticas también tenemosson las
dendríticas que van a activarlos linfocitos t iban a inducir unperfil inflamatorio th1 y otras célulasdendríticas que van a inducir
tregulatorias para suprimir por ejemploel fenómeno autoinmunidad que nosreferimos entonces este concepto deplasticidad es crítico para
entender larespuesta inmunevamos a ver primero de los perfiles elperfil de h1 es un perfil claramenteinflamatorio perfil tachó no
estamoshablando que una célula t estuvo 48horas haciendo sinapsis inmunológicacon la célula dendrítica esta céluladendrítica le
transmitió lainformación y es una información quesabemos qué nombre y apellido tiene esainformación es interleuquina 12 y unacélula
dendrítica secreta en el marcode la sinapsis inmunológicainterleuquina 12s linfocito t naif paradiferenciarse en un perfil de h1y una célula
th1 vamos a ver en lapróxima idea positiva pero me quedo enésta que va a secretar 2 citoquinasinterleuquina 2a interferón gamma y
elinterferón gamma producido por lascélulas th1 va a ser un loop prodiferenciador demás células th1 tefijes el interferón gamma
tambiénpromueve junto con la interleuquina 12el desarrollo de una respuesta th1 decirque todos esos millones de linfocitosque han
culminado su proceso deexpansión adquieran este perfil y estáinterferón gamma no va a ser producidosólo por las células th1 si no
puedeser producido por las células nk y lascélulas t cd8 activadas que impactansobre la t de un modo para que noentonces interleuquina
12 e interferóngamma de garantía que vamos a ir a unperfil th1 nación más th1 liberanrepito lo que mencioné recientocitoquinas básicas 1
interferón gammaotra interleuquina 2 el interferóngamma cumple dos funciones importantessoluto el interferón gamma es una citaen la
que activa al macrófago en unperfil inflamatorio que todo lo queustedes vieron ante que significó unperfil inflamatorio del
macrófagoliberar interleuquina uno tiene fe al fainterleuquina 6 interleuquina ocho másinterleuquina 12 se asocien interferóngamma es
una citó que la citoquina máspotente al momento de activar losmacrófagos por eso cuando fue descripta30 años atrás por el equipo de la
tamen nueva york se lo llamó factoractivador del macrófago la segunda delas citoquinas es la interleuquina 2 yla interleuquina das dos
hace dos cosaspor un lado promueve la expansiónclonal de las células tpromueve la expansión clonal de lascélulas t y segundo actuando
junto conel interferón gamma activas en la secay t cd8 por lo tanto la conclusión delperfil de h1 es una funcionalidad actualque es la
señalada en los cuadritosamarillos es crítica en la inmunidadfrente á microorganismosintraventriculares para ustedes ymicroorganismos
intraventriculares elprototípico es tuberculosismycobacterium tuberculosis réplica enel interior de los macrófagos chistemacrófago
percibe interferón gammatraduce el receptor y se activanmacrófago logra destruirlo sino percibainterferón gamma estamos en muy
seriosproblemas vamos a tener tuberculosisenfermedad y posiblemente diseminada yla segunda grande de las funciones en lainmunidad
frente a infecciones viralesporque poca activamos enlace nec haycélulas t cd8 que son los componentescríticosel primero de la innata y el
segundoadaptativa para hacer frente a lasinfecciones viralesestamos de acuerdo la pregunta esninguno de ustedes padece
unainmunodeficiencia severasin embargo king entre el 30 y el 35% deustedes están infectados por elmycobacterium tuberculosischin
quiere decir que tiene el bacilo enel pulmón y logran controlarlo porquesi no lograse en controlarlo todo tengantuberculosis pulmonar o
sea beningotuberculosis patologías tremendas yhorribles pero el 30% usted estáinfectado porque si no padecer unainmunodeficiencia
ustedes permaneceninfectados y el problema de estarinfectados cuales uno podría decir metrató y lo curóperfecto podría ser un
tratamientoextensivo y hacer una terapia curativapero si vuelven a viajar en subteposiblemente vuelvan a contraer lainfección que
nosotros no sabemos porqué el 30 por ciento está infectado yel 70 no no lo sabemos pero sí sabemosalgo de por qué el 30% que se
infectano esteriliza la infecciónsiempre y cuando se activó la respuestainmune frente a un microorganismo a unacélula tumoral o a una
célula propiaque estamos hablando de autoinmunidad seestablece un combate y un combate feroza casi muy antimicrobianaahí tenemos
en la parte de arriba unacélula th1 que que está haciendo estátirando interferón gamma que lo quesabe hacer una celda techo
delmacrófago para activarloese macrófagos se va a activar oaumentar su capacidad microbicida quesignifica eso va a tener una
actuaciónmucho más importante una enzima porejemplo nadie ha hecho xxi daza que yala vieron que la que genera radical eloxígeno y
entonces eso va a permitirmatar a las bacterias que han logradointroducirse en sus vesículas en suinterior de acuerdo y esto es lo quetiene
el 30% de ustedes el 30% deustedes que está infectado en áreasdiscretas del pulmón tienen laformación de estos pequeños
granulomassiempre que se formó la reaccióngranulomatosa se forma para conteneralgo que no puede radicar que importaesto bueno estás
muchas de estascoronas de células en celeste queestán dibujadas son células th1 queestán haciendo produciendo interferóngamma para
que para activar a losmacrófagos es decir para activar atodos los macrófagos cercanos unentorno para que activarlos para que nose
infecten pero sin embargo no podemosdestruir el bacilo en un número demacrófagos porque están súperinfectadosque todos formamos
una reaccióngranulomatosa contiene la infecciónevitamos la diseminación es unareacción claramente defensa pero nopodemos eliminarlo
porque por qué pasaesto nos levantábamos la cabeza conesto estamos hablando de una patologíaque mata a millones de
personasanualmente y en la patología que tuvoun rebote en su epidemiología tremendaal momento del desarrollo de que otrapatología
infecciosa el sida censidadestruye los linfocitos t cd4 entoncesel 30% de ustedes si llega a tener unproblema en el impositor t cd4
queempiezan a hacer empiezan a largarmycobacterium tuberculosis solamente seenferman ustedes sino todos en y eliminamycobacterium
tuberculosis cosa que nolo hacen estos portadores o está lareacción tremendamente contenida en elpulmón pero si nos quedamos con t
cd4la tuberculosis se desparrama y como elcid ataca básicamente los linfocitos tcd4 un tremendo trampolín para elcrecimiento de la
incidencia y laseveridad de la infección portuberculosisfíjense luego de años y años derebanar nos la cabezaencontramos que es lo que
pasaba lo quepasa es lo siguiente y los mecanismoslos comprendemos sólo parcialmenteporque es importante comprender elmecanismo
de algo no para que figure unchoice en el examenhoy por hoy si encontramos el mecanismodefinimos un target terapéutico yabordamos
el tratamiento hoy existenesas herramientashace 40 años no fíjense lo que pasa enuna infección que creo que es elejemplo inferior una
infecciónvirósica influencia de influenza agenteetiológico de la gripe cuando llega lacélula dendrítica del tracto aéreo alos ganglios de
nantes de trata a ellosy no sólo estamos cursando unainfección en el transcurso del díallega a los ganglios se generó larespuesta inmune y
las células th1 tcd8 activadasarriba cuánto tiempo a los 7 10 díasya están en el foco infecciosocombatiendocuando empezamos a estudiar
la cinéticaen los primeros fueron en niñosinfectados y después en adultosinfectadosvimos que está sin ética que es la quevemos para virus
influenza y para lamayor parte de los procesos infecciososno lo que ocurre en la infección portuberculosis hay algo que
liberamycobacterium tuberculosis que no estádel todo claro que hace que la céluladendrítica demore su acceso al barriodelante qué
importancia tienetardamos una semana más en activarlinfocitos t nair y entonces en vez deque los linfocitos t que se tache 1 alos 7 10
días accedan al tejidoinfectado para batallar llegan a lastres o cuatro semanas nos produce un lacde dos semanas en esas dos semanas
hayun nicho de macrófagos súperinfectados que no tenemos que darloporque toda la maquinaria biosintéticadel macrófago ya la tomó en
sus manosmycobacterium tuberculosis reformas quetratemos de tirarle con la deinterferón gamma no lo podemos sacar deencima pero se
quedan áreas donde nopuede trabajar las células th1 comodebiese trabajar mientras que haceformó la corona un gran honor ungranuloma
para que para evitar ladispersión a eso denominamos que haymuchísimos y lo vamos a estudiarmecanismos de escape
mycobacteriumtuberculosis tiene éste como uno de susmecanismos de escape central es retardarretrasa el acceso de las célulasdendríticas
a los ganglios drenantes dela mucosa respiratoria y de ese modoretrasa el arribo de las células th1que son las que combaten centralmente
lainfección y estadía positiva que selas dejo cuando vean en medicina virtualpara que vean la explicación es unresumen no tengo tiempo
así que no voya volver a introducir esto es un resumende este mecanismo privativo demycobacterium tuberculosis retrasar poruna semana
o diez días el inicio de larespuesta inmune adaptativavamos a un segundo perfil perfil th2 serla que se diferencian en un perfil th2con la
citoquina que manda en ladiferenciación hacia un perfil th2 lainterleuquina 4 pero ahí tenemos unadiferencia importante en relación a
loque vimos antes la interleuquina 4 lalibra en otras células pero no lacélula dendrítica solamente calibre 12pero no libera 4 quienes
pueden actuarcomo fuentes de pro 4 otras células quevamos a ver más adelante que son lascélulas nkt y en los viejos conocidossuyos que
son los mastocitos si no hayinterleuquina 12 y si hay interleuquina4 la célula t se diferencian un perfilth2 yo lo que libera es hacerla th2
elperfil de h2 está determinadobásicamente por cuatro citoquinas queson 45 9 y 13 y en forma secundaria 25las importantes son que las
células t h2b la interleuquina 45 9 y 13 para quésirven en la defensa es inmunidad frentea para estos elementos y lo ven en elseminariono
tenemos tiempo de ver ahora quiénpatología humanapor qué es tan importante pero tanimportante el perfil th2 porque subyacea todas las
reacciones dehipersensibilidad de tipo 1a lasalergias alhama surge hace a todas lasreacciones de presencia tipo 1 unafuerte respuesta th2y
el rojo sobre la fech y está estándibujados otras tres citocinas que sontres lp kelati mollet inah el astro matty mika interleuquina 33
interleuquina 25que también son capacesal igual que la interleuquina 4 deinducir la diferenciación del oeste enun perfil th2la sip si me
preguntanrepito la pregunta en qué sitios secree tan interleuquina cuatro lascélulas nkt los mastocitos básicamenteen el propio ganglio
linfáticoestán preguntando es básicamente enqué sitio se liberó la interleuquina 4por el mecate mastocitos es en el propioganglio linfático
toda la céluladendrítica que presenta el antígeno nova a liberar interrumpí la 12 pero elaño va a estar infiltrado por un altocontenido por
ejemplo células nkt en elganglio por lo tanto la célula quesalga del ganglio ya va a tener unperfil th2 se tienen que dar esas
doscondiciones infiltración de mecate yproducción del equator o y ausencia deie 12 acuerdo pero si salen del gangliocomo células th1 se
está bien lapreguntafíjense para que vean que significaproducir unas y toquinho una u otra quees en realidad la diferencia entre lavida y la
muerteeste es un gran que lo de la mayoría deustedes es superior con una luzdeterminada por lo tanto justo seestresen corra muchos o la
vi a ellarepresenta reciba ciertos insultos nopasa nadaeste es un bronquio lo que un chiquitoun adulto acuáticofíjense que hay que le sume
sola lucemuy chiquita porque por acáhipersecreción mucosa y hayproliferación relación las muscularespero la luz se reduce a la mitad
latercera parte la cuarta parte cualquierfenómeno de broncoconstricción ocluyetotalmente la luz no pasa al aire siandamos bien o no con
esto con eltratamiento de las alergias con eltratamiento del asmatenemos nuevos próceres terapéuticosestá disminuyendo la
incidenciatodo lo contrario crece a un ritmo del 05 al 1 por ciento anualla incidencia de fenómenos a losalérgicos en el mundo
occidentallas estadísticas son de europaoccidental y estados unidos y el sur decanadá crece crece el número demuertes por crisis asmática
reflectorya al tratamiento y vamos a ver unproblema en el marco de las tutoríasacerca de cuáles son las hipótesis quese barajanpara tratar
de explicar este fenómeno yque estamos frente a un fenómeno muymuy importantecada una de las citoquinas propias alperfil th2 hacia
algo en relación aldesarrollo del fenómeno climático lainterleuquina 4 para favorecer laproducción de anticuerpos y g produceel switch
conducente a la producción deanticuerpos y gla interleuquina 5 para promover ellossino filia un paciente alérgico secaracteriza por tener
generalmente altonúmero de ellos sino filos dandovueltas en circulación la interleuquina9 a producir activación de mastocitoscríticos
libérame vitamina producebroncoconstricción no solamentebroncoconstricción producevasodilatación periférica y lahipotensióna veces
muy difícil de tratar y lainterleuquina 4 9 y 13 producenbásicamente la remodelación de la víaaérea hipersecreción mucosaproliferación
de células epitelialesproliferación de células muscularesquiere decir que en función de estascuatro citoquinas en principio
podemosexplicar el desarrollo del asma y decualquier otra reacción dehipersensibilidad de tipo 1 perfil th17nos queda ver esto perfil y el
perfil tefolicular chihviena cama hacer una pregunta enrelación a si nos detenemos en otrosperfiles como the9 y t h 22es una linda
pregunta las células t h 2liberan interleuquina 4th 245 9 y 13hay experiencias desarrolladasbásicamente se modelos murinos enratón que
demuestran básicamente quehay una población de células t quelibera sólo interleuquina 9 y hay otrospoblación de células t que
liberaninterleuquina 22 hasta tanto entonceshablan de que h2h 9 y brando y el 9 11 h22liberando internet y 122 hasta tanto nose constate
realmente que algo análogosucede en el humanonosotros seguimos con la viejaclasificación que no viajan losúltimos diez quince años si
realmentese identificó la población te queproduce solamente y el 22 y se demuestrasu relevancia en patogénesis humanacambiamos la
clasificación mientras elratón preferimos mantenerlo pero estábien la pregunta bien las células th17qué es lo que induce la
diferenciaciónnuevamente volvemos a un rol activo porparte de la célula dendrítica sonbásicamente tres citoquinas y l 1 y el6 y algo que
parece contradictorioeste perfil th17 profundamenteinflamatorio y sin embargo y lacitoquina antiinflamatoria como tgf betaque si se
encuentra junto a y l 1 l 6promueve la diferenciación de th17 siestá solitaasí otras cosas para inducir ladiferenciación un perfil de
regulatoriotodas estas tres citoquinas las tres sonproducidas por la célula dendríticainducen la diferenciación en célulasth17 y que lo que
hacenla interleuquina 21 y 23 cuando yaestán diferenciadas en células th17inducen su expansión sin para quésirven estas células th17 son
críticasse describen las que 14 años más omenos son críticas absolutamentecríticas en inmunidad frente abacterias extracelulares e
inmunidadfrente a hongosfíjense bacterias extracelulares yhongos th1 era importante en inmunidadfrente a bacterias intra e
intravesiculares cacheos inmunidad frentealimentos th17 inmunidad frente abacterias extracelulares infeccionesmicóticas haina
compartimentalizaciónen la competencia de las distintascélulas t que si toki la producen lascélulas t il-17 a efe que si el 17 paranosotros y
el 21 y el 22 másimportantes son las 17tanto a como f y la interleuquina 22qué es lo que hacen estas citoquinas elperfil th17 es
importantísimo contrabacterias exa celulares y hongoscosas y el 17 y el 22 hacer algunascosas en común y hacen otras que esdiferentes
que son diferentes tanto lainmuno la interleuquina 17 como 22 soncapaces de activar al epitelio y el 17 yel 22 activan al epitelio
epiteliopulmonar epitelio del tractogastrointestinal que significa activaral epitelio básicamente tres cosasactivamos el azul epitelial y
hacemosque ésta produzca interleuquina 8 paraatraer neutrófilos primer respuesta dela activación segundo aumenta laproducción de
humus inass moco terceroaumenta la producción de péptidosantimicrobianos que ya lo vieron en elseminario entonces tanto 17 como
22activan al epitelio y activar elepitelio significa ese trípode derespuestas producción de l8 producciónde moco y producción de
péptidosantimicrobianosmás allá de esta actividad en comúnla ie 17 pero no la y el 22 activa a losdepósitosrepito la ie 17 pero no la aie
22activaron los pocitos y básicamente vaa promover la infiltración de la mucosapor neutrófilos iba a activar a losmacrófagos infiltración
deneutrófilos y activación demacrófagos dos funciones que no estánmediadas por la interleuquina 22 ymousse critica este perfil en
inmunidadfrente a bacterias extracelulares yhongos y también en autoinmunidad quees lo que ven acáno se van a ver mejor cálculo en
lafilmación o las diapositivasdirectamentefíjense en el lado de la derecha es unpaciente con psoriasis psoriasis es unapatología que tiene
una altísimaprevalencia que afecta en primer lugarla piel con manifestaciones más o menosextendidas y que si es una psoriasissevera
puede tener manifestacionesosteoarticulares más importantes aúnno fíjense ustedes por debajo de ladiapositiva que muestra la piel
delpaciente con psoriasis que básicamentelas lesiones se caracterizan por unengrosamiento de la piel la presencia deprofundos pliegues y
una profunda de camacciónfíjense cómo se ve la histología deuna fractura piel no altera dan o notoma de la lesión psoriática y unaporción
de piel tomada de la lesiónpsoriática a y el engrosamientotremendo mal tremendamente marcado de laepidermis que lo que
denominamosacantosis y si ustedes ven la parteinferiorhay a la altura donde y cese de tres vana ver que ésta es la dermis de pielnormal y
esta es la dermis de una pieltomada de un paciente soria tico con ladiferencia está lleno de bolitasmarronescada uno de esos puntitos
marrones soncélulas t que producen y el 17 soncélulas th17 y toda la patología de lapsoriasis toda la patología de lapsoriasisbásicamente
se explica en función dela tremenda capacidad que tienen éstascélulas th17 de producir y el 17 y el22 de acuerdo son críticas en
autismoya no solamente en psoriasis no vamos averla patología se explica en función deestas citoquinas y de eta que no van aver
absolutamente nada y ese es elperfil de h 17 se describe 11 13 14años atrásestos son todos obviamente nadie le va apreguntar estos son
los distintos try alos clínicos hasta hace un mes atráshabía cerca de 60 trailers clínicosdonde tratamos a pacientes que
padecenautoinmunidad con anticuerpos o conreceptores solubles que antagonizan laacción de las citoquinas 17 y o 22 ylos resultados
realmente de estos nuevostratamientos que son los denominadostratamientos biológicos sonexcepcionalesvamos al último de los perfiles
esteperfilluego ya vamos a mencionar sólo lo másimportante porque lo van a ver en mayordetalle cuando estudian la respuesta delos
linfocitos byo quiero detenerme solamente en dos otres cositaseste perfil te es el tel el té viescaantes llamada colaborador que hasta
hace10 años atrás no creía que colaborabacon los veera el ph dos y no es el caché 2 es elté folicularvamos a ver primero cómo se
diferenciaalguien ente folicular y costó muchodeducir esto sabíamos que lainterleuquina 21 la inductora esteperfil diferenciación que
lainterleuquina 21 la pueden producir lasdendríticas y también las trespelículas tres pero no sabíamos quéera lo que decidía el inicio de
esteproceso y el punto crítico es que estélinfocito tvolvamos a la historia o linfocito tnair que reconoce el péptidoantihigiénico presentado
por lacrítica que sea el que está dibujado en la parte superior del cuadro blancosi es el linfocito t reconoce con muyalta afinidad el péptido
antigénico seva a diferenciar un perfilte folicular helper que quiere decir queva a empezar a producir interleuquina 21y esa producción
auto kino para que lainterleuquina 21 va a ser últimainstancia que éste te nadie complete enpoquito tiempo su diferenciación unperfil de
folicular lo que mandaentonces es la interacción de altaafinidad de una manera u otra el sistemainmune elige que aquellos clon es
capazde reconocer un péptido presentado pormolécula de histocompatibilidad conalta afinidad se diferencia en un tercerfiltro folicular
porque lo hace cuandoporque necesitamos sí o sí laproducción de anticuerpos que es tanimportante la correcta activación veque la
evolución ha impuesto al sistemainmunela selección de sus clones de mayorafinidad para que trabajen en estesentido esta parte porque
quierodetenerme cinco minutos en otra cosa nola voy a explicar ahora es el mecanismopropio de colaboración entre el téfolicular el
linfocito ve que lo vuelvena ver en el teórico de linfocitos b ytambién en el seminario que la escuelaidea que ésta es la selva que va
acolaborar con los linfocitos b 2 paraproducir anticuerpos dos palabras sobrela activación de los linfocitos t cd8los linfocitos t cd8 no
muestran nomuestran la plasticidad de loslinfocitos t cd4 quiere decir que no sevan a diferenciar en distintos perfilesfuncionales son
células que para laprimera aproximación que vamos a vercon ustedes cuando se activó paraadquirir capacidad citotóxica pero nohay éxito
tóxicos 123 foliculares noson las células t cd8 se conocen y seactivan cuando perciben señal 1 yseñal dos igual que los linfocitos tcd4 con
la gran diferenciala gran diferencia que tiene un pc de 8para activarse en relación a un test decuatro se acuerdan que para activar un tcd4
estamos señal 1 y señal dos paraactivar un pecio john stamos señal 1 yseñal 2 pero estamos que la señal dossea muy muy potente requiere
muchaseñal 2 mucha más de lo que requiereun linfocito t cd4 y cómo hacemos paraayudar a que esta célula dendríticaexprese más señal
2 la señal 2 vienede moléculas con estimula toriasentonces esta célula dendríticainteractuar con un linfocito t cd4 antesy fíjense lo que
ocurra consecuencia dela interaccióneste es un hijo citó t cd4 a travésdel tc reconoce el péptido antigénicoy se activa el linfocito tcuando
el linfocito t shakira expresa lamolécula 40 ligando que interactúa conla molécula 40 y qué es lo que haceestola interacción 40 ligando 40
lo que vaa hacer es gatillar la activación de lacélula dendrítica quiere decir que esun proceso de activación bidireccionalpresentamos el
propio activamos el téexpresamos 40 llegando aquí vamos a lacríticasi ustedes se fijan la expresión deestos cuadraditos amarillos es
mayor ala derechasí porque es mayor a la derecha porquese activó la crítica que hicimosmadurar un poquito más y por lo tantoaumenta la
expresión de moléculas queestimula torias en esta situaciónestamos hablando ya la derecha el tenorde moléculas con simulator jazz
essuficiente para inducir la activaciónde los pc de 83 requerimos lacolaboración con los pc de cuatro paraque la célula dendrítica exprese
más80 86 y pueda activar los linfocitos tcd4 y cd8 panamámuy sencillito las funciones son siempresimilares para esto que es un curso
degrado o hacen citotoxicidad las célulast cd8 activados o producen interferóngamma y factor de necrosis tumoral yahí están los campos
de incumbencia dela especie de ochos infecciones viralesbacterianas intraarticulares antitumoraly autoinmunidad estamos bueno
paraterminar esto lo dejo chicos pues lovamos a retomar en otro teórico sino nopudo terminar con esto que hace a cómocambian las
propiedades migratoria delos linfocitos tuna vez que se diferencia en efectorespierden se resiente la celestina yadquieren otras moléculas
que ladirección a los tejidos de interéspara sota también y no tenemos en estacon ésta en la que sigue terminamos enlos exámenes tienen
ciertas preguntasque son de naturaleza integra thor yatiene ciertas preguntas que son novias olas aves no la saben si le preguntamosque si
toquín a girona células th1 yl2 interferón gamma no lo saben no losaben y hay otras preguntas donde se venobligados a integrar un
poquito laventaja de integrar no es crearles austedes la desventaja de aprobar sinoque les queda el conocimiento y lainterrelación y yo les
pregunto austedes cuál de los siguienteselementos cumple un papel relevante enla inmunidad frente a bacteriasextracelulares acuerdo
estamos enbacterias extracelulares son bacteriasextracelulares ustedes saben que hayciertos componentes tema mundo que soncríticos y
otros que no lo son quienesson críticosesto es para que ya lo vayan pensando enel que tenga que saber todo estopero son cosas que ya le
vamos a irpreguntando para que se entrenen alrespectolos anticuerpos son absolutamentecríticos en el combate contra
bacteriasextracelulares y quienes no soncríticos vaya por la contra quienes nocumplen ningún rol y por ejemplo unacélula nk no sirve
para algo frente ala bacteria extracelular no y lascélulas dendríticas plasmocitoidespara teresa sola no por una infecciónviral e sí y una
célula dendríticaconvencionalsí porque pone en marcha cualquier tipode respuesta inmune adaptativa deacuerdo y el interferón gamma y
elinterferón gamma siria para activar elmacrófago y destruir patógenosintraventriculares se entiende unpoquito ok entonces más allá de
larespuesta formal a esta pregunta que sele dijo usted no tiene importanciavamos a la primera unidad a estoqué componentes del sistema
inmuneson preguntas integra torias que puedenahora no saberlas pero tienen que saberlas al final de la primera parte antesdel primer
parcial que componentes delsistema inmune yo perfil ésteparticipan en la inmunidad protecciónes lo mismo nunca busquen
segundasintenciones en nuestras preguntas porqué no lo tenemosel acuerdo es que vamos a buscar algorebuscado no la pregunta son
sencillasentre fíjense tenemos bacteriasextracelulares lo que está en amarilloahí son los componentes que soncríticos tienen muy de frente
abacterias extracelulares sistemacomplemento es importante tremendamenteimportanteun paciente que tiene efectos encomplemento se
muere si no es tratadopor infecciones por bacteriasextracelulares básicamente bacteriascápsula dadas las proteínas de faseaguda son
importantes o no sonimportantes si son importantes en sufuncionalidad dual son importantes en suacción antimicrobianapor ejemplo la
proteína c reactiva quese une la superficie las bacterias ypermite activar el complemento o en sufunción protectora frente a otrostejidos la
hacerlo plasmina como agenteantioxidante que permite que nuestrostejidos se dañen menos en el curso deuna reacción inflamatoria esto
estamosempezando a colgar este teórico lo vana tener facultad de medicina virtual ylas diapositivas no van a tener ademásen la página
web que hoy estáncolgando los primeros tres teóricos enla página web y que no se desesperen encopiarlo por lo van a tener lasproteínas o
anticuerpos y gm son todoslos anticuerpos son críticos inmunidadantimicrobiana los neutrófilos losmacrófagos células dendríticas y el
2de los perfiles que estudiaron hoy todolo que está abajotambién es importante y también sólocomo preguntar pero ahí tienen que darun
pasosi tomas en el conocimiento si yo porejemplo dijo el factor py ustedes no saben lo que es el factor pmal van a poder entender si
esimportante o no es importante el factorp es crítico en la estabilidad de laconvierta de la vía alterna por lotanto promueve la activación
delcomplementotiene fe al fa es una cita opinacrítica liberada por los macrófagos hda interna de procesamiento antigénicoetcétera
etcéteraentonces les dejó picando estadíapositiva cualquier duda al respectola discuten con los ayudantes en latutoría los que les voy a
presentarahora solamente se les haga lapresentación no me extiendo en ellosestos son en relación a los componentesque participan en la
inmunidad frente abacterias extracelulares estos pacteinmunidad frente a bacterias intravesiculares macrófagos célulasdendríticas
etcéteray esto es en inmunidad anti viral añocualquier duda de esto lo consultan enel marco de los seminarios en el marcode las tutorías
de acuerdoseguimos entonces con nuevo teórico elpróximo lunesgracias chicos.
Clase 5:
entonces como ustedes saben loslinfocitos b reconocen al antígeno ensu conformación nativa decir undeterminante antigénico o unep y
tope eantigénico en su conformación nativatal cual existe en la naturaleza y através de qué molécula a través dela inmunoglobulina que
en el info sitobe está en la membrana de lascélulas pero además a diferencia de loque pasa con el receptor te elijo si ellandel receptor para
el antígeno delinfocitos b también tiene una formasoluble que son los anticuerposplasmáticos sin la estructura de lainmunoglobulina esto
es la conocen bienestá formada por dos cadenas pesadasacan verde unidas que son idénticas yque están unidas a dos cadenas livianasque
también son idénticas en tres ylas cuatro cadenas están unidas através de puentes disulfuro y si seestudia o se analiza la secuencia
deaminoácidos de la cadena pesada y de lacadena liviananosotros vemos que son diferentes lasecuencia de aminoácidos entremoléculas
de inmunoglobulina pero sondiferentes en una porción que es laporción o en el extremo en el terminalque se denomina porción o
regiónvariable o fragmento variable mientrasque el resto de las dos cadenas queestá acá en azul es una mantiene lasecuencia aminoácido
bastante constantey es la porción extremo o fragmentoconstanteexisten cinco clases oysho tipos decadenas distintas pesadas alfa del
tagamaechi long y muuu que dan lugar aotras tantas inmunoglobulinas diferentesy existen dos clases distintas decadenas livianas que son
las cadenascapa y landael reconocimiento del antígeno serealiza a través justamente de laporción variable de la inmunoglobulinatanto de
las cadenas pesadas comoliviana que conforman el par a tope quees la parte de la inmunoglobulina quereconoce al epp y tope antigénico
y quejustamente es variable distinta entrelas distintas inmunoglobulinas paratratar de reconocer la mayor diversidadposible de antígenos
tanto en la en élcuando forma parte de la célula delreceptor bbc ere como cuando forma lapsu por su parte soluble que es elanticuerpo y
como ustedes vieron la lavez anterior la recombinación somáticade los genes de la porción variable delas inmunoglobulinas de las
cadenaspesadas y livianas y justamente lo quegenera esta diversidad deinmunoglobulinas cuando ocurre larecombinación somática antes
odespués del reconocimiento delantígeno antes exactamente durante elauto genia de los linfocitos b en lamédula ósea es un proceso que
ocurreantes del reconocimiento del antígeno yimplica la el real regló de genes tantode la cadena pesada como de la cadenaliviana en su
porción variable b d jpara la cadena pesada y fragmentos dejota para la cadena livianaestamos hasta ahí alguna preguntaalguna duda que
han tenido de la claseanteriorcontinuamos bueno entonces larecombinación somática que es lo quegenera la diversidad de
inmunoglobulinasocurre durante el auto genial la médulaóseaantes del encuentro con el antígeno esun concepto importante como el
procesode recombinación somática es unproceso bastante azaroso no la unión larecombinación de esos fragmentos bj yla imprecisión en
la unión de esosfragmentosse generan en realidad está demostradoque se generan en una proporción muyalta y mulos globulina auto
reactivas esdecir inmunoglobulinas que reconocenantígenos propios y que no puedenentonces salir a la periferia porque sino serían
responsables de inducirfenómenos autoinmunesentonces en la médula ósea y en elvaso no tengamos en cuenta que si bienla
recombinación somática ocurre en lamédula ósea terminan de madrid madurarlos linfocitos b en el vasoen esos dos sitios o tejidos ocurre
loque conocemos como tolerancia central delos linfocitos b es decir laeliminación o la inactivación de loslinfocitos b que generaron
porrecombinación somática inmunoglobulinaauto reactivas como vimos es que sísi el entrecruzamiento es extensivo dela
inmunoglobulina decir que esasinmunoglobulinas están reconociendoauto antígenos que están muyrepresentadosentonces el linfocito va a
tratar deevitar o de modificar su inmunoglobulinamembrana y si no puede hacerlo va amorir por apoptosissi por recombinación somáticas
segeneraron bcr su inmunoglobulina quereconocen con baja afinidad a los autoantillanos el linfocito b va sufriranergía que es un proceso
por el cualno muere inmediatamente en la médulaósea o en el vaso pero está menoscapacitado para activar si finalmentemuere en los
tejidos periféricos másrápidamente que los linfocitos bvírgenes normales sísolamente cuando no necesariamente perolo que me pregunta
la compañerarepito la pregunta para las que noescucharon es si solamente se produceedición edición del bcr cuando elentrecruzamiento
es extensivo nonecesariamente puede haber edición delbccr cuando hay una afinidad menor de elde la inmunoglobulina por el
antígenopropio también entonces el procesoel proceso de energía no elimina al allinfocito de auto relativo auto reactivoinmediatamente
pero le impide aactivarse y finalmente va a morir en laperiferia y solamente van a salirexitosamente de la médula ósea y delvaso aquellos
linfocitos b que no tenganno reciban una señal a través delbecerro y esos van a continuar sumaduraciónentonces cómo es el ciclo de vida
de lamayor parte de los linfocitos b en lamédula ósea entonces van a se va agenerar la diversidad de linfocitos bpor el proceso de
recombinaciónsomática estos linfocitos en la médulaósea médula ósea perdón y en el vasovan a achicar sí reconocen antígenospropios y
si lo reconocenvan a ser eliminados o energizados o vana tener que editar su receptor y van asalir a terminar su maduración y salira la
periferia solamente aquelloslinfocitos b que puedan tener bcr es quereconozcan antígenos extraños' muchosde los linfocitos bla mayoría
diría yo que salen de lamédula ósea nunca se llegan a activarporque no reconocen anti el antígenopara el cual expresan la
inmunoglobulinapero no importaveamos el proceso es suficientementee importante y valioso como para que unaporción de los linfocitos
b se activeny se expandan clonal mente cómo vamos aver dentro de un ratito entonces cuandolos linfocitos b y inmaduros completansu
maduración pasan de la médula óseaal vaso luego salen a la periferia y loque hacen es lo que conocemos comotráfico linfocitaria osos
info sitosvez son vírgenes porque todavía noreconocieron al antígeno iban pasandopor los distintos tejidos linfáticossecundarios ganglio
tejidos linfáticosasociados a las mucosas por el vasoa ver si encuentran al antígeno quepueden reconocer y que les permitaactivar sé si no
lo hacemos no van amorir en un período más o menosrápido entre días y semanas sol ypocitos vez vírgenes los linfocitos bque sí pueden
reconocer un antígenoextraño lo que está dibujado en estatercera columnaentonces se van a activar en los tejidoslinfáticos secundariosla
primera activación de los linfocitosb como la de los linfocitos tcuando son vírgenes siempre ocurre enlos tejidos linfáticos secundarios y
ydespués estos linfocitos entonces sevan a diferenciar o en célulasplasmáticas plasmocitos que es lo mismoque son las células
productoras de losanticuerpos son células especializadaspara secretar inmunoglobulinas o se vana diferenciar también que no
estádibujado acá en células b de memoriaque son células b que van a activarsemás rápidamente y más eficientementecuando
eventualmente reingrese el mismoantígeno estamos hasta y chicosentonces este ciclo de vida querápidamente hemos descripto es el
ciclode vida de los llamados linfocitos b 2 olinfocitos foliculares también se llamade 211 cv lares que constituyen el 95por ciento sea la
gran mayoría de loslinfocitos b de la sangre y los tejidoslinfáticos secundariossin embargo hay otras dos poblacionesque también son
muy importantes que sonlos linfocitos b 1 que predominan en lascavidades peritonial y plural y loslinfocitos b de la zona marginal
delvasoestos linfocitos b 2 of molecular esnecesitan para activarse y transformarseen células plasmáticas ayuda de loslinfocitos t de los
linfocitos t de esapoblación de linfocitos t que se llamanfoliculares helper mientras que estoslinfocitos los ve uno y los b de la
zonamarginal no necesitan esa ayuda de loslinfocitos t foliculares helper paraactivarse y poder diferenciarse hacerlaplasmática entonces
en vamos a veren principio la activación de loslinfocitos b 22 películas que son lamayoría y lo más conocidos de la modede los linfocitos
b o entonces empecemospor éste por este dibujoeste es un la membrana de un linfocito bvirgen la inmunoglobulina que en el casodel
pósito de virgen va a ser y gm o igde que reconoce una proteína unantígeno de una partícula viralentonces el reconocimiento
elentrecruzamiento del bcr por esa por eseantígeno induce señales de activaciónhacia el interior de linfocitos b o sealinfocitos b se
activacómo se inducen esas señales deactivaciónseguramente es posible que usted lohayan visto la clase anteriorrecordemos que la
inmunoglobulina nopuede traducir señales de activaciónhacia el interior de linfocitos b porquetiene una porción intracitoplasmáticamuy
corta muy pequeñaentonces el bcr en realidad estáformado por la inmunoglobulina y lasmoléculas ig alfa en genbeta queacompañan son
imprescindibles para quese exprese la inmunoglobulina y que sitienen porciones intracelulares quepueden formularse y y traducir
señalesde activaciónentonces el entrecruzamiento de estapartícula viral en este caso no delantígeno lo que hace es ford hilar lasporciones
son los motivosmientras celular en de la xix alfa eigbeta y se traduce una serie de de víasde fosforilación que llevan a laactivación de
factores detranscripción de distintas moléculascitoquinas y de las inmunoglobulinas porsupuesto diversos genesahora el reconocimiento
de el antígenopor parte del mundo globulina nosolamente trabajan dulce señales dereactivación sino que además lo quehace es inducir la
endocitosis delantígeno junto con la inmunoglobulinael antígeno entonces se en dos citas en2 citado y las proteínas en este casova a ser
no solamente la reconocida porla inmunoglobulina sino todas lasproteínas de esta partícula viral vana ser degradadas o sea procesadas
porqué vía de procesamiento antigénicocuál es la vía está de procesamientoantigénico la vía exógena exactamentecuándo city ca entonces
la vía por pormedio dela vía exógena windows y tica seprocesa el antígeno péptidos adecuadosse van a unir con moléculas
dehistocompatibilidad de clase 2 y el lamembrana de la célula b van a presentarse van a ser expresados entoncespéptidos derivado de esta
partículaviral junto con moléculas dehistocompatibilidad de clase 2 a quienesvan a ser presentadasestos péptidos en contexto
dehistocompatibilidad de clase 2justamente a linfocitos t foliculareshelper que a través de su tercer rebanareconocer este péptido junto
con lasmoléculas de histocompatibilidad declase 2necesitamos ahora estamos buscando unasegunda señal de activaciónla primer señal de
activación delimoncito b se indujo a través delreconocimiento del antígeno por partede la inmunoglobulina y ahoranecesitamos una
segunda señal deactivaciónla segunda señal de activación la va adar linfocito t folicular helper cuandoreconozca a través de su pc rr al
pepteam antigénico presentado junto conmoléculas de histocompatibilidad declase 2 que estamos hasta y chicoseste reconocimiento no es
único sinoque además participan en estereconocimientootra serie de moléculas o estimulatorias participan también citoquinascómo
vamos a ver la continuación yahora entonces si él y pocito b estáen condiciones de proliferar activamentey diferenciarse a células
plasmáticasproductora de en 1 gull y nash y lacélula e b de memoriaestamos hasta ahí vamos a ver unpoquito más en detalle este
procesoporque que chan se tiene o sea lafrecuencia de linfocitos b y t vírgenesespecíficos para un determinadoantígeno es muy baja no es
de entre 1en 10 mil a uno en un millón delinfocitos piensen ustedes que chan setendrían estos linfocitos t y bvírgenes específicos que
puedancolaborar entre sí para respuesta deanticuerpos de encontrarse en la sangreen la linfa al azarsería muy baja la chance
muyineficiente entonces justamente el hechode realizar el tráfico linfocitaria ypasar por los tejido linfáticosecundarios es la manera de
poderencontrarse en forma eficiente para lacolaboración de bentonces repasemos cómo es laestructura del ganglio linfático elganglio
nosotros hecho de hablarparticularmente de lo que pasa en elganglio linfático pero ustedes tienenque pensar que esto también ocurre
encualquier tejido linfático secundariolo que más se conoce y sin más es mássencillo de estudiar es el gangliolinfático pero en el vaso o
en lasplazas de pedir de los tejidoslinfáticos asociados a las mucosastambién ocurre este proceso que vamos aescribir ahora puede
escribirnos másfácilmente en el ganglio linfático enel ganglio linfáticotenemos una zona cortical y la méduladel ganglio en la zona
cortical podemosdistinguir dos dos partes con una zonaque es rica la zona denominada paracortical que es rica en linfocitos t yen células
dendríticas mientras quelos linfocitos b se asocian máscercanos al seno subcapsular del ganglioen lo que denominamos o
folículosprimarios y secundariosesto folículo que están acá enceleste en la zona para corticaltambién se encuentran las ven ulasiendo tello
alto que son las leen hotelyo particular por el cual los linfocitost y b vírgenes pasan desde la sangre altejido linfático secundario al
gangliolinfático y en la médula óseadespués también vamos a tener célulasde distinto tipo fundamentalmenteplasmó gastos y plasmocitos
y unacaracterística que tiene la zona paracortical es la presencia de estosconductos fibras reticulares que lo quehacen es ordenar el
tránsito de loslinfocitos t be y de las célulasdendríticas son son unas estructurasque están formadas por por filamentosde colágeno y
donde las quimiocinas sese pegan particularmente y permiten quelos linfocitos t y b que salen desde lasvelas endotelio alto se encaminen
haciala zona para cort y carlos ted y haciala los folículos primarios loslinfocitos bentoncesimaginemos una infección que ocurre enun
tejido linfático en un tejido tejidoperiférico lo que bebemos sacan estedibujo es el ingreso de los linfocitosde vírgenes al ganglio linfático
loslinfocitos t vírgenes atraviesan lasvenus las tengo tele o alto desde lasangre y en la zona para cortical comodijimos están estas penurias
endotelioalto y van viendo si reconocen sobre lamembrana de las células dendríticas unantígeno hacia el cual tengan unreceptor tdt como
llegan estas célulasdendríticas bueno desde la periferiapor el vaso a frente linfáticoestas células dendríticas y lainfección ha sido en un
tejidoperiférico van a aportar antígenos porejemplo de una bacteria o de un virus ytambién va a llegar antígeno desde laperiferia por
drenaje linfáticoentonces en estas células dendríticaslo que van a hacer es mostrar en la zonapara cortical péptidos antigénicosjunto con
moléculas dehistocompatibilidad de clase 1 y declase 2ahora como es una respuestacolaboración tva nosotros no nos interesa más a
verqué pasa con la las células t cd4 queson las que van a colaborar con loslinfocitos bpor otro lado los linfocitos b vírgenestambién
ingresan desde la sangreatravesando las venus haciendo tele oalto pero en lugar de quedarse en lazona para cortical los linfocitos
bvírgenes migran hacia los folículosprimarios migran atraídos por estaquimiocina que se denomina se xl 13 quees una quimiocina que
secretan lascélulas foliculares dendríticas estascélulas foliculares dendríticas soncélulas que están en los folículosprimariosfíjense que
estas células folicularesdendríticas no tienen nada que ver conestas células dendríticas tienenincluso un origen y zoológico diferenteestas
células foliculares dendríticasno presentan péptidos antigénicosjunto con moléculas dehistocompatibilidad son de distinta sufunciónestas
células son grandes escritoras dela quimio chinas xl 13 y los linfocitosb vírgenes expresan el receptorespecífico para esta quimiocina que
esse x errecincoentonces tienden a migrar hacia elfolículo primario se concentran a ymientras que los linfocitos de tienden aquedarse en
la zona para cortical delgranada amplio ya que expresan se cerró7 que es la quimio china que es másabundante en que es el receptor
paraquien las quimiocinas se le 19 y secelebra en ti uno que es más abundanteen la zona para cortical del gangliodamos hasta y chicosel
reciente ataque a la compañera mepregunta qué es lo que expresa receptorde quimiocina que expresan las célulasdendríticas y los
linfocitos t virgenvírgenes y es el cese reciente quereconoce la a las quimiocinas que estánmayormente representadas en la zona
paracortical del bangentonces algunos les aclaró algo estoslinfocitos b en amarillo que no ingresanen el folículo primario los
linfocitosben realidad compiten por ingresar alfolículo primario porque recibenseñales de supervivenciapor parte de las células folicular
encríticas aún en ausencia deactivación antigénica entoncesaquellos linfocitos que no lograningresar al 'gran al folículo primariodejan el
ganglio por el f rente por elvaso diferente linfático pero tienenmenos chances de supervivencia que losque sí ingresaron al folículo
primarioentonces qué sucede cuando hay unreconocimiento por parte de loslinfocitos t vírgenes de péptidosantigénicos junto con
moléculas dehistocompatibilidad de clase 2 sobre lasexpresado presentado sobre las célulasdendríticas en la zona para corticaldel ganglio
lo que ocurre es lo queustedes ya que seguramente han visto quees la primera y segunda señales deactivación en el linfocito t virgen
quepase que es el linfocito se active yprolifere ahora la diferenciación deese linfocito t cd4 hacia un perfil defolicular helper es un
procesomultifactorial y que ocurre en distintasetapasa diferencia por ejemplo de lo que pasacon la diferenciación del linfocito tcd4 a un
perfil de h1 un linfocito t cd4que reconoce un antígeno en presenciade interleuquina 12 simplemente tanto envigo como in vitro se va a
diferenciaren un perfil th1 en cambio para que unlinfocito t cd4 que reconoce unantígeno se diferencia en un perfil defolicular helper se
necesitan variosfactores no uno solo y ladiferenciación se da en etapas en losque éstas lo que estamos seguros que senecesitan porque no
es un proceso queesté 100% de revelado aún esinterleuquina 6 interleuquina 12 enpresencia de estas citoquinas y con silos linfocitos t le
expresan receptoreste de alta afinidad o sea los quereconocen al pp o antigénico junto conmoléculas de que hace dos con altaafinidaden
este contexto de citoquinas entoncesvan a tender a diferenciarse en unperfil de folicular gel perro lo queocurre entonces es que estos
linfocitost en aumento empiezan a aumentar laexpresión de ese de 28 de la moléculaque estimula toria y coz y empiezan asecretar
interleuquina 21 lainterleuquina 21 es una situación y laclave para la diferenciación de los tntfoliculares helper porque lo que haceentre
otras cosas es aumentar laexpresión del receptor para quimiocinascxd5 cxd5 que usted es recontrarecordarán es el receptor
queexpresabanlos linfocitos b vírgenes este mismopero ahora en la de futura ante ladiferenciación del t cd4 en un perfilte folicular helper
se va a expresardisminuye la expresión de se resiente yaumenta la expresión de sx errecinco nosé qué les parece a ustedes que va
asuceder en este contexto claro estoslinfocitos que se denomina moss pre defoliculares helper todavía no son conpino están
completamente diferenciadosen el perfil de folicular halpertdenominamos prete folicular helpermigran hacia el folículo primarioporque
expresan mayor concentra sonmayores niveles de sequía rethink o quedesee se resiente tienden a migrar a seratraídos por se xl 13 que es
la quimiochina que está decretada en elfolículo primario por las célulasfoliculares dendríticas una cosa que esmuy importante es que la
expresiónsostenida de sx errecinco es unacaracterística propia de linfocito tfolicular health a ningunaninguno de los otros perfiles
dediferenciación te presentan estacaracterística de expresarse xerrecinco en forma sostenida y ademásotra cosa también a recordar que
esimportante es que el factor detranscripción bcl6 es el factor quecoordina la diferenciación de loslinfocitos t cd4 ate folicular helperbcl6
es clave para que esto ocurraalguna pregunta hasta aquí continuamosentoncesahora qué sucede esto es lo que le pasalo que a mí más
hasta ahora lo quepasó con los linfocitos t que seactivaron en la zona para cortar porquereconocieron al antígeno que sucede conlos
linfocitos blos linfocitos b que están mayormenteen el folículo primario van a reconoceral antígeno para reconocer antes que lopueden
hacer en forma soluble o muchasveces estos antígenos están mostradosen su conformación nativa no noprocesados y presentados sino en
suconformación nativa por macrófagossubcapsular es entonces tanto estoslinfocitos que están en la membrana delos macrófagos
subcapsular eso síestán y son más pequeños y están enforma soluble activan porentrecruzamiento del bccr a linfocitos by lo que ocurre en
estelí pósito ben cuanto a la expresión de receptorespara quimiocinas es lo contrario a loque ocurría en el linfocito pre defolicular helper
es decir que disminuyela expresión de fe x errecinco yaumenta la expresión de se resienteentonces que le va a pasar a linfocitoéste que se
activó tiene más seresiente y menos x errecinco tiende amí claro migra si tiende a ir delfolículo primario tiene a migrar haciala zona para
cortical del ganglio demanera que el encuentro entre elfolículo argel periel b ocurre en elborde del folículo primario porque unolos de
tratan de ingresar al folículoprimario y los ve activados tratan de ira la zona para cortical entonces en élel encuentrotodo lo que vimos
antes de la ola de lassegunda señal de activación quereciben los ve lo hacen para recibir enel borde del folículolo que me pregunto a la
compañera esque hace que esté linfocitos b empiecea expresarse x errecinco la activaciónde linfocitos b por reconocimientosi recuerdan
que habíamos dicho que latransducción de señales a través dedigital feihe beta lo que hacía era einducir la transcripción de genes
buenouno de estos genes que se transcribe esel pse se resiente y se deja detranscribirse y cerré 5entonces esa es la primera señal
deactivación no es que no hace nadala primera señal de activación la elreconocimiento del antígeno lo que nopuede hacer es que el
linfocito bprolifere o sea entre el sitio celularpero si se activan genes se modifican laexpresión de moléculas en la membranaentre ellas
aumenta la expresión de seresiente disminuye la s sec y serecicló el impositor tiende a migrar almigrar hacia el borde del folículoentonces
en el borde del folículo estolo que pasa en el borde del folículo esla cocc lo que llamamos cooperación deb que es entre una célula t
folicularhelper y el linfocito b y como ustedesven no solamente se involucra lamolécula de histocompatibilidad declase 2 y el
reconocimiento del péptidoen ese contexto sino interacciones porejemplo de moléculas que estimulatorias estos de 7 no es otra cosa que
sede 87-86 que también expresan loslinfocitos b no solamente las célulasdendríticas de uno tiende a pensar queson las células dendríticas
las quedan la estimulación los linfocitos bson células profesionales presentadorasprofesionales expresan sede 80 86 yaumenta la
expresión de estasmoléculas que estimula torias cuandoreconocen al antígeno tambiénparticipanuna interacción que es muy
importanteque es la que se da entre s de 40 que esuna molécula que expresan los ve con elligando de s de 40 c de 40 los40 ligandoque se
expresa en los linfocitos tdespués que se activaron sea unlinfocito b expresa siempre se de 40cuando se activa expresa más pero
unlinfocito t res team o sea cuando noestá activado no expresase de 40ligando solamente lo va a expresar elté cuando se activa es el
ligando estainteracción es muy importante para estacolaboración debe también estainteracción entre las moléculas ycause o hay costos en
el linfocito tfolicular ger helper y sully dando en elb y como dijimos antes la interleuquina21 que es secretada por el acelhuatefolicular
helper y que tiene efectossobre el linfocito ve ésta y el 21 y enforma autocrítica sobre el propiolinfocito t folicular helper tan
chicosseguimos con entonces qué sucede ahoraya colaboraron esos linfocitos t y b enel bordo del folículo y qué pasaporque todavía no
proliferaron y sediferencian en células plasmáticas loveproliferan pero también proliferan loslinfocitos de foliculares helper en elborde
del folículo y forma lo que seconoce como foco primario distingan focoprimario de folículo primario no elfolículo primario estaba antes
de laactivación es donde se reúnen loslinfocitos ben cambio el foco primario se generadespués de la activación porproliferación de los ve
y del oestefoliculares celtaalgunos de estos de alguno de loslinfocitos b del foco primariorápidamente al segundo o tercer día deiniciada
la respuesta de anticuerposalgunos de estos linfocitos sediferencian en plasmó blastos y luegoen plasmocitos y se quedan en la médulade
el ganglio linfático secretandoinmunoglobulina las pymes los primerosanticuerpos de una respuesta tumoral quecomo sabemos el isotipo
prevalente deestos anticuerpos va a ser la ii gm seentiende chico entonces algunos de estoslinfocitos dejan el foco primario migrana la
médula del ganglio linfático no ala médula ósea la médula del propioganglio linfático y primero migran comoplasmó blastos se
transforman enplasmocitos ha y la interleuquina 6 la presencia de interleuquina 6es muy importante para que esto ocurra ysecretan los
primeros anticuerpos de larespuestapor otro lado algunos otros de estoslinfocitos b del foco primario ingresanal folículo primario en vez
dediferenciarse emigrar se meten adentrodel folículo primario y que sucede conestos linfocitos comienzan a proliferaresos linfocitos del
foco primario queingresaron al folículo primariocomienzan a proliferar en forma muyactiva una mitos y cada seis o sietehoras generando
lo que conocemos con elnombre de centro blastos los centrosblastos no son otra cosa que linfocitosb proliferantes esto en celeste son
loslinfocitos b que fueron desplazados queno nos son los específicos para eseantígeno que inició la la respuestainmune si no son los que
estaban antesen el folículo primario que nos no soncapaces de redno será el antígeno que estáinvolucrado en esta respuesta y que
sondesplazados hacia el borde de estefolículo secundario generando formandolo que se conoce como las células delmantoademás este
sexto centro blastos consus células del manto este folículosecundario recibe el nombre de centrogerminal del centro germinal es un
sitiomuy importante porque el centro germinalcomo yo vamos a ver ocurre en distintosprocesos en los linfocitos b y estáformado por
estos centros blastos yademás en este mismo centrogerminal están las células folicularesdendríticas que ya estaban en elfolículo primario
y también ingresanalgunos linfocitos t foliculares helperse entiende lo que es el centro germinalsí sí lo que preguntas la compañeraes y
los linfocitos b celestes sonlinfocitos naif y efectivamente lo sonimagínense ustedes que antes queingresara linfocitos b del foco
primarioal folículo todo los hijos y todoséstos eran celestes porque eran loslinfocitos que no reconocieran alantígeno no tienen activación
entoncescuando los linfocitos b convertidos enel centro blastos proliferan tanactivamente los van desplazando a estoslinfocitos b en
reposo específicos paraotros antígenos y forman la zona delmantosi lo que me pregunta compañera es ycentro germinal es sinónimo
defolículos secundario y es exactamentelo mismo centro germinal en lo mismo quefolículos secundario que pasa en eneste centro
germinal se le decía quepasan muchas cosas en el centro germinales muy importante para las funciones delos linfocitos b y una de las
cosas quepasan en los centros blastos es lo queconocemos como y permutación somáticaentoncesrecuerden que una cosa es
larecombinación somática que ocurre enla médula ósea y otra es esta que esla híper mutación somática que ocurreen el centro germinal
en la isspermutación somática lo que va asuceder es que se van a dar mutacionesen las regiones variables en los genesde las regiones
variables vj de lacadena pesada y bj de la cadena livianaeste es una representación un diagramadel adn de la cadena pesada y de laliviana
donde ocurren estas mutacionesno en cualquier lado sino lo quellamamos puntos calientes o hotspots enciertos sitios de las
porcionesvariables que ya están por supuestoregladas porque ya vinieron esos a sehizo en la médula ósea durante laautógena los centros
gastos son lascélulas que tienen mayores tasas demutación es de todas las células delorganismobután a un nivel altísimo unamutación o
sea se muta un par de basescada mil en cada mitosis prácticamenteen cada mitosis la mitad de las célulashijas de la mitosis tiene
unainmunoglobulina diferente de la célulamadre sea la tasa de mutación es esaltísima un millón de veces más altaque cualquier otra
célula somáticavamos a ver ahora cuál qué sentidotiene esta tasa tan alta de mutaciónentonces esto ocurre a nivel de loscentros blastos
ésta es un diagrama delo que es un centro germinalhistológicamente se distingue una zonaoscura que es donde están los centrosblastos
proliferantes y una zona claradel centro germinal donde los centroblastos ya dejan de proliferar y seconvierte en se reciben el
nombredigamos que se convierte reciben elnombre de centros y tostodos estos en azul no dejan serlinfocitos b aunque reciben han
recibidodistintos nombres a lo largo de losestudios entonces en la zona claraestán los centros hitos que son losdescendientes de los
centros blastosdonde ya ocurrió la híper mutaciónsomática están seguras foliculareshelper y están las células folicularesdendríticas y las
ted foliculareshelper fíjense que esto es una ymolesto química donde se ve en oscurola zona oscura del centro germinal estáteñido por un
marcador que se llamaaquí 67 que es un marcador de célulasen proliferaciónsísi el compañero lo que me pregunta espor qué estas células
bestos centros blastos no se van a lazona para cortical cómo se iban losprimeros que se activaron por el centroaplastó si bien está
derivado de eselinfocito b que se activa tiene unaexpresión de receptores quimiocina muydiferentes y no porque el centro no loque me
pregunta compañero de si es porcontacto con látex folicular helperporque estas células distinta a la dela del foco primario sería tu
preguntael el factor de transcripción que dedomina el la diferenciación a centrodel plato especiales seis como el factorde transcripción
que era fundamental enla diferenciación parate folicularhelper la expresión de en loslinfocitos b de best sellers 6 hacen quemodifiquen un
montón de cosas a nivelde la membranauna de ellas es que siguen expresandoseguís errecinco y se mantienen dentrode él el centro
germinal no migranestos linfocitos centro blastos tantoscontenidos en el centro germinalsí bueno entoncesqué pasa nosotros dijimos que
en estoscentros gasto se produce la ypermutación somática que la hípermutaciones somáticas un proceso por elcual las porciones
variables de lasinmunoglobulinas cambian entonces ahorava a haber centro citó dice queprovienen nuestro centro gastos
coninmunoglobulinas que son distintas entresíel proceso de permutaciones somática sibien se da especialmente en esoshotspots en esos
puntos calientes es unproceso a la zarrade hecho la mayor parte de los centrosblastos que sufren y permutaciónsomática mueren y mueren
porque no soncapaces de generar una inmunoglobulinaadecuada que se pueda expresarentonces cómo hacemos porque en la
isspermutación somática es un proceso porel cual el objetivo final es generaranticuerpos de mayor afinidad por elantígeno ahora es un
proceso al azarcómo hacemos para seleccionar esosinfos hitos ve que van a tenerinmunoglobulinas de mayor afinidad porel antígeno
sentido chicos lo que digolo vuelvo a decir no voy a volver adecirorigenclaro lo que me pregunto a su compañeraes una pregunta muy
importantetodos estos inmunoglobulinas expresadasen los centros hitos son específicaspara el mismo antígeno que inició todoesto un por
ejemplo el antígeno virallas mutaciones son al azar en la en laiss permutación somática o sea que nonecesariamente todos esos links
estoscentros citó se expresaninmunoglobulinas que son específicaspara ese antígeno se entiende porqueson mutaciones al azar las que le
pasa alas que ocurren durante la ipermutación somática hizola compañía lo que me pregunta es siel que sufre la y permutación
somáticaestas este adn cadena pesada cadenaliviana es un linfocito que ya teníauna inmunoglobulina que era específicapara un antígeno
estas mutacionespuntuales no va a hacer que sea másprobable que la inmunoglobulina sigasiendo específica para el antígenola respuesta
es lo que dice laexperimentación y es que no porque sonmutaciones al azarustedes imagínense con una casa enormemutaciónsi acá por
ejemplo se muta un una unnucleótido y se genera un cordón stopcuando se transcribe porque esto es adnchicos desde cuándo
empiezatranscribirse esta cadena pesada llegael codo néstor y ya se para latranscripción de esa caída de esacadena liviana otras otras
mutaciones novan a impedir que se que la cadenapesada o e boliviana se transcriba y setraduzca pero tal vez lo que hacen esmodificar la
estructura terciaria deestímulo globulina entonces tampoco vaa unirse al antígeno en forma adecuadason pocos una proporción
relativamentechica las mut las células que sufren ypermutación somática y siguenreconociendo al mismo antígeno paracolmo nosotros
necesitamos anticuerposde mayor afinidad para el antígeno nosconviene tener anticuerpos de mayorafinidad piensen bien siempre en los
dostérminos especificidad y afinidad notiene nada que ver no específicos esque reconozcan esa molécula y no otra us pito plan técnico y
no otroafinidades un con esoun concepto que tiene que ver con lacapacidad de unión o de repulsión quetenga un anticuerpo por un
antígenonosotros queremos anticuerpos de altaafinidadentonces después del proceso de permutaacción somática tiene que venir
unproceso de selección de selección delos linfocitos b que tieneninmunoglobulinas gracias a lapermutación somática de mayor
afinidadpor el antígeno se entiende esto1 un primer paso en la iss permutaciónsomática imprescindible porque si noson todos los
inmunoglobulinas igualespero el segundo paso es la selección delos linfocitos b con inmunoglobulinasdemás ahora
matica de mayor afinidad por elantígeno se entiende esto1 un primer paso en la iss permutaciónsomática imprescindible porque si noson
todos los 51 unidades iguales peroel segundo paso es la selección de loslinfocitos b con inmunoglobulinas demayor afinidad por el
antígeno lasi lo que me pregunta compañera esésta y permutación somática en queinmunoglobulinas se produce en lascadenas pesadas y
livianas real regladasque ya tienen sube de jota o bj que yalo recibieron en que lo hicieron en lamédula ósea y que son las que formanel
bcr que reconoce al antígeno en esosgenesrecuerden siempre que un expósito vesolamente expresa una inmunoglobulina unespecífica no
muchasuna sola y en eso es donde se producenesos genes de cadena pesada y liviana ydonde se produce la y permutaciónsomáticasi lo
que pregunta compañera es si la ypermutación somática cambia el paratope y también o no el piso tipo oclase inmunoglobulina solamente
el par atope porque la iss permutaciónsomática ocurre en la porción variablede la estimuló de las cadenas pesada yliviana ahí ocurre le
pregunta acciónsomática acá y recuerde que para quehaya cambio de eso tipo cómo vamos aver lo que tiene que haber es un cambioen la
porción constante de la cadenapesada o sea la y permutación somáticacambiar para topenada más que el par a topebueno la cuestión es
que ahora estamoscon que tenemos en trocitos que tenemosque seleccionar para elegir los deinmunoglobulina de mayor afinidad por
elantígeno y cómo se hace estaselección se hace en la zona clara delcentro germinal lo que los centros hitosson células que tienen
programadamorirse rápidamente tienen que se unaun programa de muerte de apoyo deapoptosisa las pocas horas que pasaron de centrolas
12 en trocitos y solamente las va arecuperar se pueden recuperar o salvarsede la muerte si reciben una ayuda unaseñal de sobrevidapor
parte de las células t foliculareshelper si damos hasta ahí se mueren sino reciben ayuda de las de folicularhelper para cómo se enteran las
defoliculares helper que tienen que sudarlas reconociendo el péptido antigénicoa través del tcrjunto con la molécula de clase 2 eso loque
tiene que hacer una película argelpara ayudarla a linfocito ve cómo llegaeste péptido a la molécula de que hacedos llegadas y el linfocito
ve lo en 2cita a través de estímulo globulina lopones lo procesa y lo presentan aciertoentonces cuánto mayor en la afinidadde la
inmunoglobulina por el antígenomás rápido lo va a en 2 citar procesary presentar y por lo tanto más rápidopara recibir la señal de
supervivenciadel aceite folicular helper se entiendeeso chicos o sea necesita esta ayuda yesta ayuda se la va a dar a las célulasque más
rápidamente encuentro delantígeno lo procesen y lo presenten alas células t foliculares helper lascélulas con inmunoglobulina las
demayor afinidad son las que sobrevivenantes las otras está por ejemplo estecentro citó apoteótico es un centrocitó o que y pero motos
inmunoglobulinay ya no reconoce más al antígeno o quelo reconoce con baja afinidad entoncescompite por la célula t folicularhelper y
pierde contra la sede olave quetiene una inmunoglobulina de mayorafinidadeso es la selección de los centroshitos con bcr de mayor
afinidad por elantígeno estamos seleccionando a loscentros y todas las células b que van agenerar anticuerpos de mayor afinidadpor el
antígeno se entiende exactamentelo que preguntó a la compañía easypopsegunda vez en el set de folicular gpreconoce e interactúa con el
b si lohace por segunda vez son procesos dechequeado esto lo podríamos extendernosbastante explicando pero se nos va a irel tiempo
mejor no nos extendemos peropiensan los tipo tarea para el hogareste segundo reconocimiento también esimportante para evitar a
lasinmunoglobulinas auto reactivas porqueéstas está híper mutación somáticaes al azar o sea que puede haber enlinfocitos b que
reconozcan autoantígenos si lo que salazarentonces sí reconoce de linfocitos betctrocito non auto antígeno igual no va arecibir ayuda de
una célula t folicularhelper porque esta célula t folicularhelper tendría que reconocer estepéptido propio y éstas una célulatiff con cohetes
receptor éste paraantígenos propio fue eliminada hacetiempo en el últimoentonces no sé que no es fácil peropiensen que este segundo
chequeotambién ayuda a que no haya hijos hitosve que produzcan autoanticuerpossi lo cual se acompañe de que ésteesto también es una
forma de chequearlo que pasó antes saber si habíaantigen linfocitos t auto reactivosempezar de cero otra vez pero con laventaja después
de la ii permutaciónsomática tiene chance de seleccionar yjosito b de mayor afinidad porantígenosyo insisto lo de la mayor afinidad porel
antígeno porque eso no es una cosatrivial es una cosa que tiene muchaimportancia fisiológica tener eso sellama maduración de la afinidad
losanticuerpos y en una respuestainmunológica es bueno que hayamaduración de la afinidad losanticuerpospensemos esto lo que puse yo
aquí a verel aumento de la final los anticuerposfavorece la respuesta antiinfecciosaporque facilita la neutralización delos
patógenospensemos esto la interacción delanticuerpo con el antígeno es unainvolucra es una interacción nocovalente o sea que de uniones
de defuerzas de unión y de repulsión sonuniones débiles la el antígenoanticuerpo tienden a unirse ya separarsesi el anticuerpo es de baja
afinidad seva a necesitar mayor concentración demoléculas de inmunoglobulina para poderpor ejemplo recubrir un antígeno porqueva a
la fuerza de repulsión van aprevalecer sobre la fuerza de uniónen cambio si el antígeno es de altaafinidad con menos concentración se vaa
neutralizar esa ese antígeno y es porejemplo lo que ocurre con el virusinfluenza el virus influenza ingresa ala célula blanco a la que va a
infectarpor unión de una proteína que se llamahemaglutinina a residuos de ácidosiálico que están en la membrana deesa célula que va a
infectaraproximadamente unos 300 partir demoléculas de mag rutina por particularviral y se necesitan entre 60 y 110moléculas demi
cuerpo para impedir que el virusingrese a la célulaeso se llama neutralización entoncescuanto mayor es la afinidad delanticuerpo con para
la rutina con menornúmero de moléculas con menorconcentración se va a lograrneutralizar se va a lograr recubrir aesa partícula viral para
que impedirque ingrese en la célula blanco y lo dehecho durante la respuesta inmune deanticuerpos contra el virus de influenzala afinidad
aumenta de 10 ansa - 4 hastamás de 10 al menos 8 y sada - ochodías al menos nueve mil veces aumentasu afinidad y los anticuerpos cada
vezson más eficientes ya vamos a vercuando veamos el seminario de vacunas esel objetivo de la vacunación no teneranticuerpos de alta
afinidad por elpatógeno antes de que el patógenoingresa al organismo en la zona claradel centro germinal también ocurre otroevento otro
proceso que es muyimportante para la ce los anticuerposque es el cambio de piso tipo deinmunoglobulina los primeros anticuerposque se
produce una respuesta son de tipoo de clase y gm y después se vanproduciendo anticuerpos de distintaclase no es que es obligatorio
quesiempre haya cambio de ese tipo pero eslo que suele ocurrir y lo que lo queocurre con el cambio de este tipo estees el gen de cadena
pesada o sea para elcambio isotipo ahora nos pasamos a lacadena pesada la carga a la cadena h y ala parte o la porción no los genes
quecodifican para la porción constanteentonces lo que vemos acá es b d j quees la porción de genes variables yareglados en la médula
ósea y losdistintos exonesig m&g; de gama uno para las distintaslos distintos secciones para distintosisotipos o clases de
inmunoglobulinascuando se transcribe la porciónvariable de jota con el exxon deconexión muy entonces lo que se va aproducir es una
inmunoglobulina mdurante él cuando ustedes en estosronditos negros son porción son esassecuencias que se llaman secuencias s oswitch
o regiones e que es donde secorta el adn y es donde se corta y dondese recombina o se hace corta el adn enestas regionesese y luego se
recombina se vuelve aunir bcj con una regiónese de un exxon diferente en este casodel exxon gama uno de manera que cuandose
transcriba esto se va a traducir yproducir y g1 el pedacito de adn quequeda entre lo que era muy delta y elnuevo exxon que se transcribe
es unsegmento que se pierde no sé cuál esla implicancia de este es el segmentoque se pierde que uno no vuelve no puedevolver a producir
y gm cuando se hizocambio isotipo una célula puede hacerdos veces cambió eso tipo el curso desu vida pero siempre hacia exones ohacia
clase que queden a 5 prima peroperdón 3 prima de bj o sea para estelado unas esta célula ig1 eventualmentepuede cambiar de ese tipo a y
g al haceruna igea uniendo bj con el exxon alfapero nunca puede volver atrás cuandouna célula que fue el gm hizo cuandoese tipo no
puede volver a hacer y gmnunca más porque se pierde el adnla y permutación somática y el cambiode dicho tipo son dos procesos que
siuno los mira al hombre como muydiferentes que tiene que ver unamutación puntual en hotspots con unarecombinación con pérdida de
adn sinembargo los dos procesos dependen de unamisma encima que se llama city dina deamenaza fue inducida por activación aitea city
dina y amenaza inducida poractivación está encima es una enzimaque es una cosa como muy tonta jaque esde a minar a la city dina del
adn lesaca una mina cuando está encima deamina a la cet y dina la convierte en unasilo y el uras y lo no puede formarparte del adn se
entiende chicos o sease convierte en un núcleo sino quetiene que ser extendido lo tienen quesacar porque no puede formar parte de
ladecenacuando la maquinaria de reparación sacaese núcleo es segura si lo y lo tratade repararentonces es donde se producen los quelos
procesos de y permutación somáticay de cambio de ello tipo a y dactúa sobre el adn está encima actúano a nivel del errónea y al adn
doblecadena sino simple cadenapor eso siempre hay transcripción tantopara y permutación somática como parael cambio dijo tipo y por
supuesto esuna enzima que se encuentra altamenteregulada porque es un mutágenos unaenzima muy peligrosasolamente se expresa en los
centrosblastos está encima en condicionesnormales porque es una enzima que generamutaciones y rompe la doble hélice yaque el muy
tiene que estar muy bienreguladaentonces esto es para que despuésustedes no vean tranquilos en su casapero es cómo actuar ya la cómo
seproduciría por la hay de la hípermutación somática y el cambio hizotipo se produce la dea minas y o sea sesacael set se convierte la city
dina en unasilo por denominación se produceentonces una ruptura de la hebra de adnpara ser reparada y en el proceso dereparaciónla
máquina de red de reparación cometeerroresesos errores son los que provocan la ypermutación somática en el camen cambio en el
cambio dicho tipo lo quese produce la ruptura en las dos hebrasen la en la región ese como decíamosantes y las recombina zas unen esa
esadoble hélice en distintas porciones s yse produce el cambio de hizo tipo y haypacientes que tienen mutaciones estaenzima que generan
en lo que se denominael síndrome de ip y son pacientes queno pueden son inmunodeficienciasprimarias que ya vamos a ver en en
sumomento que no pueden hacer cambio deeso tipo tampoco puede hacer ypermutación somática pero digamos élse evidenció estos
pacientes porque nohacen y genoa se elige a entonces amanera de resumen veamos que los cambiosde los genes que codifican las
cadenaspesada y liviana de las inmunoglobulinashonesto que que se ven acárecombinación somática que ocurretambién a nivel de
linfocito t no en eltcrla recombinación somática involucrarlofe los genes de de jota de la porciónvariable de las dos cadenas y
ocurredurante la autógena en la médula óseaantes del encuentro con el antígenotambién a nivel de los genes de lasinmunoglobulinas
ocurre la ypermutación somática que afecta a losgenes bj de las dos cadenas tambiéncadenas h y lpero esto ocurre en los
órganoslinfáticos secundarios después delencuentro con el antígenoy también otro proceso a nivel del adnde las inmunoglobulinas ocurre
sólo enla cadena h la cadena pesada en losórganos linfáticos secundarios elcambio de este tipo de inmunoglobulina ytambién ocurre en el
centro germinaldespués del encuentro con el antígenoentonces los cambios en los genes quecodifican las cadenas pesadas y livianaslas
inmunoglobulinas son muy importantesy son muy beneficiosos a nivel de losanticuerpos que se van a generar porqué porque inducen o
permiten reconoceruna gran diversidad de moléculasaumentan la afinidad de los anticuerposy además producen anticuerpos opermiten
que se produzcan anticuerposque tienen distintas funciones iban aactuar en distintas localizacionestitulares y sólo bueno pero lo malo
esque estos mecanismos implican ruptura dela doble hélice del adn con todo lopeligroso que es o psoe si ademásmutaciones inducidas
durante lareparaciónentonces lo que nosotros es son procesosmuy bueno por un lado y muy peligrosospor el otro y lo que se observa
enpatología es que la gran mayoría laenorme mayoría de las neoplasiashematológicas de los de las leucemias ylinfomas se ocurren a nivel
de loslinfocitos bhay muchas células hay muchosleucocitos infos y toste nk monos ytodos células dendríticas sin embargoel 95 por ciento
de las leucemias ylinfomas son ocurren en son de origenvez que ocurren los hijos y tobe porquele pasan muchas cosas a los linfocitos ba
nivel del adnentonces el centro citó estopensemos que estamos ahora en el centrogerminal en la zona clara del centrogerminal después de
que pasó todos losprocesos se puede diferenciar o en unplazo citó o células plasmáticas quees la productoraninguno bull y nash o en una
célula bde memoria la célula plasmáticaprácticamente no expresainmunoglobulinas en la membrana muy pocoy no expresa moléculas
dehistocompatibilidad de clase 2en cambio las células b de memoriaexpresan altos niveles de moléculas dehistocompatibilidad de clase 2
porquepueden volver a integrar a interactuarcon linfocitos t foliculares help concélulas t de memoria si eventualmentereingresa el
patógenoentonces tiene que estar preparados amostrar los péptidos del nuevamente elpatógeno y inmunoglobulinas en lamembrana estas
inmunoglobulinas tenganen cuenta de las células de memorialo más probable es que sean distintasde las inmunoglobulinas de el
linfocitob nayif que primeramente se activó porqué digo yo que lo que probablemente en1 29% van a ser distintas deprobabilidades
porque en éstasinmunoglobulinas ocurrió la hípermutación somática y el cambio dijotipo entonces seguramente los para topesson van a
ser de mayor afinidad y elisotipo de inmunoglobulina va a serdistinto de él y gm así que tambiéntengan en cuenta que una live unacélula
una vcr no tiene por qué sersiempre y gmde hecho no lo es en una célula dememoria puede ser una igea no se hablade moya 1 ig1 una y
gademás la porción variableprobablemente esté y permutada y seadistinta ahora la especificidad es igualo diferentela especificidad es
igual porque si notodo este proceso no tendría sentidouno lo que quiere es tener una segundavida de memoria que reconozca el
mismopatógeno que inició todo este procesosi nosotros ahora tenemos unainmunoglobulina que no reconoce más ala proteína vir alza no
tiene sentidotodo estárespuesta de anticuerpos o sea lacélula b de memoria va a tener igualespecificidad que linfocitos b virgenpero una
inmunoglobulina mejor más conmayor afinidad y probablemente con unisotipo más adecuado se entiende chicosy son la especificidad de
la mismaesto es una diapositiva donde sedescriben los principales factores detranscripción que están involucradosen la diferenciación de
los linfocitosbcreo que prefiero no detenerme en estoporque es es una cuestión de recordarlonada máscomo les decía simplemente que
bcl6 esun factor de transcripción muyimportante para los centros gastos yotra cosa que también tendrán querecordar es el factor de
transcripciónblimp uno que es el factor detranscripción característico de lascélulas productoras de anticuerpo lascélulas de memoria no
expresan blimp 1mientras que las células losplasmocitos células plasmáticas si loexpresatambién me gusta poner este dibujo paraque
ustedes recuerden que lo que vemosnosotros del centro germinal no es unacosa exclusiva de el ganglio linfáticocentro germinales y todo
este procesoque hemos descripto ocurre en el vaso ytambién en las placas de payer que sonparte del sistema linfático del queexiste el
sistema inmune de las mucosaso sea que centros terminales a y en elbar en todos los tejidos linfáticosecundarioen cuanto al ciclo de vida
de linfocitosb 28 folicular podemos decir que empiezaen la médula ósea y el vaso cuando segenera el repertorio b pasa a lacirculación
con linfocitos que son y gmig de positivos sino en no pueden entraren los centros en los folículosprimarios entonces si son
linfocitosvírgenes van a vivir unos pocos díasalrededor de tres días y se van a morirporque en los folículos primariosreciben señales de
activaciónsi pueden entrar pero no se activan vana vivir unas pocas semanas tres a ochosemanas cuando se activan entoncesdespués van a
poder pasar a sercélulas de memoria que hay de larga yde corta vida cómo vamos a ver quépueden vivir hasta años meses y añosjoselu o
perdón plasmocitos de vidamedia larga o corta que pueden vivirmeses o años y células de memoria quesi son células de larga vida sí o
síde larga vida cambió los planos y tosno siempre son de vida larga ya que loslinfocitos un negocito bustedes ven puede vivir o dos o
tresdías a varios añosno lo séla con la pregunta que más lacompañera silos plasmocitos que estabanen la médula del ganglio recirculan
nolos planos yno por eso es lo que me preguntacompañera es que pasa a ver a casperentren esperen porque estas cosas quépasa con él
cuanto a la circulación aver si te entiendo bien de estascélulaslas células de memoria ya vamos a tenerun seminario células de
memoriatambién van a estar en los tejidoslinfáticos secundarios y en lacirculación es fundamentalmente losplasmocitos los aine vida
media corta yde vida media larga los que son de vidamedia corta van a quedar en los tejidoslinfáticos en la médula por ejemplodel
ganglio van a ir junto con los otrosplasmocitos primeros que se quedaban ygm van a estar por ejemplo en el vaso enla pulpa roja del vaso
o sea en lostejidos linfáticos secundarios mientrasque los plasmocitos que son de vidamedia larga van a quedarse en los que enla médula
ósea fundamentalmente el quemigra no es él plasmó citó eseplasmó blastto siempre la célula queva a moverse que hace esa
migraciónhacia dónde sea asia por ejemplo de lapulpa blanca a la pulpa roja en el vasoo de un ganglio a la médula ósea es elplan move
last o los plasmocitos de vidamedia larga van a quedarse en nichos desupervivencia en la médula ósea ypueden a inhibir un montón de
tiempo seentiende más o menos cómo sería eltrayecto de esos de esos planos y tospero siempre plasmó blastos el que semuevedespués
llegó al lugar y ahí setermina diferencialno me pregunta compañera es el planmocito de vida media larga que logróune estar en un nicho
supervivencia enla médula ósea todo el tiempo estádecretando de anticuerpos y si todo eltiempo estás secretando anticuerpos ynosotros
tenemos un tenor un nivel deanticuerpos séricos que se llama se lodenomina memoria humoral no porquetenemos un cierto temor de
anticuerposséricos sobre todo de todo tuvimosinfecciones o hemos sido vacunado paracon vacunas con virus atenuados que nosacompaña
durante muchísimo durantetoda nuestra vida en realidad laspersonas como yo que somos grandes y quehemos recibido la vacuna
antivariólicael virus de la viruela no existe máshace 30 años atrás mi familia yorecibí tengo niveles protectores en deanticuerpos anti
virus de la viruela yeso pasó también cuando fue lo de lafamosa gripe de hn 12 se acuerdan estohace que la gente más grande
estáprotegida y los más jóvenes no porquelas células no solamente de células dememoria sino que hay célulasproductoras plasmocitos
que vivendurante muchísimo tiempo en la en lamédula ósea y secrétan un nivel bajopero perros persistente de anticuerposcontra los
patógenos contra distintospatógenosentonces bueno un poquito lo quedestacan está en ésta en este dibujono plasmó blastto migranteeste
es el hueso supervivencia loplasmó sitos en la médula ósea comodonde sobreviven cuáles son esos nichosde supervivencia bueno están
formadospor las células estromales perotambién se ha visto en los últimosaños que hay muchas células de lamédula ósea que participan
en la en lasobrevida en la supervivencia de estosplasmocitos por ejemplo los eosinófilosque no se los esperaba porque parecenser células
más bien protectoras obastante agresivas por esas moles losgránulos de proteínas básicassecretan quimiocinas citoquinas queayudan al
mantenimiento de estosplasmocitos b de vida media largamonocitos megacariocitos entonces haymuchas moléculas acá están algunas
xl12 moléculas como april y l6 muchasmoléculas que son e interacciones demembrana que favorecen esa mantenimientode superávit de
supervivencia de losplasmocitos en la médula óseaentonces brevemente para que no se noshaga demasiado largo pero quierodecirles algo
de las células b 1 y dela célula de marginales del vaso ya sehabla de unos a todo lo que vimos hastaahora del auto gn la activación erapara
las células b 28 foliculares queson la mayoríalas aulas de uno tiene un auto geniadiferente provienen la gran mayoría delhígado fetal
migran en la cavidadperitonial y plural y tienen una auto unauto mante mantenimiento digamosautorrenovación esa sería la palabra
ydespués también pueden pasar a lasangre no podemos encontrar células deuno en baja proporción en los tejidoslinfáticos secundarios y
también enlas mucosas en el adulto una pequeñaparte de las células de uno provienetambién de la médula ósea pero lamayoría proviene
del hígado fetalestos linfocitos b 1 lo que tienen esque la capacidad de activarse porreconocimiento de antígenos repetitivosentonces son
y no necesitan de lascélulas t foliculares helper nonecesitan reconocer el péptido juntocon moléculas de histocompatibilidad declase 2 en
la fue células t foliculareshelper para activarse para proliferar ysecretar anticuerpos les alcanza con elentrecruzamiento extensivo del bcr
perono con eso soloesta es la primer señal de activaciónentonces donde reciben quien le da lasegunda señal de activaciónacá lo que yo les
hice esta charla estacooperación tv porque no necesitanreconocer moléculas dehistocompatibilidad de clase 2pero si requieren una
segunda señal deactivación que estaba por numerosasmoléculas que secretan otras célulaslas células nk nkt linfocitos t pero noesos que
tienen que son específicospara el mismo péptidos y no puede ser ono pueden ser otros célulasdendríticas secretan por ejemplo vasque es
una molécula muy importante ointeractúan a través de ese de 40 sede 40 ligando con un libro si tuve unoque entrecruzó extensivamente
su bcr yle permiten entonces el linfocitoproliferar y diferenciarse en un planocitó secretor de inmunoglobulinas otrao señalotro elemento
que puede servir desegunda señal de activación sonligando de los receptores tollpor ejemplo las células b 1 soy muyrespondedoras a eadn
doble cadena a través del receptorde tipo no es del todo 9 o moléculasque ligando del receptor toldos juntocon el entrecruzamiento
extensivo delbcr hace que la célula se diferenciaplasmocitos sector de inmunoglobulina sibien fuerteno estos linfocitos no van a
médulaósea se diferencian en puedendiferenciarse en directamente en lacavidad peritonial o pleural apla mocitoo en el vaso o en los
tejidos de lasmucosas pero no van a médula ósea sonlos linfocitos b 1 los plasmocitos delos linfocitos b 1si bien la mayor parte el
anticuerpodigamos el isotipo prevalentes la ii gmpuede haber cambio de eso tipo puedenproducir y gg o igeasin embargo no noso no hay
células dememoria de uno son ni hay plasmocitos devida media larga para que hayaplasmocitos de vida media larga esos quesiguen y
siguen secretando y que van ala médula ósea se necesitan células tfoliculares helper estos linfocitos b 1son células que están más
disponiblespara actuar rápidamente se entrecruzapor ejemplo son las únicos hitos ve quesecretan anticuerpos contra lospolisacáridos o
lipopolisacáridos delas bacterias son muy importantes porqueuno tiene mucha más chance deinfectarse con un estreptococo que
derecibirnos en la activación de una penamuy exquisito entonces son muyimportantes pero lo que hacen esrápidamente después de la
activaciónsecretar y gm como les puse acátambién secreta ni grg a los once sonanticuerpos de bach afinidad y polio
deactivosprácticamente no hay maduración de laafinidad de los anticuerpos de los veuno y además se cree tan lo que sellama anticuerpos
naturaleslos anticuerpos naturales sonanticuerpos que no es es que son lamayoría son y gm que no necesitan laestimulación por un
patógeno paraproducirestos anticuerpos están aún porejemplo el los ratones donde se másfácil de estudiar todas estas cosas queno están
expuestos están son seanfríos ya que no está dispuesto aningún patógeno y están expuestos aningunas muy bacterias
comensalescompletamente estériles digamos en unambiente completamente estéril tambiénproducen anticuerpos naturaleslos anticuerpos
naturales sonimportantes en las infeccionesbacterianas como le decía de exceptocomo por ejemplo pero también lasinfecciones muchas
infecciones viralesporque limitan la diseminación delvirus este es el la partícula viral en la iigm puede neutralizar lo puede activar
elcomplemento sony genios y que son buenosactivadores del complementoademás favorecen que se filtren en lostejidos por ejemplo en el
vaso porqueson reconocidos los componentes deactivación del complemento porreceptores del complemento que expresanlos fagocitos
por ejemplo losmacrófagos los neutrófilos de laspartículas virales recubiertas de gm ycomplementos son fagocitadas y ademásestimulan
la respuesta adaptativa porquefavorecen que ese antígeno formandoparte de un complejo inmune e puedaactivar a células b foliculares
asíque son anticuerpos realmenteimportantes y por último vamos a ver alas linfocitos b de la zona marginal delvaso que es la última
población que nofalta el vaso es un es una estructura yenfática única porque prácticamentetoda la sangre pasa es un filtro de lasangre
entonces la los patógenos queestán en sangre pasa necesariamente porel vasoen él la sangre entra por la arteriaesplénica se dividen las
arteriasvehiculares y después en las arteriolasy encontramos esto sería como un cortede una de la pulpa blanca de del vasoencontramos
una zona que se llama zonaes el folículo y la zona periféricacular donde se encuentra los loslinfocitos b de la zona marginal delvaso
porque él en el hombre todos todosel estudio principalmente en el ratónya y un seno marginal por eso llaman ypocitos b de la del seno
marginal peroen el hombre no hay un seno marginal sinembargo linfocitos con las mismascaracterísticas que las del senomarginal se
encuentran en esta zona b yfolicular y están en contacto directocon la sangre con el filtrado de sangrey los patógenosentonces los
linfocitos b de la zonamarginal del vaso y los de 1 compartenun montón de características opropiedades tiene un repertorio verestringido
o sea que pueden reconoceraciertos antígenos y no otros seactivan pero sin necesidad del contactocon células t foliculares el pp quiereuna
respuesta rápida a los tres ocuatro días de ingresado el antígenose producen cantidades importantesfundamentalmente de gm y los
anticuerposson policías activos de baja afinidadson importantes en la protección contrabacterias encapsuladas pero tambiéncontra
muchos viruslas tres aulas estadía positiva que lesvoy a mostrar es como para que ustedesentiendan que las tres poblaciones delinfocitos
actuar en forma concertada noes que uno en una antes de un antígenotienen nada que ver los otros sino queactúan realmente en forma
concertadapor ejemplo cómo sería una respuestainmune una infección con estreptococospneumoniae en la mucosa respiratoriavamos a
encontrar igea américaes capaz de reconocer al en unarespuesta que no es primaria no a la ala bacteria pero si la bacteria empiezaa
proliferar y pasa de la mucosarespiratoria pasa a la sangre y entonceslo que va a ocurrir en la sangre es quela inmunoglobulina natural y
gm naturalva a recurrir a la bacteria activa en elcomplemento y él ya dijimos que el vasoes un filtro para transportar al vaso lasangre a la
bacteria eopción izada de manera que éstas estabacteria optimizada para activar a loslinfocitos b de la zona marginal delvaso donde va a
haber una activacióntemprana los 34 días 34 día postactivación va a haber altos títulos degm de baja afinidad contra esta bacteriaque se
va a sumar a los anticuerposnaturales que ya había y después dedos semanas se va a producir y gg demayor afinidad contra proteína de
esabacteriagracias a que a los linfocitos b 2foliculares ósea ven que todos loslinfocitos todas las poblacioneslinfoides actúan en forma
concertada enla mayoría de las infeccionesentonces esto que es lo último que estres o cuatro apostilladas última lasvamos a pasar
rápidamente para queustedes la tengan en forma ordenada paraestudiarsabemos que hay cinco isotipos o clasesde anticuerpos y que estos
anticuerposse van a producir los antiguos lascélulas que producen los anticuerposque los secretas son los plasmocitos nolos linfocitos b
no digan ustedes quelos linfocitos b produce anticuerpos sonno son células productoras deanticuerpos son las célulasplasmáticas las que
lo producen en unarespuesta primaria de anticuerpos yexponemos el antígenolo primero que está acá en azul ensecretario se exige mpero
al poco a la semana ya haber cambiodijo tipoy aumento de la secreción de los otroshizo tipo fundamentalmente dije cuandoreingresa el
antígeno entonces la ii gmno va a aumentar demasiado con respectoa lo que fue la en la respuesta primariapero le dije se va a producir y
losotros dijo tipo mucho más rápidamentela función de los anticuerpos son tresneutralización opsony zación yactivación del
complemento y lasfunciones de los anticuerpos van adepender justamente de la que cadenapesada tenga el anticuerpo que hizo tipode
queso tipo se trate por ejemplo la iigm por 70 américa es unainmunoglobulina único tipo que es muyeficiente para activar la vía clásicael
complemento y también sirve paraneutralizar antígenos hla dije es menoseficiente que la higiene para laactivación del complemento pero
tieneuna ventaja que hay muchas células quetienen expresan receptores para fcc dijelos macrófagos las obras en eta losneutrófilos se
puede hacer interaccióncon este receptor fagocitosiscitotoxicidad etcéterala igea es la el isotipo que tiene lacapacidad de neutralizar
antígenos peropor en en las secreciones mucosas lahija de américarecuerden también le dije a monoamérica circulante y la ig
sensibilizalos mastocitos y también hay receptoresparece dije de bach afinidad el ociosino filos la distribución de losdistintos isotipos es
particulartambién en el organismoparece que este es un dibujo bastanteclaroven que la hija mona américa y le dijeestán en todos en el
espaciointravascular y extra vascular porqueson moléculas pequeñasen cambio la ii gm penta américa encondiciones denormales cuando
no hay inflamacióncuando hay inflamación hay aumento dela permeabilidad vascular y puede pasaral lecho extra vascular pero
encondiciones normales están adentro dela sangre la y head y médica está enlas secreciones mucosas y le dijefundamentalmente en los
epitelios elúnico isotipo del feto en la dijeporque atraviesa la placenta es elúnico en su tipo que pueda atravesar enforma activa la
placenta y en la lechehay y gm perdón y head in america ytambién dije que no está ahí puestopero también le dije perofundamentalmente
a hija de américa yeste es una tablita que igual la vamos aver a esta tabla en el seminario de dbdónde están las característicasprincipales
de los distintos tipos deinmunoglobulinas la vida mediafíjense que las rige las distintasclases de ge exceptuando el eje tres sonlos que
tienen la mayor vida media yesto es por los receptores neonatalesmientras que otros tienen una vida mediamuy muy cortita y las
concentracionestambién son muy disímiles bueno algunapregunta o si no damos por terminadobueno o malo

clase 6:
buen día a todoshoy vamos a hablar sobre tráfico yfacilitar yo esta clase es bastantelarga porque es una clase integradora demuchos de los
conceptos que ustedesabrieron y además porque voy a tratarde que ustedes vean con sus propios ojosde qué manera circulan las células
queinteracciones existen y cómo se llega aobtener toda esa información para sabercómo es el tráfico y facilitar yoentonces la clase se va a
ser larga ypor ese motivo quiero empezar bien ahorario entonces si tienen alguna dudame preguntan en algunas partes yo voyrápido
porque obviamente esas mismasesos mismos temas los tocaron en clasesanteriores cuando vieron hablaron sobrecélulas t o células de
entonces esosconceptos sólo voy a pasar bastanterápido y bien más lento en aquellascosas que no han visto que son nuevaspara ustedes si
entonces cualquier dudame paran no hay ningún inconveniente ycharlamos la la duda que se presenteentonces ante todo lo primero que
lesquiero mostrar es un video de la formaen que se obtiene mucha de lainformación que tenemos acerca de lasinteracciones celular que
ocurren en losórganos linfáticos secundarios es laforma en que se obtienen resultados envivo mucha información proviene deestudios in
vitro en el laboratoriodonde se ve qué tipo de interaccionesocurren pero mucha otra informaciónproviene de estos estudios que
seempezaron a realizar hace algunos añosgracias al avance de las técnicas demicroscopía básicamente estos sonestudios que se hacen en
ratóna ver si se vea y sean especial para tomse lo estás ahí está anestesiado esbueno se lo pela y luego se lo va asometer a un
procedimiento quirúrgicomediante el cual se va a exponer elórgano linfático que uno deseaen este caso particular a este ratón undía antes
de realizar le todo estétoda esta cirugía se lo inoculóconseguirla florescentes celular ellinfocito florescentes tanto bcómo te quedan
fluorescentes verdesentonces luego se le practicó unacirugía para exponer el gangliolinfático y luego este ratón asíanestesiado está vivo
se lo incorporaeste microscopio que son microscopio muysofisticado que se llama microscopio dosfotones que tiene una cámara
detemperatura por el cual el animal esmantenida temperatura el gangliosumergido en solución fisiológica quetambién es mantenida 37
grados y con unsensor sebat chequeando que latemperatura sea la apropiada y entoncesluego a través de este microscopio sevan tomando
imágenes en este caso comoles decía el animal fue un acumulado undía antes con linfocitos fluorescentesy estos linfocitos obviamente si
estabancirculando y si van a trabajar en losórganos linfáticos secundarios entreellos en este cambio poplíteo delanimal entonces bueno
acá se ve en loslinfocitos florescentes verdes lo que sehace es tomar imágenes en es como tomarimágenes de distintos planos más omenos
se toman varias imágenes en unos40 micrones y si esto se toma cada 15segundos por el término de dos horasdespués se puede
confeccionar un vídeoy analizar cómo se ve acá cuál fue elcomportamiento migratorio décadas elplan todo ese tiempo pero en este casoes
el traqueteo de las células duranteun migrando durante una hora tomandoimágenes cada 15 segundos después esainformación se analiza
por supuesto quecon programas de computadora muysofisticado y se analiza por ejemplocuál es la velocidad promedio de esascélulas que
están circulando endeterminada área del ganglio linfáticoviendo que acá la velocidad promediomayoritariamente 10 micrones por
minutosi en las células que migran en losfolículos b tienen esa velocidad a unos9 10 micrones por minuto mientras quelas del área te un
poco más en estecaso es más o menos 13 14 micrones porpor minutoentonces a través de esta informaciónno puede ir viendo no sólo la
velocidadlas células como migrans y lamigración es direccional o también siexisten interacciones entre célulaslo podemos hacer porque
además deinocularse las fluorescentes se puedetrabajar con animales que tengan yaexpresen una molécula fluorescente endeterminado
tipo celular se puedetambién inocular por ejemplo unantígeno florescente se le puedepermitir a las dendríticas que capturenese antígeno
fluorescentes entoncesbueno estas son las películas que no vaobteniendo a lo largo del tiempo y puedever cómo las células van
moviéndoseactivamente porque están realmentemigrando no están en posiciónestáticaobviamente este vídeo se ha aceleradopero no
vemos acá el tiempo que vatranscurriendo y esto corresponde a lascélulas foliculares si éstas son a lasdel área tsi entonces la información
muchas delos vídeos que les voy a mostrar hoyestán hechos de esta manera si entonceslos videos son para que nos creanrealmente que es
las cosas son como comocontamos o por lo menos que inferimosque son asíbueno entonces todos sabemos que tenemosuna enorme
cantidad de una superficiemuy grande corporal a través de la cuallos microorganismos pueden invadir nopueden ingresar por ejemplo
tenemosaproximadamente 450 metros cuadrados desuperficies a través de las mucosas delos distintos estratos 2 metroscuadrados a través
de la piel entonceses una superficie muy vulnerable parapoder permitir el ingreso demicroorganismos y por otra parte sabemosque en un
animal en un individuo perdónen este caso no inmunizado el número delinfocitos que son específicos para undeterminado antígeno son
sólo unospocos miles a pesar de que en todosnosotros tenemos un repertorio que es elconjunto de especificidades distintas delos
linfocitos que es de aproximadamente25 a 100 millones de colones distintospero a pesar de eso específicos frentea un antígeno de un
microorganismosólo van a ser específicos unos pocosmilesentonces la probabilidad de encuentroentre el linfocito que tiene que haceres
contra un antígeno particular y suantígeno sería muy baja si noexistieran tus rutas de tráficodefinidassi entonces el hecho de que una vez
queson producidos en los órganoslinfáticos secundariosperdonen las organizativos primarios loslinfocitos b y t vírgenes sean volcadosa la
circulación y luego se extra baseen los órganos linfáticos secundariosva a hacer que aumente aumente laprobabilidad de encuentro de
loslinfocitos específicos con susantillanos por qué porque losantígenos por ejemplo en este individuoestá infectado en el pielos antiguos
nos van a ser transportadosahora vamos a ver cómo hacia losórganos linfáticos drenantes en esteejemplo el ganglio linfático éste
quevemos acá y los linfocitos b y te van aser volcados a la circulación y se vana trabajar entonces esos órganoslinfáticos secundarioseso
va a permitir la concentraciónespacial de linfocitos y antígenos paraevitar que los linfocitos tengan queanular por todo el organismo para
tratarde encontrar un antígenoentonces qué es lo que va a determinarque los linfocitos extrabasesapropiadamente que los linfocitos
virgense trabajen en los órganos linfáticossecundariosbásicamente estas dos cosas el patrónde expresión de moléculas de adhesióny el
patrón de expresión dequimiocinas y sus receptoressi nosotros vemos acá es una películatambién que se encuentra acelerada loque vemos
los rihm la sola circulando yvemos algunas que están rodandohaciendo rolling sobre el endotelio esovendría a ser el primer paso de
lacascada extravasación que determina quealgunas de todas estas células queestán circulando se adhieran alendotelio transitoriamente y
finalmentese estaba hacen estos factoresbásicamente entonces dentro de estosfactores tenemos las moléculasreacción que pueden
pertenecer comoustedes saben en los seminarios a cincograndes familias si se destinase a lomosy las integrinas moléculas quepertenecen
por su estructura que tienenestos dominios tipo de mono globulinapertenecen a la superfamilia monólogominas y también las cadenas
entoncesvamos a ver algunas características deéstas que son relevantes pues en cuantoa la funcionalidad estas célulasexisten tres select
inass la el ela ylab pla l es la que se encuentran losleucocitos y la e y la pep se puedeexpresar en el endotelio la ap tambiénen
plaquetasestas moléculas tienen unacaracterística fundamental es quetienen un dominio capaz de unir hidratosde carbonoentonces van a
unir en sus ligandos quevan a estar expresado sobre otro tipocelular ni a un oligosacáridos a ungrupo de realidad de cuatro jugadoresque
se esté que vemos acá que sellamase a lee lewis xentonces estos estas elecciones van aunirse a unas moléculas que sea más yalomo cinas
está otras familias ymoléculas de esa otra familia estáhaciendo como si nos van a tener van aestar formadas por una proteína cobreque se
está que vemos acá si ésta esla membrana plasmática de la célulaésta es la proteína cobre y asociadoeso va a haber muchos
oligosacáridosvemos que esos oligosacáridos tienen ununa parte una porción de salida a sacaryo que es un tetra sacar yo que se
llamahacia lee lewis x es a esto a donde seunen cada una de estas select y niñasa su vez la l celestina necesita que laproteína hla c álamo
china tambiénesté sulfatada todo esto no es menorporque porque existen en los distintosen dos bellos de nuestro cuerpoestas mismas
proteínas core pero comono están adecuadamente glicosilada dasno pueden ser ligando de las eléctricasvamos a ver después qué
estasproteínas cores sólo estánadecuadamente glicosilada hacen las hbelas velas endotelio alto y es por esoque los linfocitos vírgenes
puedenunirse a esas velas a través de la lcelestina tampoco es menor el hecho quehay para poder generar estas señalómussi nash se
necesitan enzimas que sellaman glucosa y el transfer asas porejemplo si su cocina transfer asas lucosel fósil fue muy loco si hubo
otrasgrasas y enzimas que atrásquieren azúcares grupo sulfato y cuandoalguna de estas moléculas fasa esopuede llevar a que no se
exprese esteligando de las eléctricas y esocompromete marcadamente el tráfico deopositar yo síde hecho vamos a ver después qué hayuna
deficiencia muy severas productos deestas alteraciones enzimas dentro de lasotras moléculas de adhesión que sonrelevantes para el
tráfico y facilitaryo tenemos a las integrinas que estánformadas por dos cadenas una cadena alfay una cadena beta y éstas
integrinaspueden unir como vemos acá está lamembrana plasmática de una célulaésta es la integridad vemos acá quepueden unir a
componentes de la matrizextracelularpor eso muchas de estas integrinasparticipan en la migración de lacélula a lo largo de los
tejidostambién pueden unir a moléculas quepertenecen a la superfamiliainmunoglobulina como en osaka está enla membrana plasmática
de una célulacayón integrina esta es la membranaplasmática de la vecina y se une a estamolécula que están la célula vecinasí qué
características tienen lasintegrinas la fundamental es que tieneel estado de baja y alta afinidad en unacélula en reposo las integrinas
tienenbaja afinidad por su ligando porqueestán como plegadas tienen unadisposición espacial plegada ahora siesta célula que expresa esta
integrinasy acá está la membrana plasmáticaexpresaste interinasi estas células reciben la señal determinada la célula se activa laintegridad
sufre un cambio conformación al y es ahora capaz de unircon gran fuerza su ligando esta uniónes mucho más fuerte que la que
podríaestablecer la integridad en este estadopero a pesar de ser fuerte no esirreversible si puede ser revertida ypor último la última familia
moléculasesiones las de las cadenas queestablece la unión es cómo estás muyfuertes entre cadherina es una sociedaduna al lado de la otra
uniones con otrascadherina por ejemplo y son responsablesde la integridad estructural de lostejidos acabemos un corte estos son
losnúcleos celulares y esta es lacadherina en el límite de cada una delas célulassi vamos a ver después por ejemplo quelas células
dendríticas expresancadherina la eca de harina y para poderdesprenderse de los queratinocitos si yasea células de langerhans en
laepidermis o células dentríticastérmicas para poder desprenderse tienenque dar un regular la expresión de estamolécula las cadenas
también soncapaces desde unirse a otros es decirestablecer reuniones que no sean comofílmicas como en este caso sí sinotambién hetero
fílmicaspor ejemplo los linfocitosintraepiteliales que se encuentran en elepitelio del intestino por ejemplo soncapaces de unirse a través
de susintegrinas con caderines yo lescomentaba antes que había algunas deinmunodeficiencias como consecuencia dela alteración
algunos defectos en lasmoléculas de adhesióndos ejemplos de esos son una deficienciaque se llama deficiencia de zincleucocitario de tipo
1 donde lospacientes no expresan la cadena vetadosde las integrinas y por lo tanto noexpresa ningún tipo de integrinavetados se asocie a
la cadena alfa quesea asíentonces eso compromete mucho lamigración de neutrófilos y comoconsecuencia de eso los pacientes tienengran
una neutra filia muy marcada tienengran cantidad de neutrófilos en sangreperiférica pero son otros que los no sepueden extraer bazar y
padeceninfecciones bacterianas recurrente queamenazan su vida si en el caso de laotra deficiencia descripta que es la deadhesión
leucocitario de tipo 2estos pacientes tienen un defecto en untransportador de fucosa se acuerdan queyo les dije recién que las
eléctricasenvían a un oligosacáridos que sellamaba hacia lee lewis xbueno eso obligó a sacar yo llevabafucosa si el transportador
estáafectado no se puede generar el cialislewis x y como consecuencia de esa no sepueden generar las ya lomo cinas y anteeso en los
pacientes tienen un rolel efectivo y como consecuencia padecenuna inmunodeficiencia queafortunadamente es muy poco frecuente
seinscribieron muy pocos casos en el mundohasta el presente pero es muy graveahora además de todas las moléculas deadhesiónlos otros
factores que involucra noestán tan involucrados en determinadala correcta migración de las célulasson las quimiocinas que son como
ustedessaben si tú tienes quimio tácticasestas quimiocinas pueden sersintetizados en forma constitutiva deciren forma continua y
determinan porejemplo la migración de células endeterminados órganos o con determinadasposiciones en un órgano o bien puedenser
inducirles en el sentido que porejemplo en condiciones inflamatorias secomiencen a sintetizar y lo importantees que todas estas
quimiocinas acátenemos una larga lista de quimiocinasque obviamente no pretendo que conozcanlo importante es saber que para cada
unade ellas existe al menos un receptor queson estos que están descriptos acá enla lista y que un mismo receptor muchasveces puede
reconocer a variasquimiocinas como es éste el casopor ejemplo si entonces el sistema esaltamente redundante existen más aveces más de
una quimiocina para traeruna célula y existe más de un receptorcapaz de reconocer a varias quimiocinasentonces y ahora sabiendo todo
esto nosvamos a meter en él y en el mecanismopor el cual las células logran extrabazar sé cómo lo hacen y quéinteracciones establecen
ustedes sabenque dijimos que los linfocitos vírgenesextra basaban en órganos linfáticossecundarioscuáles son esos órganos
amígdalasadenoides basso placas depender delintestino apéndice también todos losacúmulos linfoides en el intestinotodos y por supuesto
todos los ganglioslinfáticos del organismo que sonaproximadamente 450 obviamente porrazones de dfacilidad de estudio la mayor parte
delos estudios están hechos en ganglioslinfáticos periféricos a veces algunostambién en vaso pero mayoritariamentelo tenemos esa
información en ganglioslinfáticos y como consecuencia de esonosotros vamos a tomar básicamente loque ocurre en los ganglios para
hablarsobre la migración celular perodespués al final de las clases y nosqueda el tiempo vamos a hablar unpoquito de mucosasentonces
los ganglios pueden variar detamaño normalmente pueden tener unospocos milímetros pero en condicionesinflamatorias pueden tener
alcanzardimensiones centímetrosentonces estos ganglioscomo vemos acá se pueden inflamar comoconsecuencia de una infección por
quéporque se inflaman los cambios que pasanestos ganglios clarifican los linfocitosporque esos sitios son los sitios dondese va a activar
la respuesta adaptativaentonces la primera razón por la cualse inflaman heces a la segunda razón yque la vamos a ver en la clase de hoy
esporque cuando en los ganglios que drenanun tejido infectadoen él los primeros días los primerostres o cuatro días por procesoinfeccioso
la salida de los linfocitostambién está detenida está bloqueadano completamente pero está bloqueada obien eso que va a permitir va a
permitirque se vayan acumulando linfocitos enese ganglio que drena el tejidoinfectado para aumentar la probabilidadde que algún
linfocito que tenga untecho de ceres ovcr en el caso de los veque tengan receptores específicos paraese antígeno que nos los antígenos
esemicroorganismo que nos está invadiendopuedan tomar contacto con ese antígenoen ese sitio también entonces esos sonlos dos motivos
por los cuales estáinflamando esos cambiosentonces como qué característicasestructurales tiene un ganglio gran lotees un órgano cup su
lado tiene unacápsula colágeno sa tiene drenajelinfático a frentevemos que por debajo de los vasosaferentes hayun señor que se llama
seno subcapsulartambién ahí se muestra vehiculares queconectan el seno su capsular con lamédula del gas después vemos que
hayfolículos linfoide osh donde seacumulan los linfocitos b y un áreaentre los artículos que es donde seacumulan los linfocitos t perdón
losfolículos acomoda los ve y un áreaespecífica que es el área para cortarahora todo esto es teórico si ustedesse fijan en este corte de
ganglio que esmucho más real de lo que estáocurriendolo que vemos es que en general losfolículos están ubicados en
contactoprácticamente con este señor sucápsula dar y que las áreas paracorticales guardias te están en unaposición más interna entre
estotambién tenemos área esté entre losfolículos pero básicamente vemos granparte de los folículos en contacto conel seno subcapsular y
la otra cosaimportante a tener en cuenta es queéstos y la base del seno subcapsular sicontiene células endotelialeslinfáticas y en la base
del cerrosubcapsular entre estas célulasendoteliales linfáticas se encuentranlos macrófagos de los cuales vamos ahablar ahora un poquito
que son losmacrófagos subcapsular es también queson estos que vemos acá en color verdeen la base del cerro subcapsular ahorabien
también vemos que en el área paracortical hay algunos conductos que vemosacá estás como fibras esos conductosllaman conductos
reticulares fibroblastochicos y son capaces de drenar linfa quese ha volcado en el seno su capsulartambién hacia una zona peri de
anularalrededor de las células endotelialesalto el ganglio también tienes una zonamedular que se está que vemos acá enesa zona medular
vamos a tener por unlado se nos que son senos son lugaresque colectan el líquido que va drenandoviene desde el seno desde el seno
sucasa solar y que va de nando para luegoser volcado al vaso linfático diferentey entre esos senos que contienen eselíquidovamos a tener
elegidos vamos a tenerparénquima y a sn separen kyman esetejido vamos a tener fundamentalmentelas molas tosí plasmocitos si es que
enese cambio está ocurriendo unarespuesta inmuneahora lo vamos a intentar porque ytambién muchos macrófagos a esas zonasde
parénquima se las llama cordonesmedulares entonces miremos más endetalle cómo es el tránsito de lalinfa en un ganglio linfáticoacá
tenemos el vaso y fa va pues acáestá dibujado no sólo puede habervarias linfáticos aferentes sí quevuelcan la linfa anunciando su
capsularal mismo tiempo tenemos acá este áreapara cortical y vemos que en el áreapara cortical hay algunos en los que seamás se nos
corticales sí que son tubosciegos que colectan linfa desde el áreapara cortical éstos en el apa en estostubos ciegos es a dónde se van a
extrabajadoreslos linfocitos para luego salir delganglio también éstos se noscorticales se comunican se contactan consenos medulares sí
que son estos quevemos acá y esto que vemos rayado enesta parte son los cordones medulares delos cuales les hablaba bien
entoncestenemos nuestra vehiculares tenemosconductos phibro las tic o si tenemostambién éstos se nos que van acolectar live aid que la
van a conducirhacia un único vaso linfáticodiferente a partir de este vasolinfático diferente la linfa se va acolectar finalmente papa a
través delducto toráxico va a poder pasar a lacirculación también entonces en queesto que me parece importante que sepanes que todos
los senos están limitadospor células endoteliales linfáticastambién entonces cómo llegan losantígenos a los órganos linfáticossecundarios
de qué manera pueden serpueden hacerlo de dos maneras unatransportados por las célulasdendríticas sí a través de vasoslinfáticos
referentes o bien en formadirecta por el drenaje linfáticoincrementado porque el drenaje liveestán incrementado en un procesoinfeccioso
sapor exactamente los procesosinflamatorios están acompañados de unaumento de la permeabilidad vascular queconduce de mama se
acumula líquido enel tejido y ese líquido tiene quedrenar y por donde va a drenar va adrenar a través de vasos linfáticos adiferentes que
van a conducir la linfaconjuntamente con los antígenos y conmicroorganismos que pueda haber en estetejido hacia el ganglio
drenantetambién entonces vamos a ver primerocómo son transportados los antígenospor las dendríticas a los vasos afeeling fanático a
través de los vasoslinfáticos a frenteentonces la crítica se activa productode reconocer un microorganismo y va amigrar desde el tejido
alba solía loreal y fáctico drenante donde se va aubicar en el área para cortical te apresentarle los antígenos a loslinfocitos t que lo que
lleva a estascríticas a abandonar ese tejidobásicamente que cuando la críticareconoce a través de sus receptores dereconocimiento de
patrones pams oreconoce dance o por ejemplo tambiénestá sometida a la acción de lascitoquinas inflamatorias que se producenen ese
tejido por ejemplo interleuquinauno tiene fe al fa esas críticas se vaa activar y al activarse lo que va apasar es que va a disminuir
laexpresión de la eca de harina seacuerdan que les dije hace un ratito dela cadherina que era la que mantenía laintegridad estructural de
los tejidossi entonces y en la que la mantieneunidas a la crítica en este caso es unacélula de langerhans es la que lamantiene unida a los
queratinocitosentonces baja deja de expresar ecadherina aumenta empieza expresarseferrer 7 se resiente que reconoce se le1921 donde se
producen esas quimiocinasen los organizativos secundarios peroademás se le vent y uno es producida enlos vasos linfáticossi se llaman
vasos linfáticos inicialesque son los que están en los tejidos ya través de los cuales empezará adrenar la linfa si entonces esaquimiocina
también es producida enestos vasos y este es el corte estosería le pide la epidermis ya que estacélula dendrítica está en laepidermis
entonces cuando aumenta lapresión de ser de 7 puedes en sar lassl 21 que es producida en los vasoslinfáticos inicialesentonces también la
activación va allevar a que exprese 2 metaloproteasasdos enzimas que degradan matrizextracelularentonces le van a ayudar a esta críticaa
degradar la membrana basal atravesaresa membrana basal y finalmente tomarcontacto con estos vasos linfáticosiniciales y ingresar a esos
acá tenemosel mayor aumento en las moléculasacción que intervienen en este procesoy entonces la crítica ingresa al vasolinfático y con
la ayuda de lacorriente linfática incrementada por lainflamación la crítica llega alganglio linfático drenante cuando llegaese sitioingresa al
ganglio porque en el gangliocensa un nuevo gradiente de ahora dosquimiocinas las sl 19 y las s 21y entonces ingresa al ganglio
linfáticotambién si se fijan este es un corte deun donde se ven los vasos linfáticos enun tejido en las que tienen tres coloresverde rojo y
azul son los vasoslinfáticos iniciales en ellos es dondeingresan las negritas y por dóndeempieza a drenar el líquido titular ellíquido
intersticial los que son estánen azul y verde estos más grande sellaman colectores que van conectando lalinfa desde los iniciales la
críticapuede entrar porque se sabe que lamembrana basal de estos vasos inicialestiene algunas aperturas y por otra partelas células
endoteliales de bassolinfático en lugar de tener unlas continuas tienen comunionessolapadas si tienen como como si se veacá ven como si
tuviera una tapita quese puede abrir entonces eso transformacomo en una válvula soles de jacaescritos y presentan válvulas solapadasy
eso permite entonces que la críticasenses el evento y uno a ingrese al vasolinfático el la sele 21 es producida enforma constitutiva por los
vasoslinfáticos inicialessin embargo en condiciones inflamatoriaspor acción del tn efe se incrementamucho la producción de ese 21
yentonces eso favorece más que lasventas físicas puedan ingresar a losvasos linfáticos entonces veamos ahorauna célula dendrítica que
estámarcada con rojo como ingresa a losvasos linfáticos aferentes estotambién está tomado con un microscopiocomo el que le mostré
antesfíjense los vasos están en verde y lasdendríticas en rojo por acá arriba sevan a ver de dónde se van a verdendríticas ingresando
también acádel dónde están las rayitas éstas vancomo van ingresando los vasos yfinalmente van drenando hacia el órganolinfático
secundarioentonces la crítica va migrando ycuando migran el lugar que ocupaba enese tejido ahora queda vacío pero senecesitan más
críticas entonces eselugar tiene que ser repoblado medianteel reclutamiento o bien de precursoresde la sangre puede ser
tambiénreclutamiento de monocitos que sediferencian a dendríticas en el tejidoy puede ser también que se repueblecomo en el caso de la
piel las célulasde langerhans de la piel o y sabemos queen realidad son sen se van recuperandopor proliferación de las existentesporque
en realidad todas ellas provienende un precursor que puebla la epidermisen durante el desarrollo embrionario ydespués se sostienen toda
la vida porproliferación de las existentesentonces el tejido va a tener otra vezva a ser repoblado de nuevas céntricasy en la medida en que
ese proceso en la infeccioso persista habrá continuadamigración deben críticas hacia lagangrenaahora cuando ingresan al gangliolinfático
arena ante estas críticas adónde van a ubicarse se van a ubicarsobre la trama de conductos fibroblastosreticulares que les contaba cómo
sonestos conductos phibro las tic os sonestos que vemos acá están formadas porvarillas o fibras de colágeno rodeadaspor células que se
llaman célulasfibroblasto chicas reticulares lasdendríticas se apoyan si se agarransobre estas célulaseso sobre estos conductos
fibraselásticas reticulares y sea ese engeneral migra muy próximos a las hbpara poder tener rápido contacto conlos linfocitos que se estén
extrabajando si acá vemos lo mismo estosson los conductos en azul y lo que vemoses que en las dendríticas en celesteestán asociados
esos conductosacá les voy a mostrar cómo ingresanlas dendríticas que están marcadas conun flujo colorante florescente rojosi a al como
ingresan al área paracortical del ganglio linfático en estecaso las críticas fueron infectadas enun animal conjuntamente con el ips
esoindujo la maduración de lasdendríticas y lo que se analizó fue lamigración entonces al ganglio poplíteored de nan tey lo que van a ver
en azul es lacápsula es el seno su capsular y enrojo las dendríticasmirando atrás tan este es el senosubcapsular y acá ingresan por ahíestán
ingresando razonadamente estáningresando y se ubican en distintoslugares del área para cortical sinosotros tomamos una microscopía
zonamicrografía electrónica de el áreapara cortical de rango linfático lo quevamos a ver es en esta parte por ejemplose ve en los
conductos fibroblastosreticulares estas son las varillas decolágeno también fibras de colágenolo que rodea esa fibra de colágeno eslas
células fibroblasto chica sireticular y al mismo tiemposi nosotros hacemos un cortelongitudinal acabelas varillas de colágeno y las
célulasfibroblasto ica rodeándola y sobre esaen esta parte de abajoesto sería hasta las orillas decolágeno hasta las células fibroblastoy caía
alrededor una céluladendrítica bien y si nosotros hacemossacamos una micrografía electrónicas yno culpamos al animal por ejemplo con
untrazador florescente en este caso es deextranjero presente que tiene un pesomolecular lo suficientemente chico comopara que pueda
pasar a dentro de estosde estos conductos phibro las tic os yal mismo tiempo podemos marcar losconductos figuró las tic o
podemosmarcar a las a las células rehén librolas ticas en este caso nos marcamos converde lo que vemos es que el trazadoflorecen telstra
florescente circula poradentro de esos conductos quiere decirque por adentro de todos estos conductosno de la fibra sino en entre las
fibrasestá circulando líquido está bienentonces eso tenemos esos conductos yadentro circula líquido y por fuera delos conductos tenemos
a las célulasdendríticas asociadas ahora lascélulas están asociadas a esosconductos pero no están inmóvilescompletamente están
moviendocontinuamente sus dendritas paraaumentar la probabilidad de encuentrocon los antígenos especie con loslinfocitos que sean
específicos parasus antígenossi se fijan a cambiar de se han marcadolas dendríticas y lo que se vefíjense que están en
continuomovimiento están continuamente moviendoesas libritas si tuviésemos us decríticas en un tubo en una placa en unaula en el
invicto en el laboratorio loque veríamos es que la crítica semueve activamente como se mueve acáestos son los chiquitos son loslinfocitos
t entonces mueve activamentesus dendritas para poder aumentar laprobabilidad de encuentro con loslinfocitos ahoraentonces dijimos las
dendríticas puedentransportar el antígeno llevarlo alárea para cortical para mostrárselo alos linfocitos t y está todo dado paraaumentar la
probabilidad encuentro conlinfocitosahora los antígenos tambiénde llegar en forma directa al ganglio yes muy importante que eso ocurra
porqueson necesarios que lleguen en formadirecta para activar a qué tiposcelulares a los linfocitos bsi entonces los antígenos pueden
drenarconjuntamente con la linfa estorepresenta lo que les mostraba lascontaba antes un vaso linfático iniciala través del cual ingresa la
linfa secolecta en tubos cada vez mayores enlinfáticos colectores y finalmente setransforman en un vaso linfáticooferente que vuelca la
linfa en el senosubcapsular una vez que la linfa volcadaen el seno subcapsular si contienenantígenos y estos antígenos son muychiquitos
menores a 70 kilos daltons vana poder pasar directamente al interiorde los folículos linfoide os esto quevemos sacan amarillo
representófolículo linfoide o acá lo que vemoses el piso del seno subcapsular sóloestá dibujado acá los macrófagossubcapsular espero
acuérdense quetambién hay células endotelialeslinfáticas por arriba de de en realidadlos macrófagos están entre lascélulas endoteliales
linfáticaentonces los antígenos chiquitos puedenpasar directamente al folículo liveodio y los linfocitos b que están eneste folículo como
por ejemplo ésteque está acá que se están moviendo lopueden encontrar directamente y puedanrecibir entonces la primera señal
deactivaciónahora y muchos antígenos y por supuestolos microorganismos un virus o unabacteria son grandes si entonces nopueden pasar
al interior del folículocómo pueden pasar cómo hacen parapasar en general lo que sabemos hastaahora es por ejemplo si estos
antígenosfue eso o microorganismos logran activarel complemento se cubren de complementoy como los macrófagos sus capsular
estienen receptores para complementos soncapaces de unir los y son capaces deatrás local los antígenos al interiordel folículo por ejemplo
acá tenemosun dibujito de los antígenos y éstosserían los macrófagos subcapsular esque yo les decía que estabanentre sí están entre
célulasendoteliales linfáticas tienen estaforma estos macrófagos o capsular esentonces lo que hacen como vemos acá secree que lo que
hacen es unir alantígeno y tras lo carlo hacia elinterior del folículo ciñendo citarlopor qué porque sabemos que estosmacrófagos tiene
muy baja capacidadlogísticasi entonces están especializados en latranslocación del antígenouna vez que tras local el antígeno yporque lo
cuentas locar porque enrealidad porque pueden unir a losantígenos porque tienen receptores comoreceptores de complemento o
tienenreceptores para azúcares como elreceptor de manos a que puede permitirque les permite unir si la manosa de losmicroorganismos
cuando lo unen luego lotrasladó canal interior del folículopara uno quiere ir para atrás unsegundito entonces cuando estás locacon el
antígeno eso puede hacer que unlinfocito ve que sea específico paraese antígeno directamente lo reconozcasi al antígeno traslocado este
es elcaso de hijos y tobe específico loreconoce directamente cuando fue tras loque ha dado o bien puede ocurrirtambién que un linfocito
como éste quevemos acá que no sea específico paraese antígeno leer 9 el antígeno delmacrófago y lo transporta hasta unadentríticas
folicular una foliculardendrítica por qué ocurre esto pues siustedes se fijan normalmente lo que seve es que esta escena subcapsular y
laspelículas en críticas están másadentro en el folículo y los antígenosson inmovilistas por mucho tiempo en laspelículas en críticas entre
tiene quehaber algún mecanismo que garantice quelos antígenos lleguen desde macrófagoque los atrás lo co hasta laspelículas de
críticasbueno este es el mecanismo los propioslibios que tienen para el complementopor ejemplo podría este antígeno ytransportarse la
folicular dendríticaentonces la folicular dendríticay eso le permitiría entonces a unlinfocito ve que existe en gombe se reespecífico para
ese antígenoacá está dibujando los coloresfíjense que éste tienen bccr tiene unanticuerpo color azul no es específicopara el antígenopero
este tiene que ser el color rojo esespecífico para ese antígeno entonceséste sí lo reconoce y recibe laprimera señal de activaciónentonces
fíjense cómo los antígenosesto que vemos acá en azul es el cenosubcapsular si acabamos abarque a unanimal se le ocurrió con
partículasvirales verdes en la pata trasera yluego se analizó en el ganglio drenanteen el ganglio pop litiola llegada de las partículas
viralescomo son grandes no ingresaninmediatamente al entonces lo que se vaa darlas partículas virales son verdes van aver que se
empiezan a acumular acá porfuera del folículo alrededor donde seacumulan se acumula y luego van a hacertan loca das van a hacer tan
loca dadaspor los macrófagos su caso laresacá tenemos un complejo inmune que escolor rojo y vemos linfocitos b queestán en un color
celeste tito y enverde van a estar las célulasfoliculares en críticas y tambiénestés en abrasí funciona ésta y acá por aquellosmacrófagos
subcapsular es tambiénestán en verde entonces saca elantígeno llega si llega al antígeno enrojo y acá cuando se pone amarillo quees la
superposición del verde y el rojoes que el antígenoha sido tras lo que ha dado hacia elfolículo todo esto es el folículolinfoide a en este
caso el el antígenoestá en rojo pero el antígeno estáinmovilizado a las células folicularesdendríticas en verde están loslinfocitos que son
específicos paraeste antígenoen cambio en un color celeste titoseúl clarito hay linfocitos que no sonespecíficos para el antígenoustedes
van a ver que los linfocitosespecíficos que son éstos verdes van aser capaces de robarle el antígeno rojola folicular dendrítica y empezar
amoverse porque van a dar eso primeroporque van a ver cosas como estas dondeel cb color amarillo producto de que elverde está
superpuesto con el rojo ytambién van a ver que lo alguna partetambién se ve rojaentonces éste linfocito por ejemplo serobó parte del
antígeno y tiene unapunta rojavamos a ver otro por acá a ver peroacá acá hay uno que está migrando ytiene rojo se llevó le roba
elantígeno la folicular dendrítica yluego empieza a migrar porque le robóel antígeno la folicular dendríticaspara quéporque casi perfecto
él me dice paraque pueda ocurrir la segundainteracción recibir la segunda señalpero en realidad esle robó el antígeno porque lo tieneque
en dos citas dar no tiene queprocesar y tiene que presentar elpéptido antigénico asocia la moléculahistocompatibilidad los linfocitos tpara
que haya un evento de cooperacióndebe también entonces por eso le robael antígeno a la élite a la foliculardendríticas y acá lo vemos con
mayoraumento eso fíjense a casini pósitosverde le robó el antígeno y se lalleva a eso lo está llevando a ca otrova interacciona con la
energética ahíy se lo llevabueno entonces símuy buena preguntaen realidad en estos animales sonanimales que nunca tuvieron
contactoprevio con el antígeno son generalanimales libres de gérmenes y que voslos inoculadas vos sabés que nunca losinocularon antes
son mantenidos encondiciones y entonces se le inocula enrealidad lo que inocularse es unantígeno en particular que no esartificial
digamos en este caso porejemplo en este creo que usaron lisozimadel huevo que no nunca tuvo contacto conel ratón ni nada y es una lista
sinhuevo que está marcada con un trazadofluorescente rojo y entonces eso seinmoviliza sobre las célulasdendríticas y después que
estáinmovilizado sobre la red y casa tienetodos los estudios hechos para sabercuánto tiempo demora eso entonces sehacen los estudios
con los linfocitosverdes que los poderes o inocularon enalgunos casos tienen animales que seexpresan esa célula fluorescente verdepero
en este caso no son inoculadasporque justamente los linfocitos b queson específicos son verdes pero elresto de los linfocitos se ven en
colorazulentonces en estos son inoculados si senos inocula por ejemplo un día o una enrealidad para los tipos inocularle unashoras antes
de hacer el ensayo ydespués lo estudiasbueno entonces todo esto que les estabacontando ocurría en el folículo yvimos cómo los antígenos
solublesingresaban al folículo linfoide o estábien ahora los antígenossi además de ingresar al folículolinfoide y ser capturados por
loslinfocitos b pueden también circular sitienen un tamaño muy pequeño por elinterior de los conductos fibroblastosreticulares sí y las
célulasdendríticas que están asociadas esosconductos pueden emitir dendritas alinterior de los conductos y capturarantígenos de us y eso
lo van a leer enel libro y por eso se lo digo perotodavía no se sabe cuál es elsignificado biológico que tiene esacapaantígeno que ocurre en
el ganglio estábien pero se nos aclaró por las dudasahora o si los antígenos pasaron a losfolículos de fondos y no fueroncapturados por un
linfocito veo nofueron inmovilizados en la película encríticas tampoco fueron capturados porlas dendríticasa través de estos conductos
ydrásticos reticulares entonces estosantígenos están en en la linfa queestaba en esos en están disueltos en lalifa que para el colo a dentro
de losconductos fibras elásticas particulareso bien están también en el líquidoque está en el folículo linfoide otodo ese líquido va a
empezar a drenarva a continuar de drenando porque hay undrenaje continuo en un que esunidireccional es el tejido hacia losvasos
linfáticos referentesentonces los antígenos que no hayansido capturados de alguna manera en estazona en la zona cortical del ganglio
vana pasar a los senos corticales y luego alos senos medulares y así en generalvan a ser destruidos van a hacer en doscitados por unos
macrófagos que seencuentran en los senos medulares enrealidad están acá adentro adheridos alas paredes de las células
endotelialeslinfáticas de los senos medulares yahí capturan los antígenos está bienpara qué porque tendríamos que tenermacrófagos en los
senos medulares queme capturen antígenos o que me capturenmicroorganismos un virus o una bacteriaque no ha servido para activar
alinfocitos en el área para corticalpara que no lleguen a circulaciónexactamente si estos antígenos o esosmicroorganismos sobre todos
losmicroorganismos si capturados pormacrófagos que están en esta parte vana pasar por el enfático diferentemanera el ducto toráxico
iban a servolcados en la circulación y si es unmicroorganismo corro riesgo que esemicroorganismo se disperseentonces para no obstante
que es evitarque se produzca una infecciónsistémica existen macrófagos quetienen una altísima capacidadboxística en estos senos y que
van acapturar a los antígenos ustedesimagínense también por ejemplo en losbarrios más céntricos que brennan elintestino están cargados
de el kilomicrones están llenas de mil kilosmicrones también entonces la linfa enesos casos también para transportar loskilos micrones
entonces justamente sonestos macrófagos en éstos se nosmedulares los que se van a encargar deir destruyendo lo esos kilos micronesbien
bueno entonces efinalmente obviamente estos mecanismospueden no ser 100% eficiente si puedeser que antígenos pasó también a
lasangre y microorganismos también noademás de los macrófagos éstos en lossenos medular en los senos medulareshay otros macrófagos
en estos cordonesmedular es así y estos macrófagostambién están especializados en la queson en los cítricos que les parece queles contó
mirta en la otra clase acercade lo que pasa en los temas medularesque cosas pasaban los senos medularesésa dice hay en realidad y migra
más yplasmó blastos que se diferencian aplasmocitos en esos cordones medulares yson los que van a producir los primerosanticuerpossi
ahora esas células tiene una vidamedia muy corta más o menos tres díasy se mueren se van muriendo masivamenteentonces mucha
muerte celular a lascélulas que se mueran por apoptosis hayque remover las y quién les remueve losmacrófagos que hay en esa zona
tambiénahorabueno hasta acá vivimos entonces dequé manerallegaban los antígenos por las dosvías transportados por las dendríticaso
bien transportado por la linfa ahoracómo es que sigan los linfocitos virgena los órganos linfáticos secundarioslos linfocitos son generados
en losórganos linfáticos primarios volcadosa la sangre y luego se ingresan losórganos linfáticos secundarios si enellos no encuentran más
antígenoespecífico lo van a abandonar por elinfa tico diferente y por el ductotoráxico van a volver a la circulaciónpara continuar recibir
cuando loslinfocitos estos vírgenes porque seestán extrabajador en los órganoslinfáticos secundarios porque expresanmoléculas de
adhesión como la l selectinah y un receptor de quimiocinas que lepermite reconocer a una quimio fina quese producen esos órganossi a
las moléculas que expresa elendotelio vascular en el endotelio de lafach eve que son reconocidas por la lcelestina se la llama madres
chinasvasculares por qué porque viene delinglés de la palabra dress que le da uncódigo una dirección al endotelioustedes imagínense los
linfocitos estácirculando por la sangre para cualquiervaso sanguíneosi normalmente no se trabaja encualquier lado estos linfocitos
virgenno hacen en un ganglio linfático a através de un h ve por qué lo hacenasí porque justamente las hb tienen lasmadres y las
vasculares y otros tejidosno lo tienensícuáles son esas agresiones vascularesen el caso de el ganglio linfático lasangre cinas son las
moléculas se de 34y licán 1esta es la pared la membrana plasmáticade una célula endotelial de de las hbede ganglio y esta es la
moléculapública mono y está la c de 34fíjense que tienen estos azúcares queson necesarios para recoger reconocidospor la elección a ésta
en laeléctrica del linfocito virgen tambiénen el caso de las hbe de las placas depayer en las placas de piedra y unamolécula que se llama
matt camp 1 quetambién tiene sus azúcares que sonreconocidos por la l celestinaentonces eso es lo que le permite allinfocito virgen
cuando está circulandopor un vaso identificar y samir se tratade una vez la pesca pilar cualquiera osi se trata de un h ve las hb o biennula
sendot elio alto se encuentran entodos los órganos linfáticossecundarios excepto el vaso bieny fíjense acá tenemos un corte de unade nula
normal del endotelio plano quetienen botello plano y éstas seríancorte de una hb de un ganglio linfáticooeste de una placa de payer vemos
que elendotelio es común en botello cúbicopero la característica fundamental quetienen estas de estas célulasendoteliales es que expresan
como yo lesdecía antesésta representa la membrana plasmáticade la hbsi acá tenemos la proteína core enazul y todos los oligosacáridos
éstosen verdeentonces las hb a diferencia de una vezla normal expresan el motivo sea leelewis x que se esté que vemos acá síy entonces
eso es lo que le permite allinfocito que está circulando por unvaso sanguíneo a través de su lcélestin a reconocer a este motivoy entonces
adherirse débilmente alendotelio al mismo tiempo las benévolasendotelio alto también tienentambién producen o paz lo kahn desde
eltejido si desde el interior del ganglioquimiocina como por ejemplo se le 10 y 9y cesc el evento y uno entonces laproducenhola estás
loca y la inmoviliza en lasuperficie en la cara ilumina la caraque da al interior de los vasos del delvaso sanguíneo la inmovilizan
asociadaa unas moléculas que se llamanproteoglicanos o glucosamina glicanosentoncesfíjense éste vendría a ser elinterior de un h ve acá
tenemos a loslinfocitos adherido sacan mayor aumentoacá se dé más cercanamente esecontacto y entonces la interacciónentre el sce led
inicial o musina va apermitir que los linfocitos se adhierandébilmente al endotelio vascular y esova a dar lugar a un primer paso en
unproceso que se llama cascada deextravasación la uco citar ya quepermite que los linfocitos se finalmentese trabaja en el primer paso de
esteproceso se llama rodamiento o rolling yestá mediado por la interacción de laeléctrica con la cía lo cocina porqueestá mediado por
estas moléculasporque estas moléculas tienen una muybaja afinidad de interacciónentonces dos células que se estánpegando a través de
celestina cielomossina se pegan y despegancontinuamente si se imaginan que ademásesto está sometido a las fuerzas decorte de la
sangreentonces la célula se va a despegar yno empezar como a rodar y si yo miro ami video microscopía lo que voy a verestán rodando
sobre el endotelio quées lo que pasa que éste es un vaso yacabemos algunos linfocitos marcados enverdesi se fijan pola acción de la
eléctrica con la cíalo cocina porque está mediado por estasmoléculas porque estas moléculastienen una muy baja afinidad
deinteracciónentonces dos células que se estánpegando a través de célestin anselemusina se pegan y despegan continuamentesi se
imaginan que además esto estásometido a las fuerzas de corte de lasangreentonces la célula se va a despegar ibaa empezar como a rodar y
si yo miro unamy vídeo microscopía lo que voy a verestán rodando sobre el endotelio quées lo que pasa que éste es un vaso yacabemos
algunos linfocitos marcados enverdesi se fijan por aquí abajo van a veralgunas células haciendo rolling ydespués otras que ya están
trabajandosé ni por acá hay algunas células queestán haciendo rol y sobre el endoteliocomo ésta que vemos a no estaba para elotro lado
este y si se fijan acá se vaa ver mucho con mucho más detalle seestá circulando y ahí vemos unlinfocito que está siendo reales sobreel
endotelio acá y otro más si miramosacá si se fijan por acá hay muchoslinfocitos haciendo reales sobre elendotelio lo mismo por acá lo
mismo porahí porque es importante el paso derolling detienen la migración lacirculación de linfocitos no no ladetiene pero lo que hace es
enlentecersu velocidad de circulación para dartiempo a que el receptor de la quimiochina csrc 7 interactúe con su ligandocon la quimio
fina y porque es necesarioque se resiente por ejemplo interactúecon la quimio china que estáinmovilizada sobre la cara luminal
delendotelio para que parara para fiaumentar la afinidad de las integrinasexactamente para que eso permita que lasintegrinas como por
ejemplo el f a unocambia de conformación y ahora tengauna afinidad mucho mayor por su ligandoy las células se pueda adherir
másestable mente al endotelio que este pasoque vemos acá si acá se resientereconoce a su ligando sobre el endotelioeso envió una señal
que activó alintegralescada uno y finalmente esto permitió queel linfocito se adherirá más establemente pero no irreversiblemente
yfinalmente pasará por díaz pérez ysal interior del de el del gangliolinfático al área para cortical quées lo que vamos a ver a casi se van
asíse fijan éstas se les está pasandopero por acá se van a dar dos célulasque están pasando a través delendotelio está ya pasó pero por
acáva a haber dos que finalmente laatraviesan y comienzan a migrarasí y una vez que lo atravesó va amigrar por día bpd cis en el
interiordel órgano linfáticoahora el proceso esté en realidad la elrol y la herencia estable dura segundospero te extravasación propiamente
dichase va más o menos unos 10 minutos algoque no les conté antes es que cuandolas células migran guiadas porquimiocinas las
quimiocinas pueden estaren solubles o inmovilizadas por ejemploa la matriz extracelular y general comolas quimiocinas son catiónica
tienenalta carga eléctrica estáninmovilizadasentonces nosotros llamamos quimiotaxis ala migración que es dirigida por ungradiente de
concentración de guineatratante soluble y apto taxis con h seauto taxis cuando la quimio cine estáinmovilizada el tejido llamamos kim
yopine sis al movimiento aleatorio de lacélula sin una dirección sino estádirigido por el gradiente de una quimeratratante que soluble y
apto kinesiscuando alquimia tratante estáinmovilizado en la superficie perodistribuido en forma homogénea de modotal que no hay un
gradiente las célulasmigran aleatoriamentede esa manera y porque les digo estascosas fundamentalmente porque despuésvan a encantar
cuando ahora les muestrelos movimientos de las células adentroel ganglio síno la de la celestina con la escenamusical no exclusivamente
hay otrascosas además de los receptores de dequimiocinas que son capaces de deaumentarla pero no la interacción desellent y no hay
alguna excepción poralgún lado pero no en general nobueno acá simplemente les dejo la listapara que vean cuáles son las
moléculasinvolucradas en todo este proceso enganglios linfáticos periféricos yestos ganglios mes entéricos o placasde pedir entonces qué
pasa cuando unauna vez que los linfocitos se trabajaronacá tenemos una animación esto quetenemos en verde son los
ganglioslinfáticosacá tenemos el en los vasos sanguíneosen rojo y en azul y éstos el linfáticodiferente entonces básicamente lo quevamos
a ver qué pasa es que loslinfocitos van a estar circulando por elvaso sanguíneo van a ingresar a travésde una vez la cndh hotel yo alto
alganglio linfático no está un pocolento esto ya está acá están loseritrocitos y de repente va a haber unlinfocito que va a ingresar a ésta
denula endotelio alto y se va a pegar alendotelio pena y está haciendo rollingsobre el endotelio y finalmente seadhiera establemente y lo
atraviesaahora que pasa del lado de adentro delganglio linfáticolo que vamos a ver esta es la hb vemosque linfocitos sale sí y va a
empezar amigrar por la trama de conductos phibrolas tic o reticulares va a empezar amoverse a lo largo de estos conductospara tratar de
encontrar a una céluladendrítica las células dendríticas yse acuerdan al principio la clase yo ledije que están inmovilizadas sobreestos
conductos figuró las tic os peroque estaban moviendo las grillas paraaumentar la probabilidad de mos de queel linfocito t reconociera ese
antígenoentonces el linfocito ahí vamoviéndose con movimientos amigovídeos para tomar contacto con lacélula dendrítica si la
céluladendrítica le presenta un péptidoantigénico para el cual su tercerrevés específico y se lo presentaasocia la molécula
histocompatibilidady en presencia de moléculas queestimula torias entonces el linfocito seva a activar y al activarse para empezara
proliferar y finalmente las célulasse diferenciarán hacer las efectoras yentonces toda esta animación viene deestudios como estos donde la
realidad loque vemos son linfocitos en este casolos linfocitos están teñidos de azul yvemos a las hbe y a la red de capilaresen rojo si
entonces acá lo que vemos esque los linfocitos se van a ver que lashbe están en rojo y los linfocitos extrabajador se están
moviendoactivamente a dentro del área paracortical desee ganglio sí como lo vemosacá ahora porque estos linfocitos semueven sobre los
conductos fibraelásticos reticulares para encontrar ala críticabásicamente por dos motivos el primeroes que los conductores están
formadospor ser las fibras elásticassi estas células producen se le 1960 21si ahora la distribución de éstasquimiocinas es homogénea en el
áreapara cortical entonces el linfocito tque accede el área para cortical notiene un gradiente se le 1921lo que tiene es ésta quimiocina
ainmovilizar a la superficie celularentonces se mueve aumenta su movimientosmigratorios pero se mueve sobre éstasestos conductos
fibras elásticasreticulares a su vez las célulasdendríticas también son productorasestá quimiocina sl 21 y entoncesproducen la quimio fina
y eso tambiénva a contribuir a la interacción delté con la crítica que el el té logretomar contacto con la críticaacabemos esta es una hache
blos linfocitos están en rojo y van aver que algunos sitios particulares alola a los tres de los cuales sonlinfocitos se van es
trabajandoactivamentefíjense por acá se están extrabajadormuchos linfocitos en el área te ydespués van a comenzar a migrar sobrelos
conductos futuro las cosas acá seve con mayor aumento a dónde están seve cómo están saliendo a y activamenteal área para cortical esto
sea es elárea para cortical y esson los conductos figura elásticosreticulares estos son linfocitos t queva están marcados en rojo y van a
verdespués qué hay unos puntitos que vana estar marcados que les va a mostrarcuáles en la el de la ruta que siguióes el linfocito a lo largo
del tiempoque se analizó se tomó el video estéahí están migrando sobre los conductosreticulares ahora va a parecer elpunteado el cual les
hablabaahí está acá hay uno que está siendotratadoesto lo hace un programa de computaciónque analiza para dónde va cadalinfocito no
obviamente y va a aparecerotropor otro lado está acá acá y otro queestá haciendo otra que ha dado acá yotro que se ve claramente cómo
como amiranda entonces y acá lo que vemos escómo se comportan las células en unanimal que fue inyectado 24 horas antesde empezar el
estudio con un concélulas t que son fluorescentes verdesí y linfocitos b fluorescentes rojoslas críticas se van a ver en azul y lacápsula y
también algunos conductos yrelax ticos reticulares se van a ver enazul y acaben como los linfocitos t semueven activamente también hay
algunosvez que son los que salieron de las hbeb y acá vamos a ver cómo estoslinfocitos t que están en verdeinteraccionan con células
dendríticasen rojo fíjense bien se están moviendomucho y van tomando contacto con lasdendríticasalgunas de esas interacciones son
muchomás estables como para que la decrítica le presente la indígena acálo vemos más el linfocito t está enrojo y la crítica en verde
cuando se veamarillo lo que se ve es que se produjola interacción entre el linfocito y lacríticaacá vamos a ver linfocitos t que
sonespecíficos para un antígenoperdón ni pocitos para un antígeno ycélulas dendríticas que estáncargadas con ese antígeno decirse enlas
críticas que fue en rojo célulasdendríticas que fueron cargadas con elantígeno fíjense acá se va a produciruna interacción y a ésta se
produce lainteracción y ahí se ven las 12 elmás interaccionando entoncesresumiendo todo esto que vivimos podemosdecir entonces que
desde los linfocitost se van a trabajar a través de hp vezque se encuentran siempre ubicadas en elárea para cortical van a deambular enel
área para cortical van a interactuarcon las céntricas si no encuentran lasantillas no especificó van a abandonarel ganglio por a través
primero de loszetas corticales senos medulares vasoslinfáticos diferente ducto toráxicocirculaciónahora bien más o menos los
linfocitospasan los de unas seis a ocho horas enel área para cortical en condicionesen ausencia de infección unas 8 12horas o en el caso
de los cd ocho silosde 4 - tiempo los echó un poco más yen el caso de los linfocitos b pasa máso menos unas 24 horas en los folículosse
ha sido un cuento más antígenoespecífico abandonan ese cambioahora bien si en realidad ese gangliosun ganglio que está drenando un
tejidoinfectadoentonces van a pasar dos cosas primerolos linfocitos t que se van a trabajarvan a tener la posibilidad de algunos deellos de
tomar contacto con una críticaque le presente a su antiguo enespecíficoentonces se van a activar y van aempezar a proliferar la otra cosa
quepase se los conté al principio de laclase es que cuando se produce unainfección se bloquea en parte el egresode los linfocitos por el
vaso linfáticodiferente porque bueno uno de losmotivos es porque las citoquinasproinflamatorias por ejemplo elinterferón alfa es
responsable de enparte de ese bloqueo del egreso de lascélulas entonces eso aumentala cantidad de tiempo que los linfocitospermanecen
en ese ganglio que drena eltejido infectado para acumularlinfocitos y aumentar la probabilidadque interaccionen con técnicas que
lepresenten su antígeno específicoentonces si los linfocitos se activan eneste órgano linfático secundario sevan a van a proliferar y se van
adiferenciar las células efectoras lasth1 y th2 la th17 las regulatorias detipo 1 las th3 la sede 8 todas conexcepción de la foliculares
helpabandonan el órgano linfáticosecundario ducto toráxico circulacióny luego migran a los tejidosperiféricos a cumplir sus
funcionesporque estos linfocitos e efectoresabandonan el ganglio para migrar a lostejidos periféricosbásicamente porque mecanismo no
loabandonan básicamente el egreso de loslinfocitosesto no lo van a tener en el libro lotomamos en el examen así que se nosaclaró para
que lo estudien para que losepanel egreso de los linfocitos del ganglioestá regulado fundamentalmente por unreceptor que se llama
receptor de ese 1psi es una p es la esfingosina 1 fosfatoes un intermediario el metabolismo delos lípidos y este receptor en la leyhay
varios receptores pero este es elmás relevante en el tráficolinfocitaria yo reconoce obligando quees el eje 1 p entonces donde se produceel
cese 1p donde se produce el 35lípido si ustedes se fijan el gangliolinfático esta estructura del ganglioesto es el seno subcapsular estos
elseno cortical estos son los senosmedulares y finalmente el vasolinfático diferenteyo les dije al principio la en unmomento de la clase
que los linfocitosabandonaban la área para cortical através de los senos corticales y porqué lo hacen porque en el interior delos centros
corticales es donde seproduce el s1 psi entoncesjosito usted que tengan receptores paraese 1 p van a lograrpensar la presencia del jefe 1p
en elinterior del penal cortical y van amigrar van a atravesar ese seno y luegovan a abandonar el ganglio linfáticopor el enfático diferente
ahora paraque los linfocitos salgan tienen queestar expresando el receptorsí y es el receptor no siempre seexpresa en algunos momentos
expresó yen otros nocuando se expresa una característicafundamental que tiene este receptor esque la expresión es modulable entoncesy
se sabe que las concentraciones de su1p difieren en distintos sitiosanatómicos cuando el s1 pp está muyconcentradoel receptor sean
regular entonces unlinfocito que está en un sitio que haydonde el muchacho s1p1 expresa elreceptor mientras que cuando es 1p estápoco
concentrado el receptor se reexpresa paulatinamenteentonces fue un segundo atrás sólo lesdije antes que para que abandonaran elcambio
los linfocitos tenían queexpresar el receptor si entonces paraque permanezcan adentro el ganglio loslinfocitos no tienen que expresar
loestá bien entonces esa expresión delreceptor es modulable en función y esolo va a hacer lo que va a determinar queel linfocito se quede
un tiempo así oque lo abandoné y directamente me irécuando no hay un proceso infeccioso ellinfocito a medida que transcurre untiempo
en el área para cortical aumentala expresión del receptor y entoncesabandona el ganglio ahora en presenciade un proceso infeccioso eso
no ocurre yel receptor no es re expresado hastaunos días después de que el linfocitose activó hoy les voy a mostrar unatablaacá para que
entiendan cómo se modulala expresión de este receptorfíjenseen la sangre la concentración del eje 1p es muy alta y sólo le dije si
laconcentración de los 1 p santa elreceptor está apresado no nos expresaentonces en sangre los linfocitos noexpresan al receptorahora si
nos fijamos acá en el gangliolinfático en el área para cortical enel parénquima la concentración es bajatambién la concentración de 1 p
esbaja y en los senos linfáticos laconcentración de lesionó pepe es altasi entonces eso es lo que le permite alos linfocitos que expresan el
receptorextra basarse en los linfocitos queingresan al ganglio desde la sangre enla expresión del receptor va aumentandopaulatinamente
pasan las horas de que selinfocito estuvo en el área paracortical y entonces linfocito una vezque expresa cierta cantidad receptorpuede
salir pero sin embargo si ellinfocito fue capaz de encontrar a suantillano a ti se activó por porreconocimiento a través del tc de redeso
antígenoeso va a disminuir la expresión delreceptor si no se va a expresar elreceptor entonces eso le va a dar tiempoa linfocito a poder
activarse a poderdividirse y estar unos días adentro elcambio dos o tres días a medida quetranscurren las divisiones celularesentonces la
expresión del receptor deempezar a aumentar y en un determinadomomento cuando el linfocito ya sediferenció va a tener
suficientecantidad de receptor para poderabandonar el ganglioyo les decía antes que en condicionesinflamatorias el egreso de
loslinfocitos en general del ganglio estababloqueadosi no sólo de los que son específicospara un antígeno el regreso de todoslos que están
ingresando a ese ganglioque drena el tejido infectado por quées estoy les dije también que uno de losmediadores que media que
provocaban eseefecto el inter los interferones de tipo1porque justamente los interferones detipo 1 entre otras cosas impiden que seexprese
el receptor de sínope en todoslos intentos de todos los linfocitos quedrenan ese tejido van a ingresar alganglio si todos y por tanto
loslinfocitos que ingresen al área paracortical y un tejido inflamado el tejidopara transportar citoquinas entre ellosvamos a tener
interferones de tipo 1entonces los linfocitos que ingresan aese cambio donde hay por ejemplointerferón de tipo 1 no van a expresarel
receptor de ese 1 p entonces van aingresar al ganglio pero no van a podersalireso va a ocurrir mientras laconcentración de los interferones
detipo 1 es tan altasestá bien después va a bajar y loslinfocitos van a egresar eso pasa dos otres días después de que se produjo elproceso
infecciosolo mismo ocurre con otros mediadoresacá les puse el ejemplo coninterferones de tipo 1 pero pasaronotros mediadores entonces
se bloqueatransitoriamente el egreso de linfocitosdel ganglio para aumentar la chance deencuentro entre el linfocito y elantígeno
específicoacá si se fijan en la parte derecha deesta imagen van a ver los senosmedulares que yo les contaba los senoscontiene el líquidosi
ahí está y acá están loslinfocitos regresando a carlos que seven en amarillo está el área paracortical y ahí se están yendo entreellos acá no
está marcado pero entreellos hay cordones medular es buenoahora dijimos los linfocitos efectoresvan a expresar el receptor de ese 1
ppero al mismo tiempo cuando abandonan elganglio linfático diferente ductotoráxico circulación tienen que ir alsitio donde tienen que
cumplir sufunción efecto ahora es si no pueden estrabajaren cualquier lugar imagínense si yotuviese una infección con un virus enun pie
y una infección bacteriana niveldel pulmónestoy generando en el ganglio linfáticodelante del pie linfocito cd ochoespecíficos contra ese
virus y estoygenerando en los ganglios que drenan elpulmón linfocitos t cd4 específicoscontra antígenos bacterianos loslinfocitos sectores
que generó paradefenderme frente a la bacteria tendránque migrar hacia donde aquel lugarsi la infección la tenga un pulmón ode pulmón
pero los hijos de efectoresque genere para el virus tienen quemigrar al pie que lo que determina queesas células que todos pasan
acirculación están reciclando unashéctor abad en el pie como correspondey las otras extra base en el en elpulmón está eso va a estar
determinadopor el tipo de receptores de del tipo demoléculas de adhesión y receptores dequimio cines que ofrecen linfocitoefectorlo que
sí sabemos es que el linfocitoefector no expresarle select inah y noexpresa se resienteahora entonces si no expresa estas cosasa donde no
va a poder entrar el efectora otra vez a los ganglios linfáticos oa los organizativos secundarios no va apoder entrar pero si va a poder
trabajaren otros tejidos gracias a que elproceso de diferenciación vaacompañado de el aumento de moléculasde adhesión y receptores de
quimiocinasque elevan a conferir tropismo pordeterminados tejidosentonces acá tenemos sólo dos ejemplospero hay otros también
tenemos unlinfocito efector que es el ejemplo queles daban por ejemplo que tiene quetrabajarse a la pielen este caso sí expresa que la
quereconoce a la 'selecta' chinala excelente línea se expresa en elendotelio de vasos de la piel inflamadaentonces clara puede reconocer a
la'selecta' china y al mismo tiempo ellinfocito efector de expresarse eserecuadro y se cerró 10 que son losreceptores d2 quimiocinas que
seproducen en la piel inflamadaahora bien eso le va a conferir a estelinfocito tropismo por piel y como tieneeste arreglode receptores no
va a poder estrabajarse en otro sitioeste otro linfocito por ejemplo tiene elreceptor alpha 4 beta 7 que le confierecapacidad de reconocer a
matt camp 1 quese expresa en la mucosa del intestinodelgado en la sede se va a expresar enlas células endoteliales del intestinodelgado
de los vasos que irrigan elintestino delgado y se renueve quereconocen a quimiocina que se le 25 quees producida en intestino
delgadoentonces el linfocito efector va a podermigrar a la mucosa del intestino delgadoasí como estamos hablando de quedeterminados
arreglos de moléculas deadhesión y quimiocinas le confierentropismo por un tejido y no por otro hayotros sitios a los cuales los
linfocitosindependientemente de las moléculas deadhesión y receptores de quimiocina queexpresan son capaces de ingresar a esossitios
se les llama sitios no restrictoejemplos de ello son el hígado y elbazoya no importa los arreglos de moléculade acción y receptores que
tenga van apoder ingresar a esos sitiosmientras que por ejemplo la piel lamucosa intestinal el cerebro de otrosson sitios restrictivos a los
cualessólo ingresan linfocitos que tengandeterminados arreglos de receptoresdejó minentonces acá tenemos un ejemplo de unlinfocito
efector en este caso sucedeocho que tiene receptores que lepermiten ir a la pielen este caso una infección por un virusen la pielentonces
producto del proceso infecciosose produjeron citoquinasproinflamatorias que llevarán al barçaal endotelio de los vasos que irriganeste
tejido aumentar la expresión deese lectina y a producir una quimiocinaque sea más sl 17entonces el linfocito fue producido enel ganglio
en este caso por ejemplo eraun virus que infectaba la piel del piede esta persona los linfocitos efectoresen este caso lo sé de 8 se
generaron enel ganglio que drena el pie salieronvasos linfáticos frente ducto toráxicocirculación empezaron a circular perono se
trabajaron en ningún otro lugarmás que cuando llegaron a losvasos que irrigan el pie fueron losúnicos sitios en los cuales estoslinfocitos
se encontraron que los vasosque el endotelio de los vasos expresabanligando barak la y el endotelio de losvasos expresaba la quimio
china que erareconocida por el receptor césar de 4eso fue lo que según linfocitoadherirse al endotelio de los vasos yentonces activar a la
integridad alejeaún el f1 y finalmente extra basarse enesa piel inflamada también y es ellinfocito entonces ahora va a ser capazde llevar a
cabo su función efectora enese sitioahora todo bien ya sabemos que laslinfocitos t efectores elevan aexpresión también bueno para
expresardeterminadas receptores que les van apermitir extra basarse en los tejidosdonde tiene que cumplir su funciónahora que es lo que
determina que eselinfocitos se ve esos receptoreshoy sabemos que es el sitio en el que lacélula dendrítica captura losantígenos lo que
determina quereceptores dejo un link es decir quereceptores que determinen el lugar adonde se tienen que trabajar paraexpresarlas el
efecto ahorafíjense si la célula dendrítica quecaptura el antígeno es una céluladendrítica que está en la mucosaintestinal o sea que captura
elantígeno es amo cosa es tan críticapuede producir ácido retinoico entoncescuando la de triticale presente alantígeno el linfocito t y el
linfocitose active en presencia de ácidoretinoico el linfocito efector va aexpresar alpha 4 beta 7 y c se renueve yno expresar otros
receptores de home yque los lleven a otro sitio y porqueesto es importante porque si está encrítica capturó el antígeno elintestino quiere
decir que las célulasefectoras tendrán que migrar alintestino entonces las célulasefectoras que se generen van a necesitarreceptores que
las lleven a esos sitiosa diferencia de estocélulas dendríticas que capturanantígenos en la piel no producenretinoico y producen el
metabolitoactivo de la vitamina d3 eso impide laexpresión de estos receptores de homingy lo que hace es aumentar la expresiónde serre 4
y claro que son dosreceptores que llevan linfocito a lapielentonces no lo que determina el sitio alque las células van a migrar es elsitio en
el cual las dendríticascapturó al antígenoahora bien los linfocitos se activaronse diferencian los sectores adquirierondeterminadas
receptores que lo van aconducir al sitio donde tienen queexpresarse en donde tienen que cumplirsu función pero de todos los
linfocitosque se activaron y proliferaron y sediferenciaron no todos se van adiferenciar efectores hay una parte deesa población de
linfocitos que va paraasistir como células de memoria y eshacerlas van a tener una larga vidamedia y van a continuar recirculando
ydentro de esas poblaciones de memorianosotros vamos a encontrar dospoblacionesvamos a poder dice clasificarlas en dospoblaciones
una población que se llamant de memoria centrales y otra poblaciónque se llama t de memoria efectoras last de memoria centrales
comparten unpatrón de migración similar al de loslinfocitos vírgenes porque tienen elselectivo y se resiente entonces adóndevan a migrar
las células de memoriacentrales a los órganos linfáticossecundarios entonces una vez que salendel órgano linfático secundarioestas
células pasan vasos linfáticosdiferente ducto toráxico pasan acirculación y continuar dondecontinuarán recirculando otra veztrabajándose
en otro órgano y asísucesivamentea lo largo de muchísimo tiempo a laespera de poder volver a contactar a sondije nosi ahora hay otra
población de célulastmemoria como les decía recién que sonlas t de memoria efectoras éstas sonmuy parecidas a las efectoras entoncesno
tienen electricidad no tiene seresiente y expresan receptores que nosllamamos receptores dejó un y porqueson los que lo van a llevar a
home in asu hogar digamos no nos van a llevar alos sitios efectores similares a los alos mismos sitios en los que iban lascélulas efectoras
y estas células t dememoria efecto horas una vez que salendel órgano linfático secundario migrana tejidos periféricos como lo haríauna
célula afecto ahoraahora bien dentro de éstas efectoras de memoria efector a algunas puedenregresar ingresar a los ganglios ni porvasos
linfáticos aferentes es decirpueden ingresar por él y la misma víapor la que entré a la crítica digamosa los ganglios linfáticos y
continuarrecirculando entonces su patrón decirculación es ganglio linfático ductotoráxico circulación después vatejido periférico y desde
el tejidoperiférico puede ingresar otra vez alganglio y continuar circulandohay algunas que en realidad no soncapaces de hacer esto de
continuarrecirculando se la llama este de memoriaefectoras residentes y lo que se sabesabe muy poco de ellas todavía pero loque se sabe
es que adquierendeterminadas moléculas que la cimmovilizan en los tejidos y entonceshacen que no se pueda ni ideas y unejemplo de
ello son los linfocitosinterés vital ya les están entrecélulas epiteliales en la mucosaintestinaleso es una vez que son células dememoria que
una vez que se trabajaronllegaron ahí no se vanbueno entonces son éstas que llamamosresidentessi entonces hasta ahora vimos todo loque
le pasaba a los linfocitos b a loslinfocitos t que pasa con los linfocitosblos linfocitos b se van a producir enlos órganos linfáticos
primariosvan a pasar a la sangre vanas trabajarseen los órganos linfáticos secundariossino en cuenta unas antígenoespecífico van a
abandonar el cambiopor el linfático diferente ductotoráxico circulación y continuaránrecirculando ahora qué pasa si seencuentran con
santi gen específico enel ganglio si se encuentran veamos quépasa este linfocitos b porque loslinfocitos b si las hbe están en elárea para
cortical porque loslinfocitos b que salen de las hbe van alos folículos porque receptor exactoporque estos linfocitos bademás de tenerse se
resiente que lepermitía extra basarse en el área tetienen mayor expresión de otro receptorque se llamase quise rethink o entoncesuna vez
que salen de las hb son guiadosal interior del folículo linfoide o poreste receptor que se x errecinco porqueen el folículo linfoide o las
célulasfoliculares dendríticas producen suligando que es el sec y cerró en 13entonces eso hace que el linfocito bmiguel folículo linfoide o
si así seencuentra su antígeno específicorecibe la primera señal de activacióny es la primera señal de activación vaacompañado de dos
cosas la primera cosaes que va a disminuir la expresión delsec y cerré 5 y la segunda cosas que vaa aumentar la expresión del ser de
7entonces para dónde va a migrar estelinfocito que recibió la primera señalhacia el área pp si va a migrar haciaalláentonces este es el
linfocito querecibió la primera señal aumentase seresienteacá tenemos un video de células b comoésta que vemos acá rodeada por
uncircuito ni pósitos de que sonespecíficos para un antígeno quecapturan al antígeno sílos otros los que son rojos no sonespecíficos para
ese antígeno entoncesfíjense qué es lo que va a pasar en laprimera parteacá el linfocito b ésta sí estámoviéndose en el folículo que
quieropasar esta otra parte que ahí está yentonces acá vemos muchos linfocitos bque son específicos para el antígenoque se inoculó en
verde y otros en rojoque no son específicosfíjense que a lo largo del tiempodespués de que pasó un tiempo todoslos linfocitos b que son
específicospara ese antígeno se van a irconcentrando en esta parte de acá quees el borde del folículo prácticamentetodos capturaron al
antígeno y empiezana migrar hacia el borde del folículoentonces y porque van al borde delfolículo para poder encontrarse con unlinfocito
t que le pueda proveer lasegunda señal de activaciónpero para ello es que eso ocurra quetenemos que tener un linfocito t de quénaturaleza
un folicular helper y por lotanto el folicular jaén el par tuvo quehaberse activado antes tres antes de quetodo esto ocurra el linfocito t tuvo
quehaberse activado por el reconocimientode su antígeno sobre la crítica en elárea para cortical eso los llevó adiferenciarse al mismo citó
tefolicular helper qué diferencia tieneel folicular helper de el linfocitovirgen que le dio origen porque éstefolicular helper va a migrar
hacia elárea te haya migrado hacia el folículoperdón exactamente porque cuando sediferencia folicular gel par aumenta alreceptor x
errecinco y se da un regulael pse se resiente disminuyese recientesentonces el linfocito t folicular helperva a ir hacia y folículo linfoide y
las12 más se encuentra en el borde delfolículo también en ese lugar lo quevapasar es que se va a producir un primerfoco un foco primario
de proliferaciónque se esté que vemos acá si éste esel folículo a casa el borde delfolículo se produce un foco primarioproliferación varias
cosas respecto deesto primero de estas células b el focoprimarioalgunas van a migrar se van atransformar en blastos que los
amamosplasmó las todos iban a migrar a loscordones medulares de acuerdo en que lesdije hace un rato y se los mostré lesdije que en la
médula del año habíauna zona de tejido con parénquima quellama cordones y entre ellos estaban lossenossí bueno estos plasmó las tos
migran alos cordones y así se divide en dos otres días después se diferencian aplasmocitos secreto es de anticuerpossi les hago dos
preguntas los plasmóblastos estos hilos plasmocitos queestán en los cordones medularesexpresen el receptor parece 1p lalógica les
preguntó si lo expresaránse quedarían en esos sitios nosí porque el receptor es necesario paraque salgan del ganglio entonces eshacerlas
no expresan al receptor parecenaptambién la célula t folicular helperexpresa por sector para tf1 p qué leparece donde cumple su
funciónafuera buena ganglio en el gam entoncestampoco la empresa y eso hace que eshacerla se quede necesita también buenoahora de
todas estas células queproliferaba algunas células b van aingresar al interior del folículolinfoide también y así van a fundar elcentro
germinal se van a transformar elcentro gasto que después se van adiferenciar el centro tsitos y esoscentros citó van a poder diferenciarsea
linfocitos b de memoria o a las molastodos sin si estas célulasestos depósitos en el mori plasmó lasque se generan en el centro germinal
adónde van a ir esas célulasvan a salir de ese cambio sí lo plasmólas dos van a saliriban a dirigirse a otros sitios porejemplo la médula
ósea para salir quenecesitan expresar el receptor desínope entonces estos plasmó blastos ylos linfocitos t de memoria si van aexpresar el
receptor para poder salirdel ganetambién entonces eso es lo que se va aestos plasmó las 21 cuando aumenta lapresión de ser
receptorentonces el flashmob la esto sale delganglio por el enfático el frente yfinalmente ducto toráxico circulaciónvan a migrar a otros
tejidosa dónde van mayoritariamente van amigrar a la médula ósea donde se van adiferenciar a plasmocitos secretor eseanticuerpo
siempre y cuando logreninstalarse en los dichos nichos desobrevidapero no es el único lugar al que migranlos plasmó las dos porque si
unoanaliza por ejemplo los ganglios mesentéricos en esos años que drenan lamucosa intestinal los los linfocitos bque se activan en
general los centroscitó sufren switch a igea si hay la alpeso al nacer van a generar plasmó lasdos que no van a migrar en general a
lamédula ósea pueden hacerlo peromayoritariamente van a migrar a la minapropia de los suv epitelios entonces esen esos sitios donde
esos plasmó lasdos se van a diferenciar a plasmocitosiban a secretar activamente anticuerposque hizo tipo fundamentalmente igea aveces
en los tejidos periféricostambién se pueden encontrar plasmocitosen algún tejido periférico inflamadopor qué ocurre eso porque
endeterminados procesos infecciosos lascitoquinas que se producen en esostejidos generan un nicho desupervivencia que permite atraer
plasmóblastos que se diferencian a plasmocitosb ese nicho de supervivencia dura muypoco tiempo por el tiempo que dure esteproceso
infeccioso y enseguida aldescender las quimios a las citoquinasse elimina ese nicho de supervivencialos planos y todos se muerentambién
entonces los sitiosfundamentales de producción deanticuerpo son la médula ósea porexcelencia y de producciónfundamentalmente dije a
la láminapropia de los suv epitelios tambiénentonces por qué los plasmó blastosvan a la mayoritariamente a la médulaóseabásicamente
esa migración suele serguiada por la quimio finas xl 12 queustedes ya saben es producida por lascélulas estromales que conforman
losnichos de supervivenciaahora obviamente no es lo único quedetermina que las células vas a que losflashmob a gastos basa en esos
sitios loque determina dónde vanbásicamente también es el tipo demoléculas de adhesión que expresan yotros receptores de quimiocinas
queexpresan a cai sólo vemos un ejemplo deellosfíjese esto este es un flash mob lactogeneral o en un centro germinal de eltracto
respiratorio sino en un centrogerminal de un ganglio que drena eltracto respiratorio y este es un plasmablasco generado en un ganglio me
sentídijo por ejemplo si entonces lo quevemos es que los generados en el gangliomes entérico son capaces de expresarmuchos receptores
de quimiocinas ymoléculas de adhesión que le van aconferir a esta célula tropismo pordistintas intestino delgado colóntracto respiratorio
e incluso médulaóseaa diferencia de esto el flashmob lastore generado el tracto respiratoriosólo tiene moléculas que le permitenacceder a
tracto respiratorio y médulaóseaentonces dependiendo de dónde segeneraron esos las molas todos van atener determinadas
capacidadesmigratoriasen el caso de los maestros ya se losdije no importaen el caso de los linfocitos b dememoria los linfocitos t de
memoria sesabe que recibir qulan a través delorganismo y muchas veces permanecen pormucho tiempo en los órganos
linfáticossecundarios fundamentalmente en el vasoy se acumulan en individuos ancianos enel bazosí pero tienen capacidad
derecirculación buenodéjenme ver una cositaa ver si llego me dijo jorge que podríatomar hasta -10 les voy a dar una o unascositas más de
tráfico mucosas que esél el tema que va a venir después delparcialsi nosotros lo vamos a ver después delparcial pero para que vivían
unacomparación con lo que vimos hastaahora de órganos linfáticosperiféricosentonces en mucosas si en el sistemainmune mucosas
básicamente nosotrosvamos a encontrar dos tipos de sitioslos sitios mucosos inductivos y lossitios mucosos efectores los sitiosinductivos
corresponden a los sitiosdonde se van a activar las respuestasadaptativas es el equivalente a unganglio linfáticosi por ejemplo las placas
de payer delintestino son un sitio inductivo las quese la ve a la migra al son un sitioinductivo los sitios efectores son todoel resto de la
mucosa que no correspondeun sitio inductivo por decisión de lagente que trabajamos cosas los gangliosmes entéricos y los ganglios
cervicalesque drenan las mucosas a nivel desuperior también son consideradossitios inductivos que pertenecen alsistema inmune mocosa
sistema inmunemucosas se le suele llamar mal sisistema inmune asociado mucosas y a suvez hay sistemas inmunes que
tienencaracterísticas particulares dentro deeste mal que son el tejido no tejidolinfoide los asociados al tractogastrointestinal que incluyen
porejemplo apdicen las placas de pedirlo san lesmesentéricos entonces a todo ese conjuntose lo llama gal o tejido linfoideasociado el
tracto gastrointestinalpero todo pertenece al tejido linfoidemucosas y lo mismo pasa con él nada altejido linfoide social
tractonasofaríngeo entonces esos sitios sellama sitios inductivos y todo el restode la mucosa que rodea a esos sitios sellama sitios
efectores y eso incluye ala mina propia de las mucosas el estromade glándulas exocrinas y también a lassuperficies epiteliales entonces
miremoscómo es una placa de ppr y comparemosla con un ganglio linfáticoesto ya lo vimos bastante en el día dehoy esto sería una placa
de pedir esuna zona si yo me voy al intestino veauna zona del intestino algunas partesdonde veo un epitelio si debajo de esepitel yo veo
folículos linfoide os yalrededor de sus folículos infojove oárea para corticales que les recuerdano le recuerda la distribución de lasceldas
en cambiocuál es la diferencia entre una y otracosa no hay cápsula en este caso no haycápsula también entonces losfolículos y el área
para cortical enrealidad están próximos al epitelioiaef epitelio entonces se les llamaepitelio asociado al folículo systemsmiran abajo esta
es una imagen demicroscopía confocal de un tejido dondeen azul se ve el epitelio en verde seven las anglo los centros germinalesahí
linfocitos b y en rojo se ven loslinfocitos t es el área de entre ellosentonces en realidad acá los antígenospor donde ingresan si esto es
elintestinosi ésta es la mucosa del intestino acátenemos el número intestinal por dondeingresan los antígenos acáexactamente a través de
la mucosaentonces lo que vemos acá es un tipo decélula que es una célula especializadaen el transporte de antígenos que sellama célula
mesta célula lo que haces tras logarantígenos y tiene una forma decampanita debajo de esta célula m sealojan las células
dendríticasentonces todos los antígenos que sontras los casos por las células mpueden ser capturados por célulasdendríticas que están ahí
próximas yesta célula dendrítica entonces puedeahora presentar antígenos en loslinfocitos tsi ustedes se fijan un segundito acá sise acatan
las dendríticas y todo estocelestes el área te esa crítica lepodrá presentar el antígeno a loslinfocitos t que están ahí y podráactivar los en
ese sitio tambiéntambién es atender y tica puede migrardesde este sitiomigrar al órgano linfático drenantecomo esto es el intestino el
órgano dedonante hacer un ganglio mes entéricoentonces puede además de presentarantígenos en el sitio puede salir deallí y presentarle
los antígenoscomo vimos hasta ahora en el área te alos linfocitos t de los ángulos másentéricos también ahora bien ademásde ocurrir esto
en muchas lasdendríticas se encuentran también a lolargo del intestino y son capaces deextender sus dendritas entre lascélulas epiteliales
y capturarantígenos que estén en el lumen delintestino y después retraer la gritasi esas críticas que capturanantígenos en distintos lugares
delepitelio pueden también migrar despuésa nos dan los meses -entre y coss ypresentar los antígenos así y qué vaa pasar si esto ocurre
entonces si lasdendríticas presentan los antígenos enla propia placa the player o bien en elaño mes en técnico va a poder activara los
linfocitos t y éstos se van apoder activar también los antígenosvan a poder activar a los linfocitos ben lala placa de payer o en los ganglios
quedrenan ese sitioasí como vimos hasta ahora en laactivación en el ganglio va a ser iguala la que vimos hasta ahoraacá la única
diferencia es que en lapropia mucosa en aquello que se llamaasí inductivo qué es estopuede haber activación celular pero noes en
cualquier parte de la mucosa es enuna zona donde hay un órgano linfáticosecundario que cumple las funcionessimilares a la que cumple
un gangliolinfáticotambién entonces básicamente y esto lovan a ver después mucho mejor lo que vaa pasar es que en la propia placa
depedir está la placa de payer asimismose pueden generar linfocitos deefectores y se pueden generar plasmólas tos y pueden ingresar a
vasoslinfáticos que los lleven al ganglio ycomo ya son efectores salen de esteganglio por vasos linfáticos diferenteducto tórax y culpas a
la circulacióny si no se pueden generar en el propioganglios hacer las efectoras y salir delganglio ducto toráxico circulación ydesde la
circulación van a trabajarseen la mucosa para la cual ellos tienenreceptores como para trabajarse en esamocosa los plasmó las dos se van
adiferenciar a plasmocitos y loslinfocitos t efectores van a llevar acabo su función que es lo que quieroque recuerden fundamentalmente
de estobásicamente que sepan que aún cuandonecesite inductivo de la mucosa sepueden generar en pocitos de efectoreseso en pocitos tres
sectores tienen quesalir de ese sitio pasar a la sangre yser desde la sangre donde se vuelvan atrabajar a las mucosas que rodean a esesitio
inductivo bien siempre sano saltande acá a la mucosa que está al ladotienen que pasar a la sangre y despuésrecién es trazar se cambian
muyrápidamente demostrarfíjense esta es una corte de una mocosadonde vemos en verde todos losplasmocitos secretor es de igea y
enrojo los plasmocitos sectores de gmayoritariamente son plasmocitossectores dije 'ya está bien eso nadamáscualquier duda pueden
alcanzar los 12meses atrás las
clase 7:
chicos empezamosbuenos días a todos bien un par decomentarios aclaratorios y despuéslargamos con el contenido del teóricoustedes
tienen por comentarios o dudasque todavía persisten en relación alos dos exámenesustedes tienen el primer parcial deinmuno el lunes
próximo y tienen elprimer recuperatorio inmuno el lunessubsiguiente de acuerdoustedes eligen cuando dan sin crearningún certificado se
presenta en laprimer fecha o se presentan en lasegunda fecha y en las dos costas comoprimera opciónpor lo tanto van a correr con
lasventajas en ambos casos es decir parapoder sacar una nota para promocionartanto en el lunes 27 como el lunes unsiguiente o al que
ellos que les vayamal para poder dar recuperatorio laúnica desventaja relativa es queaquellos que den la segunda fecha creoque es el 4 de
mayo para dar elrecuperatorio tienen que esperar a quetermine la cursada siguen regulares peroaún así alguna duda de tipoorganizativa o
empezamos el teóriconinguna duda le digo cómo va a ser elteórico integra torio de hoy eltécnico integra torio iba a serresolver junto con
ustedes un examenparcial el mismo parcial que tomamos elaño pasado a esta altura que sí quevamos a resolver juntos todas laspreguntas
una y mediatenemos que terminar el teórico hastadonde lleguemos esperemos terminar todastodas las preguntas del
parcialcorrespondientes al primero que tomamosel año pasado todas la idea es lasiguientevamos a mostrar cada una de laspreguntas y
ustedes van a tener unminutito para pensar cuál es la opcióncorrecta y después yo les voy acomentar un poquito todas las
opcionesseñalándole cual es correcta deacuerdo si hay alguna duda levantan lamano plantean la duda como estángrabando el teórico yo
repito la duda yla vamos contestandobien todo es la tónica se les hacetomar un minutito lalanne y después lacontestamos
juntosojobienavanzamos todas las preguntas para queno se enrosquen en el parcial ni comoestudiarlos y saben lo fundamental le vabien y
las preguntas no tienen doblessentidos una nada o saben o no saben meacuerdo cuando empecemos a contestar ael que aquél de ustedes
que ve que lasmeras 23 456 no pega ninguna lesaconsejó que se levanten el teórico yvayan a sus casas de acuerdo lo mismo enrelación al
seminario práctico de hoyporque le falta poquito vamos a ver unpoquito en relación a las moléculasdel complejo mayor
dehistocompatibilidad primera opcióntodos los linfocitos b 2 nair expresanlas moléculas de p de cv y de reesa escorrecta o incorrecta es
correctaabsolutamente correcta no hay vueltadecir todos los linfocitos b 2 naifexpresan en forma constitutiva lasmoléculas de
histocompatibilidad declase 2 que llaman dp de cv y de repodríamos darle un giro más al asuntoy preguntarles y cuántos
productosdiferentes de clase 2 podría expresarun linfocito b 2 na y 12 perfectoempresa hasta 12 productos distintoscon eso nos quedamos
porque básicamentela expresiones como dominante es decirse expresan los alelos maternos losalelos paternos y por otra casc lasparte
existe el fenómeno de transasociación que decir que una cadenaalfa se puede combinar materna con lapaterna y viceversaesta pluralidad
de productos y en vez dehablar de clase 2 hablaría de clase unoes distinto porque clase 1 estáintegrado también por dos cadenas delas
cuales sólo una la cadena al faspolimórfica la beta 2 micro globulinano es polimórfica entonces si elnúmero de productos estuviese
referidoa la molécula de clase 1estaríamos en 6 segunda opcióntodas las demás van a ser incorrectasel surco que alberga el
péptidoantigénico en las moléculas de clase 1compromete la parte iipasión de sólo dos dominios de lacadena alfa no compromete un
dominio dela cadena alfa y a de las moléculas declase 1 pero en la molécula clase 1 sonno compromete un dominio del alpha yotro de la
veta sino dos dominios delalpha que decir que estás incorrecta latercera las moléculas de que la c2presenta una mayor afinidad hacia
lospéptidos que unen en comparación conlas moléculas de clase 1 absolutamentefalsadepende de lo que tengan en su look esbásicamente
en los bolsillos lateralesque oferte el surco para albergar elpéptido una pregunta adicional si yo lepreguntase a ustedes una molécula
dehistocompatibilidad de clase 1 de clase2 es capaz de reconocer un péptido 10péptidos 500 péptidos antigénicosdiferentes 110 ó 500
ustedes quédirían si yo le diría un tcr unreceptor tdt o un receptor vi cuantospéptidos antigénicos uno sólo podráreconocer bueno
básicamente uno porquesomos específicos a veces por laactividad cruzada por responder unsegundo un tercero y ahora estoyhablando de
la especificidad de lasmoléculas de histocompatibilidad unamolécula particular dehistocompatibilidad sea de clase 1 o seade clase 2
puede reconocer un péptido10 péptidos 500 péptidos 500 existetienen poquitos molécula dehistocompatibilidad de clase 1 y declase 2ya
lo mencionamos es decir si cadamolécula reconociese un solo péptidopodríamos reconocer 6 por clase 1 y 612péptidos por clase 2de
acuerdo a cada moléculahistocompatibles puede reconocer unpéptido por vez toda la potencialidadde reconocimiento es muy plural
puedereconocer centenares de péptidosantigénicos distintos algunos nos va areconocer con más afinidad y otros conmenor afinidad
vamos a la opciónlas clases ya le contesté sí que falsauna célula carente la de una célulacarente de los transportadores tap 1 ythabeet 2
expresará sobre su superficiemoléculas de clase 1 del complejo mayorde histocompatibilidad cargada conpéptidos propios falso si hamas
paraustedes jamás las moléculas dehistocompatibilidad se expresan libresde péptidos si en realidad el pp es unaparte integral de la
molécula noadquiere su conformación que le permiteser estable a menos que alberga elpéptido si esa molécula dehistocompatibilidad
viene por ejemplo enhacer la presentadora que está en unfoco infecciosogran parte de las moléculas dehistocompatibilidad van a estar
cargadascon péptidos que devienen del bicho quecausa la infección de acuerdo si no hayun proceso infeccioso la
moléculahistocompatible us básicamente van aestar cargadas con péptidos propioslisto la pregunta 1todas son así algunas un poquito
másfinas otro más gruesas que los anunciosson muy claros alguna duda de estapregunta o de alguna temática querefiere a esta pregunta
quién es hoy unminutito para la que sigueovamos con la pregunta chicos la opcióna en el centro germinal la célula tfolicular presentará
péptidosantigénicos a los linfocitos b 2jamás la célula t fuerte películarepresentar la vozlo que pasa es que el b2 si les presentaa late late
pelicular el libro sendoscita el antígeno lo procesa por viendocity ca y se va a presentar pormoléculas de histocompatibilidad declase
2alte película argel pero la primera esincorrectasegundo la presentación cruzada deantígenos permite que una céluladendrítica
convencional que esinfectada por un virus particularpresente péptidos virales a linfocitost cd8 específicossi es en un t cd4 al pensemos un
poquitoesto la presentación cruzada sirvedonde yo en este caso si una céluladendrítica infecta por eso no sé nobusquen cosas raras
infectadecididamente a una célula dendríticasi va a haber péptidos antigénico senecesitó sólo haber proteínas viralesen el sitio solsi esas
proteínas virales se van aprocesar por el propio soma por tapó unnotable o van a cargar a las moléculasvisto compañía de clase 1sanabia
endógena decir una viga unvirus que infecta una céluladendrítica no requiere la presentacióncruzada del antígeno es tan exitoso solva a
ser procesado por el propio somalos péptidos van a cargar lasmoléculas visto compañera de clase 1 yla molécula de clase 1 con el
péptidode expresarse en la membrana esa es ladefinición de lo que es la víaendógena acuerdo que decir que ésta esfalsa la tercera un
linfocito t cd4 nairpuede presentar antígenos a unlinfocito t cd8 efector falsa overdadera al revés sería falsa perohacia verdadera un
linfocito t cd4 quees infectado por un virussi el linfocito t cd4 expresa sobre susuperficie moléculas visto compañerosde clase 1 sí o no si
todas las celdassalvo litros hizo en trocitos sin sillaotro poblado íbero horas que son lasúnicos tres que no expresa una empresamuy
poquito docente cd4 sí expresaclase 1 al ser infectado a presentarpéptidos para poder activar unlinfocito t cd8 efector a una y no lopodría
activar por qué porque es laúnica ser la presentadora que puedaactivar a una ive la célula dendríticaes la opción correcta es la ce y por
lotanto no es la de que señala que todasson incorrectasun minuto para éstauuestamos no se preocupen en copiar laspreguntas porque entre
hoy y mañanaesto aparece colgado en la web nuestraen teóricos después la afirmación vaa parecer a posteriori pero ustedes yseñalan este
mismo texto legal anteustedes para comparar cuáles son lascorrectas que es lo que acordamos acáprimero la maduración de las
célulasdendríticas estamos frente a unainfección viral la maduración de lascélulas dendríticas convencionales seamucosa respiratoria sea
en piel sea encualquier lado frente a cualquierepisodio infecciosobásicamente está inducido por quétipo de mediadores claros no
porcitoquinas que son mediadoressecundarios de la activación sino porpumps y en los panches una infecciónviral podría hablar de pance
virales ode ácidos nucleicos virales que son lospaus más importantes que activan lascélulas dendríticas en el curso de lainfección viral no
son los interferonesde tipo 1 que pueden activar las yconducir a la maduración pero en unsentido claramente secundario enrelación a los
fans la primera falsalas células nk la segunda migran altejido infectado de sangre periférica através las velas de endotelio
altoabsolutamente falsosi mi gran la gran mayoría cerca del90% de las células nk no la totalidaddel 10% que está condenado a ir a
losórganos linfáticos secundariosexpresan ser siete acá sería lascélulas nk que están con medidas amigrar al tejido infectado no
expresan607 en las presas de celestina peromigran a través del endotelio plano quees el que rige a los distintos tejidoslas hb lo que
permite es trascender alinterior de los ganglios linfáticos uórganos linfáticos secundarios esfalsa la celos anticuerpos y g cumplen un
papeldestacado en el control de la infecciónviralabsolutamente sídesde el punto de vista de la inmunidadinnatalos mecanismos críticos en
el controlde la infección viral innata y estamosintegrando un poquito a colación deestas preguntas son las células nk ylas células
dendríticas plasmocitoidesen y muniáin ata ni mu ya adquiridabásicamente dentro del perfil t cd4 muyimportante dos perfiles th1 y las
defoliculares y las tres películas porquebrindan colaboración a las b paraproducir anticuerpos y por últimoobviamente tendríamos que
mencionarcomo también muy importante las t cd8los anticuerpos y gg cumplen un rolcrítico en el control de lasinfecciones virales y la de
laactivación de los macrófagos en unperfil clásico juega un papel relevanteen el control de la epidemia no losmacrófagos y en funciones
eninfecciones fúngicas y bacterianasno así en el control de las infeccionesvirales no es la correcta es la 3sé que alguna duda chicos vamos
a la 4evamos a hacer un examen colectivovamos a agotar las opcionesahora estamos en época electoral va ahacer democráticasentonces
tienen que levantar la mano poralguna de las opciones no se puedenhacer los salames y no preguntarlevantar la mano para que la opción
aquien la botaesto va a ser una sumatoria que va a darsirola opción b quien la botala opción se ha ido los totales tantosaprobado nos
vengan a dar el examen nohace falta la célula dendríticafoliculares no actúan hamás como sóloha presentado las profesionalesantígeno
porque no expresan moléculasde histocompatibilidad clase 2 chihvamos a ya que están más o menos atonovamos a repasar jerarquizando
que esdonde suelen fallar algunos de ustedeslas células dendríticas folicularescumpliendo roles para eso están en elfolículo primario en el
secundarioprimer error son importantes productoresuna quimoquina quest x l 13 que atraerlos linfocitos b dona y veía laspelículas y
segundo retiren elantígeno sin procesar en superficiepara eso sirven las célulasdendríticas foliculares para esas doscosas y para ninguna
otra cosa más perono actúan como células presentó a losprofesionales segunda la fagocitosis deneutrófilos apoptóticos por parte delos
macrófagos es paradigmático losmacrófagos que se pueden activar en unavía alternativa se descubrieron cuandovieron que los
macrófagos quefagocitaba neutrófilos apoptóticos noproducían se toquen las inflamatoriasla fagocitosis de células apoptóticaspor parte
del macrófago lo que hace espromover un perfil claramente antiinflamatorio claramente antiinflamatorios macrófago deja deproducir
todas las citoquinasinflamatorias que ustedes conocen y eeuuno tiene fe y el 6 y el 12 y el 23etcétera y se especializa en laproducción de
yeneslos tiene 10 y tgf beta es lo cierto quenash antiinflamatoriasyo jamás va a inducir la activacióndel inflamasoma porque eso
seríaconducir a la producción de que citó achina tiene uno y l1 y l2 y ocho másfueron más familiarizados ustedes conla l1 que la ile 18 la
autofagia permitela presentación de antígenos presentesen el sitio sol a través de moléculasde clase 2es la definición de para qué sirve
laautofagia como mecanismo que propulsa lapresentación cruzada un antígenoejército sol se rodea de membranas esel fenómeno
básicamente autofagiauna vez que se rodea de membranas secree una bácula se funde saba cola conlisosomas madura decir baja el ph
yhielo lo que sería la ruta tradicionalen dosis tica y terminó presentando porclase 2 que decir que esto esabsolutamente cierto y la
citoquina tclepeesto es absolutamente falsa la de lacitoquina test lp induce ladiferenciación un perfil th2 el fuerteinductor de perfiles th2
en lainterleuquina 4pero aun en ausencia interleuquina 42citoquinas críticamente importante esque son tres lp activo collet y
nadatraumática y la y en el 33 y ya queestán más o menos entonado si yo lepregunto qué características tipo decélula es la principal
fuenteproductora de este lp odile 33 son lospropios leucocitos para nuestro matimicó se descubrió en nuestro atípicopero incluso el
estroma team ico noestá diciendo quién es el tipo decélula que se especializa no es unacélula dendrítica que produce muybajos tenores es
el propio epitelio delepitelio ese gran productor decitoquinas en este caso de tres lp ytambién de jehle 33 bueno pero noimporta estas
incorrecta es decir que lacorrecta es 4svamos primera opción la interleuquina22 producida por células th17 promuevela quimiotaxis de
neutrófilos al tejidoinfectado las células th17 producencentralmente las más importantes doscitoquinas por un lado y el 22 y porotro lado
algo que para ustedes es casilo mismo y está bien que así lo seaque si el 17 a 17 efe que hacen lo mismola producción y el 17 y el 22 el
perfilth17 crítico inmunidad en mucosasfrente a que frente a hongos y bacteriasextracelulares sin embargo entre lasfunciones del aire 17
y 22hay una diferencia crítica losleucocitos ninguno responde al aire 22porque no tienen receptores para el 22entonces la idea 22 sobre
quién va atrabajar sólo los locos y tosno no tocan neutrófilos no tocanmacrófago sobre el epitelio si son lascélulas epiteliales es el target
de laile 22 y que hace con el ex beatleactiva y entonces usted se preguntainmediatamente que significa activar auna célula epitelial
significa dos otres cosas significa por un lado queaumenta la producción de péptidosantimicrobianos co péptidosantimicrobianos segundo
aumenta lasecreción de mus y nash tercero aumentala producción de ile 8 es el trípticorespondedor una célula epitelial que seactivó
acceso cocinas péptidosantimicrobianos interleuquina 8 quieninduce esto en el caso de las 17 la ile22 y con la gran diferencia con la y
17por ejemplo la ley 7 a hace todo estoactiva el epitelio pero además promuevela infiltración del tejido porneutrófilos se activan los
macrófagosla diferencia es que el aire 17 nola mente activa el epitelio sinotambién activa leucocitos básicamenteneutrófilos y macrófagos
entonces laprimera la aie 22 producidas por lascélulas th17 promueve la quimiotaxis noes falsa la segunda tanto la ile 22 comola ile 17 a
estimular la producción depéptidos antimicrobianos por elepitelio es correcto ya lo dijimosél tiene ese alfa promueve eldesarrollo del
perfil th17 falso lastrescitoquinas son y el 1 y el 6 y tgf-betala célula th17 puede reconocerpéptidos antigénicos en la célulainfectada hasta
iríamos bien pero es unpc de cuatro entonces presentados tantopor moléculas de clase 1 como demoléculas de clase 2 no por moléculasde
clase 2 al ser un pc de 4si por moléculas de clase 1 tendrá queser un pc de 811 falsa la correcta es lab se interrumpen si tienen alguna
dudaojugamos con la pregunta en la upestamos hablando una infecciónrespiratoria aguda de etiología viralen un individuo que se expone
porprimera vez al virus infectante porprimera vez que se pone por primera vezquiere decir que no tuvo previamente esainfección y
tampoco evidentemente hasido vacunado que en chile el enunciadoque no ha sido previamente vacunado laproducción de interferón
gamma durantelas primeras 24 horas de la infecciónestá mediado fundamentalmente por lascélulas th1 es falsasi no puede ser por la calle
uno nopuede ser tampoco por otro tipo celularque fuente interferón gamma que este cdocho y si por la tercer fuente quepertenece la
inmunidad innata que sonlas células nk el trípode sobre el quedescansa la producción interferóngamma en distintos momentos son nk t
cd8y th1 la inmunidad adaptativa lascélulas t efectoras tanto th1 como tcd8 no y filtran el tejido inflamadoantes del día 5 6 ó 7 post
infecciónpor lo tanto la única fuente productorapuede ser las células nkla primera es incorrecta ladiferenciación de las células t cd4
unperfil th1 el té folicular contribuir ala erradicación de la infección viralya dijimos es correcta las th1contribuyen a la resolución de
lainfección viral a través laproducción del interferón gamma que seinterponga mab a contribuir a laactivación de las células nk que a
lageneración de memoria de las células tcd8 y las de folículos helpers van acontribuir porque van a dar la señal decolaboración a
linfocitos b que le va apermitir producir anticuerpos de altaafinidad en el marco de la formacióndel centro germinal decir que el ave
escorrectalos antígenos virales accederán alárea para cortical de los ganglioslinfáticosen primer lugar por vía maticasincorrectalos
antígenos vienen por vía a frentelinfática desde el sitio de infeccióny la de las proteínas de la capacidadde ir al podrán ser reconocidos
através de receptores tipo de riesgo 1es absolutamente falso de uno quereconoce ácidos nucleicosparticularmente a rn tanto ninguno
comomedia 5 que es el segundo miembro deesta familia de receptores la correctaentonces es la vez que interrumpen usteddesea alguna
duda si no yo avanzovamos a la a las interacciones y coss ycolgando y pd1 p1 ligando tiende alimitar la expansión clonal te es falsasi
puede uno puede uno ligando tiende ainhibir también que otras moléculasinhibitorias como second porque un clonque se expande y que
está expandidousted se tocan el ganglio el banco estáinflamadoa las 23 semanas comienza a retrotraer ymueren la mayor parte de las
célulasbásicamente porque se plantean señalesinhibitorias que limiten la expansióncon al té y por otra parte las célulasefectoras son
células de vida mediacorta entonces cuáles son las señalesinhibitorias el sistema se tenía cuatrointeractúa con sus 80 86 el sistema fazmás
ligando y el sistema puede unopuede uno ligando esos son losinhibitorios quiénes son los estimulatorios el sistema se de 28 que
reconocermoléculas que estimula torias y elsistema y coss y colgando de 40 40ligando los casos que está involucradoestá bien el
comentario que me hacen esestimula torio 40 40 llegando siempreestimula igual que se 28 igual que causela primera opción entonces
dijimos quees incorrecta en los ganglioslinfáticos se observa en ausencia deinfección una producción constitutivade las máquinas sl 1921
eso esverdaderosi se lee 19 y 21 pueden aumentar suproducción sea infección pero hay untenor constitutivo importante quegarantiza que
cuando una céluladendrítica que está anclada en la pielcomienza a madurar pierde cadherina yaumenta la presión de ser de 7 esllevada a
los ganglios linfáticos denantes que si la producción esconstitutiva los conductos reticularesfibroblasto chicos presentes en losganglios
linfáticos que son esasgrandes autopistas que penetran todo loque es el área para corticaly sobre las cuales migran los linfocitost y las
células dendríticas expresansobre su superficie algo pero que no sreciente sino los ligandos de 67empresas aquí máquinas 19 y 21quiere
decir que es falsa la únicacorrecta en la 7 bcómoobauzá está chicos las células b 2 sonconducidas a los sitios de colaboracióntv por los
conductos reticulares eurolas ticos hay dos sitios porque hay dosinstancias de colaboración tvelmer sitio la primera colaboración seaen el
borde del folículo la segundadentro del folículo que estáconvirtiéndose folículo primario enfolículos secundario porque se
estádesarrollando un centro germinal deacuerdo siempre en el folículo losconductos reticulares futbolísticos noestán en los folículos están
en elárea para cortical la primera opciónes incorrecta segundo en relación a laactivación de los linfocitos b 2inducida en respuesta a un
equipito pantigénico las regiones y por variablesla simulada de superficie expresada porlos linfocitos b en la primera y segundainstancia
de colaboraciónsuelen ser diferentes correcto oincorrecto es correcto por casi todo porla tremenda incidencia del proceso dever mutación
que se da en el estadiocentro gastoluego de la primera instancia decolaboración y antes de la segundainstancia de colaboración cambia
algohay un cambio en la secuencia mí nosindica y cambiar la secuencia lineal amí nos indica que define la estructuraprimariaentonces no
es el mismo entonces éstasuelen ser diferentes es correcta lacélula t folicular reconoce un péptidoantigénico presentado por la célula
b2que suele diferir hasta ahí vamos bienen el marco de la colaboración de lacelda pero se le presenta un péptidolate folicularpero este
péptido suele diferir del queoriginalmente reconoció sobre lasuperficie de la célula dendrítica queindujo su activaciónes el mismo péptido
antigénico salvocontadas circunstancias si la céluladendrítica indujo unos días atrás ladiferenciación de stente folicular presentando un
péptido yes el mismo péptido el calor estápresentando el bebéde acuerdo el mismo pp ha reconocido enambas instancias por la célula
tfolicular y la de la célula t películaactúa como ser la presentadoraprofesional ya la vimos en otra esincorrecta9como pocovamos con esta
células b 1 representanrepresentan la población de células bprevalente en sangre periférica obloque falsa la prevalente
ampliamenteprevalentes son las células velozsi nosotros estamos cara a cara y siustedes tienen que decir en forma muyconcreta cuáles
son las condiciones quedefinen la razón de ser de las célulasb 1 sin cuales son primero están encavidad peritonial y pluralsegundo la gran
diferencia con las olasde 2 es que no requieren lacolaboración te no requieren la segundaseñal aportada por la célula tfolicular helper para
activarse deacuerdo3º producen anticuerpos paul yreactivos y de baja afinidad a veces losproducen en forma constitutiva sinnecesidad de
reconocer antígenos y esosanticuerpos como los llamamosanticuerpos naturales y otras veces losinducen se activan cómo se
activacualquier b1 b2 y producen anticuerpospaul y reactivos básicamente y gm y debaja afinidad quiere decir que siustedes mañana se
encuentran con unabacteria que oferta hidratos de carbonomuchos antígenos pero definidos sólopor hidratos de carbono y esa
bacteriacurso una infección y seguimos qué eslo que pasa con esos hidratos de carbonocuál va a ser el impacto diferencial deesos hidratos
de carbono son lascélulas b 1 y sobre las olas de dos sonlas células b 2 las células b 2 puedenreconocer hidratos de carbono si o nosí
absolutamentesi la celda de unos las células b 2pueden reconocer todo hidratos decarbono lípidos ácidos nucleicosnucleoproteína lo que
quieran reconocerescallón bcr que le permita ligarlo conalta afinidad las dos filas de uno nodifieren al respectoambos b1 y b2 reconocen
hidratos decarbono pero las consecuencias dereconocimientos son opuestas a placer lab2 muere reconoce hidrato de carbono ymuere y la
celda de una prolíferaproduce anticuerpos porque la célula b2muere porque reconoce señal uno pero alser un hidrato de carbono la célula
tfolicular no puede darle la señal 2 yesa es la condición de energía ymortalidad señal uno en ausencia deseñal 2 induce la muerte de las
dosmenos cuarto en eso pues siempre seconfunden ambas reconocen hidratos decarbono pero las consecuencias sonabsolutamente
distintas unas activa enproducción anticuerpo y otras mueren seexpanden sin requerir el contacto conantígeno foráneossi se expanden
cierre y el contactoporque donde tuvieron la ontogenia estascélulas b 1 básicamente en el hígadofetal chi y estamos hablando de
unapersona que tiene 15 años y sigueteniendo son las de uno y los focosantojen ya son mínimos es decir tienenla capacidad de proliferar
en formapaulatina para mantener un reservorio selas ve uno desarrolla fotogeniafundamentalmente en la médula óseafalso en el hígado
fetal y la últimafalsa porque sabemos que no requieren dela colaboración de las células tfoliculares es decir que la opcióncorrecta es la
devamos a ésta que el conocimiento formaly muy sencillita la opción a lascélulas th1 producen interleuquina unofalso lo que producen es
interferóngamma interleuquina 2la opción b la interleuquina 12 y elinterferón gamma promueven ladiferenciación de las cd4 un perfil
deh1 que prácticamente el título de loscapítulos del acuerdo son los dosgrandes inductores del perfil th1 escorrecto la ie 10 y el té jefe
vete ytgf-beta inducen la diferenciación delas células t cd4 en células tregulatorias naturales es falsolas células t regulatorias naturalesson
las que culminan su antojen ya en elúltimo y ya salen como células tregulatorias para encontrar el antígenoen el órgano y fanáticos y
mockussecundario se activarán y mediaran uncarácter mediar una función supresoraindependientemente de la especificidadantigénica
decir se activan y suprimentodo lo que hay dando vueltas pero yasalen con medidas hacer células tregulatorias no se decide su destino
enel órgano linfático secundarioeso es privativo de las células tregulatorias hindú shiv les estamosbien entonces la otra tambiénno vale
decir que lo que queda es la 10b que es interleuquina 12 e interferóngamma como inductores de respuestas th111bien a verse más
despiertosvolvemos a votar quién vota por laopción a por la opción bquien sí que lo que no levantaron van avotar por la a-6 y por la de la
a en laconfiguración germinal del adn eldominio variable de la cadena libiaestá codificado por tres genes ofragmentos genéticos esas
incorrectasi los fragmentos genéticos son tres elcaso de la cadena pesada en el caso dela cadena libia no son b y j solamenteen el caso de
la partida en la pesadason tres fragmentos genéticos de jla primera es incorrecta estamoshablando de recombinación chincuando usted se
mete en hacer el parcialvan a tener tiempo le va a sobrar eltiempo primero se ubican en el tema larecombinación en que marcófisiológico
lo van a encontrar en laautógena en órganos linfáticosprimarios y recuerdan que la autógenaya estamos hablando del primero de
losgrandes procesos privativo del autogenial tanto genial siempre involucratres grandes cosasuna generación del repertorio entendidoel
repertorio como los millones decolones distintos que difieran uno aotro en su especificidad generación delrepertorio selección positiva
donde loslinfocitos t que no reconoce nada muerenpor apoptosis y selección negativaoperativa tanto en lienzos ve como elimporte
aquellos que reconocen algopropio con alta afinidad mueren porapoptosisvamos a la opción b la unión de losgenes o fragmentos
genéticosrecombinados es imprecisaabsolutamente es tremendamente imprecisay eso contribuye muchísimo a lageneración de diversidad
en losrepertorios b&t; clase cada una de lastres regiones y por variables queintegra el dominio variable de la cadenapesada resulta de la
recombinación dejota es falsola recombinación b d j si estamoshablando el dominio variable de lacadena pesada resulta de una
únicarecombinación bj no es que cada una delas tres regiones y por variables todoel dominio variable resultado el únicohecho que la
recombinación bj y loúltimo la enzima tdt media larecombinación de los genes o fragmentosgenéticos y falsa quienes la enzima quemedia
la recombinación de los genes ofragmentos genéticos las rac1 y rasgostdt es aquella encima que metenucleótido sin temple lado para que
losmete bueno en última instancia elobjetivo es aumentar la variabilidadpero no fusiona los segmentos libros dela hebra que sea partido
entonces laopción correcta es la onceb vamos a la 12la temática de esta pregunta conciernea moléculas de histocompatibilidad declase 1
no clásicas que tienen varias anosotros nos importan dos de esasmoléculas que son importantes en lo quees la fisiología o la
inmunidadantimicrobianauna es sede de uno y otra es el receptorneonatal para que deje el efeséreceptor n n viene de neonatal son lasdos
que nos pregunta nos importan novamos a preguntar de las otrasentonces la temática de esta pregunta conciernea moléculas de
histocompatibilidad declase 1 no clásicas que tienen varias anosotros nos importan dos de esasmoléculas que son importantes en lo quees
la fisiología la inmunidadantimicrobianauna es sede de uno y otra es el receptorneonatal para que deje el fce receptor nn viene de
neonatal son las dos que nospregunta nos importan no vamos apreguntar de las otrasentonces la molécula sede de uno que sumolécula no
clásicas de clase 1 estáintegrada por dos cadenas si ambaspolimórficas no cualquier molécula declase 1 está integrada por una cadenaalfa
que polimórfica y una beta 2 microglobulina que el mono mortifica entoncesla primera es falsasegundo la molécula 71 presentalípidos es
su funciónpara eso está a quién le presentalípidos y muy importante lo hostigabadelta y alacena y catepero para eso sirve para
presentarlípidos las es incorrecta no tienennada que ver la estructura de lamolécula de clase 1 como una moléculade clase 2entonces lo
correcto es las 12 bvamos a la otra molécula que nospreocupaotrosojo o en este reentrenamiento dirigido ajerarquizar un poco los
conceptos almomento del estudio más teniendo encuenta que gran parte de sus estudios ensobre la base de choice que no esdemasiado
bueno además parte del 8 queustedes tienen sus 86 truchoscuando vienen los seminarios no sonnuestro están plagados de errores perosi
ustedes son la pregunta si entoncesel receptor natal para ig tiene unapropiedad crítica y tres funcionescuál es su propiedad crítica une a
ladije a valores básicos de ph no phneutro con la unne muy fuerte si el phun ph 66 con 5 5 con cinco en platjaneutro la larga esa es la
condiciónfuncional que tiene para qué sirve elreceptor de una tal parece que para tresfuncionas primero aumenta la vida mediadel eje
circulante segundo es elreceptor que permite el pasajetransplacentaria yo de la ig la madre lepasa al feto y g merced de la expresiónde
este receptor en placenta y tercerodurante la lactancia es el que permiteque en la región superior del duodenoque está impactada por el ph
ácidoporque está cerca del estómago seexpresa en el epitelio este receptor seinternaliza y manda la corrientecirculatoria de chiquito que
estálactando la ig aportada por el calostromaterno se expresa en el endoteliovascularsí sí no no podría captar lame dio la transferencia y
jefe de lamina propia intestinal a mediatransferencia del jefe de la rama y lapropia intestinal a la luz intestinal alrevés me la transferencia
dije de laluz intestinal a la mina propiaintestinal que es una de las funcionesque dijimos de chiquito básicamente enla región superior del
duodeno unaelegía valores neutros de ph lalibelavalores asiáticos falso es al revésestá integrada por una cadena políticafalso al ser una
molécula no clásicaestá integrada por dos cadenas la alfay la beta 2 micro globulina14va a ser un poquito más rápido chicoscuál de los
siguientes fenómenos noocurre en el transcurso de la respuestainmune a la formación de centrosgerminales en sitios diferentes a
losganglios linfáticos ocurre si o nosi en el vaso información de centrosgerminales el fenómeno de hipermutación en los genes
deinmunoglobulinas que ocurren por fuerade los órganos linfáticos secundarioshay fenómenos de hiper mutación enotro sitio por ejemplo
en tejidosperiféricos no porque el pp no mepermutación obliga a la existencia detramos gastos y no localizamos en elcentro germinal eso
no ocurra lageneración de plasmocitos de vida mediacorta a partir de células b 2 activadaspor antígenos proteicos ocurre o norecuerdan la
primera instancia decolaboración tv después la primerainstancia el 70 y 80 por ciento a lasegunda instancia al centro germinalpero hay un
15 20 por ciento que van alos cordones medulares y ahí se van adiferenciar en planos y toda mi vidamaría korta iban a
producirbásicamente y gm decir que eso síocurre la diferenciación de macrófagosen un perfil alternativo a consecuenciade la falta o
situaciones son lasapoptóticas ocurre decir que a c y dsi ocurre y esto que el ave no ocurre nohay y permutación por fuera de losórganos
linfáticos secundariosvamos a la 15bien no expresan sede 21 esabsolutamente falsa sede 21 es íntegraes un receptor para
complementobásicamente para fragmentos derivado dela degradación de se prevéparticularmente ese 13 622 tremendamentecrítico en la
funcionalidad de lascélulas de 19 marginales del vaso lascélulas b una idea marginales del vasoa qué edad del niño ya están maduraspara
responder adecuadamente a los dosaños porque no están más dudasbásicamente porque presa muy poquitosde 21 acuerdo entonces
absolutamentecrítico y es lo que denota madurezempiezan a funcionar bien a los dosaños porque ya los niveles de c de 21son correcto
entonces la primera esabsolutamente falsa no generan se lasabe de memoria correcta de hacer la b1y b2 marginal del bazo no
generanmemoria inmunológica no expresan y gmcomo receptor antigénico falso siexpresan y gm conjuntamente como la conla ig de
antes de reconocer antígeno esdecir como b1 naif sus inmunoglobulinasde superficie que integran el bccrzenaida estamos hablando por
ejemplo demay de luego de correrse el antígeno norequieren del otero dinero y que alfa ybeta a fin de traducir señales deactivación al
interior de la celdafalsa la símbolo bobinas de superficieno tienen un dominio citó sol y con uncambio en la b1 b2 sino establecer odinero
y que alfa y beta no traducenabsolutamente nadade acuerdo a la correcta es la 15 bvamos a la pregunta 16o cuál de los siguientes
elementosjuega un papel relevante en la respuestainmune protectiva frente a bacteriasextracelulares productoras de exotoxinassi yo tengo
una bacteria productoradirector de exa toxinasme pongo en el lugar de la inmunidadadaptativa como la combato poranticuerpos ejemplo
porque ustedes sedan una vacuna no se dan anticuerposinmunizan pasivamentesi ustedes van caminando y se clavan unclavo oxidado que
se dan la vacuna síque es el toxoide y además se dananticuerpos que es el suero todos losanticuerpos son la herramienta centralde la
inmunidad adaptativa paraneutralizar toxinas microbianas entonces400 elementos jugó un papel relevanteetapa 1el letrero dinero está un
abitab dosjuega un papel relevante en inmunidadantiviral en la activación de este cdocho porque presentación por clase 1una bacteria
productora de toxinas notienen nada que ver con estochapeau uno no juega se de 40 llegandojuega un rol crítico porque sé de 40leandro
es el que aporta la segundaseñal de activación de los linfocitosb si no hay colaboración tv no haypermutación y para neutralizar unatoxina
necesito anticuerpos de altaafinidad con cd40 ligandos y por elpapel esencial que cumplen lacolaboración que se establece en latefaf entre
las películas y elimpositor de dos células nk no lascélulas nk son críticas inmunidadantitumoral e inmunidad antiviralcélulas dendríticas
plasmocitoides soncríticas en inmunidad antiviral y enautoinmunidad quiere decir que lacorrecta se de 40 llegando por el rolque tiene en
la colaboración debe 17o damos la opción a la pregunta 17 loslinfocitos t cd4 una y expresarse de 25yo no lo naifno sé de 25 la cadena
alfa del receptorpara interleuquina dos que confiere alestilo dinero que se expresaconstitutivamente alta afinidadempresarial falla
entonces agarramos conla altísima final a y l 2el cd 25 lo primero que le pasa a laexpresión de 25 a un linfocito t cuandose activa lo naif o
rating no expresansede 25 cosa que sí hace unasubpoblación de células t que son lascélulas t regulatorias naturaleshacerlas regulatorias
naturales quesalen del último expresan saliendo 25pero usted se dé cuatro convencionalessólo después de activarse expresarsede 25-11 la
primera falsa la segunda seteclea 4la expresión es constitutiva o no nosexpresa las 36 48 horas post activaciónes falso o nike no expresan
los genesque codifican el receptor antigénico teestoy hablando de nuestro dinero alfabeta en este caso están en suconfiguración germinal
en un t cd4 naifsí o no que no configuración germinales cuando los segmentos b d i j que vana dar origen al dominio variable elreceptor
están separadas hitos en elgenoma un linfocito t naíf ya pasó suantojo genia y fue seleccionado ya esosregalos operaron de acuerdo en
qué tipode serlo a ustedes podrán encontrar enconfiguración germinalal receptor te en el último citóperfecto al último citó en losprimeros
estadios cuando entra demédula ósea de médula ósea al timo yen qué otro tipo celular en unhepatocito en un filo gasto si tienen lamisma
aportación génica sí o no sitienen los fragmentos vez dijo está loque no tienen son las enzimas requeridaspara reordenar esos fragmentos
en todala configuración final la tienen entodas las células que no forman partedel sistema inmunetambién los macrófagos también
lasdendríticas y también en loslinfocitos b porque le ordenan losfragmentos para el receptor b pero nopara el receptor tentonces en esta
déjeme recordar laincorrecta la vez incorrecta la ce esincorrectaentonces la opción correcta es la devamos a 18oh oh oh oh oh oh
avanzamos nadie le 2induce la potosina células tregulatorias naturalestodo lo contrario las células tregulatorias naturales son
absolutamentedependientes del aire dos parasobrevivir y tiene una característicarelacionada con la pregunta anteriorempresa muchísimo
sede 25 y el hechoque presentan tose de 25 que es elreceptor de alta fría para el edos haceque secuestren toda la interleuquina dosy eso es
un mecanismo crítico en lainmunosupresión mediada por células tregulatorias naturalesentonces no induce apoptosis la primerafácil life
alzasegundo es producida por las células tregulatorias naturales de chile 2 no noes fuente importante de células tregulatorias naturales y
media y actuarcomo mediadores efecto supresor tampocola sobrevida de las células tregulatorias naturales depende de lapresencia de
interleuquina 2absolutamente sí que activa losneutrófilos para nadapregunta 19ojoel factor de transcripción aire factorde transcripción
aire está relacionadocon la ontogenia t y está relacionadocon quien con el epitelio típicocortical lo medular medular el epiteliotípico
cortical tiene unacaracterística particular y el medularotra distintael cortical la característica que tieneparticulares que expresa un proceso
máspromiscuoen cuanto a las secuencias donde partepara generar más péptidos un procesomás activos y quieren el epiteliotípico medular
la característica quetiene única no compartido por lacorteza que presta el factor detranscripción aire participa en laselección positiva no
participa en laselección negativa no la positivapreviene la apoptosis de ti mocitos autoreactivos falsa o correctael factor aire va a tratar de
matarcélulas o de prevenir su muertematar para promover la muerte todos loslinfocitos t auto reactivos autoreactivos auto reactivos
reactivo frentea componentes propios pero si estáinvolucrado el factor de transcripciónaire van a hacer auto reactivo frente aproteínas que
no sea presa en elúltimo cuya expresión está favorecidapor el factor de transcripción aireyo no previenen la apoptosis en absolutoes
expresado por el epitelio típicomodular cierto es correcta toda lacorrecta a las 19 se fíjense quesiempre las opciones son muy
sencillasvamos a la pregunta 20o en relación al suizo típico cullencélulas b 2 ocurre en el área paracortical falsa la vida de los linfocitosy
todos los cambios transcurren en losfolículos primarios o secundariostiende a incrementar la afinidad de losanticuerpos producidos
falsoel switch es el cambio de clase de hizotipo no afecta el dominio variable porlo tanto no afecta a la afinidad ocurreluego de la primera
instancia decolaboración tv verdadero ocurre luegode la primera instancia ocurre en elfolículo secundario en el estadiocentro gasto que
involucra lareactivación de las enzimas rac1 yrasgos falso rac1 y rasgos lo único quehacen es recombinar fragmentosgenéticossi depende
de una enzima cómo se llamaesa enzima clay de la sixtina de amenazainducida por la activación de estaenzima depende tanto el switch
como la ypermutación quiere decir que enrelación al suizo típico que ocurrenson los dedos la correcta es la ceocurre luego de la primera
instancia decolaboración te vevamos a la pregunta 21poco a pocooes la correcta chicos clave no lacorrecta es up todas las máquinas
queparticipan en el tráficosiempre se van a pegar e inmovilizar enla cala luminal tanto el endotelio planocomo el endotelio de ben hur las
altas yse pegan porque la cara luminal empresamolécula fuertemente año nicas que sonlógicos a mí no aplica nos entonces eneste caso la
king of china csl 19 que esuna de las dos que permite laextracción de un tena y on vena ir alinterior del ganglio linfático estáquimoquina
se una molécula sanyoúnicas empresas en la cara luminal escorrectola molécula sicam 1 y candados no sonintegrinas son pertenecen
lasuperfamilia de inmunoglobulinas porqueen su estructura tenemos un dominiosesión terminó ácidos unido porpuentes y sulfuro que
forman un buclelas integrinas son las que ustedesconocen como por ejemplo el f1 vacunomacros están hoy comunicando sonmoléculas
pertenecientes a lasuperfamilia inmunoglobulinas losanticuerpos naturales de isotipo dije meinducen la apoptosis de célulasinfectadas por
bacteriasintraventriculares es falsolos anticuerpos naturales puedenautorizar a las células apoptóticaspero una vez que ya están las
boticaspara que sean creadas y degradadas en elinterior los macrófagos pero no inducenla apoptosis y la última en laautógena hacerlas b1
nos observanfenómenos de recombinación desegmentos genéticos que codifican paralos dominios variablessi se observan las
recomendaciones elfundamento sobre el cual se genera ladiversidad y esto ocurre tanto para veruno como para verlos con una
limitaciónes similarla amplitud del repertorio en lascélulas b 1 y sola2 tiene un repertorio entendiórepertorio como colección de
clonessimilar la b1 y b2 olave une la demarginales de un repertorio másrestringido tiene un repertorio másrestringido muy focalizado en
elreconocimiento hidratos de carbono peroese repertorio está integrado por milesy miles de colores distintoschina recombinación de jb j
no haygeneración de repertorioentonces es falsa entonces la correctaes la 21 a 22vamos a la opción a la pregunta 22luego de reconocer el
antígeno en elfolículo primario la célula de ventasu expresión de ese reciente escorrecta si es correcta porque porque vaa aumentar la
presión de se resienteporque tiene que ir al borde delfolículo es decir muy cerquita delárea para cortical esa es correcta laopción b es falsa
la permutación perono el cambio isotipo dependen de laenzima hay de ambaslos dos fenómenos dependen de la enzimaaire por lo tanto es
falsasé un punto que hemos insistido en lapregunta anterior la y permutaciónrequiere de las enzimas algunos rasgosfalso requiere de ahí
de rac 1 gradosestán involucradas en el fenómeno derecombinación de fragmentos genéticosque ocurre durante la ontogenia en
losórganos linfáticos primarios y losanticuerpos y gm pueden mediar lacitotoxicidad celular dependiente deanticuerpos falso no tenemos
un poquitoen esta última opción para introduciruna nota aclaratoria que a veces generaconfusión ustedes la cedeao sitotoxicidad celular
dependiente deanticuerpos su mecanismo citotóxicoonline hacerla efector a una célulablanco que está recubierta poranticuerpos y la celda
efecto ahorareconoce el fragmento defensa delanticuerpo la destruye acuerdo hay dossistemas uno de los sistemas estéamañado por
anticuerpos y gy el otro por anticuerpos y gentonces la pregunta es quiénes son lascélulas efectoras en cada caso si elanticuerpo que
sensibilice a la célulaes y glas células efectoras pueden serneutrófilos macrófagos células nkpara el eje funcionan neutrófilosmacrófagos
células nk para y gquién funciona como son las efectorasmonocitos eosinófilos y plaquetasrepito para ig monocitos y no fijos
yplaquetaspero son solamente esos dos isotipos laii gm en ningún lugar induce a dsvamos a la pregunta 23 o oh oh oh oh ohopción a las
células th1 y th2 con uncumplen un papel relevante en el controlde las infecciones virales falso las th2en defensa antimicrobiana
únicamente nodefenderé parásitos helmintos noinfecciones virales y tampocobacterianasla opción bla célula de uno cumple un
papelrelevante en el control de la infeccióntuberculosa los anticuerpos no cumplenningún rol protector en la infecciónpor mycobacterium
tuberculosis ladefensa estado básicamente por célulasth1 el tc de 8entonces me las células b 1 ni lascélulas b 2 cumple un rol protectivo
endefensa frente a tuberculosis hacerlath17 cumple un papel relevante en elcontrol de las infecciones fúngicascorrecto por bacterias
extracelulares ofúngicas en donde en piel y mucosasdecir que él hace es correcta y lascélulas t regulatorias de tipo 1 queson células t
regulatorias fox petrolnegativas e hindú shiv les producenfundamentalmente no tgf beta sininterrumpir la 10 que decir que estatambién es
incorrecta la que producentgf beta son las células t h 3 que esel otro su set de territorios indioschile vamos a la pregunta 24 a
vecesterminamos hasta la 30vamos nomás en reglaen relación a las propiedades quecomparten células dendríticasconvencionales y
plasmacitoides ambasexpresa un patrón similar de receptoresde tipo toll es absolutamente incorrectalas dendríticas plasmocitoides
tienenbásicamente una expresión importantede receptores de tipo toll 7 y 9 en doso mal es si las convencionales tienenprácticamente
todos los receptores tollsiempre que las convencionales estemoshablando de inmaduras porque cuandoempiezan a madurar todo lo que
sonreceptores se pierden o se pierden engran medidaentonces la primera es falsa ambosingresaron los ganglios linfáticos porvasos
linfáticos aferentes falso lasconvencionalessi lo hacen las promos y todo les entranpor vía telemática y expresanconstitutivamente se
resiente y él esel etna a tal efectoambos presentan eficiencia similar paraactivar linfocitos t nair falso lasdendríticas convencionales
madurassi activan hay las plasmacitoides jamásla correcta es la de que señala que sonincorrectas las tres opciones previas 25o los niños
menores de un añopresentan en relación a los jóvenesadultos opción a un repertorio te demayor diversidadel repertorio t básicamente se
generadurante la vida fetalél sí que no hay grandes diferenciasentre el chiquito chiquito reciénnacido un adolescente entendió elrepertorio
como la colección de clonestanto t jovela primera opción es falsa uncompromiso en su capacidad de respuestade las células b marginal
del vaso silas células b 1 y b2 adquieren sumadures a los dos años y eso permiteque procedimiento tremendamenteimportante en los
chiquitos menores dedos años antes se morían todos enlista de esperaclaro permite trasplantes aboincompatibles si ustedes jamás van aser
un individuo adulto un trasplantealgo incompatible porque un rechazohiperagudo si ustedes son b y hacer unrechace así y reciben un
trasplante dealguien que sale la expresióndiferencial de agua y la presenciaanticuerpos induce un rechazo hiperagudolos chiquitos al tener
una capacidadefectiva de producir anticuerposnaturales que son en última instancialos responsables del rechazo hagoaceptan rechazos
hago incompatiblesfue la segunda opción la opción b escorrecta vamos a la opción se una menorfrecuencia en sangre periférica
delinfocitos b nair esas incorrecta y siyo le digo una mayor frecuencia delinfocitos vena y un chiquito de un añofrente a ustedesel
chiquito tiene más linfocitos bnayif no podemos medir muy fácil noimporta comacomo ustedes tienen más frecuenciaquien se enfrentó a
más desafíosinfecciosos un chiquito del año ustedesustedes tuvieron más tiempo y yo tomoun anciano una persona de 70 años
lapoblación de ben ayliffe a serminoritaria minoritaria proyecto un 20 yun 25 por ciento un anciano de benayliffe y un chiquito durante el
primeraño puede tener de vena y un 80 a un 90y un 95 por ciento de acuerdo sobre laopción correcta la 25 b y debo laúltima que ya
mencionamos una capacidadmayor para rechazar trasplantes decorazón a boeing compatibles no tieneuna capacidad muchísimo menor y
eso lousamos para hacer trasplantesavn compatibles vamos a la pregunta 26terminamos en la 30alas moléculas de clase 1 y 2
muestrancomo rasgo similarla presencia de un surco que comprometela participación de las dos cadenas queintegran los hetero dineros
falso ya lomencionamos antes la molécula de clase1 el surco está formado solamente porla cadena al fala longitud del péptido que
albergaráalbergarán el surco falso los extremosson abiertos en la molécula de clase 2y el péptido que alojan a más largo elnúmero de
moléculas diferentes quepuede ser expresado en las superficiesnace la presentadora de antígenoprofesionalla presentadora antígeno
profesionalexpresan tanto clase 1 como clase 2pero pueden expresar seis productos declase 1 como máximo y 12 productos declase 2 que
ya lo mencionamos quieredecir que falsotodas son incorrectaspregunta 27 refería plasmocitos de vidamedia larga producen
anticuerposcondominios variables iguales a lospresentes en los linfocitos b 2 naïrque le dieron origenrecuerden que está el fenómeno de
ypermutación que afecta al compartimentob pero no al té en los de una cosasimilar a ésta sería correcta en lo veno porque casi todos los
planes van a ypermutar 11 por lo tanto la secuenciaprimaria va a ser diferente la opciónes falsa la citosina y el 21 promueve suuso y diga
de los plasmocitos de vidamedia larga para nada y el 21 es unacierto quina cuyo principal papel en larespuesta b es cuadro conducir a
ladiferenciación de los linfocitos tnaïr ente foliculares helpers pero enabsoluto son factores sobre vida paralos propósitos que están
anidados enla médula ósea sufran y permutaciónsomática para nada los que sufren ypermutación somáticas son los planosblastospor lo
tanto es la 27 de todas lasopciones son incorrectas pregunta 28cuál de los siguientes fenómenosocurre en el transcurso de la
respuestainmune a la expresión de fox p3 en elepitelio team ico es falsocif b 3 es privativa su expresión delos linfocitos t todas las células
queexpresa todas las células t queexpresan fox que tres son células tregulatorias naturales no es privativadel oestelos tres naturales todos
peroabsolutamente todos expresan fox petréshaythe regulatorio que son inducirlesque también expresan fondos buitresy por último hay
células t que no sonregulatorias que al activarse expresanen forma transparentefox de tres conclusión esto es falsopero el concepto que les
queda es quefox p3 nos un marcador que permiteidentificar a una célula t regulatoriade acuerdosegundo el desarrollo de memoria b sinla
previa formación de centrosgerminales estamosvuelvo a la pregunta ha anunciado cuálde los siguientes fenómenos ocurre eldesarrollo de
memoria vez sin la previaformación de centros germinales noocurre jamás el centro germinal esnecesario para el switch para
lamaduración de la afinidad y para lageneración de memoria inmunológicaopción se le ocurre o no ocurre laproducción de anticuerpos y
gm porcélulas b 2 activadas por antígenospolisacáridos solitos no asociados aproteínas que dijimos que ocurríacuando un ave 12 enfrenta
unpolisacárido energía y muerte de lacélula de uno sí puede hacer esto perola zona b2 noy por último que es la correcta lainteracción de
dominios nopolimórficos de moléculas de clase 2con cd4 las moléculas de clase dosinteractúan con cd4 tener un dominiopolimórfico así
como también lamolécula de clase uno interactúa condominios no polimórficos en cd ochodecir que la de es la correctavamos a la
penúltima de la queresolvemosevamos a la opción a en relación lassiguientes afirmaciones los patronesmoleculares asociados a
patógenos pamspresentan las siguientes propiedades sonexpresados por los microorganismos perono por las células humanas cumplen
unpapel destacado en la sobrevidapatogenicidad de los del microorganismoy son compartidas por un amplio grupo dediferentes
microorganismos es correctoson las tres condiciones en ladefinición de lo que es un pub esabsolutamente correctolos receptores de
reconocimiento depatrones reconocen para monspero no moléculas propias a célulashumanas es correcto no porque reconocentamps la ce
los hidratos de carbonosexpresado por las células humanas en susuperficie son reconocidoseficientemente por los receptoresleptina tipo
sé que es una de lafamiliafalso los receptores latina tipo sereconocen particularmente dominios en elhidrato de carbono ricos en manos a
unfucosa y nuestros hidratos de carbono noexpresan esos motivosentonces es falso y la de los receptoresde reconocimiento de patrones
reconocencomponentes que resultan de clivaje delcomponente s3 falso los componen losreceptores para componentes delcomplemento
no son receptores dereconocimiento de patrones tanto sereunó se re 12 retretes y cerré 4 noson receptores de reconocimiento
depatronespregunta 30 en relación la molécula ycada uno se encuentra asociadaglicosaminoglicanos que todas estasmoléculas and johnny
cash no lasquimiocinas y l8 cese de 19 veces el 21son los que se asocian a los gags en lacara luminal no icam uno interactúa cony que
ambos la perla opción b no icamuno interactúa con integrinas que puedeser mac 1 y la f1 que la opción seinteractúa con el f1 y macu no
es lacorrecta de acuerdo para terminar unpequeño consejo acerca de cómoestudiar la manera de estudiarbásicamente para aprender esa
parte deun libro todos ustedes deberíanestudiar de un libro y con esoaprenden en la urgencia y supongamos queusted estuviera otras
prioridades notuvieron tiempo o somfy acaso lo queustedes quieranhay un esqueleto vertebral que con esono alcanza para saber en la
materia perocomo primer paso que son todas lasdiapositivas que integran los seminariosy el cuestionario de las tutorías se el70% de las
preguntas salen de esosfilminas que a veces no estándesarrolladas y para eso está elcomplemento del libro y de loscuestionarios para las
tutorías que leda muchísima importanciamucha suerte en el examen a todos chicos

clase 8:
buendía chicos empezamos a doscuestiones antes de empezar con elcontenido del tema de hoy primeroesta semana vamos a pegar en
cartelerauna serie de actividades optativas paraustedes primera aclaración las activasoptativas el contenido estas actividadesnos evalúa en
ninguna evaluación yoral y escrita así que no forma partede lo que es programático nuestro porlo tanto se anotan estas actividades losque
tengan tiempo y ganas de hacerloqué tipo de actividades optativas hayun taller práctico para tipificar laleucemia por citometría de
flujoactividades en casa cuna discusión conlos médicos de sala de pacientespediátricos que están sufriendodistintos tipos de
inmunodeficiencias untaller que no sabemos si es de 12 díasa la tarde sobre nuevas modalidades eninmunoterapia etcétera
quenotificación para que se metan unpoquito aquellos que tengan interés encómo a partir de una muestra ustedescaracterizan y fenotípica
que notipifican una muestra que un pacientechile positivo en todos saben qué tipode virus tiene y con quién tienen quedarleen lo que
respecta inmunoterapia h tratoes insistotodas las actividades tienen un cupobastante limitadonos anoten ser aquellos que más o
menosestán seguros de poder concretarlaspues sin otros compañeros quedan afueraporque en casa cuna no podemos meterpara discutir un
paciente en la sala conel paciente internado 50 personas tomana grupos de 810 distintos martes a las 2de la tardele repito entonces no es
una actividadcuyo contenido va a ser evaluado es paraaquellos que tengan tiempo ganas yquiere extender un poquito más
losconocimientos primer cuestión segundacuestión en relación a los exámenes yal resultadohay muchos de ustedes o en general queestán
con notas de 567 cetram ustedessaben que si tienen notas de conceptobuenacon el ayudante que está a cargo de latutoría aquellos que
promedian inclusosiete van a poder ir a un desempate oralconmigo para ver si promocionan la ideaes que si llegan a 7 consigamos
queestarían en condiciones de promocionarle vamos a dar una mano es decir aquelque saca 15 organizar sacarse un 9 estotalmente dable
psoe sacaron 9 en elsegundo primer parcialustedes tienen es un esfuerzo importanteporque aprenden todo lo que simbologíay en la
segunda parte es donde ponemosen marcha los mecanismos inmunológicospara estudiar qué pasa cuando sucedendistintos tipos de
inmunopatología deacuerdo entonces me tracé las pilas coneso aquel que tenga cinco lobas que latoalla trata de promocionar que
estotalmente dable lograr ese objetivoalguien tiene alguna duda que quieraconsultar bien vamos a la clase de hoyentonces la clase de hoy
tiene untópico central que es evasiónmicrobiana a la respuesta inmune y vamosa dar sólo algunos conceptos sumamenteintroductorios de
evasión tumoral a larespuesta inmune en relación a primerocomo título evasión microbiana larespuesta inmune elevación
microbianacomprende un conjunto de mecanismos dedistinta naturaleza y cuanto máseficientes son estos mecanismos deevasión más
patogénico es elmicroorganismo de qué se tratarepasemos un poquito la clasificaciónfuncional de los distintos tipos
demicroorganismosnosotros hablamos en los primerosseminarios de tres grandes categoríasmicroorganismos patógenos microorganismos
oportunistas ymicroorganismos no patógenos ointegrantes de la flor ha comenzado losmicroorganismos patógenos son
aquellosmicroorganismos que si el inóculomicrobiano en un sitio dentro nuestrosuficiente causan patologíael acuerdo no forman parte de
la floracomensal no se comportan comooportunistas que vamos a pasar arribalo que significaba patógenos son que esel número de dichos
es suficientevamos a manifestar una patología losoportunistas son aquellosmicroorganismos que causan patologíasiempre que hay algún
problema en elhospedero que significa algún problemaen el pedal dero básicamente que sea unpaciente que manifieste algún tipo
deinmunodeficiencia primaria es decirrazones genéticas o secundariapor ejemplo secundario a infección porejemplo el sida que es el
síndrome deinmunodeficiencia adquiridaa consecuencia de la infección por hbesos son los oportunistas y el terceroson los
microorganismos comensales quesalvo circunstancias muy especiales nocausan patologíaqué diferencia básicamente ése trestipos de pato
de microorganismos laeficiencia con la cual evaden larespuesta inmune y un microorganismo esun microorganismo patógeno es decir
quetiene una formidable capacidad de evadirla respuesta y memoriaeso es lo crítico para con mecanismosse ha considerado un
microorganismo seha considerado patógenoempecemos por el primer mecanismo depatogenicidad esto es privativo de lasbacterias y se
refiere a un su grupo debacterias que presentan una cápsula unacápsula bacteriana compuestabásicamente por hidratos de carbono yesos
hidratos de carbono tiene unapropiedad interrumpan si hay algo que nole cierra estos hidratos de carbono noestán conjugados a proteínas
y eso vaa tener consecuencias importantes encuanto a la calidad de la respuestainmune que van a poner en marchaexisten tres tipos de
microorganismoscápsula dos que son muy importantesle tocó pneumoniae neisseriameningitidis y hemofílicos influenciatipo b y la
importancia está dada poreste cuadro que habla sólo demortalidad mueren 1,5 millones de chicosbásicamente chicos menores de dos
añosde edad a causa de estas infecciones poraño en todo el mundo y en esta gráficaque tenemos acá ven para que tengan unaidea de las
dimensiones de la cápsulaporque se va a tener que ver con suscondiciones de patogenicidad la cápsulaque ésta es una cápsula en
síntesisen fase de crecimientofíjense que es todo lo que está eneste color tipo rosadito y esta es labacteria decir que realmente
esprominente no es una pequeña envolturasino que es una envoltura entretejidatremendamente gruesa porque esimportante que sea
tremendamente gruesaporque vamos a ver a las próximas yapositivas la localización de los pubsmicrobianos particularmente
bacterianoslos punks bacterianos los másrelevantes donde están ubicados en lamembrana en la membrana en la envolturaa diferencia de
los pubs virales losfans virales está en el interior de losvirus porque los principales bancoscentrales son los ácidos nucleicospilares todos
estos unacobertura tremendamente importanteporque ocluye inhibe a una bacteria quepresente los pams a los receptores
dereconocimiento de patrones todas lasceldas de la inmunidad innata le cuestamucho más reconocer un mecanismo unmicroorganismo
cápsula dado que unmicroorganismo que no presenta cápsulay después vamos a ver otros mecanismosde evasión mediadas por esta
bacteriano estamos hablando de una patología depatologías infecciosas de tremendarelevancia en patología humanaparticularmente en
edades pediátricasbien uno de los problemas que tuvimos enel parcial es que las preguntas que eranlineales en general fueron
respondidasbien de aquellas preguntas queinvolucraban integrar conocimientos nofueron respondidas también entoncesvamos a tratar de
repasar en la medidaque vamos adelantándonos en esto que esmecanismos de evasión vamos a tratar deintegrar un poco para repasar en
elperfil que un poquito más le costóustedes primero si está es un reto conomonia o cualquiera una bacteriacápsula da recuerdan
recordemos loimportantecuál es el mecanismo inmune centralpara combatir este tipo de infeccionesestamos hablando repito de
infeccionespor bacterias cápsula das más allá decuál sea la identidad particular de esabacteria cápsula da esto genéricojamás vamos a
preguntar algo particularla fagocitosis mediadas por anticuerposy el complemento vientos que tengamos unpoquito para repensar
fagocitos ymediada por anticuerpos como actúa unanticuerpo un anticuerpo tiene dosgrandes maneras de actuar si no no sirvepara
absolutamente nadaun anticuerpo actúa como anticuerponeutralizante o activando funcionesefectoras a través del fragmento efeséno sabe
actuar de otra manerachi que significa un anticuerponeutralizante significa que eseanticuerpo neutraliza la capacidad delpatógeno de
infectar infectar elepitelio infectaron hepatocito infectaruna célula pulmonar es un anticuerponeutralizante porque podrá actuar
comoanticuerpos neutralizantes porquebloquea un equipito pp justo está en loque llamamos receptor de la bacteria delparásito de lo que
fuese inhibe lainfección es un anticuerponeutralizante sin los anticuerposneutralizantes para actuar como talesnecesitan tener una
característicanecesitan actuar con alta afinidadjamás vamos a preguntar qué significaalta afinidad pero sí tienen que pegarmuy fuerte
porque porque si elanticuerpo tiene baja afinidad se le vaa pegar pero cuando la bacteriainteractúe con su receptor comoinvolucra una
unión de alta afinidad vaa desplazar el anticuerpo es decir quela fuerza del mundo el anticuerpo tieneque ser superior a la fuerza de
uniónde la de zinc a en este caso bacterianaa su receptor en las células que va ainfectar si estoy hablando entonces deanticuerpos de alta
afinidad esosanticuerpos de alta afinidad jamás vana ser producido ni por ser la b1 ni porzonas marginales sólo van a serproducido por
ser los videos porquesólo las células b 2 colaboran con losde foliculares y crean centrosgerminales y el centro germinal en larazón de ser
de tres propiedades larespuesta inmune o moralcuáles son a su juicio típicomaduración de la afinidad y generaciónde memoria
inmunológica chinos un b2que colabora no puede tener estoentonces en este caso el anticuerpoactúa como anticuerpos neutralizantesno el
anticuerpo actuar activando dosfunciones efectoras 1 promoviendo lafagocitosis porque tanto los macrófagoscomoneutrófilos tiene
receptores para elfragmento fcd los anticuerpos y gy por otra parte ese anticuerpo queestá pegado a la superficie de unabacteria para
poder activar la víaclásica del sistema complemento la víaclásica del sistema complemento cuandose activa conduce a un conjunto
defunciones algunas en este caso sonimportantes y otras nola función política acá no es enabsoluto importanteel anticuerpo pegado a la
superficie dela bacteria e insisto porque me pareceen el análisis de las notas lo quepesó es que este tipo de preguntas cosaque suele pasar
en la que cuesta unpoquito másel anticuerpo va a funcionar comogatillo de la producción de dos cosasactivando el complemento por un
ladogenera 65 a que es el principal quimioatractantes de neutrófilos monocitos ymacrófagos y por otra parte paragenerarse 3b que se va a
unir en formacovalente y funciona como una opcióninahme acuerdo que cuando yo digo que en unainfección frente a bacterias
cápsuladas y requería los anticuerpos no es enfunción neutralizante sino parapromover la fagocitosis y activarcomplementoestamos de
acuerdo alguna duda de estopor qué decimos o qué es lo que hacela que la cápsula bacteriana sea unelemento que confiera
mayorpatogenicidad a la bacteria que laportabásicamente por estos tres motivos yjamás salimos de estos tres motivos porlo que ya
mencioné porque tiene unaestructura prominente y es como un granrollo entre tejido sobre toda lasuperficie y nivel reconocimiento
depancepor ejemplo el ácido take hoy conácido el hipotético jcco ellipopolisacárido reconocido en estecaso por todo el 4o motivos ricos
enmano sofocos ha reconocido por losreceptores lectina tipo se quedanexcluidos y no son mostrados entoncesuna alerta porque la cápsula
estácompuesta por hidratos de carbono queles quede claro en la cabeza que estoshidratos de carbono no son ricos enmanos ahí fucosa dos
no son reconocidospor el sector eléctrico nati posee engeneralustedes no es siempre así pero seríaentrar una complejidad estructural
queno tiene sentido para un curso de gradopiensen que las cápsulasustedes están formadas básicamente poruna alta densidad de residuos
de ácidosiálico sí que son los que tienennuestras propias células y entonces laprimera propiedades que ocluye inhibe elhecho de poder
mostrar sobre susuperficieligando para los receptores dereconocimiento de patrones segundoinhibe la activación del sistema
delcomplemento a través de las tres díasbásicamente porque si tenemos en lacabeza que las cápsulas están formadasbásicamente por
estructuras social ycon repetidos lo que tenemos que elácido siálico es el factor al cual seune un factor que anda dando vueltas enel
plasma que es el factor h y el factorhlo que hace es capturarse 3b y alcapturarse 3b hace varias cosas pero nodeja que progrese la
secuencia deactivación del complemento a través deningunalas vías inhibe la formación de lasconvierte a 65 y por otro lado facilitael
clivaje ds3 vez por la proteínaplasmática y muy importante este asuntode inhibir la activación delcomplemento y tercero induce
unarespuesta humoral restringida por quéporque los únicos que van a poderresponder a polisacáridos capsular eslos únicos son las células
de una delas células de marginales porque porqueson hidratos de carbono con quésingularidad no están asociados aproteínas que
estuviesen asociadoproteínasotra sería la historia pero la inmensamayoría de los polisacáridos cupsuárez no están asociados a proteínason
reconocidos los hidratos de carbonocapsular es por ser las de uno y por serlas de dos sí pero a las células b 2el hecho de no estar asociado
a unaproteína cuando lo reconoce recibeseñal uno pero no recibe señal dosmuere por apoptosisen cambio las células b uve marginalesno
requieren señalados y por lo tantopueden activarse y esta respuesta tienedos o tres características es unarespuesta muy rápida demora tres
ocuatro días que es una respuestafundamentalmente anticuerpos y gm debach afinidad y se produce en formamasiva pero no genera
memoria a queespera repetir lo que les dije soncompuestas las cápsulas por lo queantes llamábamos antígenos deindependientes de tipo 2
que sonpolisacáridos que muestran epi topes enforma repetitiva no asociados aproteínas y la capacidad de respuestafrente a estos
polisacáridos de lascélulas b 1 y células b marginales delvaso no en las celdas de dos y estoexplica por qué los que se mueren sonlos
chiquitos menores de dos años porlos chiquitos menores de dos añostienen el compartimiento de b2 maduropero el compartimiento b1
marginalrecién adquiere la madurez a los dosaños de vida que usted ya deberíansaber por qué hayen la madurez que significa madurez
parauna célula b1 obre marginal del vasocuales el marcador de madurez sede 21que se dé 21 su receptor el complementoel receptor del
complemento de tipo 2por qué es importante porque estosantígenos van a activar pese a que vanen van a activar en bajo nivel es elsistema
complemento van a pegar seatreve y entonces van a poder serreconocido por ser de 21 y las célulasde un nivel marginal el vaso de los
muychiquitos no tiene prácticamente se de21 y entonces responde muy mal y estoera todo malo entonces hasta queencontramos una
aplicación buena a estoque los chiquitos menores de dos añosno expresan sede 21 en su vez marginaldel vaso y en sube 1 cuál es
lautilidad que tiene tremendo que cambióla perspectiva todo lo que estrasplantes en chicos menores de dosaños cuando ustedes hacen un
trasplantepor ejemplo un trasplante de órganosolió vascularizado van a tener quebuscar dos tipos de condicionamientosprimero que el
sistema hago del dador yel receptor o sea compatible si nopueden hacer una positivo o muy positivoporque el sistema goyo lo habrán
vistoen histología antes y en juiciotambién no es un sistema que se expresesólo sobre eritrocitos si el endotelioel epitelio también expresa
antígenosa 22 se hacen un sistema algoincompatible un trasplantesi yo recibo un riñón que tienes up loidéntico a pero idéntico a nivel
delas moléculas histocompatibilidad peroque saben compatible lo rechazó en tresdías los instruyó el riñón recibidoen tres días los
chiquitos no hacenesto entonces en los chiquitos estaparticular propiedad permite hacertrasplantes abo incompatibles lo quecambió la
historia de todos loschiquitos la mayoría antes se moríaesperando el trasplante y ahora lahistoria es otraes decir estos chiquitos no
producenanticuerpos naturales hasta el añodio dos añosesto es un repaso de lo que es unarespuesta humor al frente antígenos
teindependientes células de uno y se lasve marginal el vaso lo pasó rápidoproducen básicamente anticuerpos y gmalgo poco de
anticuerpos y gpero básicamente y gm no hay subsidiotípico o si lo hay lo hay con muy bajaeficiencia no hay generación de memoriay no
hay maduración de la afinidad ypor eso lo que tienen es un pico primeroun pico después y pueden seguirteniendo picos a lo largo de la
figura yno va a cambiar absolutamente nadaes decir hay una respuesta de estrictaen cuanto a su eficiencia por laslimitaciones que tienen
las de uno y demarginar el vasobien entonces primer asunto la cápsulabacteriana es un gran mecanismo deevasión por esas tres
cuestiones quedijimos anteschin no activa complemento lo hace conbaja eficiencia evade al sistemacomplemento ocluye y por lo tanto
sinivel reconocimiento de para mvs porreceptor de reconocimiento de patrones ytiene una respuesta que no generamadurez no genera
memoria no generamayor afinidad en el tiempo de acuerdoeso es cápsula bacteriana de ahí nosalimos no hace falta que sepa mássegundo
un mecanismo genérico deevasión para muchos diferentespatógenos es cambiar los antígenos queexpresan en su superficie ya
quesignifica cambiar que si tengo un bichoque expresa el antígeno a un segundovídeo relacionado a expresar unantígeno bentonces yo
primero en efecto con heladay produzca anticuerpos para reconocer apero no van a reconocer ave nos veamoscómo se da este fenómeno
en lasbacterias cápsulas si tomamos elejemplo de éste tocó con la humanidadno se puede infectar año año contratócon moon jae y
padecer patologíasinfecciosas que pueden llegar a unaneumonía o afectar la vía respirarahora alta depende del nivel de lacompetencia que
tengamos acá falta un 9hay 90 y 10 tipos diferentes quesignifica que el streptococo neumoniaeque es una bacteria tengan o
veintiúnserotipos diferentesacá tengo algunos serotipos dibujadosque decir es la misma bacteria pero enel medio ambiente y en los
reservoriostanto humanos como animalesexiste un estreptococo que tiene esteantígeno que esa y otras te tocó conneumonía que tiene un
antígeno que veotro que tiene ese otro que tiene deetcétera que significa que expresa lamisma molécula sí pero con
pequeñasvariacionesentonces el perfil de pito pérezantigénicos es distinto que significaque yo este invierno puede pescar unainfección
por estreptococo pneumoniaede tipo a pero el año que viene cuandovenga el próximo invierno me puedo golpor ahí tengo memoria frente
a éstepero como mis anticuerpos parareconocerle pito pkk está simbolizadocomo amarillo pero no este club yallamar éste tocó
pneumoniae tipo b mepuedo pescar una infección y como elmedio ambiente en capital federal hay 90y un serotipo distinto durante 91
añosme apoyó y pescando una atrás de laotra y atrás de la otra de acuerdoentonces no es que una bacteria cambiasino que ya tenemos
bacterias que tienendistintos perfiles a nivel de pitopérez antigénicos y como la respuestainmuneinsisto es una bacteria cápsula da
elanticuerpo es lo central para la defensay los anticuerpos se caracterizan porser tremendamente específicos sígeneró memoria y un
anticuerpo de altaafinidad frente a esto no me va aproteger todos el hecho de que existantantos serotipos distintos serotiposdistintos no
quiere decir otra cosa quetener distintos epítopos antigénicosexpresados en la superficieme acuerdo yo por ahí en una poblaciónlogramos
en invierno una respuestatremenda contra éste por el próximoinvierno empieza a ser prevalente la cutel la se pa ve de éste tocó
conmuniáinpodemos enfermar y así año tras añode acuerdo que es un mecanismo deevasión importante que permite quecontinúe en el
tiempo y pidiendológicamente la infección porestreptococo neumonía de que hacemosfrente a estoacumulamos entonces como
vacunamosvacunamos con vacunas polivalente porquesi no no estamos protegidos si vacunamoscon algo con él polisacárido o con
epitope que portan polisacárido de unosolo de los grupos no podríamosinfectar por el restoentonces hay dos tipos de vacunas unavacuna
que se usan adultos que estácompuesta por 23 polisacáridosdistintos que permiten cubrir losserotipos prevalentes en una
determinadacomunidad a cara que se usa en el país23 valientes pero cuál es el problemade esta vacunaesta vacuna son hidratos de
carbono síque se fabrica en el laboratorio son 23hidratos de carbono metido junto con unadyuvante siempre que utilizan unavacuna y no
está el bicho siempre van ameter un ayudanteno hay vacunas con una moléculaantigénica en ausencia del bicho que notenga yo antes
porque necesitamos elayudante cómo funciona juvanteny unavacuna y más particularmente porquenecesitosi yo y mucha ustedes solos y
moon hizopor es un hidrato de carbono pero sifuera una proteína también necesitaráun ayudanteen cambio si yo inmunizó con el
bichoentero no necesito el ayudante de seruna pregunta conceptual porque elayudante le confiere inmunogenicidad acualquier
componente microbiano por unaproteína o un hidrato de carbono que eslo que no tiene adornándolo pumps si yometo la bacteria esa
bacteria mostrar ensuperficies y estoico hipotético lp slo que fue ese entonces tiene para mvsendógenos perazzo trabajar con
uncomponente tengo que adicionarle parabush o dams y en realidad los adyuvantesfuncionan como dams y confiereninmunogenicidad al
antígeno entoncesvolvamos a la vacunala vacuna ésta es una bácula compuestapor 23 polisacáridos distintos se usaen el adulto no se usan
los niñosmenores de dos años porque no se usanporque los niños menores de dos añostienen tremenda dificultad pararesponder e hidratos
de carbono porquepor lo mismo que dijimos de unibemarginales del vaso no funcionan bienque les damos a los chicos una
vacunaconjugada aunque es una vacuna conjugadaes una vacuna conjugada donde agarrólos polisacáridos de las cepasprevalentes
peronómetro lospolisacáridos solos los con jugo los 1a través de unión covalente no importacómo con una proteína todos ustedesestán
vacunados frente a toxoidediftérico chihentonces esa proteína puede ser toxoidetetánico toxoide diftérico y quéventaja tiene entonces qué
tremendaventaja tiene entonces acoplar unhidrato de carbono a una proteínaveamos sino está orientada básicamente unafuerte respuesta b
1después vamos a ver en algún problemaen las tutorías no está orientadabásicamente hacia b2el asunto es que lo que se observó conla
vacuna polivalente 30 polisacáridoscapsular es es que la protección excedeun poquito lo esperado pues dar unaprotección por un año y un
año ymedio y eso porque si bien las célulasb un envío marginales del vaso nogenera memoria aumentan cuando bolsas elantígeno
proliferan y se expande en elpool de células respondedoras ysobreviven más en el tiempo no lamemoria en el sentido clásico que
duratoda la vida pero si ese pool queprolifera puede hacer que la respuestamoral sea efectiva por más tiempo sinllegar a competir con lo
que produce unplan o si todavía media larga biensaber si entendemos esto y en estosubyace lo que ustedes vieron decolaboración tvesta
es una célula vez síy fíjense lo que pasa con esta acciónla vez que expresa inmunoglobulinas desuperficie decir expresa bccréstas son la
vez reconoce un hidrato decarbono todos los hidratos de carbonocapsular ese clip se caracterizan poreste tipo de cosas expresar
múltiplespito pérez antigénicos y en estafiguracada una de los circuitos representa unepítome antigénico que se repite y quelo que pasa si
éstos son hacer la b2como que no establece colaboración tevemuere por apoptosis si es una sola deuno produce plasmocitos de villa
mellacorte produce anticuerposrecuerdo bien esto es lo que pasa conlas vacunas e hidratos de carbonoesta vacuna funciona muy mal en
loschiquitos menores de dos años vienenacá tenemos la vacuna conjugada que esel segundo de los ejemplos que lo quepasa con esta
vacuna conjugada tiene elhidrato de carbono unido de modocovalente a una proteína carreraesa proteína cargar puede ser toxoidetetánico
toxoide diftéricoorosa usando otras no importa que loconozcan y vean cómo cambia toda lahistoria de lo que la inmunizaciónel bcr va el
belly pósito bbvaestablecer una colaboración con ellinfocito t folicular gel pero éstelinfocito t folicular helper es unacélula t efecto ahora
sí o nochi que hacerla th1 y th2 th3 son todasefectoras ya antes se activaron comotales al tomar contacto con la céluladendrítica es decir
que éste es ellate película argel pero no va a ser laprimera vez que vea el epítomeantigénico ya lo vio antes en lacélula dendrítica y se
diferencianconsecuencia en célula t efectora conla particularidad de que las células tfoliculares helpers son las únicascélulas t efectoras
que ejercen sufunción en el órgano y fácticosecundario a todas las demás van paraafuera a tejidos periféricos latefolicular gel pero no lo
hace y se quedapara colaborar con el bebé en dosinstancias la primera instancia en elborde del folículo la segunda instanciaen el propio
centro germinal estamosentonces para colaborar en linfocitos blo primero que hace y es ineludible quelo haga en sendos citar el antígeno
loreconoce lo hondo cita y lo procesafíjense que es absolutamenteirrelevante en dos y está todo tanto laparte de hidratos de carbono como
laproteína pero hidrato de carbono esabsolutamente irrelevante porque el temano tiene cómo ver fragmentos dehidratos de carbonotodo lo
que pasa que se destruyenhidratos de carbono no pasa nada pero sise procesa por viendo city ca y segeneran péptidos antigénicos que
estospropios antigénicos van a serpresentados por moléculas de histocompatibilidad de clase 2 deacuerdo y entonces va a haber un
téfolicular que no tiene la menor idea dequién es este que es esta partehidratos de carbono no tiene como verlasi es un test folicular que lo
únicoque va a reconocer son péptidosderivadosde la proteína carrier estamos peroentonces fíjensefíjense que el linfocito b y ellinfocito t
en la colaboración estánviendo cosas absolutamente diferentespor eso se dice que la colaboración detve santi geno específica pero no
lepitó para especificar por qué éste esun antígeno que inventamos nosotros enel laboratorio que salvó a millones ymillones de vida año
tras año pero elantígeno que tiene una porciónhidratos de carbono y una porciónproteica este linfocitos b que luego seva a diferenciar la
plasmó citó iba aproducir toneladas de anticuerpos paraproducir tonelada anticuerpos contraquién contra el hidrato de carbonoel linfocito
vez especificó hidratos decarbonoel linfocito t es específico de laproteína carrer de alguna maneraestamos engañando con
estaconstrucción a linfocito t para quecolabore con un linfocito ve que loúnico que sabe hacer es reconocerhidratos de carbonoestamos de
acuerdo obviamente esto pasapor qué importancia tiene esto buenoque esto va a ser un plan mocito de vidamedia larga que se va a
generar memoriaesa memoria puede durar añoso puede durar toda la vida si usted seinfectan con virus al campeón van atener anticuerpos
productivo contrasarampión toda la vida que significaque van a traer plasmocitos en médulaósea que van a producir 50
microgramosmililitros en plasma de anticuerposcontra los epítopos predominantes virusal campeón se infectan los dos años ose vacuna a
los dos añosy a los 80 años van a seguirproduciendo anticuerpos lo mismo contradifteria y un poquito menos frente atétanos que la
memoria inmunológicadura- entonces la colaboración tv queinventamos acá es antígeno específicono es epi tope específico pp
peropermite entonces que haya plasmocitosque produzca anticuerpos y g de altaafinidad y que perdura en la memoriainmunológica que
consecuencias trajoesto fíjenseestos son datos afuera que suelen tenerepidemiología másconfiable que las nuestras washingtonestados
unidosfíjense se introducen la vacunaconjugada ya existían antes de losaños 90 las vacunas hay datos decarbonosin embargo en el 92
centro dulce yfíjense lo que pasa esto lo abajo sonpersonas grandes de 59 años de edad de10 a 14 que no había en este grupoetario no se
producen infeccionesseveras por microorganismos cápsula dosen este caso de mofles influencia detipo b pero los chicos chiquitos de 0
1años y de perón de 0 1 años y de 14años si se producen estas infecciones yestos son casos severos reportados en elhospital central de
washington y que loque pasa como se introduce la vacunacomo washingtonel noventa y pico por ciento largo delos chicos reciben esta
vacuna como plande calendario obligatorioacá también la tenemos incluida bajahasta prácticamente desaparecer esdecir que estamos con
esto superando uncuadro que puede llegar la mortalidad yque ocasiona un millón y medio millón700 mil muertes por año pero
sinembargo si ustedes siguen viendo laestadística ahora estamos en un millón200 mil o un millón 300 mil muertes porañopor qué porque
la vacuna no llega atodo lo que tiene que llegar ybásicamente todo lo que es el mundosubdesarrollado tiene índices devacunación muy
alejados de los idealessino estaríamos salvando por año almenos un millón de chiquitostenemos las herramientas no llegan dondetienen
que llegarsi nosotros seguimos asiática en eltiempo llegamos al año 2001 2002 y unodice qué es estosi ustedes como médicos futuros
dicenque es esto y se quedan en esto y noentienden que estos son chicos muertosestamos liquidados elijan otra carreracualquier curvita en
este caso implicaque hay miles de chicos que nos podemossalvar y se mueren que decir que eldramatismo es en la cuna del
dramatismomás alto que eso no existeincluso estamos hablando de personasañosas estamos hablando de chicos quetransita en el primer
año de vidaporque sexto que se armó un bolonquitotal cuando lo vieron por la forma deadministrar la vacuna no tieneimportancia y jamás
le vamos apreguntar pero éste un año 2002 2003se cambió el esquema de vacunación yla vacuna para hemofílicos influenza sedio junto
con la triple bacterianatriple bacteriana tiene componentes debordetella pertussis para la tosconvulsa importantísimo pero
hayinterferencia del tipo de respuestainmune no sigamos juntos es menoseficiente que si le damos separadossientes hay todo un gran
debate todo ungran debate acerca de en qué momentoaplicar estas vacunasnormalmente se aplica estas vacunas endos instancias en los
primeros seismeses de vidano hay autores que dicen que hay quepostergar un poquito porque no generamosuna adecuada memoria
inmunológicaporque los dos años a chiquito lecuesta generar memoria inmunológicasiempre que ven este tipo de curvaspresten atención
no son curvas no sontrazos son chiquitos que viven loschiquitos que mueren bien vamos a verotro tipo de variaciones antigénicas
yentonces vamos a empezar por virusinfluenzapasamos del mundo de las bacterias almundo de los virus y vamos a ver porquesiempre
que aparece algo nuevo en virusinfluenza es peor bastante peor que unapelícula de terrorprimero en virus influenza ustedessiempre que
haya alguna pregunta oalgún concepto relativo escape tienenque pensar escapa a que si acá enmacrófagos no tiene nada que hacer
elcomplemento no tiene nada que hacer olas células th17 no tienen que hacerlas células t h 2 no tienen nada quehacer quienes tienen que
hacer en virusinfluenza en primer lugar anticuerposneutralizantes y células t cd8citotóxicas y si tengo que quedarmeentre algunos de
estas dos funciones mequedó claramente con anticuerposneutralizantesbien antes de entrar en escape virusinfluenza es el agente
etiológico de lagripe a y la gripe es una enfermedadseria porque hago esto porque si noaparecería como ustedes tienen unarinitis que son
producidas por rinovirusestamos hablando de una gripe de unagripe leve no la gripe es una patologíacon se establece es una patología
seriaanualmente en todo el mundo la gripeproduce en condiciones están dadasaño tras año entre 400 y 600 milmuertes en todo el
mundofundamentalmente en los chiquitosmenores de seis meses y en la poblaciónque está por arriba de los 65 años conla gripe es una
enfermedad seria y debeser tratada como taltomamos una pregunta algunos de ustedesvan a tener dos o tres veces episodiosde gripe se va
a sentir flojito paraguardar cama van a tener 38 39 de fiebrey otros jamás jamás se van a gritaralgunos van a gritar otros no se van
aagrupar jamás porque ninguno de los queestá acá podrá ver 12 pero la inmensamayoría padecen inmunodeficiencias dosen el campo de
lo que es la normalidaden el estado de la inmunocompetenciaporque algunos de ustedes se van aenfermar y otros no se van a enfermaren
concreto porque la respuesta aalgunos va a ser más eficiente en todosvamos de vuelta a la misma pregunta porqué algunos van a generar
una respuestamás eficiente y otros menos eficienteahora haplotipo bien lo que manda es elhaplotipo a que denominamos haplotiposel
conjunto alemán del complejo mayorde histocompatibilidad de clases 1 y 2que es diferente en cada uno de ustedessalvo que tengamos
gemelos univitelinosen está cursada todos ustedes tienendistintos haplotipos ya tener distintoshaplotipos funcionalmente una
moléculahistocompatibilidad hla hl a 23 personas87 que lo diferencia del punto de vistade la funciónla a-23 posiblemente unopi tope
delvirus influenza lo presente mucho mejorya que porte 27 va a estar probado coneso pero para el 27 sirve para presentarmejor un
epítome de un rotavirus yentonces deporte 27 no va a tenerdiarreas por rotaviruspero si se va a infectar decir que engran medida el
haplotipo junto alrepertorio te que se genera en formaaleatoria es lo que determina quealgunos de ustedes enferma más o seenferme
menos no solamente procesosinfecciososhay estudios muy serios que indican queel haplotipo es también mandante enrelación a la
incidencia de fenómenostumorales y no de cualquier fenómenotumoraluna cosa es un melanoma otras causas untumor de próstata otras
cosas eladenocarcinoma células pequeñasetcéterael haplotipo manda y ello nos lleva a unconcepto en lo cual esta facultad
estáabsolutamente atrasado años y años quees el concepto de una medicina muchomás personalizado de las cuales ustedesvan a ser
protagonistas o van a sermédicos atrasados en el tiempo si haymuchísimos marcadores que sonaccesibles desde el punto de
vistamolecular y esos marcadores van a decirprimero que propensión quien la padeceuna patología y segundo quétratamiento va a ser
más eficiente o nome acuerdo muy bien hecha estaaclaración y vamos ahora el virusinfluenza en el virus influenza noimporta las
características del viruseso lo verán en microsólo quiero rescatar que en lasuperficie del virus hay dos proteínasdos lic o proteínas que son
muyimportantes la hemaglutinina y laneuroaminidasa la hemaglutininacentralmente le permite invadir célulasa ser infectadas del virus se
comportaentre comillas como un parásitointracelular obligado tiene que infectary esta proteína muy importante paramediar la infección y
son esas patitaso moléculas dibujadas en verdes haymás verdes para recalcar que es másimportantela hemaglutinina que la
neuraminidasaparticularmente en lo relativo amecanismos de evasión biencaracterísticas importantes paraentender cómo el virus
influenza escapaa la respuesta inmune lo esencialprimero es un genoma aerolínea siemprecadena segmentado tiene ocho segmentos
8pedazos de rn a presenta diversosreservorios no es importante en lanaturaleza son tres en el ser humano enlas aves y en los
cerdosobviamente el perfil antigénico elvirus influenza es distinto en el hombreen las aves y en el cerdo pero todosentonces en todos los
casos tiene unahernia compuesto por ocho segmentosdistintos y toda la clasificación tieneque ver con los cepi topes predominantesque
muestran a h1n1 significa quemuestra el epítome de tipo 1la hemaglutinina y le pitó p1 laneuroaminidasa chi que éste es el viruscon
algunos aditivos que causó espantoen el año 2009 y que hizo que en lafacultad se suspendiesen las clasesprácticamente por dos semanas
yentramos un poquito en este tema elvirus va a evadir la respuesta inmune através de mecanismos que hacen a lavariación antigénica
puso mecanismosson dos brif antigénico que involucracambios menores cambios chiquitos en lasecuencia núcleo típica del gen
quecodifica y aminoácidos de una proteínaresultante o cif antigénico que soncambios grandes reeveson cambios chiquitos chips son
cambiosgrandesubiquémonos en lo que pasa con la gripehay vacuna contra la gripe sí o no si yla vacuna está recomendada para
chicoschiquitos para madres en para madredurante el embarazopara profesionales de la salud y paragente mayor de 60 añosobviamente
para cualquier paciente quepadezca inmunodeficiencias opropensiones de cualquier tipo a pescarde este tipo de patologías es decir
unpaciente asmático enfermedad crónicapulmonar etcétera etcétera tambiénesa vacuna frente a que nos protegeporque esa vacuna se da
todos los añosesta vacuna se da todos los años porlas cosas podría ser potencialmente oporque no quieren la memoria sintécnico proteínas
que producen escasamemoria por ejemplo el toxoide tetánicogenera memoria por cinco añossi ustedes se dieron hace cinco añosiván
sector siete años van decampamento y se clavan un cabo tienenque darse el suero porque no tenemosconfianza que la vacuna tiene
memoriapor tiempo porque no lo sabemos nosabemos porqué particularmente eldoctor y técnico que hay mucho antes lamemoria aquel
trágico proteínas peroen este caso no es así no es que nogenere memoria genera memoria pero queel virus cambia año año el viruscambia
y eso denominamos gripeestacionalaño a año va cambiando es unaenfermedad seria 500 mil muertes al añoy eso se relaciona con el
tripantigénico de vez en cuando tres ocuatro veces cada centuria se producealgo que es distinto es el cifantigénico tiene hiv antigénico
lomencionó y ahora de vuelta lorecordemos hay un cambio mucho másimportanteno en cambio pequeñito en la secuenciasino
prácticamente uno de los ochosegmentos de rené acambia y porque cambia cambia pero noproducto que dos virus se combinan enuna
persona 2000 o de origen humano sinoun virus humano recombinada con un virusporcino o con un virus proveniente dealguna vez me
acuerdo un virus humano unvirus aviar en un cerdo recombinan y lapartícula emergente que lo que llevalleva todo un segmento de rené a
quelos humanosfinalmente pasa eso pasa eso en muchasocasiones ese nuevo virus que médico ocomo quieran llamarlono es efectivo y no
tenemos problemapero sí efectivoestamos ante un problema muy muyimportante muy importante porque unopiensa que con el avance de
las vacunasel avance de la ciencia que tratamostodo cubierto no queda más tranquilo noes así en absolutouno de los grandes peligros es
elsurgimiento de pandemia se decirepidemias globales en todo el planetaque con los medios de comunicación lavía aérea los tipos que
viaja enavión etcétera etcétera sedesparraman seguida y no tengamosherramientas para enfrentarlosentonces vamos primero por el tri
queresponde a lo que son las gripesestacionales y estuvimos allíantigénico denota cambios menores quienlo que mencionamos antes
cambiospequeños cambio un aminoácidocambiando los aminoácidos y cifantigénico de vino de nota cambiosmayores como consecuencia
de las reglasgenéticos entre virus que vienen dedistintas especies y es ahí dondetenemos el problema creo que ahora vienela figurita
fíjense este es el virus yesta es una persona que no porque fuevacunada o porque ya tiene 30 años yaexperimentó contacto con el virus
yentonces tienen anticuerpos que bloqueanla hemaglutinina y entonces este virusno puede infectar a sucederla blancoporque además
lotina tendrá que tocarel receptor pero está cubierta poranticuerpos no puede infectar el difinvolucra un pequeño esto tienen queser no
tres sino ocho segmentos parahacer un dibujo demasiado complicadomencionamos solamente tres cebras dereina cuando tienen que ser 8
y fíjenseque aparece un pequeño segmento tito esdecir un conjunto discreto denucleótidos que cambiaron de dóndevienen de un errónea
de un virustambién humanoahora fíjense la hemaglutinina cambio ono cambio sí cambiópara simbolizar el dibujo de cambiopoquito
dejamos todo el dibujo rojo yuna pequeña cutícula amarilla yfíjense que si antes se pegaban loscuatro anticuerposahora hay dos
anticuerpos que se peganpor algo menos definida y otros dos noqué significa esto significa quemantenemos la memoria frente al
virussomos capaces de reconocer aún estevirus no con la misma eficiencia que elvirus original pero lo vamos a originarlo vamos a vamos
a poder responderfrente al virus de acuerdo que es lo quepasa cuando hay un hiv antigénicocambia todo el segmento y entoncesfíjense
que la hemaglutinina ya lo quees la memoria inmunológica poblacionalno lo está reconociendo y eso puedecausar efectos
devastadoresentonces volvamos a la gripe estacionalno la confundan con rinitis no loconfundan con otro tipo de patologíaseste es un
reporte semanal delministerio tanto nos preocupa que elministerio de salud de la nación todoslos países no solamente nuestroobviamente
reportadas semanalmente laincidencia de casos de griperepito muere mucha gente por gripe yfíjense que acá llegamos a un picoestos son
distintos años no tieneimportancia a un pico de 50 mil reportessemanales en semana 26 y 27fundamentalmente en pleno invierno
enjulioahora sí esto es el reporte semanal delministerioesto es algo similar pero de todas lasinfecciones con si bien nos preocupa
lagripefíjense que el gran problema quetenemos y básicamente en poblaciónpediátrica no es la gripe distintostipos de virus influenza que
si losumamos toda la que siguió un 15 20 porcientosin embargo el 60 por ciento o el 70 porciento que es el virus sincicialrespiratorio
sistema muchas patologíasprevalentes el virus sincicialrespiratorio es otro virus que tiene unamanera que no no hemos logradodecodificar
cuando ustedes vayan a losque bala gala la tutoría está en casa cunasegún el mes que va a llamar a ver quesi ustedes van por ejemplo a
partir delmes que viene en junio por cada diezcamas de los chiquitos tenemos sietechicos internados por virus sincicialrespiratorio tremón
dho todos nosotrospecamos sucesivas infecciones por virusrespiratorio sincicial respiratorio peronuestra la de ustedes no pasa gran
cosapero los chiquitos menores de un añocausan efectos importantes en unafracción el virus sincicialrespiratorio para cruzar esta
patologíatambién tiene que medir la respuestainmune no se lo damosno sólo vamos a preguntar qué maneraparticular tiene para evadir
larespuesta inmune solamente porque es unapatología importante aunque no lepreguntemos nos genera memoriainmunológica ustedes
todos losinviernos se infectan sin saberlo porvirus sincicial respiratorio pero no enla memoria inmunológica pasa usted selas arregla lo
chiquito en un año no selas arreglan en un dos tres o cuatro porciento nuevamente por año mueren entodo el mundo250.000 chiquitos por
infección porvirus sincicial respiratorio y adiferencia del virus influenza el 99,2por ciento de estas muertes son en lospaíses en vías de
desarrolloquiere decir que de alguna manera nollega lo que tiene que llegar o hay malapraxis involucrada no hay otrohay acaso un cuarto
de millón dechiquitos que mueren por cosas que notendrán que morir hablando solamente devirus sincicial respiratorio y eso esuna
tragedia absoluta total y con todoslos calificativos que usted le puedanponer lo que tiene que llegar o hay malapraxis involucrada no hay
otrohay acaso un cuarto de millón dechiquitos que mueren por cosas que notendrán que morir hablando solamente devirus sincicial
respiratorio y eso esuna tragedia absoluta total y con todoslos calificativos que usted le puedanponer fíjese qué es lo que pasadurante un
período de 80 90 100 añosgripevolvemos a algunos influenza salimeesencial respiratorio la gripe lusa mil890 mató a un millón un
poquito másde lo que mata el dolor que mata la otrala infección por virus influenzaestacional día más los cambiosestacionales pero
fíjense la gripeespañola y estamos hablando de mil 918produjo entre 40 y 100 millones demuertes se repite la gripe asiática 2millones un
millón y medio la gripe dehong kongpor lo tanto cuando hace poquitos añosatrás año 2009 la organización de lamundial de la salud
declarara el niveldel nivel de alerta 6 es decir pandemiageneralizada porque había focosinfecciosos de virus que habíancometido la
tragedia de hacer chiefantigénico y en el material genéticode los virus encontramos secuenciaspropias al hombre a las aves ya loscerdos y
no teníamos con qué darleentonces pánico total al respecto seactivaron todos los mecanismos eintrodujeron vacunas que es difícilelaborar
las de un mes para otro porqueno sabemos que pitó penal a conferirprotección por eso repito pero nuevosproblemas que tienen las gripes
quedeberían estas pandemias que derivan delo que es el 'pisha' antisistemaantigénicos que no son previsiblesnosotros no sabemos cuando
ustedes leanuno que tenga ganas entre a una revistaclij ciclística tomos el new england esla revista que manda en medicina a
nivelmundial lo que sale en un grand slamterapia que se va a instrumentar al otroaño en relación al cáncer infecciosay cuando hablan los
responsables laorganización mundial de la salud lo quedicen es que estamos ante un hecho nuevode consecuencias impredecibles
entrecomillas tuvimos short es porque lapandemia novato más genteesta pandemia término y murieron entre300.000 y 400.000 personas
es decir queno se alejó de lo que era la mortalidadgeneral pero podría haberse alojado porun lugar y tmo más pero que pasó cuálfue la
diferencia que no morían losancianos porque los ancianos teníanrecuerdo de los años cincuenta de unvirus influenza aparecido dos arriba
de55 o 60 años prácticamente no moríanquienes morían trágicos que por eso sesuspendieron las actividades sesuspendieron los cines
etcéteraetcétera quiere morir a la gente jovenmoria la gente joven es decir el grupoetario que están ustedes hasta lostreinta y pico de años
morían mucholas mujeres embarazadas mucho mujeresembarazadas y mucho gente de 20 25 30años sin ninguna condiciónpredisponente
sin ninguna condiciónpredisponente to shore que la preguntaprimero pandemia gripal gran amenazaasí como hay un volcado que
emiteceniza si podemos perder un continenteentero una pandemia gripal representauna amenaza que sabemos por dóndeempieza no
sabemos por dónde terminahasta tanto que hasta tanto podamospredecir la composición antigénica delos virus emergentesen ese caso
podríamos fabricar vacunasy podríamos estar hoy por hoy no lopodemos hacertenemos que tener los primeros casos abailar los vídeos
caracterizar elpresente esos virus y desarrollar lavacuna no estaríamos poder predecirsabemos puede decir muchas cosas pero nola
composición más pruebashablé de los virus emergentes y tenervacunas en este sentido de acuerdoporque se moría la gente joven
porquese murió cuando uno tiene unaenfermedad infecciosa pueden pasar doscosas o el microorganismo mata o mata larespuesta inmune
se van a ver despuéslo que pasa con la hepatitis c de lahepatitis c puede llevar a la cronicidady la cronicidad puede llevarprácticamente la
destrucción delhígado es el virus no es la respuestainmune la que mata la que destruye elhígado y con se hicieron las necropsiasde la
gente joven muerta por este virusque repito no son aquellos que muerenpor la gripe estacionalquién era la célula responsable en
lasnecropsias se hicieron las necropsiasobtiene el pulmón y se analiza porpatología usando las metodologíasantes el infiltrado las
característicasdel infiltrado que es lo que se llegó ala conclusión no era el virus queproduce un efecto deletéreo un efectosintomático el
virus producía unaandanada de citoquinas inflamatorias queproducía un reclutamiento masivo deneutrófilos en pulmón eran
losneutrófilos los que dañaban el pulmónya consecuencia eso el paciente moriríade acuerdo aquí decir que en este tipode pandemias se ha
visto en ocasiones nohay estudios en relación obviamente laspandemias anteriores que lo que desatóla mortalidad fue un cuadro
inflamatoriorealmente espeluznante gatillado poresta nueva forma de irán bienpasemos ya vimos algo de evaluación dela respuesta
inmune en bacterias vimosen virus virus influenza y vamos a pasara parásitos y si bien nosotros notenemos trypanosoma brucei acá
tenemostrypanosoma cruziel cruce es el agente etiológico dechagasvamos a ver bru 6 para tomar un ejemploparadigmático que explica
por qué notenemos aún una sola vacuna efectivapara hacer frente a infeccionesparasitarias pueblo parásitos son losmás evolucionados de
todos los bichostenemos infecciones virales vacunas y nocontra todos contra chile y bno tenemos tenemos contra bacterias ytenemos
contra parásitos no tenemoscontra parásitos no hay vacunasefectivas porque simplemente porque noconocemos lo suficiente de
losmecanismos de evasión pero algunascosas sí conocemos y una cosaparticular les voy a contar qué es loque hace este viruseste virus
perdón este parásitotrypanosoma brucei es el agenteetiológico de la enfermedad del sueñomillones de infectados en áfrica es
unaenfermedad que si no es tratada esmortal y se denomina enfermedad delsueño porque el parásito logra accederal sistema nervioso
central produciendodesórdenes neurológicos entre otrosdesórdenes cm los periodos de vigilia ysueñoeste es el parásito y fíjense en
losiguiente qué es lo que hace esteparásito para evadir la respuestainmuneuno podría pensar que para evadir larespuesta inmuneel bicho
no quiere ser reconocido por elsistema inmune pero este bicho como casitodos los bichos no hacen eso si nosdejan ser reconocidos y
favorecen elreconocimiento y este bicho favorece enforma espeluznante el reconocimiento porel sistema inmunefíjense esta proteína que
la bcgglicoproteína de superficie variablecada parásito tiene 5 a 10 millones demoléculas en su superficiecosa que es una barbaridad
nunca vistael 25 por ciento es decir la cuartaparte de todas sus proteínas son estaproteína para que tenga una idea siusted tiene un
linfocito t cd4 que yavieron los gráficos de citometría deflujo unión citó t cd4 empresa 20.000moléculas de 810 mismo leku
lasexpresamos siempre estén expresa 20 mily 200 mil empresas 5 millones y casitoda la proteína que tienela inmensa mayoría es esta
proteínaque es la que está teñida acá y formatoda una coberturaesta proteína podríamos decir sedisfraza de una proteína que se
expresamasivamente pero no es inmune ogenética no es asíesta proteína que se precia masivamentees tremendamente
inmunogénicatremendamente inmunogénica quintoscuál es la estrategia de este parásitola estrategia de este parásito es lasiguiente en el
dna del parásito lainformación para esta proteína estácodificada en forma secuencial yrepetitivafíjense estas la bcg que llamó a estasolave
estación hace etcétera etcéteratiene la misma proteína estácodificada por cerca de dos mil genesdiferentes pero son diferentes en serioen
qué sentido que le pitó penaltihigiénico mayor que muestran cambia esla misma proteína pero que muestra encada una de sus variantes
génicaspepito pérez antigénicos diferentes lamisma proteína que sigue funcionalmenteal parásito le sirve para lo mismo loque muestra de
pito pérez antigénicosdiferentes lo que pasa cuando unpaciente se infecta el paciente seinfecta día cero y entonces la bcg quellamamos a
empiezan y los tipos máspilotos que la forma efectiva que sedetecta en sangre comienzan a aumentaraumentar este número de parásitos
ensangre y que lo que pase llega unnúmero muy alto días 6 7 8 se activala respuesta inmune vara ya llegan losanticuerpos y anticuerpos
complementodestruimos destruimos destruimosdestruimos y entonces a la semana 22infección prácticamente la variante adejar de existir
pero el bicho tienevariante b se dé y muchos abecedariosporque tiene dos mil genes distintos siel gen fuera el mismolos anticuerpos
barrerían creo quemuestra cambios en su pito pp estécambio no depende de la respuesta inmunees automático cada dos semanasficha
entonces corta un cachito de dna ypasa expresar el locus que permite latranscripción una variante distinta yentonces ya no tenemos el
parásitokaká está simbolizado en rojo sino elparásito en amarillolos anticuerpos que tenemos y tuvimosdos semanas
esforzándonosproduciéndolos anticuerpo no sirven devuelta empieza a picar la concentraciónen sangre el parásito
nuevamenteproducimos anticuerpos y los eliminamospero las dos semanas cuando quedan muypocos bichitos nuevamente hay un
switchy entonces el parásito vuelve a cambiary así sucesivamente entre fíjense laestrategia de este parásito unaestrategia impuesta por la
evolucióndel parásito expresa una proteína entremenda cantidad tremendamenteinmunogénica pero va cambiando unpoquito para que
para evadir larespuesta anticuerpos y lo hace perfectosi no lo tratamos no tenemos con quédarle el tratamiento es un
tratamientofarmacológico no es un tratamiento deinmunoterapia eu tico se entiende unaproteína expresada mansalvatremendamente
inmunogénica pero quecambia en el tiempo como si esto nofuera suficiente este bicho es otro tipode cosas que este fenómeno de cap
incapín se refiere cuando una moléculaque está en la superficieen algún momento se juntan todas lasmoléculas en un polo y son
eliminadasesto en verde significaría que estebicho está expresando este tripanosomaestá expresando 5 millones demoléculas destaca que
cambian tanto yestán recubiertas por un anticuerpo queestá marcado con fluoresceína yfíjense qué es lo que pasa cuando estefenómeno se
estudia in vitroestos son segundos no son horas a los 50segundos está recubierto todo y yo lomiro por microscopía de altaresolución a los
cinco segundos ya veoque hay una parte que no tiene más elantígeno a los 10 segundosy a los 60 segundos prácticamente noestá más el
anticuerpo porque noestaba el antiguoporque el antígeno yo capín ustedesrecordarán de sus profundísimosestudios en el ciclo básico
común delmódulo mosaico fluido de singer ricoproteína tiene movilidad lateral en lamembrana hialina anticuerpo y valenteque el azul y
no hay restricción algunase va la pelota blanda apelotonando yeste bicho no solamente la zapotillotonás y la manda un polo y se
eliminaquiere decir que al minuto cuando yoinvito teatro a un parásito conanticuerpos que reconocen con altaafinidad se los saca de
encima y paraqué les sirve sacárselo de encima elanticuerpo no tiene dónde pegarse nopuede activar complemento no puedeinducir
fagocitos y no puedo hacer nadano es un anticuerpo que actúa comoneutralizante todos al sacarse elanticuerpo de encima el anticuerpo
dejade tener cualquier reproductivo y esteparásito más allá del cambio al cualva a propender puede evadir la respuestaemula a través de
mecanismosadicionales es decir cambiando odesnudándose de la presencia delantígeno en la superficieno le encontramos la vuelta
todavíapara hacer una vacuna frente a estaagencia que ardía jandia estamoshablando de una enfermedad seria dondetenemos centenares
de millones deinfectados en todo el planeta y quecursa veces con diarrea controladas y aveces con diarreas de realmentedevastadoras
collar día también esotro parásito que esto es un parásitoque parece que va a tener un final felizcharla también hace lo mismo charlatiene
también esta proteína que es laproteína de superficie variable y queva variandocuando yo incluso cultivo a esteparásito invitó en el
laboratorio y loexaminó semana semana porque cambia lacomposición antigénica pero elmecanismo subyacente al cambio esdistinto y el
parásitotranscribe todos los genes transcribe elrojo transcribe el verde transcribe elceleste y transcribe varios abecedarioses decir que
tenemos miles y miles deproteínas como transcriptos de acuerdopero si ustedes se fijan yo acá tengola proteína en rojotengo la proteína
en verde y tengo laproteína en azul pero sin embargo a lasuperficie llega sólo la proteína azulporque llega la proteína azul por elparásito
produce un rn a complementariosi todo se transcribe pero el parásitoproduce una rené aen sentido anti popular entonces kaká ydos hebras
de rojosi yo tengo una secuencia ni crítica yle dio además el parásito produce unareina de secuencia complementaria lo vaa bloquear y
esto jamás va a poder sertraducido entonces el parásito asícomo produce en forma integral ysimultánea miles de moléculasdistintassalvo
uno la bloquea en el restopor lo tanto las bloquea y se expresasólo azul de la semana bloque a lo quehay de azul y permite degrada
elherreña de interferencia que bloquea elverde y por lo tanto sólo que seexpresa el verde de acuerdo a sumecanismo distinto antes no
setranscribían ahora se transcriben todoslos mensajes que no pero no dejamosexpresar cuál es el asunto que asícomo en el caso anterior o
no logramostodavía superar este inconveniente quese traduzcan vacunas un grupo akkar loque les decía en cultivoeste último tiempo sé
dónde tengo unanticuerpo que reconocen epi topemarcado en verde y el rojo es elanticuerpo que reconoce otro pito perofíjense cómo va
variando la giardia deverde a rojo denotando que cambió elepítome antigénico lo interesante queacá sí se logró descubrir cuál es
lamaquinariamolecular y lo interesante de esto es untrabajo publicado en el 2010 en larevista muy muy buenase logró descubrir cuál es la
clavecomo hace diaria para hacer esto sedefinió que ese mecanismo de síntesisde rena interferenciases un mecanismo de síntesis que
podemosabolirlo por tratamiento y eso es unanueva vacuna que ya está estáexperimentando en animales y está porentrar en fase una
hecha por uno lujánque es un investigador de primer nivelde la universidad católica de córdobaes decir que es una cosa hechaacá vienen
avancemos un poquito si nologramos terminarsigamos ahora pasamos de parásitos avirus bien no vamos a preguntar nada delo que
mencionamos en la próxima vidapositivaasí que no tienen que estudiarlo ysaber sólo el concepto general no vamosa preguntar hamás que
virus hace talcosa a que es el mecanismo es la mismadiapositiva que ustedes tienen el libroen las clases de procesamiento ypresentación
por clase 1los virus y me ven todos y cada uno delas etapas de presentación antigénicasolamente para ver unoinsisto no preguntamos de
esto el herpessimple citomegalovirus inhibe latranslocación de péptidos acuerdancamión proteasoma entrado el antígenoproteico se
escindía en péptidos yestos péptidos a través de táculoentraba en el retículo bueno todosestos virus que son diferentes tiposvirales lo que
hacen es inhibir esteproceso tras la ocasión y se hace todocinismo que nosotras la ocasión seinhibe que la cadena alfa de lamolécula y su
compañera de clase una yvirus que la obligan a salir delreciclón de plasma y cal citó sóloetcétera etcétera es decir porque vana trabajar
muchísimo los virus a fin deinhibir el mecanismo de procesamientoendógeno porque se presenta perdió porclase 1 y es absolutamente
requeridopara la inducción de respuesta t cd8 sitodoschicas que sus críticas en la inmunidadantiviralrepito es sólo para que tengan
unpantallazo que todo lo que presentaciónporque hace uno los virus distintostipos de virus y nivel y lo otro quetampoco le vamos a tomar
es esto que esla inhibición del sistema deinterferones saben ustedes que desde elpunto de vista de la inmunidad innata laproducción
interferones de tipo 1 esabsolutamente críticalos vídeos evaden la respuesta inmunemellada por interferones a 120 mil cosasdistintas por
ejemplo inhiben esta víade señalización que la mellada por elreceptor de interferón de tipo 1 einhiben la obligó sintetasa que degraday
rené a eche atrás eta todos estosmediadores que son esas proteínasantivirales inducidas a consecuencia dela interacción del interferón con
sureceptor los virus distintos virusproduce en moléculas que son capaces deinhibir la acción de cada una de ellasy por eso estos virus se
transforman envirus patogénicos que tengamos unpoquito en un tema siempre de interésque es el virus de la inmunodeficienciahumana
por el virus de lainmunodeficiencia humana es un compendiode mecanismo de evasión es uno de losvídeos que más logrado tiene
sucapacidad de evadir la respuesta inmuneestos son datos relativamenteactualizados en todo el mundo a 42millones de personas
infectadas por hb25 de los cuales ya murieronse estiman 133 mil infectados esos sondatos de un año atráspero fíjense que hay solamente
30 milcasos reportados hay casi 90 mil 95 milcasos de pacientes infectados por hb queno conocen su condición de portadorpero
transmiten la infección de unvirus compuesto por dos cadenas de renéaa quienes infecta básicamente alinfocitos t cd4 macrófagos
idénticasporque porque el receptor es el c4 el virus tiene una proteína que laglicoproteína 120 porque pesa 120 milpiezas proteína
engancha y eso comoreceptor de entrada al cd4 y despuésutilizar dos receptores que después nosvemos 11 sidaluego de varios años de
infecciónveamos cómo es el curso natural deinfección por h vla principal ruta de transmisiónobviamente es la sexual sexual
noprotegidaesta es la visión tradicional que escorrecta pero limitadafíjense sigan una sola limita por ahoraque se está rojael recuento de
linfocitos t cd4 comoinfecta a los linfocitos t cd4 terminadestruyendo los si nos quedamos sin quese dé 4nos convertimos en
inmunodeficientes deahí el nombre de síndrome de inmunodeficiencia adquirida a consecuencia dela infección no se alcanzan a ver
estopero éstos son meses quiere decir quehay una disminución muy importanteel recuento de linfocitos t cd4 enausencia de tratamientoel
98,5 por ciento de los pacientesinfectados muere al cabo de cuántoentre 6 y 10 años de que muere contrainfecciones oportunistas o contra
detumores oportunistas como el sarcoma dekaposi cosas y bajan los linfocitos tcd4 inevitablemente la ausencia detratamiento salvo en
ese 1 1,5 porciento de pacientes a los cuales noprogresa la infección porque noprogresa la infecciónestos pacientes que se denominan
concontroladores o controlador del itdpresentan un haplotipo que los hace muyeficientes o presentó un repertorio dereceptores
activadores en la celdaséneca que le permiten combatireficazmente que hacen estos pacienteslos pacientes no progresan se controlansirte
han diagnosticado pero noprogresan en este rumbo inevitable parael 98,5 por ciento de los pacientesfíjense esto es lo que pasa con
lacarga viral que se detectan el plasma delos pacientesla carga viral sube sube después selogra controlar medianamente
sindesaparecerobviamente a lo largo de los años ydespués cuando los linfocitos t cd4pican aumenta la carga viraltodo esto es en el terreno
de años yesa es una versión equivocada queteníamos hasta hace pocos años hastahace dos o tres años fíjense acá estoes lo que pasa con
hart to hart es laterapia antre antirretroviral de altaeficacia que son básicamente resulta dela combinación de tres drogasantirretrovirales y
esto sin lugar aduda es uno de los más grandes avancesen la medicina de los últimos años enel terreno de la farmacologíafíjense que baja
a nivelesindetectables el tratamiento con hardlos niveles de virus y eso permite larecuperación de los linfocitos t cd4 deacuerdoesto
implica que el paciente no tieneproblemas no que esto implica dos cosasprimero el consenso actual para que cadauno de ustedes no tenga
presente ustedessus relaciones amigos familiares es quetodo paciente a chile positivo debe sertratadono hay que esperar a que surjan
lossíntomas tiene uno de los teóricosdónde vamos a invitar a que ahoratenemos tenemos que adecuar lo que pedrocahn que es un profesor
titular deinfectología que fue presidente de laconferencia mundial decida quién 15años atrás el momento que el sidarealmente era una
pandemia donde no sesabía cómo se iba a parar y se parógraciasal advenimiento del hard la indicaciónes que todo paciente chile positivo
debeser tratado porque sino inevitablementebalmoré segunda indicación que tieneque ver con lo mismono hay que esperar a que
aparezcan lossíntomas no hay ningún beneficiopor el contrario todo es perjudicialpara el pacientelos pacientes tratados entonces con
hartal momento del diagnóstico no tienenproblemas si tienen problemasno es que una cosa entonces viva la pepatotal ahora tenemos
tratamiento conjalkh no es así esto trata pacientespese a que están tratados con hartsufren un proceso de envejecimientoprecozentonces
tiene más incidencia depatologías cardiovasculares diabetesalzheimer etcétera porque eseenvejecimiento por qué pero vale c enestos
pacientes aún bajo tratamiento unfenómeno inflamatorio sistémico y esefenómeno inflamatorio sistémico el queacelera todo el proceso
deenvejecimientovolvamos algo que lo deja en el tinteroque es en que los confundíamos cuandoveíamos solamente este gráfico
quitopensamos que la infección por h ver unapatología que avanzaba lentamente y noes asípasemos al gráfico de abajo de tráficode abajo
ya no es en sangre periféricaa cabo como kyle lohse de cuatro ensangre y cómo aumenta la carga viralsino sean muestras de biopsia
intestinalya todos ustedes saben que nuestro granreservorio de linfocitos t no está encirculación en circulación tenemos un1,5 por ciento
2% en mucosas tenemos el90 80 70 por ciento por lo menos delinfocitos tfíjese lo que pasa acá estamos semanaspost infección pacientes
de su manoentonces fíjense las células t cd4 ensangre periférica ser algo muy parecidoen sangre hacen esto una caída despuésse
establecen y mantienen un platofíjense en lo que pasa con todo elcompartimiento t de memoriaestos linfocitos t cd4 y cd8 que estánen la
mina propia o pegados comointraepiteliales en mucosa intestinal omucosa en las primeras dos semanasestos dos semanas contra la
infecciónya las dos semanas está de pleta do elcompartimiento te en mucosas repletadoen qué sentidonos quedamos sin un 90% de las
célulast mocosas y eso es lo que explica quehaya un cuadro inflamatorio si me quedosin ti en mucosas que lo que no puedocontrolar la
flora comenzando por loschiquitos con los adultos al infectarsecomienzan a empezar a tener que nopueden controlar el acceso de la
floracomensal no tiene memoria y quesignifica que empiezan a pasar bacteriasempieza a pasarel 'peixe' porque la mayor parte de
lamateria que los plazos para comenzar sonbacterias gram negativas que expresan elps y le pese es un potente inductor derespuestas
inflamatorias por que gatillael primer tool caracterizado que es elreceptor todo el de tipo 4 y entoncesese paciente empieza a sufrir
unatormenta de citoquinas inflamatorias queempieza a retroalimentarse una y otravez y otra vez y otra vez entonces estádiapositiva de
abajo muestra claramenteque nuestra percepción de que lainfección por h y b era una infecciónde naturaleza crónica y cuyas
primerasmanifestaciones fisiopatológicascursaban a los años no es asía las dos semanas de contraer lainfección empezamos con este tipo
deproblemasesto es para que le quede grabado unaimagen más que las palabrasuna colonoscopía colonoscopia de unpaciente hv negativo
y un paciente aquíve positivo que lo que vemos en elpaciente hb vemos esto que son losacúmulos linfáticos propios al tractoral tracto
intestinal y que se ven estacolación porque siempre estáncubiertos por una película de grasafíjense lo que pasa con un paciente
hbpositivoestá decretado el compartimento en loque son los sitios inductivos a nivel decolón y lo mismo pasa está a nivel detodo el tracto
intestinal como hace elhv horas y después este cuadro generalpara evadir la respuesta inmune usadistintas estrategias focalizadas en
laevasión a los anticuerpos le importaesto vamos a centrarnos básicamente envariabilidad de mencionó solamente paraque tengan una
idea no le vamos apreguntar los otros tres extensivaglicosilación el antígeno másimportante la chivera glicoproteína 120pesa 120 mil y 60
mil proteína y 60.000hidratos de carbono ellos extensiva apublicar libros bíblicos y la acciónes decir un pedazo muy
importantecorresponde hidratos de carbono que noconfieren una buena respuesta inmune lospisos y fito páez críticos sobre pitopérez que
están encerrados quesignifica encerrados que no los puedever el sistema inmune salud momentos muyparticularesno olvidemos eso
íbamos a lavariabilidad el virushp es un virus a a rn entonces tiene ensu ciclo que transcribirse en adn retrotranscribirse en adn y tiene una
retrotranscriptasa a tal finy esa retro transcriptasa hace unaensalada total y absoluto cometemuchísimos muchísimos muchísimoserrores y
uno podría decir que esbeneficioso para nosotros porque seproducen menos partículas infectivasporque a veces comete tantos errores
queconforman la partícula viral no esefectiva que son un sentido es buenopero resultante final es mala porque latranscriptasa el reto
transcriptas haceque prácticamente cada célulainfectada produzca familias de virionesque difieren en los epítopos respectodel video
originaly ese es el concepto de cuasi especiesviral es decir cuando una célula cuandoun virus perdón infecta una célula seproduce una
progenie viral sumamentedefectuosa pero alguna de laspartículas virales infectivas van acambiar su se pitó pesos en formadramática y
hasta un 35 por ciento anivel de quién de la glicoproteína 120que la gripe proteína que forma laenvoltura entonces esta tranquilidad
serealza genera una mutaciónesto es algo decorativo para que veanque esto realmente es una cosa muyimportante una mutación puntual
cada 10minuto 72 el genoma tiene 10.000nucleótidos cada virus nuevo puedellevar una mutación y en un individuoinfectado se producen
entre 500 y 1.000millones de virus nuevos por díaen concreto si uno se infecta produceanticuerpos en cantidades monstruosas unpaciente
que se infecta a las tressemanas el 20 por ciento todos losanticuerpos reconoce fito páez de hbpero los tres meses el hv que va a
sernuevamente producido no va a poder serreconocido por esos anticuerpos porquecambiaron de acuerdouna de sus últimas palabras para
verporque hasta ahora todo ha sido malo y poco promisorio en el terreno de lasvacunas para chive ya hay tres grandesestrellas que han
fracasadosi seguimos sin encontrar la manera defabricar una vacuna para chivas cómo setransmite en primer lugar portransmisión sexual
ets acá tenemostransmisión de un hombre a una mujer setransmite a través de relacionessexuales y la incidencia estimada porestudio muy
grandes es que si el hombrees seropositivo y la mujer no estáinfectada podrá transmitir lainfecciónuna vez cada 100 relaciones
sexualesporque básicamente el epitelio vaginalconfiere una importante protecciónel pool d h y ve que son estas cositasnegras acá hay tres
pool es el semenestá libre está asociado linfocitos tque están en él se muestra socioespermatozoides y lo que hace el hv nome corre
también una cosa interactivaimporta pasa el hv a través de losdistintos pules a la mina propia einteractúa en primer lugar con lascélulas
dendríticas con macrófagos enmenor lugar y después también conlinfocitos tpero la gran captura la producen lascélulas dendríticaspor
qué porque prueba pueblan en formamasiva las mucosas más del 90% sonexperimentos con un virus muy parecidoal del sida y el virus de
lainmunodeficiencia simia na enexperiencias hechas en macacos más del90% del virus inoculado a nivel de víapor vía vaginal es tomado
por lascélulas dendríticas y no importa todolo que dice acá sino que la céluladendrítica la primera en la que tomacontacto con el virus de
acuerdoqué hace el virus se adueña de lacélula dendrítica como hace el viruspara adueñarse de la céluladendrítica nace de la siguiente
maneraestá sola célula dendrítica queestán la mucosa es una céluladendrítica inmadura que es lo que tienealta capacidad en dos y ticaeste
es un receptor que ustedes conocenes el receptor de reconocimiento depatrones 10 y sainz un receptor leptinatipo se une a hb y luego cita
que lo quepasa cuando una hache y b y luego citalo transfiere un compartimento no denativo inhibe la maduración de estecompartimento
no era nativo quesignifica que inhibe la maduración queesto esté compartimento no baja el ph yno se carga de encima lisosomalescuánto
le demora a una de crítica ymadura llegar al ganglio linfáticodrenante 24 36 horas el virus sólo nolo podría ser porque el virus h1 y lavil
entonces de alguna manera que algosabemos pero excede los alcances de laclase está no tenemos tiempo el hcolonnese al sistema va a
colar y estabacola queda ph 7 con 3 y sin ningunaencima lisosomal descargadas y entoncesla convierte a la célula dendrítica enun hábitat
confortable para el virus dela inmunodeficiencia y esta céluladendrítica migra por vía frentelinfática al gobernante de acuerdosólo no lo
podría hacertiene que llegar desde la vagina en casode transmisión hombre mujeres de mucosavaginal hasta los grandes donantes
lamucosa vaginal es un proyectocomprometido está lleno de proteasas nolo puede hacer se mete hacer adentro lacélula dendrítica y esta
céluladendrítica llega al ganglio linfáticoque lo que hace el virusel virus de alguna manera que tambiénconocemos pero no tenemos
tiempo cuandollega al ganglio linfático y la de uncrítica toma contacto con el linfocitot para presentarle péptidosantigénicos qué es lo que
hacesaca es re expresa 10 y sainz y arrastraeste virusnuevamente hacia el área de la sinapsisprimero activa el té y después le tirael
virusprimero actívate y después le tira elvirus y por qué es importante esasecuencia de primero activar al teluego tirar el virus porque los
tedx sonpermisivos a la infección si estánactivados no estén ahí no sonpermisivos a la infección por quéporque cuando se activa el té
expresaeste-oeste presas xr 465 que son los quereceptores de la llega primero hay queactivarloentonces el virus es como tiene un
planestratégico de maquiavélico tengo quellegar al ganglio y tenga que ordenar lasecuencia de eventos de tal manera depoder pegarle en
la cabeza un linfocitotinmediatamente cuando se activa porquepuedan regular la expresión y se vaya aestos efectos de la célula
dendríticaesto es en una célula dendrítica estaes una micro fotografía una céluladendrítica con el virus internalizadoen un compartimento
negativo y estánhacinados y simuló lógica el gangliolinfático donde la célula dendríticatodo el virus no recicla al área de lasinapsis
inmunológica y entoncestransfiere el virus con una eficienciacien o mil veces mayorrespecto de lo que haría el virus libreme acuerdo bien
chicos hay otra partemuy chiquita que su introductoria y queno la tomamos no vamos a dar porque yaestán medio cansado si se
hacedemasiado largo el teórico lo van a veren las tutorías en el segundo parcialcon los finales como lo que tenemostiempo para dar una
versiónintroductoria no tomamos nadaunidad anti tumoral es lo poquito que vaa ser para conocimiento ustedes van aver el marco de las
tutorías de acuerdolista

clase 9:

buen día a todoslargamos con el teórico de hoy elteórico de hoy no es el mismo no tieneel mismo título que el teórico quefiguraba
originalmente en lasinstrucciones a los alumnos que en eseteórico que figura en la carta quefigura todavía en la página web eltítulo
correspondía a enfermedadcelíaca y a psoriasis de acuerdo hoyvamos a ver enfermedad celíacavamos a ver hipersensibilidad vamos aver
algo de autoinmunidad y no vamos aver nada particularmente de psoriasis deacuerdo así que obviamente psoriasis noentra en las
temáticas evaluar y lo quemostramos acá si va a entrar estamoscomo siempre no tengan vergüenza ycualquier duda e interrumpen y
consultanla temática general que vamos adesarrollar hoy tiene que ver con inmunopatología y una patologíaen términos generales
comprendencualquier tipo de enfermedad que tieneque ver con la respuesta inmune y engeneral hay dos grandes dos grandesagrupaciones
de patologías una quetiene que ver con las inmunodeficienciases decir cuando el sistema inmunealgunos de los componentes no
cumpleacabada acabadamente su función conchiquito que tiene efectos en el sistemacomplemento que no tiene ese 3 unpaciente que no
tiene unan al ph oxidasafuncional y entonces hablamos deenfermedad granulomatosa crónica con unpaciente que no tienen las enzimas
rac1y wright 2 y hablamos deinmunodeficiencia severa combinadachiquitos muy graves que deben serobligatoriamente sometidos a
trasplantede precursores hematopoyéticos porquesi no mueren inmunodeficiencias quecomprenden una patología estácomprendida
ninguna patología no lovemos hoy no lo van a ver en teóricoslo van a verno me acuerdo si es en el seminario dela peraxima semana o en
el subsiguiente yentonces lo que vamos a dedicarnos hoyen la temática de inmuno patologías aeste segundo grupo que sí que
sonenfermedades producidas por la propiarespuesta inmune en forma muy sencillase activa la respuesta inmune utilizandolos mismos
mecanismos que ustedes yaconocen y que tienen que ver con ladefensa frente a los patógenos pero laactivación de la respuesta
inmuneconduce al daño tisular pueden serlocalizados ellos años titulares opueden ser generalizados todos no vamosa hablar hoy de
inmunodeficiencias sinos vamos a hablar de patologías quetienen que ver con la activación de larespuesta inmune utilizando los
mismosmecanismos que ustedes vieron entrar enesto una primera confusión en relacióna los términos porque a veces lostérminos que
seguimos usando enmedicina son términos que surgieroncuando nosotros no sabíamosprácticamente nada de los mecanismossubyacentes
y los seguimos usando puesse siguen usando la práctica cotidianay ustedes entran en una residencia yempieza a rozar otros términos van
aaparecer cada uno en china y otro eninglésno vamos a seguir hablando en general detérmicos de determinó dehipersensibilidad
hipersensibilidad yade por sí es un término que se acuñóhace muchísimas décadas y en losdiccionarios médicos hoy lo traducen deesta
manera si la situación de laactividad anómala en la que elorganismo reacciona con una respuestaexageradasí la verdad que primero no
hay unasituación de reactividad anómalaporque habría que definir anómalo quesignifica que significa lo normal y algoanormal si en esos
términos sería algoabsolutamente subjetivo y siendo suobjetivo no sirve para clasificar unadisciplina científica que es algo quetiene la
medicina y después quesignificó una respuesta exagerada si seactiva el complemento y se genera unareacción inflamatoria eso y
saxexagerado o no exagerado lo exagerado notiene que ver con el objeto sino con elcontexto no es exagerado siel objetivo es liquidar un
procesoinfeccioso podría considerarse aclaradosi se traduce en un daño al tejidopropio decir que esto realmente es unadefinición muy
subjetiva y la tendenciaactual es cambiarla si ustedes van amantener porque los y usando pero yanosotros estamos hablando más de
quelas reacciones de hipersensibilidad engeneral considero una gran temática quela podemos definirla cachón cualquiertipo de reacción
no anormales noexagerada cualquier tipo de reaccióninmune que conduce al daño tisularmecanismos inmunológicos que conducenal
daño tisular y quizás quizásvayamos en los próximos años aredefinir este concepto sobre la base dedonde está el agente inductor
siemprehay un agente inductorvamos a hablar de auto antígenos cuandoes un antígeno propio y entonces vamosa hablar de
autoinmunidad es latendencia actual hablamos deautoinmunidad cuando el antígeno espropio por ejemplo una patología comoartritis
reumatoidea una con la que noparecía muy importante y el antígenoque lo desencadena y un grupo deantígenos es colágeno 2nosotros
tenemos con las que 12 ennuestras articulaciones tos en este tipode cosas hablamos de autoinmunidad vamosa hablar particularmente
dehipersensibilidad cuando el antígeno noes propio sino es un antígeno ambientalpor ejemplo la hipersensibilidad o lasreacciones
alérgicas por ejemplo laestación primaveral frente al polen ofrente antígenos pertenecientes aácaros o frente antígenospertenecientes al
pelo del gato digocomo alérgenos más frecuentesnos vamos a hablar ahí de mecanismos dehipersensibilidad y por último vamos ahablar
de mecanismos de daño tisularasociados a la defensa contra lospatógenos en ese caso el antígeno esun antígeno que porta el
microorganismopatógenopor ejemplo las reacciones granulomatosasas en el pulmón de un pacienteinfectado con mycobacterium
tuberculosismantenemos un poquito en el contenidolo primero que vamos a ver son lasreacciones de hipersensibilidadde acuerdo a esta
última clasificacióngatillada por alérgenos y ahora nosvamos a meter un poquito en definirciertos términos pero veamos unaprimera
introducción la región conustedes estudian algo como esto esfacultad de medicina tienen que ver sila patología que estamos hablando
esimportante o es algo que nos sirve paracomprender cierto mecanismofisiopatogenia ico pero que no sonimportantes las
regioneshipersensibilidad son importantes si ono son muy importantescerca de 300 millones de pacientespadecen un tipo de personas y la
tipo 1que es el asma y el asma produce entre250 mil y 350 mil muertes anualesconsiderando todo el planeta decir queestamos hablando
de una patología muymuy importantedespués vamos a referirnos a lashipótesis frente a una realidad quellama mucho la atención las
patologíasalérgicas o hipersensible tipo 1 nodecrecen sino que crecen año a añocada vez tenemos más incidencia defenómenos alérgico
cada vez tenemosmás incidencia por de muerte porejemplo en un paciente asmático severorefractario al tratamiento en estasreacciones de
hipersensibilidad tipo 1quiénes son los participantes despuésvamos a ir hablando los un poquito enforma particular los anticuerpos y
gtodos tenemos pero las concentraciones ylas especificidades estos anticuerpos ygson distintas en los pacientes quepadecen esta patología
frente a los queno la padecenla célula clave en el desarrollo de lasregiones y presencia de tipo 1 es elmasto citóen algunas se coció
ocasiones tambiénlos ríos sino filos y obviamente enrelación a las respuestas dehipersensibilidad tipo 1 el perfilfuncional te subyacente a
todas ellas esel perfil th2 va a ser la clave es elmasto citó y en la activación del mazocitó lo que gatilla este tipo dereacciones y tenemos
distintos tipos depatologías que ahora vamos a verlas unpoquito más en detenimiento toda laprimera parte de la clase va a serreacciones y
presencia de tipo 1 la detipo 2 3 y 4 no las vamos a ver ahora lavan a ver en el marco de los seminariosse interrumpe por cualquier
dudaentonces esto es la incidencia afecta latercera parte de la población mundialpueden tener manifestaciones locales osistémicas y esas
manifestacionespueden presentarse en distinto tipo delocalizaciones como se llaman esaspatologíasel ama de matisse atópica
obviamenteafectando la piel rinitis alérgica eltracto aéreos superior alergiasalimentarias afectando el tractogastrointestinal anafilaxia que
son másuna manifestación grave y sistémica ycuando hablamos de sistémicaestamos hablando que pueda afectar a latotalidad de los
órganos de nuestraeconomía como suele estudiarse estobueno un poquito se distinguen laspatologías en primer nivel por elórgano blanco
el órgano blanco haychiquitos que cuando comenzó con latesis son sensibles al chiqui alchocolate hacen broncoespasmos y otrochiquito
jamás hacen un broncoespasmosino que hacen urticaria gigantes buenoporque vamos a discutir después enalgunos problemas de los
seminariosporque difieren distintos pacientes enel órgano blancoel mecanismo subyacente es el mismo siel punto es que el mastocitos
evadiranular masivamenteen un órgano blanco o en otros segúnla propensión de cada uno de lospacientessentí el repito dermatitis
atópicavía aérea superior rinitis vía aéreainferior y pulmón ama intestinalalergias alimentarias cuáles son loscomponentes ahora vamos a
estudiarlos unpoquito más detalladamente queparticipan estos y nosotros ahí tienentodos los elementos que ustedes tienenque conocer
para tratar de entender lapatogenia de las reacciones dehipersensibilidad de tipo 1 y nos vamosa concentrar más adelante un poquito
loque es el asmaprimero alérgeno la ler que nos lo quegatilla siempre las reacciones dehipersensibilidad de tipo 1 y lacondición de atopía
es una condiciónsingular y hablamos de un individuo atópico cuando frente al alérgeno va adesarrollar una reacción dehipersensibilidad
de tipo uno de ustedesquizás el 30% de ustedes sean atópicos a distintos alérgenosfrente a esa alérgeno un particular ala región o alguno
de ustedesdesarrollarán broncoconstricciónurticaria gigantes o una diarreatremenda trastornos gastrointestinales yotros absolutamente
nadaesa condición predisponente que tieneque ver en gran medida no es la únicamedida pero sí en gran medida con lacapacidad de
producir cantidadesextraordinariamente elevadas deanticuerpos y ges lo que definimos como atopía 12 elprimer par de conceptos
importantes enmi presencia de tipo 1 es el agentedesencadenante alérgenos después vamosa ver cuáles son sus propiedadesparticulares y
la condición de topíaque es la condición del hospedero quees el que lleva frente al alérgeno amanifestar una enfermedad segundosiempre
el perfil th2 siempre subyaceentre las reacciones y presencia de tipo1 están el perfil de h2 con las cuatrocitoquinas clásicas que ustedes
yaconocen de memoria459 y 13 hay cambios en los últimos añosen relación a la comprensión delperfil th2 sí y ahora sabemos que
enmuchos casos las células t h 2 que soncélulas efectoras muchas veces estánproduciendo y l4 y l5 l 13 y no produceny l9 y encontramos
primero en ratoncitosy ahora el humano que hay células queantes llamábamos th2 que seespecializan en una única funciónproducir y l9
sólo en eso no producen45 y 13 sino que producen sólo y l9cuál es el target de la interleuquina 9el más éxito si y la función centraldel
mastro citó cuales nosotros tenemosmastocitos para morirnos por un shockanafiláctico sería medio rarotenemos mastocitos que
estándesparramados por todos lados y juntarya todos los mastocitos tendríamos casiel volumen prácticamente de un riñónde mastocitos
están distribuidos endistintos tejidos básicamente enrelación a las mucosas y en relación alos pequeños vasos y la función delmaestro citó
cuales chicos no es lainflamacióneso es lo que sucede a consecuencia deque se activa el mastocitos sirve pararegular la permeabilidad
básicamentedel endotelio en función de regular esapermeabilidad para atender a fomentar eldesarrollo de fenómenos inflamatoriosporque
el fenómeno inflamatorio encuanto al reclutamiento de células porejemplo neutrófilos o por ejemplo sinofilo tiene dos momentos uno
dirigido porlas máquinas que son las que atraen asalcito de inflamación extra vascular aleo sino filo al neutrófilos a lacélula dendrítica
quien seapero una vez que hacen rob líneadecisión estable de extra bajarse y siel endotelio no está activado y activarel endotelio
significan dos cosassiempre lo que nosotros decimos unendotelio activado más siempre implicapoquitas cosas jerarquizando 12 cosas
unendotelio activados aquel que aumentóla expresión de ciertas moléculas ypor otra parte aquellos que relajó lasuniones estrellas entre
célulasendoteliales vecinasambos fenómenos sirven para favorecerel reclutamiento celular que lo queaumenta en la cara luminal en
cuanto aexpresiónla expresión de select y nash de todaslas eléctricas no de la l celestina noporque privativa privativa la l denotaleucocitos
esa no está en el endoteliola expresión de las eléctricas e ip yla segunda faceta en la que mencionérecién se dilatan las uniones
elmastocitos hirió a nivel de lafisiología vascular para estoentonces le tomamos el concepto queestaba desarrollando en la
literaturacuando ustedes lean artículos muyrecientes van a ver que ciertos autoresya hablando de patología humanas en ladistinción y
hablan de serlo hastalleva produciendo 45 y 13 y células queproducen sólo y l9 muy importante queson las células t h 9 de acuerdo
paraustedes para ustedes nosotros seguimoshablando en general de células t h 2como si fuera una única poblaciónproduciendo 45 9 y 13
por fuera de lascitoquinas que producen las células t h2 que ya están diferenciadas como talesestán las citoquinas inductoras delperfil th2
la clásica interleuquina 4 ylas dos no clásicas pero muy muyimportantes particularmente en asmabronquial y ambas dos están
definiendonuevos blancos terapéuticos que seestán perocuando tenemos dos problemas con el asmacada vez tenemos más sujetos a
máticosy sin embargo seguimos con la mismaestrategia terapéutica de 30 añosatrás no tenemos con qué darlesalvo en un subgrupo de
pacientes queestán al borde de morirse y entoncesqué hacemos tenemos anticuerpos anti gpara investigarlos en cero losanticuerpos dije
esto vamos a ver cómotrabajaesta promesa terapéutica pero estremenda tremendamente caraestas tres son las citoquinas inductoradel
perfil th2 la 4 es la clásica y laile 33 y lastimó poyet inah del astromatt y mika que ustedes conocen las dosalternativas a las fuentes de
estascitoquinas recuerden es distintoesta i l 33 hites lpcuál es la principal célula productoracual el entero citó y en general entrelos hitos y
hablamos a nivel del tractogastrointestinalpero también es el queratinocitosestamos hablando de la piel es elepitelio sí y el 33 y tés lp
sonproducidas por las células epitelialesen primer lugar el cuarto componente queparticipa en estas reacciones dehipersensibilidad tipo 1
son losanticuerpos y g y los receptores paralos anticuerpos ig que son losreceptores de tipo 1lo dijo para después porque estádesarrollado
obviamente los mastocitoslos eosinófilos no siempre y un segundotipo de receptor para el fragmento de pcde la ig dirige el perdón que es
elefesé exilio un receptor de tipo 2 esdecir que hay dos uno que esabsolutamente crítico siempre y otroque va a cumplir un rol en
laamplificación de los fenómenos depresencia de tipo 1particularmente en el asma alérgicoempecemos a acotar un poquito que sonlos
alérgenos los vamos a definir paraustedes como antígenos ambientales deantígenos y ambientaleshay millones y millones de
antígenosambientales y si yo trato de ver cuálesson los alérgenos que realmenteles importan desde el punto de vista dela salud
públicapuedo hablar de 40 ó 50 alérgenos esdecir que hay millones de posiblesantígenos producidos en el medioambiente por ejemplo
que son liberadospor los árboles por las plantas por losanimales que nos hacen nada pero hayunos pocosalgunas decenas que si nos hacen
algoentonces son antígenos ambientalesprimera condición pero que evocan unarespuesta th2 con producción de ig yobviamente esto no lo
hacen en todo elmundo sino en una porción de lapoblación a esa porción rurales que noes capaz de inducir esta respuesta sonlos pacientes
que denominamos a tópicosque propiedades tiene una sustanciapresente un componente presente en elmedio ambiente para producir
reaccionesde hipersensibilidad de tipo 1 presentanbajo peso molecular no son sustancias dealto peso molecular porque presentanbajo
peso molecular salvo una o dosexcepciones porque son más fáciles deser transportadas desde donde y bueno sehabló de un alérgeno
ambiental unalérgeno derivado del polen desde elárbol hasta el pulmón del paciente queva a padecer una reacción dehipersensibilidad
tipo 1 según lapropiedad suelen presentar actividadproteolíticas decir que son proteasasporque les parece que un alérgeno paraactuar
como tal debe presentar actividadproteolítica porque los alérgenostienen que atravesarqué cosa el epitelio si por ejemplo losalérgenos que
derivan del poli debenapretar del polen perdón debenatravesar el epitelio respiratorio yestas protestas que pueden hacerdegradan las
moléculas acuerdan derudín a las señales estrechas soncapaces de degradar los componentes quegarantizan la unión célula hacerlo
enforma estrecha para eso sirve laactividad política para penetrar elepitelio el gran desafío de losalérgenosel gran problema nuestroes que
están muy bien dotados paraatravesar el epitelio en este caso laspropiedades destruyen las unionesestrechas pero no solamente
destruyemerced de la guía proteolítica lasuniones estrellas sino que tienen altasolubilidad por qué porque todos losepitelios básicamente
no se presentancomo epitelios secossi no se presentan como epitelioscubiertos por una delgada lámina defluido y entonces tienen que
sersoluciones y no fueran solubles en esadelgada lámina de fluidos jamáspodrían atravesar el epitelio todosactividad proteolítica alta
solubilidadsuelen ser moléculas realmenterelativamente establespor eso no se degradan y persisten pormucho tiempo el medio ambiente y
algunospueden actuar como at&t; nos estáhablando con ustedes en algunosseminarios y prácticos suele haber unaconfusión entre este
concepto de anthemaptn o y un concepto que no tieneabsolutamente nada que ver que son lospolisacáridos si hay muchas
comisionessiempre se preguntan los polisacáridoscapsular es que le damos tanta boliviaporque son muy importantes el punto devista de
la patogenia de enfermedadesrespiratorias y el sistema nerviosocentral en chiquitos menores de dosañoslos polisacáridos cápsula les
sonlatinos en absoluto los polisacáridoscápsula les evoca una respuestaindependiente de las sedes folicularesmediada por células de uno y
se las vemarginal en el vaso pero no son atenasun polisacárido capsular hamás es unarte no porque lo que define un latinoque es ser
monovalente ser monovalentesy un arte nos presenta un solo y pitóap un solo pitón y los polisacáridoscapsular es presentan múltiples
sepitope 10 50 200 sepi topes uno al ladodel otro en forma repetitiva y eninmunología que importancia y de unantígeno es una pena no y
entoncesmonovalente o alguien como unpolisacárido es polivalenteinmunología siempre que gatilla mosscualquier señal de activaciónse
gatilla por micro agregación delreceptor y la micro agregación del bcrpor ejemplo en la superficie linfocitosb sólo va a poder ser gatillada
siemprey cuando el ligando que estamosofertando sea polivalente si esmonovalente no va a servir para eso puesvan a ver que las nuevas
modalidadesterapéuticas para enfrentar el asmausamos ligandos monovalentes al nortecruzar no van a activar el maestro citóy van a
inhibir la activación del mazocitó frente a los alérgenos naturalesson importantes porque mencionamos losapeninos cual es una de las
causas másfrecuentes en el tratamiento médico quepueda ocasionar reacciones dehipersensibilidad de tipo 1algunos conoce alguna muy
penicilina lapenicilina funciona como at&t; no cuandoestudian fármaco uno van a ver quetiene un anillo betalactámicos 'partesanillo
betalactámicos ccoo y eso que esuna pena no se asocia a proteínascirculantes y cuando hablo de proteínascirculantes o circulante pero
tambiénestán el tejido extras célula extravascular y entonces la penicilina elanillo betalactámicos cuando se asociafunciona con un
potente inductor dereacciones de hipersensibilidad tal esasí que cuando ustedes en cuarto pinchoaño empiecen a hacer guardias una delas
primeras recomendaciones en laguardia es cuando viene un paciente conun proceso infeccioso tienen quepreguntarle es alérgico a
medicamentosy entre las alergias que ustedes van atener que hacer en forma detallada en elcuestionario que van a tener que deciren
primer lugar es alérgico a lapenicilina sí o no y segundo esalérgico a las espiras o lonas laspilas o lonas son agentesantiinflamatorios y
penicilina en primerlugar y pilas o lonas en segundo y entercer lugar los líquidos de contrasteque se usan para hacer estudios guiadospor
imágenes suelen conducir reaccionesde hipersensibilidad y la reacción dehipersensibilidad puede ser tandramática y tan inmediata que no
datiempoal tratamiento por ejemplo un shockanafiláctico en una personasensibilizada frente administración depenicilinarecuerdo que
estamos hablando de unnúmero realmente muy muy importantecuáles son las fuentes de alérgenospolen es bien distinto tipo
alérgenosantígenos de ácaros cucarachasalimentos particularmente chocolatepescado muchísimo drogas látex metalesfármacos metales
que se les ocurrametales los aritos los gritos a gritosde metales nobles por ejemplo oro yplata que no han reaccionado y presenciaya y
otros a gritos que sigan reaccionesde hipersensibilidad por qué porquedesprende con el tiempo cobre y níqueles una reacción de presencia
de tipouno de tipo cuatro que los fundamentosdel mismoahora el cobre actúa como antígeno noel cobre es una pena pero aquí se
unebueno se une a la albúmina y entoncesvan a tener una molécula luminataponada por un montón de moléculas decobre que pueda
activar una respuesta bdirigido al álbum ya modificada porcobresi estamos hablando de patología dealtísima prevalencia muy
bienveamos qué es lo que pasa en el asmaalérgico que lo vamos a retomar en dosocasionesacá hay un poquito más a de placerfíjense el
alemán alérgico se explicaen lo que es una clase de grado paraustedesbásicamente como consecuencia de laactivación de un perfil
th2absolutamente clásico con fíjense cadauna de las citoquinas que producen lascélulas tejidos hacen algo particularla interleuquina 4 es
el principalinductor de switch y su típico eso queocurre en los centros terminales y quehace que no produzcamos más y gm y g di en este
caso bajo el influjo de altostenores y l4 si es que hay ausencia deinterleuquina 12vamos a producir cantidades muyimportantes de igme
acuerdo cuando hablamos de muyimportantessiempre hay que respetar las jerarquíasla concentración de ig aun cuando seamuy
importante va a ser diez mil vecesmenor a la concentración de igpero que un paciente aumente sus tenoresdije en diez veces puede
significar unadiferencia muy importante lainterleuquina 5 la interleuquina 5 esaquella citoquina que regula todo lo quees la vida y obra
del euro sino filo yestá entre los kings 5 es responsablede varias cosas básicamente de 3 enrelación a la vida de los y no fui loprimero
aumenta la producción de ellossino filos en la médula ósea desvíala producción que están mandadas ellado de neutrófilos y hace que un
apoyoimportante fracción de los precursoresde los gránulos hitos vayan para ellado de los ríos sino finos pero nosolamente fomenta la
producción de loscinéfilos en médula óseatambién actúa como citoquina quimiotáctica es decir en el tejido si hayproducción de
telecincoatraemos hacia ese tejido en función deun gradiente de concentración de l5 losríos sino filos y por último no sóloactúa como
quino atractantes sino quecuando las concentraciones y l5 sonaltas gatilla la activación de leo sinofiloes decir aumenta la producción de
orosino filos esquinero táctica para ellossino flors y gatilla la activación delos el de ellos sino filmusentonces si ustedes están
realmentepreocupados porque ven que hay chiquitosque se mueren de un ataque de asmarefractario al tratamiento convencionaly ven que
esa casuística aumenta en eltiempousted dicen 'bueno vamos a empezar aprobar un protocolo de bloquear lainterleuquina 52 hay
protocolos haygrandes estrellas clínicos que van aver bien en detalle cómo esa centralclínico enferma como uno que
bloqueaninterleuquina 5 si liquidamos lainterleuquina 5 y esos resultados losresultados obtenidos fueronsatisfactoriosbásicamente en la
poblaciónpediátrica afecta de reacciones ypresencia de tipo 1sí o no no no fueron satisfactoriosfueron grandes trailers se
invirtiómuchísima gente muchísimo dinero echéatrás y no logramos torcer el rumbo delas más refractario al tratamientoy entonces qué
está hablando eso quela interleuquina 5 no participa no nosestá hablando de eso está hablando deotro fenómeno que ya lo mencionamos
conustedes cuál es ese otro fenómeno lainterleuquina 5 participa si participabloqueó la interleuquina 5 solución alproblema no se
soluciona el problema yentonces ustedes como sujetos pensantesque dicen cuál es el problema quetenemosque no hay ni yo por ejemplo
laactivación de los mastocitos pero enforma genérica que de alguna maneradurante el desarrollo del procesoalérgicotenemos otros
factores que actúan enforma redundante y la redundancia es muyfácil ubicar un blanco terapéuticocuando yo bloqueó una molécula
ycausó un efecto que revierta previeronla patología pero está lleno deejemplos en medicina donde identificóuna molécula y yo a priori no
sé si esredundante en la redundantecomo sé si a priori tendría que buscarun chiquito inmunodeficiente que noproduzca y l5 y ver si es
susceptible aldesarrollo de ama un bolonqui total yabsoluto entonces no lo puedo predecir pero albloquearlo no tengo afecto es
redundanteque decir hay otros mecanismos quecompensan el aflujo de dios sino filos yque no le entre lo que las 5 fracasototal de esto de
acuerdo a veces enmedicina es muy difícil saber por lasrespuestas son muy complejas y losmecanismos son redundantes sonredundantes
por ejemplo y yo le digo austedes un paciente que tienetuberculosis padece tuberculosis que yase lo mostramos 800 mil veces cuál esel
mecanismo criticó el manejo de latuberculosis el circuito il-12interferón gamma recuerdo il-12 th1 th1llegar al pulmón infectados
llegantardepero llegan producen interferón gammaque iban a macrófagos destruimos lamicobacteria hecho lo que creíamosustedes saben
que el 30 por ciento de lapoblación mundial mundial estáinfectado el 30% de ustedes no enáfrica e el 30% ustedes tienenmycobacterium
tuberculosis en suspulmonessupongamos que ustedes tienen la malasuerte de tener una enfermedad crónicainflamatoria intestinal por
ejemploenfermedad de crohn es una enfermedadgrave que hay que tratarla y cuál es laestrategia para la enfermedad de chrometenemos
que restablecer la funcionalidadde la barrera epitelial que estádañada en el paísgente sí y entonces qué mejor que parareestablecer la
permeabilidad de labarrera epitelial bloquear a la genteque induce que las células epitelialesse relaje que entonces entra muchascosas de
la luz intestinal que está muycolonizado y hacer un desparramo total ycuál es el agente principal inductorque usted ya lo vieron del
relajamientode las uniones entre entre los hitosbien si toca y las inflamatorias yparticularmente tiene fe al fa en toquesque hicimos
sintetizamos anticuerposanti tenefé alfa y se los dimos a lospacientes y el 70 75 por ciento de lospacientes anda bárbaro es decirrestablece
en gran medida el la funciónde la barrera epitelial pero cuál fueel problema que un 15 a un 20 de lospacientesempezó a manifestar
tuberculosis activachi y nosotros no sabíamos eso a prioriporque el paradigma vigente estoyhablando hace 78 años atrás era elperfil de h1
y sabíamos que podáisotras y toxinas inflamatorias estabaninvolucradas pero dijimos en chrome setiene fevemos el tenerife lo probamos
en ratónno pasó nadaobviamente en ratones que no teníantuberculosis porque los ratones delaboratorioempezamos a probar en las
personas y enlas personas hay un por ciento muyimportante menor a un 20 un 15 un 10 deacuerdo donde sea la localización delestudio
que reactiva la tuberculosisconclusión opuesta al aire cinco tienefe al fa juega un rol no redundante enla defensa frente a
mycobacteriumtuberculosis porque si bloqueohay un grupo de pacientes que empiezapara a producir patología tuberculosises decir no va
a crecer un módulo hitopequeño pulmónsi no va a ser una tuberculosis óseauna tuberculosis el sistema nerviosocentralel paciente puede
fallecer aconsecuencia de la discriminación quesiempreahora que estamos en una época dondevamos siempre a la identificación
denuevos targets moleculares porquetenemos herramientas para fabricar loque necesitamos para pegarle a lo quefuesees importantísimo
este concepto siempreque un blanco terapéutico el blancoterapéutico no debe ser redundanteporque sino estamos diez añostrabajando y
no va a servir paraabsolutamente nadacuál es el problema que a veces nopodemos predecir lo volvamos luego deéste de irrigación
temáticamastocitos la yéle 9 activa losmastocitos que indica activar losmastocitos múltiples cosas en primerlugar que libere cantidades
monstruosasde histamina y fíjense lo que haceentre citoquinas 4 9 y 13este es el bronquio lo normal y esta esla luz de un bronquio lo
menor normal yéste que vamos a ver en la próximaforma un poquito más detallada es elbronqueo lo que un chiquito que padeceasma ello
no es una cosa que buscamos endiez minutos en 15 minutoshay una proliferación de las célulasmusculares que obligue a la luz
delblanqueo lo hay depósitos fibroso haysecreciones mucosas todos el pacienteasmático debe tener un cañito anchohacer un cañito muy
chiquito por dondepasa el airepor eso cuando ustedes la ocultan van aescuchar las sibilancias el ruido haceen el pasaje del aire hace ruido
comouna luz muy chiquita cualquier estímulopor más pequeño que sea chiquito va acorrer si libera por ejemplo endorfinascuando corre
puede hacer que reduzcaaún más se redujo a absolutamentetodos chicosahora algunos ya lo vio su cursopatologíaeste es un corte de un
bronquio lozano yeste es un corte de un bronquio loasmático fíjense la diferenciaespeluznante que hay todo estadiferencia es producido
por estas ytokic y las 49 13 5 es decir esto estáluz tan tan pequeñas que compromete elpaso del aire y el paciente se puedemorir por esto
se puede morir por estoanticuerpos y gya hablamos de perfil th2 hablamos delalérgeno hablamos de topía anticuerpodije es un anticuerpo
descripto no hacetanto en el año 68 por isaca alprincipio no me creían despuéstuvieron que creer y este anticuerpo yque tiene una
característica enrelación por ejemplo le dije que sufragmento fcc que se esté esté toda lacadena pesada el anticuerpo el fragmentofcc tiene
un dominio más y más largoqué características tiene esteanticuerpo nos vamos a detener unpoquito en esto la que le mencionó a yalgunas
de las diapositivas para verqué tiene mucho texto desde el punto devista didáctico no es demasiado buenodesde el punto de vista ustedes
puedenrepasar e incluso aquellos que no vienenal teórico es y privilegiamos eso estoscartelitos reflejan los datosprincipales de los
anticuerpos y gel anticuerpo y que es un anticuerpo quese encuentra básicamente a nivel demucosas nos comparemos dije con ig leaigla
mayor parte donde la tengo dandovueltas dando vuelta en sangre o dandovueltas en el líquido extra vascularque el tejido conectivo
lainmunoglobulina e que se producen tanescasísima proporción mayormentedónde la vamos a encontrar no dandovueltas es un anticuerpo
tisular y lamayor parte de inmunoglobulina e novasolubles y no va a estar pegada a lasuperficie los mastocitos es unanticuerpo donde la
mayor parte un 70 80o un 90 por ciento a diferencia de la igno está solo bleu sino pegada a laconcentración a la superficie losmastocitos a
través del receptor detipo 1 para dije esto nuevamente estosmicro 0 un microgramo mil litros frentea 10 miligramos mililitro es decir
haydiez mil veces menos y entonces ustedesvieron cuando fueron al seminario deconcerniente al análisis de larespuesta inmune como
analizar respuestainmune que yo le dije la puedo estudiarpor y mulos difusión radial pero ledije no porque hay tanta un poquito queno me
vea la sensibilidad y voy a usarotros métodos creía prix rushetcéteray fíjense lo que pasa en un individuoque sea tópico en individuo que
esatópico en el control en menos del 1% delas células del tracto aérea producendije acá pueden llegar el individuotópico hasta el 20 por
ciento es decirque un aumento muy muy importante en laproducción de anticuerpos y gentonces si yo quiero rescatar másallá de lo
escrito la inmunoglobulinaes que digo bueno primero se producesólo en células b que vienen de hacerun centro germinalsi no lo hay un
switch conducente a laproducción de ig jamás segundo seproduce bajo la influencia que impone alswitch la interleuquina 4 que es la
queinduce concretamente el switch es unanticuerpo que lo van a encontrar enforma soluble en bajísimasconcentraciones y en
mayorconcentración en la superficie de losmastocitos no actúajamás la inmunoglobulina e comoanticuerpos neutralizantes te por
susbajísimas concentracionesy tiene en su dominio ofrece un dominiomás en su fragmento ofrece que ustedrealmente especial muy
poquito porquelas cosas distintas que hacen noameritan para ser mencionado hacer uncurso de gradohablamos ya de la ig pasamos al
maestrocitó que lo más prominente del mastrocitó lo más prominente del mazo citóque es una célula cargada de gránulosque son
liberados en forma muy rápidaluego de la estimulación y este es unbastoncito que ustedes tienen porejemplo ahora mientras está
sentadoacá en su árbol respiratorio yfíjense que cuestionen mastocitosdibujamos el maestro citó hoy apropósito le metemos la
inmunoglobulinaes porque ustedes no son supongamos queninguno de ustedes a tópico asmáticocosa que es altamente improbablesin
embargo todos ustedes aunque no seana tópicos asmáticos para tenerrecubiertos los jefes epsilon de tipo 1por anticuerpos y gpor qué
porque estos receptores para eleje que están presentes en losmastocitos tienen altísima afinidad ycapturan casi todo lo que el
organismoproduce anticuerpos dije que decir quelos mastocitos ustedes jamás van aestar desnudos para estar siemprerecubiertos por
anticuerpos y gdespués vamos a ver cuál es ladiferencia que hay entre algún pacienteque está tópico y un paciente que nolo es pero
ambos dos tienen sus jefesepsilon de tipo 1 recubiertos conanticuerpos dije que libera unbastoncito de todoen primer lugar y muy
importante enpatologíala histaminahablemos entonces del receptor de tipo 1en los mastocitos tiene no solamentealta afinidadsi no tiene
una concentracióntremendamente alta un bastoncito encondiciones normales expresamedio millón de receptores en susuperficie es una
cantidad inmensamentealta normalmente cuando una empresareceptores puede expresar 10.000 20.000cinco mil 30 mil pero no medio
millónde receptores circle mastocitos pareceser una célula cuya especialidad estádada por expresar muchísimos receptorespara y gpor
este lado va a venir la activaciónahora vamos a ver otra otra ideapositiva en relación al mismo problemapregunta para usted es que hay
unamanera que no sea a través de la ig deactivar al maestro citó integrar elsegundo parciales fácil realmente fácil pero es unparcial que
integra obligatoriamente loque ustedes aprendieron la primera parteque fisiología de la respuesta inmune ala segunda parte de una mente
más enpatologíalos hay que integrar a estudiar todos yno integrar de otra manera tiene de seractivado el masto citó por sito quinasy
básicamente porque otro mediador porel complemento 65 a es una ana filotoxina ana filo toxina que tiene dosactividades quimio táctica
yanafiláctica y anafiláctica no es otracosa que inducir la gran relaciónsi bien ciertas citocinas son capaces deinducir la de la relación y el
c5 atambién no hay nada que hacer con estoel sistema de receptores de tipo 1 paradije es un sistema tremendamenteeficiente segunda
cuestión todos losreceptores ya lo mencioné antes estánsaturados corriente cual con anticuerposy gtodos los
receptoresindependientemente de que el sujeto seatópico o no lo seay tercero la ig unida y yo tengo el mazocitó se le pega la
inmunoglobulina eello induce la de granulación delmastocitos y o nono estamos hablando de un paciente quese sensibiliza se le pegan
anticuerposdije al receptor de tipo 1 para dijesobre la superficie del mazo citó dosno induce la de granulación induce algoen el mazo citó
induce algo en el mazocitó eso sí induce dos cosas no inducela elaboración tono aquí una respuestainflamatoria produce dos cosas
primeroesa permanente unión de anticuerpos y gal efes epsilon receptor de tipo 1gatilla la activación de vidatransaccionales que hacen
que semantenga la superficie el mazo citó amedio millón de receptores esimportante para mantener decir que encontrario lo que ustedes
vieron muchasveces para receptores hormonales dedistinto tipo que deben tenerabsolutamente fresco cálculo cuando unreceptor
interactúa con su ligandomuchas veces lo que hay son un fenómenode tal regulación de la expresión delreceptor de acuerdo con lo
contrariocuando le dije interactúa con sólo elsector mantiene una presión alta y comonos dimos cuenta de estos de casualidadcon el ratón
funciona otra vez de formadistinto cada vez nos damos cuenta queel ratóncada vez nos damos cuenta más que elratón no es un ser
humano todos muchascosas que se ven en el ratón tenemosque validar las mismas dos hitos unasola muy distinta en el ratón y elhumano
con que le damos un chiquito queva a la consulta dos o tres veces porsemana y comenzamos el otoño y elinvierno y cada vez tiene
fenómenos debroncoconstricción más severosentonces el paciente que lo atiende quejamás va a ser una ley del paciente elmédico que lo
atiende que no va a serun alergista si no va a ser básicamenteun monólogoporque lo que hay que atacar es elfenómeno broncoconstricción
le dice alpaciente o la mamá del paciente vamos atratarlo pero como chiquito esrefractario cada vez más a loscorticoides y los agonistas
betaadrenérgicos los antagonistas que loque hacen es modular labroncodilatación le tenemos que hacerotra cosa más que este paciente es
unpaciente en riesgo de muerte quellegamos anticuerpos anti y gacorán que dijimos que dije 'hay muypoquita cuando le damos
anticuerpos yjeques un tratamiento costoso perotremendamente efectivo de pleta moss deanticuerpos y gel paciente se queda sin
anticuerpos y gsi yo lo haga alguna técnica ytecnológica no los pescó y entonces loque nosotros entendíamos es que buenoal tener tan
poquitos anticuerpos y gpor ello mejoranencontramos que hay algo tan o másimportante que eso cuando yo de pleitode anticuerpos y
gqué pasa con los mastocitos empieza aver mastocitos que no van a estarcubiertos por anticuerpos y gme acuerdo si porque efe el
receptor dealta afinidad pero no hay dónde agarrarla ejemplo y se quedó sin g&s;mastocitos claro sabemos porexperimentos in vitro lo
que hacemos enlaboratorio y un bastoncito yo no tengosin anticuerpos y g baja en un 90 porcientola expresión de su receptor entonces
laprimer función de esa interacción esmantener un tenor muy alto de receptoresen la superficie del mazo citó y laexplicación del éxito
terapéuticoquizás el más importante en eltratamiento del asma los últimos 20años qué pasa con los mastocitos empieza aver mastocitos
que no van a estarcubiertos por anticuerpos y gme acuerdo si porque efe el receptor dealta afinidad pero no hay dónde agarrarla digepol
se quedó sin g&s; mastocitosclaro sabemos por experimentos in vitrode lo que hacemos en laboratorio y unbastoncito yo no tengo sin
anticuerpos yg baja en un 90 por cientola expresión de su receptor entonces laprimer función de esa interacción esmantener un tenor muy
alto de receptoresen la superficie del mazo citó y laexplicación del éxito terapéuticoquizás el más importante en eltratamiento del asma
los últimos 20años que son los anticuerpos anti gtienen que ver con esto al bloquearladije más allá de reducir muchísimolos niveles dije
hacemos que todos losmastocitos bajen muchísimo expresiónde su receptor primera función mantenerun altísimo nivel de receptores en
lasuperficie segunda funciónlos anticuerpos dije cuando interactúancon su receptor inhiben la apoptosis dequién del mazo citó entonces si
yotengo más trocito en cultivo in vitrosin anticuerpos y g puede vivir 72 horasy tele me dije puede vivir un mes ymediotodas esas son las
dos funciones de estainteracción del anticuerpo y que con elreceptor mantiene un alto tenor dereceptores se inhibe la apoteosis nogatilla
la de granulación del mazocitó por lo tanto no gatilla la puestaen marcha del fenómeno la fil axia comono primera consulta un
valientemuy buena pregunta siempre que hay unaacción terapéutica que uno tomasiempre hay un riesgo porque no estábloqueando
mecanismo fisiológicorepito la pregunta entonces si elchiquito queda comprometido no cuando yolos repletos de anticuerpos y gsi no
estoy permitiendo ese chiquitopadezca algún tipo de fer de procesosinfecciosos sí básicamente mayorcantidad de infecciones por el
minutosporque le dije tiene esa dicotomíaahora si vos está frente a un chiquitoque se va a morir de un ataque de asmaagudo y severo que
se pueda pescar unainfección por un sin área sobre algúnotro tipo de alimentos es una cosaabsolutamente manejablevolvemos al asunto
de las decisionesterapéuticas se acuerdan de lo quemencioné 15 20 minutos atrás alpaciente que tiene una enfermedad dechrome que es
un paciente que sí tieneun bronce pero se puede morir de eso síes un paciente que nosotros sabemos poruna entrada dermo reacción que
tienemycobacterium tuberculosis o sospechamosno es tan fácil saberlo lo tratamos nolo tratamos y el paciente está poniendomorir por la
enfermedad que no lotratamos y a lo sumo de arbitramos unaun arsenal de medidas del punto de vistael anc y diego terapia para tratar
estepaciente que no se mueran latuberculosis de acuerdo está muy bienla pregunta si hay un compromiso peroque se justifica totalmente
bien no sealcanzan a ver en la diapositiva abajocomo según mastocitos titular muyparecidoacá a lo que habrán visto calculó enhistología
cuando vieron un vaso filocirculante son sólo las muyrelacionadas es una célula que secaracteriza por la prominencia de sugrano los
cuando se produce la degranulación acá en el esquema oaka nkmicrofotografía electrónicafíjense cómo queda hasta hacerla quedaviva
pero queda todavía reflejada en eltérmino de 12 minutos se de granuladojustamente y libera cantidadesmonstruosamente altas de vitamina
y acáen esta diapositiva está también elpaso crítico en la inducción lasreacciones de hipersensibilidad tipo 1es estocuando un alérgeno
entra al organismoya tengo el paciente está sensibilizadoentonces ya tiene anticuerpos reactivoscontra el alérgeno pero sólo tieneunido de
antes al receptor de tipo 1 ycómo se gatilla la activación porentrecruzamiento entonces por quéalguien a tópico va a manifestar unshock
anafiláctico y alguien que no seatópico no tanto la tópico como no atópico tiene esta estructura pero elpaciente que es a tópico va a tener
un40 a un 50 a un 60 por ciento estosanticuerpos y g reactivos contra elalérgeno el paciente que no es atópico va a tener centenares
deespecificidades distintas como partesanticuerpos y g2 aún cuando tenga unanticuerpo dije que toques te pito pel anticuerpo que está al
lado al ladoal lado a la vuelta va a reaccionarcontra otra cosa que jamás haberentrecruzamiento de anticuerpos y por lotanto jamás va a
haber de granulaciónentonces la tópico y no a tópico estásaturadopasa que los anticuerpos básicamente enel a tópico van a estar
dirigidoscontra lorgia alérgeno frente al cualel paciente es sensible a los mediadoresque se liberan son muchos nos
detenemosbásicamente en histamina a esta minaproduce broncoespasmo contracción delmúsculo liso bronquial no le pasa alaire y si es
un chiquito asmático queviene de antes ya tiene una luz muychiquita muy reducida y entonces no esdifícil que se produzca esto me
producepor otra parte relajación del músculoliso vascular fíjense contracción delmussol músculo liso bronquialrelajación del músculo liso
vascularcuando hay un único agonista que eneste caso la histamina produce efectosdiferentes son una estructura común quees el músculo
liso se explica de quémanera esto a esta mina tiene cuatroreceptores y los receptores tiene unpredominio distinto a nivel del músculoliso
bronquial y vascularacá se ve favorecido no importa los 4cual están metidos no lo vamos apreguntar a que favorecen los que medianla
broncoconstricción ya que los quemiden la bronco dilatación estábroncoconstricción puede matar alchiquito afectado y la
vasodilatacióntambién y eso se ve en los pacientesque cursan un shock anafiláctico elgran problema que tienen cuales unahipotensión
sistémica y refractaria altratamiento y por eso se muerenhipotensión sistémica producida poreste mecanismo y además de esta
minaproduce un fenómeno y de matos o vamosa ver los tiempos que tienen que vercómo se produce este aumento deproducción de
sustancias activas porparte del globo citó en segundos seproduce la graduación en minutos no ensegundos en minutos 234 minutos
hastallegar a un lado y que lo que pasacomienzan a librarse otro tipo demediadores que vienen de la activacióndel metabolismo folk y
picovolvemos a las otras materias queustedes la tienen presente en cadamomento de la carrera y van integrandointegrando se activa el
metabolismofútbol y pico se activa la fosfolipasados vidas y lo irónico y la ciudadaquí domingo se metaboliza por la víadel ciclo exigen
haza andinas por lavía de la lipo exigen las aleutianas 2y luego tienen son muy muy importantepues esto ya demora minutos y en
horasque tercera oleada de secreción vienesito quinas porque enhorabuena porquepara sintetizar una ciudad china que noestá
almacenadarequerimos 234 horas para producirlosupongamos que chiquito cursocon la reacción básicamente localizadaen piel y entonces
urticarias gigantesfíjense qué es lo que pasa en losgránulos hitos de la piel básicamentelocalizados en la dermis durante dostres cuatro
días van a quedar de pletados de sus granos los entonces ubiquenser lo que son este tipo demanifestacionesel chiquito está jugando juega
con unaplanta común chocolates euro está portodo el amor todos lados y la madre va ala consulta a ver qué le pasa alchiquito frente aquí
es alérgicochiquito que lo que se hace en lasintrader más reacciones y yo alchiquito en esta ventana de tiempo lehago una entrada como
reacción va a darabsolutamente negativo porque porque losmastocitos necesitan un tiempo pararedes inte tizar su gran gloss y a eseestado
de refractariedad del mazo citóy del paciente a responder a unaintranet mi reacción es lo que digamoscómo está aquíphil axia repito aquí
filas ya ellossino filo también está involucrado enlas regiones y presencia de tipo 1 ydentro de todos los mediadores quelibera que son
múltiplessi uno tiene que jerarquizar y de eso setrata el aprendizaje sino no hayaprendizaje son los gránulos y losgránulos están cargados
de enzimas quese caracterizan por todas poseer un altopunto y sólo eléctrico es decir sonencima cateo nicas estas enzimas cateonicas se
pegan a la superficie delepitelioy como tienen actividad enzimática nolesionan tanto la velocidad salió sinoficio la proteína no vamos a
preguntarninguno de estos nombres son gránuloscitotóxicos porque contienen enzimascon mucha carga positiva que se pegan elepitelio y
hay ejercen su acciónveamos entonces la cinética de estoustedes están frente a un paciente opeor para ustedes están en un examenque es
peor que están un paciente quese mueren o en un examen está en unasituación absolutamente críticaentonces haber indique me un
chiquitonace y no padece reacciones dehipersensibilidad entonces no padecióva por el segundo mes este chiquitotiene la mala suerte de
contraer unainfección por el virus sincicialrespiratorioel 95 96 por ciento de los chiquitos nohace una infección severa pero en un 23por
ciento casi una infección severa yquedan predispuestos luego a desarrollarasmaentonces supongamos que este chiquitodesarrollo en la
región y presencia detipo uno ama frente un alérgenoderivado del polémico sheenentonces cómo va tomando cuerpo estapatología
primero el chiquito primerosiempre se tiene que sensibilizar si notuvo jamás contacto frente al primercontacto jamás va a ser una
reacciónanafiláctica en urticaria ni nadaestamos todos los primeros una etapa desensibilización primer contacto con elalérgeno el chiquito
no era tópicopero permuto al atopía por qué porqué el virus indujo la respuesta que notermino de entenderla pero es asíse empieza a
producir anticuerpos y gestamos hablando el día 5 678exposición y estos anticuerpos y gfrente al alérgeno derivado del polense pegan y
queda en la superficie delmazo citóahora pensemos un poco cuál es la vidamedia de los anticuerpos y gno importa que la sepan justo la ig
laque tiene más vida media 20 que tienemás vida media recuerdo porque elreceptor neonatal para el eje expresadoen el endotelio le dije
no puede vivirtres cuatro o cinco días nomás 11 perosin embargo vemos que ese chiquito queuna vez se expuso al polen
quedasensibilizado por meses o por años ycómo se explica el socio anticuerpodije que estaba pegado tiene una vidamedia tan cortita
porque desarrollomemoria inmunológicano hay alérgenos que sean hidratos decarbono siempre son proteínas obligóproteínas hay
memoria es decir haycélulas b de memoria que se van adiferenciar plasmocitos productores dijey este circuito se retroalimenta pormeses
o por años siempre entonces dechiquito va a tener a sus jefes seexilió al receptor de tipo 1 recubiertopor anticuerpos y g de los cuales
unafracción importante va a ser frente alalérgeno el chiquito se expone porsegunda vezahora sí al año siguiente llega elotoño llega la
primavera y entonces seexpone por segunda vez al alérgeno quées lo que va a ser el alérgeno entrapor las mucosascuanto más entre peor
para chiquito yque lo que va a ser entre cruzar a losmastocitos dónde están los mastocitosen la mina propia de la vía aérea yque
entrecruza los anticuerpos y gproduce la degradación y produce labroncoconstricción cuando eso semantiene por meses y por meses o
poraños tenemos esto que ya su fenómenocrónico sino solamente un fenómenobroncoconstricción sino que laarquitectura íntima de
bronco cambiótotalmente sustancialmente y estamosante una patacogía crónica severa y grave deacuerdo todo lo que nos hemos
referidohasta ahora tiene que ver con elreceptor de tipo 1 para dije perotambién tenemos un receptor de tipo 2para dije así como fcc gama
receptoresreceptores para dije que hay unmontonazo acá tenemos solamente dos elde alta afinidad y el de bach afinidadel de alta finanza
empresa mastocitos yla mitad de lo que hable hasta ahora serefería a ser receptor y este es otroque es el cd 23 es un receptor que sepresta
a múltiples localizaciones austedes les importa mucho que se expreseen dos se expresa en todos los epiteliosse expresa en los epitelios y
se expresatambién en los linfocitos brepito es un receptor de baja afinidadpertenece a otra forma a la familialatina tipo c no tiene
ningunaimportancia y puede existir en forma hancreado en forma solubleahora vamos a ver qué significan loshay un segundo receptor
que une la dijecon alta afinidad no la une con bajaafinidad y para qué sirve estonuevamente el cartelito acá abajo esporque esto no está
actualizadodebidamente en el libro entonces paraque tengan una explicación de lo quesignifica esta figura que está tomadoun paper nada
más que para esofíjense cómo trabajábamos losustancial es el epitelio respiratoriopor ejemplo y sub-23 de 23 se expresa enla superficie
luminal esto es la víaaérea por la vía luminal que lo queentran los alérgenos de acuerdo y quelo que hace el show produce anticuerposy
gy estos anticuerpos y g van a unir alalérgeno y este receptor para dije debaja afinidad que no prevé unapropiedad particular se transladó
kquiere decir que en un momento estápara fuera y después se tranca y mirarpara adentro se tras lo que amboslugares de epitelio y así
puedo estarmucho tiempo pero este fenómeno otrasocasiones crítico porque no sólodijimos que el alero tiene bajo elalérgeno tiene bajo
peso moleculartienefalta solubilidad tiene aquella propiolítica porque como que al ver que noestuviera desesperado para atravesar
lamucosa para atravesar el epitelio y estereceptor la ayuda para esoeste receptor acarrea alérgenos alinterior de la mina propia y de
interiorde la mina propia inducir a unarespuesta inmune o si ya está inducidala respuesta inmune y éste a mastocitosestá sensibilizado el
alérgeno cuandoentré a inducir la granulación cuantomás alérgeno entra peor y estemecanismo su mecanismo de amplificaciónprimer
papel importantenuevamente el cartelito está para quelo hagan tranquilos en sus casasjaca rescatamos lo más importantefíjense va a ser
una segunda cosa y lasegunda cosa es dijimos que la segundalocalización del cd 23s linfocitos b yel linfocito b cuando comienza
aactivarse cliba el cd 23 y entonces esde 23 a las tomas anclados y no estásólo le diese de 23 soluble con quiénva a interactuar con una
moléculaustedes conocen muchísimo e integralcon receptor ve que es en la moléculasede 21 que es un receptor elcomplemento sucede 29
interactuar con cde 23 y éste linfocitos b va apotenciar su capacidad sea el switchhacia la producción de anticuerpos y gquiere decir que
hay dos mecanismosbásicos a través de los cuales el cd23 potencia lo que es el curso de unareacción de presencia de tipo 1
primermecanismo traslocado más alérgenossegundo mecanismo potenciando el switchhacer la producción de anticuerpos y gy ambos
mecanismos ayudan a laperpetuación del fenómeno enérgicoy el 23 de 33es una situación a fuertementeinductora del perfil de h2 por lo
tantode todo lo que son fenómenoshipersensible tipo 1quiero ir un poquito a la parte finalasí que lo pasamos rápido estátambién cómo no
está actualizado enel libro están los cartelitos no puedenver ustedes básicamente es un asuntoque una importantísima en la induccióndel
perfil th2 porque así como haytryouts que demostraron que bloqueando yl5 no mejoramos el asma ahí traía esque están empezando a
demostrar quebloqueando y l3 puede ser unaherramienta terapéutica novedosaaplicable a un gran grupo de pacientescon asma y
refractarios a lostratamientos habituales que lo que hacebásicamente es un fuerte inductor derespuesta th2 quien la producela acción le
pite lial muy raro como laproduce muy raro como la producebásicamente se almacena nivel nuclear yse libera cuando se destruye la
célulaepitelial muy importante comoprotagonista y lo que hace le dejó elcartelito que también estimula lascélulas h2 la diferenciación
entre lash 2 induce al igual que el 52 y nofiliay promueve la activación de losmacrófagos en un perfil alternativo esdecir hacer lo mismo
en relación a losmacrófagos que lo que hace lainterleuquina 43 sumamos algunacaracterística del asma como patologíaparadigmática de
lo que son lasrespuestas th2 es una inflamacióncrónica de la vía aérea yalteraciones estructurales en la víaaérea que lo que justifican
lahiperreactividad bronquial término muyusado hiperreactividad significa quecomo la luz de bronquios muy chiquitocualquier estímulo
hace que se comprimatotalmente que no pase el aire y esotiene manifestaciones clínicas porejemplo sibilanciasy dificultad respiratoria y
éstos unresumen de lo que hemos visto en cuantoa la etiopatogenia del hablael incremento en la prevalencia del asmadesde los años
setenta y pico 80hay un aumento en forma anual tremendoquiere si seguimos así vamos a tener ypresencia de tipo 1 la calle 15 años noun
30% y un 40% de un 0 5 al 1 porciento y este es el dato que les tira alprincipio 300 millones de personasafectadas y 250.000surge
entonces la pregunta porque cadavez hay más desarrollo de fenómenos dereacciones de hipersensibilidad tipo 1 yporque este aumento se
daparticularmente en europa y estadosunidoses decir el mundo occidental másdesarrollado y en la medida que vamos ahacer los lugares
más pobres se damenos se da más en los países ricosserán menos en los países pobres y unade las hipótesis que se está barajandocon
mayor o firmeza es la hipótesis dela higiene que significa no significa enabsoluto que no deban bañarse ehigienizarse pero ciertos excesos
pareceque no son lo mejor se toman estosestudios nacer en estados unidos y loque compran básicamente saber unaciudad nueva york la
zona rica nuevayork nueva york tiene sectores que sontremendamente pobres la zona rica ennueva york y luego agarran la periferiadonde
hay campos y la gente vive a nivelrural y se dedica al cultivo de acuerdotodos están en el mismo hemisferio muycerquita si lo que ven
que en la partecentral más rica nueva york a vecesmás ama cada vez tienen más mortalidadpor asma es a tener centros de atenciónmédica
excelentes y si uno va a lasgranjas la prevalencia del asma semantiene relativamente constante inclusoha bajado un poquitocuál es el
punto cuál es el punto elpunto básica mente es que los chiquitoscreados en ambiente es tremendamentelimpios es decir básicamente con
muybajitos muy bajitos niveles de emps aquien toca le pese a quien le pese a quees un papá quien reconoce el pp a todoel receptor cuatro
son chiquitos queviven en las granjas y como están encontacto con animales etcétera nivelesde epc son relativamente altosentonces sus
críticas a través de lapiel toman contacto con le pese y esoschiquitos lpc son muy fuerte e inductorde respuestas th1 que esto es hacer
lasdendríticas van a producir cantidadesimportantes y el 12 por the fallaquellos chiquitos que viven en ciudadesmuy poco expuestas a él
le pese porquela madre se la pasa limpiando haylimpieza generalizada etcétera notienen ese umbral del ips en el medioentonces surgen
críticas no tienen untono basal entre paréntesisconstitutivo de generación deinterleuquina 12 interleuquina 12 es loque manda la vida de
la crítica seainterrogado se va hacia un perfil peroth1 y si no hay interleuquina 12 dependede derecho que no hay interlocución a12 hace
que el sesgo pro th1 disminuya yesta hipótesis higiene pareceríaexplicar un poquitoesta prevalencia aumentada en la mano esla única
patología que se asociamecanismo de presencia de tipo 1pasamos muy rapidito este es un chiquitoque tiene la dermatitis a todas ya
todospica en 7 una lesión pruyas quinasa queafecta la epidermisa veces no tiene demasiada importanciaen el punto de vista clínico a
veces setransforma en un problema de salud muymuy importante y el caso está enmatisse atópica lo traemos a colaciónporque no siempre
una patologíarespondan único mecanismoclaramente hay un perfil th2 estoschiquitos no solamente tienen unlesiones que pican cerradas
kahn seinfectan todo subyacente un perfil de h2y no tienen también alteracionesestructurales y básicamente en unaproteína en la dermis
que es la filagreen a qué es lo que hace la filagreen a nunca entendemos por qué estoschiquitos tiene la piel seca lo que hacees captura
agua en la dermisbásicamente lo que tienen el 40 o 50por ciento de estos chiquitos son lamutación en fila green a un conjunto demutación
es posible que disminuyen sucapacidad de capturar agua y esorepercute en la estructura de la pielentonces sólo para que les quede laidea
que no solamente una respuesta th2sino también es un defecto estructuralcuando un paciente tiene ambos tipos dealteraciones una
predisposición a hacerth2 en piel y esta alteración en laproteína fila green a es muy probableque desarrolle una dermatitis atópica yyo les
hago la pregunta a veces cuandoestá enferma titís son muygeneralizadas y el médico que laatiendeno es un drama togo con experiencia
aveces no es demasiado fácil diferenciareste tipo de lesiones por ejemplo conlas lesiones que produce que tiene unpaciente con psoriasis
la psoriasistienen principio manifestacionescutáneas en primer lugar imposiblementeen este salón haya cuatro o cincopersonas que tengan
psoriasisrecuerdo la epidemiología de lapoblación si se agrava el cuadro depsoriasis empiezan a tenermanifestación no solamente
cutáneassino también osteoarticulares acuerdosin embargo estas lesiones se infectan ylas lesiones del paciente soria tico queson tan o más
prominentes no seinfectan sabiendo que lo que subyace ala psoriasis es básicamente el perfilth17 y todo lo nuevo que hay enpsoriasis es
atacar de perfil th17los pacientes andan bien siempre ycuando tengan una obra social que lesvan que económicamente el
tratamientobiológico sin cabeza estamos alejandomás de los tratamientos generalessistémicos corticoides porque tienemuchos efectos
colaterales resacabloqueamos alguna de las citoquinas porejemplo y el 23 el paciente soria tipode anda bienla pregunta es por qué estas
lesionestienen a infectarse y porque laslesiones de un paciente usuario tico notienen fronteras no tienen a infectarsemuy bien el asunto es
la dermis en estepaciente en un paciente con psoriasisestá infiltrada por células ten este caso son células t h 2 queproducen y 20 kilos 45 9
y 13 en ladefensa frente a posibles bacterias queforman parte de la ciudad de comenzar ono pueden agredir no hacen nadaen cambio si la
célula que infiltró enla dermis como ocurre en el pacientesoria tico son células th17 y t h 22las tachas y 7 la th 22 van a hacer quese
produzcan péptidos antimicrobianos yla que allí las y el 17 no la ile 22para reclutar neutrófilos entoncesestas lesiones asociadas a
dermatitisatópica se infectan por qué lascélulas t que infiltran la dermis noson capaces de defendernosen cambio la psoriasis si son
capaces dedefendernosademás de causar patología chile dijoestos chicos es solamente parapresentarles lo que significa alergia ala filas ya
es otra reacción depresencia de tipo 1 sistémica que en suforma más grave produce un shockanafiláctico hecho kadafi lácticopuede
conducir a la muerte del pacientey como les mencioné antesbásicamente a que le falta una o poruna marcada hipotensión decir
porhipotensión refractaria al tratamientotodo tiene que ver todas estaspatologías con lo mismomastocitos que se activan
mediadoresliberados interleuquina 45 9 y 13tratamiento del paciente alérgico conque le damos al pacienteprimero prevención del
contacto el granproblema que tiene la alergia es laconsulta con quien consultan si hayciertas disciplinas médicas que tienenun horizonte
que es muy extraño cuandola rigurosidad que firmó la alergiamuchas veces se van a topar con genteque no es rigurosa en cómo los
atiendendesde el punto de vista médicoentonces la prevención del contacto conel alérgeno para poder prevenir elcontacto con el alérgeno
lo primero quetienen que hacer que es saber cuál esel alérgeno sí sí es polvo y aguacoros que recomendación le dan buenos ybien edad
con lo que le digan es ustedun ambiente alfombrado sí o no si escon alfombrasaquí las alfombras tengo una superficielisa chi que no
jueguen con peluches loschiquitos que pueden estar lleno deácaros o polvo etcétera checaprimero hay que identificar el alérgenocomo se
identifica el alérgeno por ypruebas intradérmicas lo inoculan unaserie de la legión los posibles y loque ven en el tiempo la evolución
yentonces benzia hay una lesiónel itma eritematosa que se produce en lapiel desafiada llegamos siempre aldiagnóstico no 1% chicos y de
adultollegamos y nosotros jamás sabemos otambién lo que es lo mismo si elpaciente tiene su sensibilidadmúltiples y multes alérgenos y
lovamos a ver lo que no saberlo porque esimposible hacer que no tome contactopero bueno la prevención del contactoen primera
instancia la medida quepodemos tomar segundo un tratamiento quetiene que ver sintomático tratamientocon la adrenalina antagonistas
betaadrenérgicos etcétera en el exteriorno acá en la farmacia se vendandirectamente hering y estás detuberculina las chiquitas 2.000
litroscarga directamente con la adrenalinaporque a veces sí tiene unbroncoespasmo muy severola mamá en la casa no tiene no le da
eltiempo el chico se pone en el caminoantes de llegar al centro asistencialdirectamente la adrenalina corrientesobviamente sería mejor
queso delpersonal médico pero en la urgencia delograr también la madre terapiadesensibilizante qué significa esto deterapia
desensibilizante terapiadesensibilizantes normalmente elantígeno para desarrollar el alérgenopara desarrollar este tipo depatologíasentra a
nivel de las mucosas por mucosasde acuerdo si yo tengo en cuenta cuáles el alérgeno y lo administró porejemplo por vía sublingual que
es unavía toleró génica muchas veces logróde sensibilizar al paciente puede serpor vía sublingual o por víasubcutánea que es lo que logró
trescosas acá creo que hay dos anotadassolamente redireccionó th2 h1porque la vía de entrada de la legiónes importante en este sentido
aumentos yen la vía sublingual células tregulatorias y otra cosa muy importanteparticularmente no la administraciónsublingual pero sí
cuando inoculó elalérgeno por vía subcutánea por víasubcutánea van a preponderar losanticuerpos y gy a mí me importa desde el punto
devista de protección que chiquitofabrique muchos anticuerpos dije sí ono si cuanto más anticuerpos y gmucho mejor porque pues yo
tengo un tiromuy grande de anticuerpos y g cuando el chiquito entre por segunda vezen contacto con el alérgeno que lo queva a pasarel
alérgeno antes de llegar a lasuperficie el mazo citó y entrecruzarlos anticuerpos dije va a serneutralizado por anticuerpos dijeentonces
esto la administraciónsubcutánea lo más importante es lo quefigura que usted no lo ven acá peroestá escrito es la producción
deanticuerpos y gy en la administración sublingualparecería ser que la expansión decélulas t regulatoriassi no a nivel y no en vano
básicamenteen la cavidad bucal pero sí a nivelintestinal no solamente no desarrolladasuna inmunidad agresiva frente a unantígeno que
administra por víasublingual la fia oral es una víanormalmente todos los genéticapor eso es algo que no se hace unpaciente que padece
enfermedad celíacay entonces no nos va bien con el glutenbono desarrollar respuestas inmunesfrente a los alimentosno solamente eso un
paciente que tieneartritis reumatoidea y yo identifico queel gatillo la artritis reumatoide es elcolágeno dos que forman los cartílagosy yo
sé paciente y administrócolágeno dos por vía oral puedemejorar su artritis subyacente porque yono había toro génica acuerdobásicamente
tiene que ver con célulasregulatorias de tipo th3 muy rápidoesto nuevas modalidades terapéuticasesto es muy importante ya lo
mencionéanticuerpos humanizados anti g quesignifica anticuerpos humanizados todoslos anticuerpos monoclonales obtienenratón pero
como el fragmento pc delratón es distinto a lo mejor nosotrostenemos a rechazarlo hacer anticuerposcontra los niños que vienen del
ratónno importa cómo nos vamos a tomar loque hago es por ingeniería genética enlos grandes laboratorios que producen lecambió el
fragmento especial para quesea humano no queda todo como unanticuerpo humanizado decir que yo norechazo contra que está dirigido
contrala ig como tú es lo que vimos dos otres veces en el transcurso del teóricode hoy péptidossi yo tengo sé cuál es el alérgeno ysé cuál
se le pitó pp que lo quepasaría si yo le administró alpaciente por vía inhalatoriauna suspensión que contenga solamentese pitó p qué pasa
pueden cruzar a losmastocitos no porque monovalentenecesitados pero puede bloquearlosi bloquea quiere decir que si elchiquito después
va a dar una vuelta ycomo chocolate y está bloqueado elanticuerpo ig no va a haber degranulación alérgenos acoplados amotivos cpg s p
g es un nuevo ayudante yes un ayudante que es muy fuerteinductor de respuestas th1 y todo lo quesea respuestas h1 viene bienvenido en
elcontrol de la regiónel alérgeno lo acopló motivase pghay varios trailers con estos son cosasbastante nuevas todas es muy
importanteanticuerpos contra citoquinas se probóno anduvieron le mencioné el ejemplo dela interleuquina 5 anticuerpos contravélez a 4
es una interina que usa leosino filo para infiltrar el pulmóntampoco ha mostrado esto el segundo muymuy importante herencia de la
turquíafíjense si el papá o la mamá dealgunos de ustedes es a tópicoustedes tienen un 60 por ciento deprobabilidad de desarrollar atopía
silos dos padres son a tópicos un 80%están fregadosentonces por qué si existe esto esporque hay una tendencia hay algún genque ustedes
heredan ya cromosomasmaternos y paternos que justifique esteacuerdo y los genes candidatos honestosaclaremos el punto éste de los
genescandidatos es una cosa que empieza a serparadigmática en medicinaporque empieza a ser paradigmático enmedicina porque la
medicina cada vezmás está evolucionando hacia unconcepto de medicina personalizadayo no tengo todos los pacientesasmáticos no son
iguales hay pacientesasmáticos que cursan con ellos y no fuihay pacientes asmáticos que lo cursancon un signo filia hay
pacientesasmáticos un grupo pequeñopor eso fracasó el ensayo que sípodrían verse beneficiados deltratamiento con anterioridad a 50 al
80por ciento no porque porque sonpacientes y productores y l5 una mismapatología en distintas personas esdistinto un paciente con
melanoma tieneun perfil de antígenos a un segundopaciente con melanoma indistinguibledesde el punto de vista patológicotiene un perfil
antihigiénico distintoy la gran ventaja que tenemos hoy quepodemos saberlo si en 48 horas nosabemos que es ridículo no apostar aeso a
ese conocimiento particular antesde instaurar una terapia que significaesto por ejemplo que significa que ungen candidatos interleuquina
4 significaque el papá de ustedes tiene como todosnosotros un receptor de interleuquina 4pero el papá de ustedes lo que tiene esun
receptor de muy alta afinidad parainterleuquina 4 y qué consecuencias vaa tener que tenga alta afinidad que unava a tener la tremenda
propensión adesarrollar respuestas th2 porque aúncuando haya baja producción nointervino cuatro para atender por sualta afinidad a
desarrollar respuestascacheos de acuerdo pues todos tenemos unreceptor interleuquina 4 el asunto queeste paciente el papá tiene un
receptorinterleuquina 4 alta afinidad o lainterleuquina 4 tiene una modificaciónque le confiere alta afinidad pasemos unejemplo distinto
sede 14 de 14 714 formaparte de la maquinaria reconocimiento dequien le peseel hipo polisacárido reconocido portener de cuatro y
porsche de 14entonces el papa en este caso va a tenerun cd 14 si es propensión a la alergiaque funciona mucho que funciona poco
quefuncione pocoes como vivir en el edificio más lujosode nueva york el acuerdo en todos todostenemos estos genes y todos tenemos
esteproducto pero algunos tienen variantesque condicionan la herencia de latópica bien el terreno deinmunopatología es un terreno que
cadavez más quién sea absolutamentetranquilo que esta parte lo quesalteamos no entra tenemos que estartres o cuatro ideas positivas el
terrenoa cada vez entendemos más el terreno ypor ninguna patología tiene más quever con lo que salud humanafíjense lo siguiente
nuevamente estetrabajo para su casapatologías que son tan lejanas para lainmunología cómo el auto tipo cuyatecnología cuya incidencia
esimportante y no entendemos por quéestá creciendo y básicamentenuevamente en los países desarrolladostrabajos desarrollados en los
últimos45 años parecen atribuirle aldesarrollo del autismo un rolpredominante en cuanto a la respuestainmunefíjense está resaltado acá
elamarillohay una reacción inflamatoria muyimportante en el sistema nerviosocentral y la última parte de acá haylos pacientes que
desarrollan formasgraves autismo tienen ciertos haplotipospredominantes haplotipos recuerdan queson las moléculas histocompatible
declase 1 y clase 2 que ustedes seencuentran que una patología aunque nosepan cuál es la etiología socialhaplotipo etiología inmune y
esosirvió para acercarnos al último losprimeros trabajos demostraron su ya loschiquitos que prestan a chile a 38 btiene una frecuencia de
padecer autismodiez veces mayor que decir que hay uncomponente porque el hb y ea para otracosa que no sea para presentar péptidoso
inhibir las células nk no sirve nohay otra función que tenga y fíjensetambién interesante en todos nosolamente el autismoobviamente otra
patología ya sabíamoshace mucho todo lo que su enfermedadcardiovascular tiene que ver con lareacción inflamatoria en la pared delos
vasos está de moda en los últimosaños todo lo que es la acción entre elsistema inmune y desórdenes de laconducta trastornos bipolares en
lostrastornos bipolarestambién se encuentran alteradasbásicamente el perfil de citoquinas eltrastorno bipolar lo van a ver cuandovean
salud mental ustedes es untrastorno que se caracteriza porque aveces uno está muy eufórico entérminos generales ya veces está
muydeprimido no significa que cada uno deustedes que tenga esa situación va apadecer un trastorno bipolarsí pero es tremendamente
marcado y loque se vio que en los picos de presióny creo que con esto terminamos si en lospicos de presión de los pacientesbipolares o en
los pacientes queexperimentan depresión mayor es unapatología importante cuya tecnologíano está clara hay tres citoquinas queparecen
ser las que mandanparece haber una activacióndescontrolada de los macrófagos y laproducción de citoquinas inflamatoriasbásicamente y
eeuu no tiene fe y el 6y si yo le instauró y bloqueoparticularmente a las y l6 en cortechiquitas son trabajos de el 2014 delaño pasado
mejora la condición deconducta de estos pacientes es decir queno solamente tiene que ver contrasplantes con inmunidad anteinfecciosas y
no con cosas que creíamosque estaba muy alejadas como patrones deconducta que pasan los años y seguimossin tener cómo atacarlosde
acuerdo a estos chicos seguimos laprensa

clase 10:

meque había otra persona pedro cahn queiba a estar que no pudo concurrir hoyasí que lo va a dar el teórico de ladoctora mercedes cabrini
que es nuestrainfectóloga de confianza en el área deinmuno docente y mundo obviamenteinfectólogo el fernández y unarelación antes de
dar la palabra a ellapara el próximo teórico que es elúltimo el último teóricosinmunoterapia que vamos a hacerinmunoterapia pero vamos
a dividir eltécnico en dos partes la primera parteque será media hora 40 minutos vamos ahacer una integración y repaso previoal segundo
parcial y la segunda parte vaa ser de avances inmunoterapia buenodijo comercio de cabrini hola buen díachicos están un poco
cortadobueno la idea hoy es repasar un poco ymundo patogenia infección por hp veralgunas cosas clínicas obviamente paraponerlo en
contexto algo de virologíacomo para poder entender un poco lainteracción entre el virus y nuestrosistema inmune y focalizarnos
obviamentelo que la respuesta inmune como seestablece entre nuestro sistema inmunecon el virus y cómo nos va en relacióna eso
entonces un poco la lo que vamos aver es una patogenia qué pasa cuandouno adquiere la infección por hb y ehfenómenos que se
producen en lo que sedenomina la primera infección cuandorecién contraiga la enfermedad es laprimera infección de
ciertascaracterísticas que vamos a ver quédetermina el curso evolutivo posteriordesinfección con la respuesta quenosotros queramos con
este virus porquegeneramos una respuestasabemos que la mayoría de los casos noes una buena respuesta en todos loscasos se establece
una afeccióncrónica y esto hace que después demucho tiempo llegué a inmunodeficiencia adquirida y por último quépasa en la patogenia
de infeccióncrónica por hb dónde estamos paradosahora en lo que es la infección por hpbueno se estima que hay 35 millones depersonas
infectadas en el mundo con hbes una epidemia que está bastanteconcentrada en donde estamos nosotrosamérica latina estámoss entre un
millón y medio y dosmillones de infectados lo vamos a ver enotro mapita más claro pero es unapierna y está
fundamentalmenteconcentrada en áfrica subsaharianadonde hay sectores donde se conoceráhasta el 25 por ciento de la poblaciónestá
infectada uno de cada cuatro yaque es un problema epidemiológicomundial bastante importante a lo que seaa nivel mundial en que esta
epidemia esuna epidemia que lo que marca en en azulson las nuevas infecciones por hbsi hubo un pico alrededor de 95 97 fuelo máximo
y después empezó a desandares una epidemia que en este momento enel mundial y vamos a ver que lo mismopasa bastante en argentina
estáestabilizado en una meseta hacer unainfección crónica lo que tiene que losnuevos casos se van incorporando a esepool de pacientes
con enfermedadcrónica lo que las muertes relacionadascon el h y bal principio había muchas muertesobviamente porque no teníamos
untratamiento efectivo el tratamiento loque ustedes conocen como heart otratamiento antirretroviral de haz dealta eficacia es una
combinación dedrogas muy potentes contra el virus quelo que permitieron es el control de lainfección y cambiar drásticamente
lasobrevida estos pacientes hasta llegarhoy en día a buenos tratamientos bientolerados poco tóxicos y que permiteuna expectativa de vida
comparable a lapoblación generalestas drogas hasta dejarse empezódigamos su pico empezó a partir de 125cuando se estableció a nivel
mundialel acceso a esas medicaciones forma másgeneralizada se empezó a ver unadisminución en la mortalidad a nivelmundialesto lo
que le decía un poco lo queestá mal rojita obviamente la epidemiamás concentrada lugares que estánentre un 25 y 15 y un 30 por ciento
dela población es enormela prevalencia nosotros estamos acáentre 0 5 y 1 por ciento se estima entre0 4 y 0 6nuestra prevalenciala
epidemia principio estaba muyconcentrada en varoneshoy en día esta calle barón mujer era19 a 1después las mujeres hemos ganado en
loque la prevalencia y hoy en 10 2 a 12varones y una mujer o datos nuestros dela dirección nacional decida y etc quese prevé la
transmisión sexual diceque tenemos cinco mil 500 nuevosdiagnósticos por año fallecen 1.400personas y 100 niños de transmisiónvertical
lo cual es inconcebiblepensando que tenemos tratamiento quepuede llevar a hacer estas tasas detransmisión vertical que pasó con
losvaronescuál es la vía de transmisión sabenque es percutánea por relación sexuales la más frecuente si o percutáneapor uso de drogas
inyectables compartirjeringas por accidentes cortopunzantesla vía de transmisión sexual es lamás frecuente ver que la
relaciónheterosexual está en aumentola relación hombres que tienen sexonombre está bastante estabilizada y loque ha bajado mucho lo
que latransmisión por vía de viendo venosapor drogadicción endovenosa y en lasmujereslo que vemos epidemia nuestra lamayoría por
transmisión heterosexualsí o sea que somos porque me importamostrar un poco con ustedes porque vamosa focalizarnos mucho hoy en
qué es loque pasa en la primera elección a niveldel sistema genital sí que es latransmisión más frecuentecuáles son las zonas que se
infectancómo se inicia la infección y un datoimportante que me interesa para ustedesvan a ser médicos van a ver muchospacientes y es
importante que desdeahora tengo el concepto de testear atodo paciente sí que puedan porque sinosotros calculamos que no se ve acádice
que no somos 40 millones deargentinos y cuál es la población másafectada adultos jóvenes entre 15 y 49añosnosotros estima que tenemos
20 millonesde población argentina entre 15 y 49años de los cuales calculamos quetenemos 100.000 personas infectadas porel hb pero
sólo el 70 por ciento conocecuándoyo no sé el otro 30 por ciento nisiquiera está testado sí o sí esimportante que ustedes como
médicospiden el test así la gente accede setesteó y el otro gran problema es quelos diagnósticos muchas son tardíosllegan muy tarde a la
consulta sivarones acá dice 30 por ciento mujeresa cádiz 17 por ciento o sea que llamóestadío de muy avanzadainmunodeficienciasí y eso
habla de nuestro rol comomédicos en acercar a la poblacióngeneral sistema de salud testearloshacerlos accesibles a tratamiento enforma
temprana para evitar y otro datoimportante bueno esto es en cuanto atratamiento y por tanto también senotó su dirección nacional de
tesisida y la otra y que se piensaconcentrarse y grupos obviamente mayorriesgo trabajadoras sexuales hombres quetienen sexo con
hombres usuarios dedrogas son poblaciones que tienen unaepidemia con porcentajes más altos quelo que la población general bien
detodos un poquito aquí lo que pasa conla infección por h v quienes cursaronvirtuosa hicieron viró la mayoría síbueno si algunas cosas
que no entiendenpor qué como avance que van de pasoalgunos ya una cosa desde el punto devista biológico que no entiendanme paran y
luego se aplicará ningúnproblema que lo que pasa acá lo quemuestra un gráfico es una típicaevolución de la infección por h vsi donde
tenemos una infección primariasi acá está representado lo que es elcd4 para que esté representada la cargaviralsi entonces yo me infectó
con el virusahora vamos a ver qué pasa en estaetapa temprana en las primeras semanasde infecciónyo tengo una altísima carga vial y
undescenso de 1.000 y pocitos t cd4después logró montar una respuestainmune anti hb específica que me va apermitir el control de esa
viremia va abajar la carga viral van a subir 12 4 ydespués se va a establecer un períodode latencia clínicala atención clínica significa que
esapersona no manifiesta clínicamenteinfección por hb pero exportadoraobviamente contagia y además hay un deluna una afectación
crónica ypersistente en el tiempo el sistemainmune a lo que antes se denominaba elperíodo latentehoy sabe que el virus no está latenteel
virus está haciendo sufisiopatogenia su destrucción oalteración del sistema inmune que vamosa ver en detalle que lo que pasa acá yal
cabo de un tiempo que es variables depaciente a paciente según esas eseequilibrio que se establezca entre virussistema inmune de 2 a 8
años la granmayoría de los pacientes requieretratamiento por qué por qué sucedecuatro bajan mucho y su carga viralaumenta mucho si
acá no tratamos que eslo que viene después infeccionesoportunistas porque los cd4 está muybajitos y muerte bien algunas cosasvirales
importantes para poder entendercómo reacciona nuestro sistema inmunecontra ese virus es un virus a renéenvueltosi esta envoltura de
dónde las saca denuestras células y de la célula queinfecta entonces la célula que infectaeste es un libro que sale por votaciónse lleva
parte de nuestra memoria naplasmática y es importante porque se vaa llevar también parte de lasproteínas que están en nuestramembrana
plasmática y contra eso novamos a montar una respuesta inmunetiene proteínas virales en superficieque son importantes para poder entrar
ala célula que es gp41 que no verdecitosí y gepe 120 esta proteína de laenvoltura es lo que me va a permitircontactarahora lo vemos acá
abajo en detalle conel cd4 ingresar a la célulaésta esté contactos el principalrecinto cuál es la principalel principal blanco de infección por
hbel depósito t cd4 si perfecto pero hayotras obras muy importantes que vamos aver hoy que infecta a nuestro sistemainmune que son
cuales macrófagoscélulas dendríticas si íbamos a verqué puede utilizar otros receptores nosólo cede cuatro si bien el principalreceptor es
el cd4 utiliza también comoreceptores y esto me va a interesar porla fisiopatología enea o sea estamolécula que es la misma que
estáejemplificado acá que es como una florcon tres si es un primeroesto es el gp 120 stoessel gp41 si estola membrana del virus y es la
membranade la célulaentonces qué va a contactarla gp120 yel cd4esto produce un cambio con formación alen esta molécula ven que se
abre comosi fuese una flor y eso es una de lascosas importantes que lo han visto en elseminario anterioresos hay editores críticos
editoresocultos que en realidad sí yo unanticuerpo fi6 terminación anticuerposcontra esta parte de gp120 cuandocontacta y se abre en
realidad no tienenun efecto neutralizante nuestro sistemainmune le cuesta mucho hacer anticuerposneutralizantes contra el archivo y
unade las cosas porque hay editorescríticos en este sistema de contacto yfusión si de las membranas parapermitir la entrada viralentonces
el contacto de quepresuntamente comenzó de cuatro es uncampo con formación al esto permite lafusión si infección de esa célulapero
necesita además el contador másde 13 4el contacto con un corrector estecoreceptor puede ser csrc 5 os x r 4si ganamos a vélez por la
importancia aesootras características que tiene elvirus es que tiene alta variabilidadsieso parte lo vieron en el seminario esun virus que
replica a una altísimatasay con muchos errores de transcripciónque no son corregidoserrores que pueden llevar a un virus noveamos no
viable o no efectivo y morirápero muchos que sí son y muchos que meayudan a tener ese es un mecanismo deescape ya sea a la respuesta
inmune queyo monto o el tratamientoantirretroviral que sólo de pacientesdel virus que hace muchas mutaciones yescapa fácilmente puede
afectar tantosolana y como son las de memoria y esolo vamos a ver en detalle si ahora másadelante qué problema tiene latranscriptasa
reversa ese a rené viralsi pasa adn y hace de ese adn se integraa mí genoma entonces si yo tengo celosque replican se van a llevar ese
genomajunto con la replicación y me va apermitir el mantener ese virus en esacélula infectada dijimos tiene una altatasa de replicación
afecta sólo aexpresar antígeno afecta la crítica aesta altura partes saben la importanciaque tiene la ciudad de críticaimportancia que tiene
y cd4 norte estála respuesta inmune de la infección eshacerla realmente próxima catástrofeen lo que es la respuesta inmune tieneademás
una alta glicosilación sitienen una complejidad lo que yo hice ala complejidad estructural de esta gp120sí que está altamente lycos hilada
quetiene mucha variabilidad que tienesitios críticos ocultos tiene muchascaracterísticas que hace que seadifícil montar
anticuerposneutralizantes por eso que si quierebloquear la infección que toca hacerbloquear esta gp120 y es lo que lecuesta mucho a
nuestro sistema inmune yentonces repasando dijimos tenemos laceremonia en atenas hace de maneraoptativa que células
fundamentalmentecd4 y lo que nosotros vamos a monitorearclínicamente también pero no olvidemosdendríticas y macrófagos y vamos a
verque son muy importantes en lo que es lainfección y transmisión y enmacrófagos en lo quereservorios de infección por hbentonces que
lo que pasa en las etapasiniciales y a nivel de la mucosa genitalesta teoría es de un par de años ahorasí donde se vio que cuando se
tomócontacto a través una relación sexualcon el virus de la chj ben realidad la infección se establecepor muy poquitas cepas virales
elconcepto de cepas y cuasi especies lotienen es un virus éste que replica elvirus a chile a hacer de alta tasa dereplicación y altas
votaciones generacuasi especies si está dentro una mismapersonaasí especies de ese virus ahora cuandose contagió a otra persona no
secontagie con una gran cantidad deespecies se contagia con muy poquitashay una a tres no más de 5 sep as quelogran establecer la
infección en esaotra persona y eso lo que se conociócomo teoría del virus fundador o riesgode contagio con una gran cantidad deespecies
de contagio con muy poquitas yun dato importante es que vamos a verahora qué relevancia tiene que en sugran mayoría 95 por ciento
usan elcorreo sector c rethink o por diferentesfactores que se dan a nivel de la mucosagenital que sólo podemos encontrar lamucosa
genital que se puedan infectar sepuede afectar ni facilitó t cd4 sepuede infectar un macro favor o se puedeinfectar una célula dendrítica si
unacélula dendrítica use de 4 o un macrofavorla evidencia de la infección sea con laprimera se la que se infecta general noes a favor del
macrófago si la granmayoría de los trabajos muestran quelas primeras en las que se infectanfundamentalmente cd4 pero también la
detriticale colabora esta infección y loque se establece es un foco deinfección primaria este esta poblaciónfundadora hace una infección
local conuna virgen ya local pequeña donde sevan a afectar auna sola cd4 que estén en la mucosagenital y también mis célulasdendríticas
y en el 95 por ciento delos casos va a ser tropismo ccr5 se vana utilizar como co receptor de ssd 4srethink o ya sea por las olas que
sonmás permisivas una infección en lamucosa como ciertos factores que mebloquean el corrector xr cuatro queestán a nivel de la mucosa
que pasa conla de crítica a la crítica le puedepasar dos cosas se puede infectar ella yhacer una infección productivaa eso se lo denomina
sis infección opuede captura del virus en este caso porotro receptorel receptor 16 si recuerdan esteresultado y sainz que era bien
unreceptor de la extinta tipo csi bien entonces puede ingresar por 10 ysainz en este caso va un compartimentono degrada tivopero la sola
no está infectada peropuede mantener el virus infection en uncompartimento no degrada tivo y que pasala céntrica después que hace hace
loque hace siempre va a ir a gangliosactivar linfocitos t cd4 específicosesa es una de las condiciones másimportantes porque para que
unainfección en un linfocito t cd4 seapermisivao sea se infecte se logre laintegración del genoma su replicaciónposterior necesita que se
activeentonces la célula dendrítica en estecaso hace algo importante porque hacelas cosas les lleva el virus causa quelo polariza al sitio y
contacto con esepropósito t cd4 que además estáactivando con lo cual facilita lainfección este depósito t cd4 entoncesya sea porque la
célula se infecta aella por sí es lo que denominamosinfección o porque captura el virus porotros receptores como design y semantiene en
un compartimento no degradativo y hace lo que llamamos transinfecciónmás fácil va a facilitar la infecciónde los linfocitos t cd4 del
ganglio quelo que pasa cuando la zona lo que pasacon el virus es que se ve esto es porinmuno fluorescencia y que vemos lapolarización
del virus hacia la zona decontacto entre la célula dendrítica yel linfocito t cd4 está marcado elcitoplasma verde núcleo en azul virusen
rojosi ponemos una presencia lo que tienengraficado acá arriba lo tienen acáabajo que pasa en la sinapsisinmunológica ese contacto
estrechoentre dispositivos célula dendríticalo que sucede que se polarice sabencómo todo este virus se va hacia lazona de contacto célula
a célulaademás de activar los 12 4 le pongo elvirus en la zona de contacto que dichoesto si lo llama sinapsis virológicatambién puede
suceder entre linfocitosse puede suceder con macrófagosfascinados y biológica no nacionalesinmunológica y esto es otra fotobásicamente
lo que mostramos en lamisma se en verde es una zona infectadapero que está marcado en verde virusproteínas virales y lo que vemos
queacabó de contacto de cierto tiempoaparece el virus en las células con laque tomó contacto este contactoestrecho con sinapsis
virológicafacilita mucho la transmisión del vih yesto no sucede fundamentalmente en elganglio tengo un sistema que estáoptimizado
justamente para eso quenormalmente nos viene muy bien para elmontar una adecuada respuesta inmunepero que en este caso no jueguen
contrapor el estrecho contacto que hay entrelas críticas y minifaldas t cd4activándolos y además permitiéndoleel virusentonces qué pasa
hasta ahora hubo unainfección local chiquita con unapoblación o bill fundador lograronacceder a ganglio linfático regional yahí se
encuentra con mucho más blancosde infección mayor replicación qué eslo que viene después una birmania siuna gran cantidad de
producción devirus que va a salir a haceracción y se va a encontrar con muchosotros órganos blanco o se ahorranenfático secundarios
debe atenerseblanco donde vivo a podría infectar yreplicar sitio importante replicacióninicial cuales bien lo que es el tejidolinfoide o
asociado a mocosafundamentalmente tracto gastrointestinalal gal que lo que vamos a ver ahoraentonces gracias a esta virgen yapasando
cosas muy importantes que es laafectación importante del gal y elestablecimiento de los reservorios queson las cosas importantes cuando
vamosal final de la charlacuando uno piensa en tratamiento en encuraciónnosotros hoy día tenemos tratamientosmuy eficaceslogramos
contener virus perfectamente ensangre no lo detectamos procesos que elvirus está y dónde estáfundamentalmente en esos reservoriosque
pueden ser esos reservorios estosreservorios se mantienenfundamentalmente por macrófagos olinfocitos t cd4 de memoria con respectoa
los macrófagos que pasa losmacrófagos se infectan el virus seintegra que lo que muestra acá abajo siel virus se integra y lo que
tienemacrófagos que tiene una alta capacidadpara aguantar la infección si es muyresistente a ser destruido por lainfección de la chj ve
entonces comouna gran fábrica de virus pues tardíase incluso hasta meses hechoexperimentalmente no puede mantener unmicrófono
cultivo dos meses y sigueproduciendo virus si ese macro favor nose destruya a diferencia de lo que pasaen el pósito te el impuesto tiene
unagran producción explosiva de virus y alcabo de 48 horas si muere en cambiomacrófago es sostiene en el tiempo unaproducción viral
sin ser destruidoentonces es muy importante en elmantenimiento de esa replicación no tanmenor grado respecto a lo que son lospósitos te
pero mantenida en el tiempomuchísimo más crónico o té y quépasa con los linfocitos t cd4 se puedeinfectar un fondo t cd4 lo que ven en
elpanel de arribafoto t cd4 nairsi dijimos cuando esta célula se activaque pasa al replicar por expansión planal se integra el genoma del
vih paraproducir obviamente se va la activaciónpara producir una gran cantidad de virusvan a regatear viral que se va aproducir algunos
van a morir y algunosdepósitos como siempre se diferencianse diferenciarán a células de memoriaesas células de memoria
llevanintegradob y h sí que lo que ven en el panel dearriba es a la memoria lo que sea y postintegración queda en estado latentehasta que
se vuelva a activar cuando sevuelva a activar vuelve a verreplicación viralotra opción es que se infectedirectamente que sigue panel del
medioun t cd4 de memoria en este caso pasólo mismo cuando por los mecanismos queustedes ya conocen una activación demis
poblaciones de memoria pormecanismos antígeno dependientes o porla actuación vaya stander esa célulade memoria se activa se logra
laintegración y replicación viral sí yestas células de memoria son las que noestán replicando y una de las cosasimportantes es que
nuestros tratamientosantirretrovirales actúan sobre el cicloreplicativo del virus no sobre estado delatencia entonces sólo logró controlarla
epidemia con el tratamientoantirretroviralpero no logró sacar este virusintegrado y es uno de los grandes focoshoy en día de terapéutica
posiciónlogró eliminar este virus integradologró eliminar los reservorios eso letoca apuntar para lograr una curaciónbien dijimos deprime
infección pasandos cosas establecimiento losreservorios y afectación del galsaben por la cursada que nuestro gruesodel sistema inmune
está en el tractogastrointestinal 80 por ciento de laseda de nuestro sistema inmune están enel tracto gastrointestinal y un dato nomenor es
que si yo hago una cita metríaflujo que ya saben leer perfectamente sidónde acá qué fue lo que se le marcóse marcó células que son cd4
positivasde este recinto positivas si gráficarivas s11 de 465 positivas lo que estámarcado en el recuerdo dónde están losventajes me
muestra qué cantidad deesas células son c4 y c5 positivas ensangre son un 11,7 por ciento en losnódulos un casi 8% en el
tractogastrointestinal son un 70 por ciento sise recinto positiva entonces ya sean auna y otra de memoriaentonces si yo tengo que la
granmayoría más infecciones primoinfecciones por hb en su gran mayoríason serra 5 positivas y una granmayoría de las olas de mi
tractogastrointestinal son se reciben comopositivas de una buena combinación paraque ahí el virus encuentre muchas horasblanco a quien
infectar y donderealmente producir una destrucción denuestro sistema inmune a nivelgastrointestinal muy importante conconsecuencias
posteriores y esto loqueremos acá que es una endoscopía sipor vía endoscópica es como unacamarita donde uno lo ve lo ve unapantalla
proyectado y ve la parteinterior del tubo digestivo y que vemosen una persona activa negativatodo esto que vemos amarillo
sonacumulados infojobs que es normal verloasí ni zona comunal y fue esto es tomary jito que se vea y en cambio en unpaciente chile
positivolo que vemos es una gran depresión deesa comuna sin fallos ya se ve como depulida todo es muy costosa de todassobre
elevaciones blanquecinas que esnormal ver las si hay una grandestrucción de nuestros acumuló infoya se nivele trato gastrointestinal
yesto también está documentado enbiopsias donde sí una biopsia unamocosa de un paciente ha sido positivo yuna paciente positivo
estocada puntitode biopsia diferentes pacientes y unavez cuál es la cantidad si dede estos depósitos errecinco en unpaciente archiven
negativo si elgráfico que está ya bajo b quepoblación normal tiene una equiscantidad de linfocitos ese recinto encambio los archiven
positivos está muymuy deprimido que poseen loscompartimentos nosotros clínicamenteque podemos hacer para seguir pacientesy que
hacemos normalmente que lo que sehace periódicamente se les pide cargaviral en sangre y recuerda el puesto 134es lo que nosotros
usamos clínicamenteporque son parámetro fácil accesiblecon un pinchazo como cualquier análisisde rutinatenemos ese dato que es muy
importantepero tenemos que perder de vista que loque pasa en el compartimento de lasangre es una imagen parcial de lo querealmente
pasa si a nivel experimentalno sabe qué sucede esto del tratoespecial pero no tiene manera de verloen cada paciente pero se hizo a
nivelexperimental si estudios de qué es loque pasa en el tiempo y quiero quedigamos reparen un poco en lo que esdías post
infecciónestamos hablando hasta 20 días postinfecciónhablando de la prima infección de lasdos tres primeras semanas infección yni
siquiera muchas el paciente consuerte está consultando y con suertealgún médico está pensando que poseade una prima infección por hb
siacuando el paciente no llega realmentemucho de todo este esta grandestrucción ya pasó ya se produjo y sivemos cuál es la
recuperaciónestos son porcentaje de células ttotalessí obviamente que las que más bajanson las cd4 cuando bajan en sangre bajay vuelve
a picar para arriba en ganglioslinfáticos eso es el n gangliolinfático se han ido eliminando omessenger icq o baje réplica pero loque
vemos en el 61 es que baja yrealmente el descenso no se recupera enel tiempo sí y qué va a pasar connuestro tracto gastrointestinalya lo
vieron nuestro tracto intestinales una monocapa y del otro lado que hayen el cine final un montón demicroorganismossi con lo cual es
muy importante se venesta patología o en otras patologíaspor ejemplo las enfermedadesinflamatorias intestinales en otro tipode
patologías donde yo no tengo unaadecuada barrera a nivel gástrico deltracto gastrointestinalvoy a tener una inflamación
crónicapersistente y productos de esosmicroorganismos que pueden pasar acirculación y mantener una inflamacióncrónica en el tiempo
que va a ser muyperjudicialentonces qué me pasa en esas dos tresprimeras semanas de infeccióndijimos que lo más prudente ni
siquieradiagnóstico todavía ese paciente loque se sabe es que se destruyó el 80por ciento de las células t cd4 dememoria del tracto
gastrointestinal quehay una afectación muy importante loque sepulte h 17 que hay también unadisminución del 50 por ciento a loscentros
germinales de los linfomas b yestá un poco de la disfunción quegenera este mismo lunes el archivo noinfecta los linfocitos b directamente
yano hay un efecto de destrucción directasí porque no los infectados dijo vehpero si hay tal función del sistemainmune y por otros
mecanismos inducciónde apoptosis que hace que se destruya anivel general todo lo que es el sistemainmune del tracto gastrointestinalhay
una función muy importantealteración de la barrera epitelialdijimos que tengo del otro lado unmontón de microorganismos no sabe
quevarios estudios que muestran que si yome doy lipopolisacárido si compuestoque está en la membrana externa de losbacilos gram
negativos que pasa veo queen circulaciónhay mucho más lp s en los pacientes hansido positivos que los pacientes hansido negativosy esto
porque es porque hay un unabarrera de la barrera del tractogastrointestinal que está afectadaporque es porque hay una alteración
dedifusión del sistema inmune es muyimportante en el mantenimiento de laintegridad de la mucosa del tractogastrointestinalentonces lo
que hace es no mantener suintegridad en el tiempo hay lesióninflamación crónica esto facilita latranslocación microbianaqué bueno que
tienes en la luz pase pordebajo del epitelio y todas inflamacióncrónica del tracto gastrointestinalgenera también fibrosis y todo eso
haceque no funcione bientodo sistema inmune tractogastrointestinal ahora no sabe igualdespués las consecuencias de tener porejemplo y
polisacárido como factormedibles pero como pastel polisacáridopuede pasar otros productos microbianosy a la circulaciónporque la
afectación que hay es muchomás importante son 70 contra un 15entonces la recuperación es mucho másdifícil de lograr si le sacas un 70
porciento a ver algo recuperación peronunca va a llegar a recuperar como algoque solamente tuvo destrucción de un 10o un 15 por ciento
considerado comocompartimento nunca se recupera al cienpor ciennunca es la realidadbien entonces un poco para que ustedestengan en
consideración este gráficoque vimos antes el mismo pero lo que meinteresa remarcar que si bien unosiempre gráfica lo que es disputar 13
4en sangre periférica que lo que usamospara monitorear clínicamente se pongarealmente lo que pasa es unainstrucción más importante lo
que nopuede medirsí porque fundamentalmente porque laafectación de nuestro gal donde el 80%de nuestro sistema inmuneentonces es lo
que pasa en la primerasección nuestros contextos para hacerlas dos tres primeras semanas infeccióncon lo cual servimos hizo bastante
líoen nuestro cuerpo y nuestro sistemainmune que lo que pasanosotros debemos levantar una respuestacontra el hb si le va a costar
sitambién podemos saber ciertascaracterísticas de lo que es larespuesta inmune innata y adaptativacontra el virus del vih
lo que pasanosotros debemos levantar una respuestacontra el hb si le va a costar sitambién lo podemos saber ciertascaracterísticas de lo
que es larespuesta inmune innata y adaptativacontra el virus del vih en lo que restóinmune innata hay tres cosas importantesa lo cual la
participación de nacionescan con la participación de lascélulas dendríticas plasmacitoides queson dos obras muy importantes entre loque
elimina antiviral que ya sabenustedes y otra cosa que se ve que sucedeen estos pacientes lo que se conoce comotormenta de citoquinas
esto que yo ledecía esta activación y destrucciónmasivasi a nivel del tracto gastrointestinalproduce mucha inflamación sistémica yeso se
ve porque cuando uno mide lascitoquinas en sangre de estos pacientescomparado cualquier otro con uncomparado con cualquier otro tipo
deinfecciones virales convivir emya osistémicaslo que ves que el nivel de citoquinas esmucho mayor para así lo que lasindagatorias o con
interferón es muchomayorcomparado con otras infecciones viralessí y esto habla un poco de la magnitudde la inflamación generalizada
que haylo cual no es bueno porque si yo tengomucha inflamación voy a tener mayoractivación del sistema inmune mayoractivación de
mil fotos tc4 más solablanco para que pueda afectar el vihqué pasa con las células dendríticasplasmacitoides ya saben que laseléctricas
propósito ya son lasprincipales productoras de interferóntipo 1 lo cual tiene efectos antiviralesimportantes por la inducción de losgenes
inducirles por interferón queparticularmente en lo que es lainfección por hp esperaban a ver cuandovean en mí lo que es la del ciclo
dereplicación viral pero favorece laexpresión si de factores derestricción de nadael factor de restricción de lareplicación viral como son
aprobé triuterina que van a intervenir bloqueandodiferentes pasos del ciclo viral perotambién el exceso de interferón melleva a un
aumento en la expresión defactores prototípicos como trifanligando con lo cual induce más aptos yentonces todo lo que se ha
descontroladoen mástambién tiene su correlato en inducirmayor apoptosis que es una cosa que seve tanto el oficio patogenia aguda
comocrónica de infección por vihla otra posible reducción del impuestoeste regulatorios a través de laexpresión de ido que vamos a ver
másadelante todavía no queda claro si porexceso o por déficit de los impuestosde regulatorios me juegan en más ymejor en contra oa
favor lo que seestablece que aún no decide si yo tengouna inducción temprana de linfocitos tregulatorios que ventaja tengo bajo
lainflamaciónsi para un poco la inflamación laactivación sistema inmune lo cual esbueno desde el punto vistafisiopatogenia fe fisfe
patogénico dela media o por inflamación pero no locontrario en la epidemia si o intentóuna de las menos regulatorias montarmayor
respuesta inmune contra laepidemia pero eso se llama inflamaciónentonces ahí mantengo una dicotomíaque no se sabe bien cuál es
elmecanismo oficio patogénico que jueganlas regulatorias y lo que es la correctala zona natural killer recuerdan cuáles el mecanismo de
activación de lascélulas nk y lo que se ha visto que laexpresión determinada polimorfismo delos receptores kirk particularmente deestos
receptoressi no me interesa que sepan los nombrespero sepan que las personas que expresandeterminados tipos de receptores kiel
ydeterminado ligandos de esos receptoresque se esté hl ave w4 chucena un mejorcontrol de la epidemia y eso me interesano tanto por los
nombres sino para quesepan que hay factores genéticos quevan a interveniren el control de esta epidemia entoncesen el pool de cosas por
factoresgenéticos que me van a permitir unmejor control de la epidemia tambiénavanzar con el h lea en general delproyecto mejor control
de la epidemiame va mejor obviamente y eso nos haceentender un poco porque clínicamentehay algunos pacientes que le va muchomejor
que otrosindependientemente del tratamientoobviamente qué pasa con la respuestainmune adaptativavamos a ver lo que se imponía
celular ylo que simón ya o moral cuando apareceen la foto t cd8 específicos como el hvlo que vemos que lo primero contra locual
aparecen los depósitos cd8específicos son junta proteína en laenvoltura otra proteína que se llamanef y recién cuando aparecen
depósitosespecíficos contra estructuras másconservadas del virus como son gago lapolimerasa recién ahí se asocia elcontrol de la
epidemia sea ese pico devirus que yo le mostré cuando empezó abajar cuando aparecen en los cd ochoespecíficos fundamentalmente
contraghana y paul si entonces la apariciónde esos depósitos tc8 específicoscontra estructuras más conservadas delvirus es lo que me
permite el control dela epidemiaotro concepto que se vio durante losúltimos años es que también importano sólo la cantidad sino ese
bueno lesacosan un paciente y mido cuantonegocitos tc de ochos específicoscontra gaga tiene ese paciente le vamejor le va peor o se
asocia cuanto mástengo mejor sí pero no es sólo esotambién me importa si sonpolifuncionales o no y esta que serefiere son
polifuncionales que puedansecretar mayor gama de citoquinas esosdepósitos tc8 específicos me va a irmejor que secretan menos variedad
decitoquinas entonces un conceptoimportante es que no sólo la cantidadsino la calidad de esos depósitos queeso generó contra élb y h es
importante para el control dela epidemiay qué pasa con los anticuerpos dijimosque los antiguos contras que los teníaque hacer contra lo
que usa el viruspara contactar un receptor celular einfectar esa célula y tengo muchosproblemas genera estos anticuerposneutralizantes
por la delicadasituación por el pito pérez crípticospor alta mutación de esa gp120 que laproteína en la envoltura del virus y loque vemos
es que dije sí formananticuerpos neutralizantes contra elvirus sí pero me cuesta mucho y tardómuchorecién a las 12 semanas
estamoshablando tres meses de infecciónyo tengo anticuerpos neutralizantes enesa persona si entonces yo lo agarro suvirus su santo y
cuerpos y veo que tieneanticuerpos que logran prevenir lainfección una célula si tieneanticuerpos neutralizantes ahora habladijimos que
tiene una gran variabilidady genera muchas especies que pasa esosanticuerpos neutralizantes que estapersona genera sirven para
cualquierotro virus no lo que se ve es que son decuerpos neutralizantes a los cuales quesirven para varias cepas virales que losllamados
anticuerpos hetero logos sólose generan en un tercio de los pacientesy al cabo de muchos añossi a cabo de dos o tres años en unsubgrupo
de pacientes un tercioaproximadamente aparecen anticuerposneutralizantes hetero los que me sirvenpara muchas especiesy esto porque es
importante por el puntode vista es una vacuna si yo tengo queapuntar a que tengo que apuntar a losanticuerpos meteorólogossi entonces
hay muchos esfuerzos enestudiar qué es lo que permite de hechomucha tecnología de diseño reversos apartir de los anticuerpos
meteorólogosver qué es lo que tiene que reconocersi presentarsepara poder generar los porque sólo queun apuntaría en el diseño la
vacuna yeso nos abre un poco y lo vamos aplasmar en que no hay la obra que lagran mayoría de los diseños de vacunashan fallado y no
genera una buenaprotección porque es muy difícilgenerar anticuerpos contra el vihsi la gran mayoría de los cuerpostienen o no son otra
vez antes muchasveces se va a lograr neutralizantescontra lo propio pero algo que funcionaa nivel poblacional es incluso másdifícil por
todas las característicasvirales que hicimos antes y eso greciafactor de web de cierto hl a que tengocomo cualquier infección si yo
logropresentar el mismo le culpa del complejomayor de histocompatibilidad péptidosque son críticos péptidos virales queson críticos para
la replicación viralmejor me va a ir que si no tengo lachile a para poder presentar esospéptidos entonces cierto hl a que seasocia a la
presentación de péptidosque son críticos para la replicaciónviral me va mejor que si no lo tengo ensu poco para que entienda por
quéclínicamente tenemos cierta diversidadsi yo agarro 100 pacientes infectadosel 90 por ciento más de profesores alcabo de 2 a 8 años
van a bajar su c4 yluego indicar tratamiento y eso va apermitir revertir su disfunción delsistema inmunedespués otro un 5 por ciento que
lovamos a llamar profesores lentos quepasa profesores de eventos tienen estosuna cosa importante que quiero hablarantes dijimos está
sola en la primerasecciónsi la explosión las primeras el primerla primera semana de infección y seestablece lo que se llama un set
pointque set point es donde se va aestabilizar y cd4 me carga viralsí y eso es lo que me va a poderpredecir el futurocómo le va a ir a ese
pacientesi su set point sí que establecen realy al cabo de los seis meses deinfección si ese set point quedó conuna calidad muy alta un c4
muy bajitoese paciente que decir y probablementenecesite tratamiento en mucho menostiempo que aquel que logró un controlmuy
importante la carga viral quedó conuna carga viral baja y un seco a que loque tenga que hacer point que determinacómo aprovechar ese
paciente y yogeneral todo este lío que les contesson 23 meses hasta que la respuestainmune logró controlar viremia y alcabo de los seis
meses se hace más omenos ese paciente cómo va aevolucionar con el tiempo 90%progresarán al cabo de 2 a 8 años loque le venía
haciendo antes iban arequerir tratamiento porsche de cuatrobajitoseste es un poco lo que hoy en díatambién lo van a ir viendo cuando
veanmás adelante en la carrera clínicaempezamos siempre con menos de 350 cd4hoy en día se está moviendo bastanteempezar con
menos de 500 cd4 y muchosque avalan que el tratamiento deberíaser universal y tratar a todos lospacientes infectados
dependientementevalor de cd4 porque eso tiene beneficiospara el paciente pero después fue cosalo discutimos entonces la gran
mayoría90% progresan en 28 años despuésestán los que se llaman y profesoreslentossi digamos no lograron aprovechar quetres son
profesores lentos son pacientesque por él iba a llevar mucho másllegar a necesitar tratamiento llegar aque sus defensas bajen a un nivel
talque necesiten tratamiento por él lleva20 25 años son pacientes que lograronun set point con un alto nivel de cd4 yuna muy bajita carga
viral y esos sonmás o menos el 5 por ciento de losinfectados requiere tratamiento por en20 30 años y después están los felizcontrollers
que son el gran grupo deestudiosí porque son pacientes que lograncontrolar la epidemia tiene unarespuesta se de 8 citotóxica
muyimportantey además anticuerpos neutralizantes enmuchos casos y logran controlar el virusel virus indetectable yo sí le
doytratamiento antirretroviral un pacientecuál va a ser el asia donde apuntó quelo que yo quiero lograr dándoletratamiento que ese
virusno replica replique lo mínimo seadijimos sobre las la forma latenteobviamente que no va a tener efecto perosí sobre lo que se viene
aplicando eltratamiento y voy a buscar que esepaciente en sangre tenga vidalín cargaviral indetectable que significa queesté por debajo
del límite dedetección y eso significa que el virusestá controlado por el tratamientoantirretroviralestos son pacientes que logran ese
nivelde indetectabilidad sin tratamiento yatienen también controlado este montotambién contra el virus sólo por susistema inmune que
logran una cargaviral indetectable mantiene su c4 bienpero yo cuando voy a buscar el virus elvirus está sí poco su forma dereservorios
forma latentes agarrócélula las auclas activas a producir virus y el virusestá si esos son los del itd sólo 5%pero obviamente es una
población muyimportante estudio para entender quépasa en el sistema en esos pacientes quelogran controlar la epidemia si y quedancomo
los pacientes cuando recibentratamientoesto obviamente si recibe tratamiento ya lo largo del tiempo algunos de ellosdespués de
muchísimos años se van arequerir tratamiento y muchos nunca hanrequerido tratamientoentonces un poco para que lo veangráficamente
el feliz controlar quehace tiene una respuesta muypolifuncional tiene factores genéticosimportantes tiene buena afinaciónanticuerpos
buena generación de losvotos 18 específicos en forma tempranay polifuncionales si un h l a que lefavorece y todos esos factores hace
quecontrolen la carga viral en cambio losprofesores en aquellos que tienen unarespuesta mucho menos polifuncional sino logran una
importante aplicación unimportante control de la replicaciónviral y eso hace que necesitentratamiento en menos tiempo bien hastaque
pasó todo el agudosi a partir de este momento yo tuve unaprimera selección logre monta unarespuesta inmune mejor o peor calidadque se
va a determinar mover y despuésvoy a iniciar una fase crónica deinfección por h v que dijimos queclínicamente es silente
inicialmentemal llamada latente porque vamos a verque esto de la tenencia no tiene nadasino que se va a haber un efecto deldeterioro
progresivo sobre nuestrosistema inmune y básicamente lo quepasa son tres cosas hay una pérdidaprogresiva de fotos de cuatro en
eltiempo porque por tres mecanismos unefecto viral directounnim una activación crónica y unadisfunción en la formación de
nuevascélulas del sistema inmune que pasacuando yo quiero cd4 apareceninfecciones oportunistas cansan y muerteque lo que queremos
evitar e instaurandotratamiento en forma temprana de losfactores virales directos acaracterísticas propias del virus quevan a ser iguales en
cualquier pacienteindependientemente de la respuestainmune que logró montar que el virus sesabe que tiene efecto sintomáticosi directo
que tiene múltiples éxitosya lo vimos mecanismos de evaluación dela respuesta inmunese generan las especies una altísimafrecuencia
porque hay una altareputación es lo que vemos sanz antesuna alta errores en esa transcripciónque no son corregidosy además a y
recombinación de virusdentro de la misma célula con lo cualse generan muchas nuevas variantesantigénicas este sistema inmuneanda
siempre corriendo detrás de esasnuevas variantes antihigiénicas que segeneranlo cual lleva a un agotamiento delsistema inmune con el
tiempo actual yconciliacióntodo lo que tenga tal y como situaciónes difícil para nosotros debemosreconocerlo enmascara miento de
pitopérezfundamentalmente lo que vimos de la gp125 como su estructura que utiliza paraingresar a las célulasotro mecanismo que tiene
el virus es laincorporación de proteínas viralesdijo que es un virus envuelto que salepor votacióncuanto más se incorpore cuanto
máspueda incorporar proteínas viralespropio proteínas perdón propias en esamembrana viraleso no va a ser reconocido como extrañoy no
vamos a responder contra eso y otromecanismo como hacen muchos virus es laregulación de la che lea sí para quesus pito pérez virales
no seanexpresados en el hc siguientes sucontrapartida de que eso favorece laactivación de las células nk y lalatencia viral
fundamentalmente en loslinfocitos de memoriaentonces hicimos un efecto viral directootra buena actuación y otra defunciónquímica de
lo que hicimos unaactivación que es un concepto de sí leha dado mucha bolilla los últimos añospor qué porque sabe que tenerinflamación
crónica no es bueno enningún escenario si cuáles son lascausas de esa inflamación crónica esla misma presencia viral el virus y
susproteínas existe maltrato a etcéteraes el sistema digestivo del tractogastrointestinal que está afectado queya no es una buena barrera
contra todaesa flora que yo tenga nivel derotación intestinal que es enorme y elpasaje de productos microbianos quebajos que fap que va
a permitir yfavorecer la mayor activación delsistema inmune con todos los productosmicrobianos a su vez tengo sistemainmune está
afectado sí que va a ir deesencial niveles de 4 bar descendiendo alo largo del tiempo y que va a pasaraparición de ficción con
otrospatógenos lo cual mayor activación delsistema inmunetodas estas citoquinas proinflamatoriascomo ya saben ustedes pueden
favorecerla activación para standard noantígeno específicaeso favorece aún más la presencia deinflamación y lo que se le hiciera
esteregulatorios que en realidad pordéficit o por exceso todavía lasteorías no está claro pero algún rolen lo que la afición patogenia tienen
yesto como lo veo lo puedo cuantificar unpaciente sí y de hecho los pacientes achile positivos que veo yo sólo buscosexto ese nivel
experimental no se hacea nivel clínico diario en la prácticadiaria pero si yo lo hago lo veo y queveo que si yo les acosan a sus pacientesy
buscó citoquinas inflamatorias desangre periférica sus niveles y dominasproinflamatorias a nivel de plasma esmuy altoveo cuanto al
impuesto este activadostienen sangre periféricacomparando con poblaciónchile negativa y es mucho más altotienen mayor expresiónsi
nuestro poder por sido materia deflujo tengo mucho una expresiónaumentada de factores a ekin que meindican que hay una pop
ptosisincrementada como trail como fastligando cómo puede uno de los factoresque mexicana potosí sys02 si esto seaun recambio en
efecto este hilo lo quelleva finalmente es un agotamiento delsistema inmune y de hecho otra de lascaracterísticas clínicas que eso síse ven
todos los pacientes hb que tienenuna hiper gamma globulina minneapolisclonal y eso no es ni más ni menosreflejo de su activación
delcompartimento bsi en forma exagerada pues tiene unhíper gama por el canal no se comparanun procesador amd paciente infectado
conuno de infectado y se ve que tienenaumentada las inmunoglobulinas añadióel político analeso no me sirve de nada en la
respuestainmune si ha contraído está hablandode una activación totalmentedisfuncional del compartimento b sicuáles serían las
consecuencias deesta actuación crónica en el tiempoagotamiento del pool tanto la ley comomemoria y función químicaobviamente cuanto
mayor era tengo menoscapacidad regenerativa tengo a nivelnacional inflamación fibrosisgrabación fibrosis lo cual hace quetambién la
arquitectura es el gangliocambie y ya no funcione lo bien quedebería funcionar entonces loslinfocitos pueden crear activarse en elganglio
quedan retenidos favoreceninformación local por significacreación son todas cosas que vansumando a una disfunción del sistemainmune
a todo esto que lleva activaciónde nuevas células nuevas célulasblanco perfección para chive con lainfección productivasi entonces
lemona activación granicafavorece la replicación viralla replicación viral a su de lapresidencia estimó una activación yasí se genera un
círculo si deretroalimentación positiva y es un pocolo que vemos en este gráfico si bienacá está graficado en el ejehorizontal son a chile
negativosinicialmente y resolución hd positivoscon diferentes niveles de carga viraldesde los que están indetectables queson los verdes
serán los bares y losrojos perdón o los que tienen cargaviral indetectable que son los naranjasy los amarillos y en el eje vertical loque
tienen marcadores de activación delcompartimento cd8 y lo que vemos es quea mayor carga viral mayor nivel deactivaciónsí y un dato
interesante que por lo queyo le decía de los feliz controller esque acá por ejemplo ante rojo y verdeque ven acá la diferencia nos
ilusionaver son los dos con carga viralindetectablela diferencia es que son conantirretrovirales o sinantirretrovirales y ahí se ve
ciertadiferencia en lo que es la inmunoactivación y esto es un estudio que sehizo para que vean lo del estéreo quees tener inflamación
crónica es unestudio llama smart que en realidad unasuspensión estructura de tratamiento selo que se hacía era paciente que
teníaindicación de tratamiento se iniciabatratamiento antirretroviral cuandosubían los cd4 se suspendía eltratamiento y cuando volvían a
bajar suc4 se reinstaura del tratamientoeso para ver un poco si los pacientespodíamos si podíamos con los pacientesliberarlos de un
tiempo de tratamientocon el objetivo de disminuir latoxicidad a largo plazo de losantirretrovirales y este estudio fuesuspendido en forma
anticipada porque sevio que había mayor mortalidad enaquellos pacientes que suspendía eltratamiento antirretroviral versus loque
loscuando el tiempo ya no teníamos grandesproblemas de toxicidad pero se moríanmás a lo que suponíamos tratamiento yque para saber
con sus pacientes cuandose fue a estudiar los marcadoresbiológicos a poder explicar un pocoqué les pasaba lo que se vio es que
alsuspender el tratamiento antirretroviralque pasa la carga viral pica y hay unpico de activación y aquellos pacientesque tenían mayor
mortalidad que eranlos que tenían marcadores inflamatoriosmás altos ya la ocasión inflamaciónde rebote mucho mayor para aquellos
quetenían mayor mortalidad y lo quesabían ya que también todo lo que séinflamación crónica no juega muy encontra en todo lo que es
eventocardiovascular es y cuál era una de lasprincipales causas de muerte en estospacientestodos los eventos cardiovasculares síesa que
tener inflamación crónicatener un endotelio inflamado a todo loque es ganar más adelantefisiopatogenia de
enfermedadescardiovasculares no colabora esto pase yse veía que se moría más en general ymuchos se morían por
causascardiovascularesentonces tener ninguna ningunaactuación crónica y en alto rangoclaramente no es bueno que hacemos parapoder
controlar la replicación por hbel descenso de 4 y secundariamente enuna actuación vamos a ver qué pasa conel tratamientovolvemos a la
gráfica inicial quehabíamos visto antesyo llegué a un punto donde el pacientetiene x nivel de cd4 que va bajando y levoy a poner
tratamiento antirretroviralpara que para lograr la indeteniblebilidad de la carga viral y subir sucedecuatro es lo que se conoce como heart
otratamiento antirretroviral de altaeficacia como objetivo aumentar su c4baja la carga viralsísí por eso lo que decían que a losseis meses
uno determina cuál es el setpoint de ese pacientehay dos cosas que ves en el paciente elrey es el puente donde se estabiliza voya saber dos
cosas ese paciente amos queclínicamente te va a interesar saber escuál fue su peor punto si éstos sonsemana sé cuál es su peor punto
quegeneralmente entre tres y seis semanascuál es su nadir ds4 cuánto fue lomás bajo que que fue su c4 y su máximode carga viral y
después donde seestabiliza en general estánrelacionados lo que se ganó un nadirmucho más bajoles cuesta mucho más recuperar
aquellosque no me las cuales una dirk cuales fueel peor valor que tuvo de cd4 y en dondese estabilicen no se ponen que lo estálo
establece sólo seis meses deinfecciónentonces que buscamos con el hard inhibela replicación viral baja lareplicación viral baja
limónactivación si baja que pasa lo que pasaes que nunca llega a los niveles de lospacientes hb negativos si lo que vemosen ese en este
gráfico sí en el de laizquierda lo que esta gráfica dakar nose ve en el eje vertical es sede 8también activados si porcentajes de 8activados
ver sus pacientes primercuadradito la primera cajita pacientesque están infectados sin tratamiento ladel medio infectados que están
tratadosy los no infectados baja muchísimo sibaja muchísimo pero no llega al nivelbajo de activación comparado con lapoblación no hb y
los mismos ocontrapartida básicamente reflejan lomismo cuando uno va a estudiar lacantidad de lipopolisacárido comomarcador de atrás
la ocasiónmicrobiana a nivel del tractogastrointestinal que pasa los hbnegativos tienen un valor que la primeracolumna y la cristiana
suversus los pacientes h positivos queestán en tratamiento antirretroviralque son los verdes o no están entratamiento los rojossí sí yo no
estoy en tratamiento mayoraplicación si mayor afectación mayorpasaje del dps mejora eso cuando comotratamientos y pero su
tractogastrointestinal no llega a normalizaresa lesión que se produjo inicialmenteen la primera infección es algo que nose revierte al cien
por cien y es unpoco todas las el impulso deltratamiento precoz y la verdad que laevidenciasi bien no es un no en la ley es otravez se está
generando muchos grupos queestudian los pacientes que hacen en elmomento infección aguda sala ceroconversión y hay que tratar ahora
hayque tratar la verdad que la granevidencia a favor de que hay que trataren forma temprana es la primera ficcióny muchos para evitar
todos los problemasposterioresy qué pasa cuando yo lo pongo alpaciente tratamientoesto lo que lo que lo que estárepresentada y cómo
baja la carga viraly tiene como tres fasessi yo empecé a tratamientoantirretroviral es de una fase que bajamucho la carga viralsi estaban o
no estamos hablando desemanas las primeras dos semanas hay undescenso bastante brusco a la cargaviral y esto que es porque yo
actúofundamentalmente sobre el pool másgrande próximo viral que se hanimpuesto este activados la gran máquinade producciónsi
entonces actuó sobre el puesto esteactivados bajó mucho la carga viraldespués viene una etapa posterior dondeva a tener efecto sobre los
macrófagossólo en reposo las célulasdendríticas sacando de la céluladendrítica folicular ese virus que haquedado pegado a y entonces eso
va apermitir un descenso más gradual de lacarga viral y realmente lo que yo buscodijimos en llegar por debajo de unlímite de detección
alendeestabilidad ese detectabilidad significaque no hay más virus no hay virus enreservorios latentes y si uno busca pordiferentes
mecanismos en la granmayoría de los pacientes lo que ves unamínima residual hoy lo que se usanormalmente son test que miden no
selimite detección inferior están 20 40ó 50 copias según el test que usenpero si uno usa métodos sultánultrasensibles no le va a buscar
porahí una copia tres copias cinco copiasdetecta y depende y también se va a ira buscar un ganglio va a haber presenciaviralsi ellos hay
una replicación a bajorango y una biden ya residual que una delas cosas es que eso nos debemos teneresa vida de messi residual en que
nosperjudica en que ayuda a mantener esosreservorios en el tiempo que son nuestragran limitante en lo que es pensar enuna cura de
infección por h vesfuerzos para la curación si muchosobviamente lo que uno lo que quiere y loque apunta es a eso y fundamentalmentees
a tratar de erradicar esosreservorios entonces actúan de formatemprana porque si nosotros evitamos ladel establecimiento masivo
esosreservorios en la primera sección ologramos controlar los en el tiempovamos a mejorar la la la posibilidad deradicación hubo varios
estudios que sehicieron tratando de activar esosreservorios y ver si con eso se lograbaerradicar pero en la obra que no ha sidode impacto
clínico importante hay queactuar sobre todo las células que sondijimos de reposo de memoria y muchos delos desafíos que tiene
marcados ahíson los que nos llaman las limitantes dede estos años no pudo activar e inducirmuerte finalizada porque no tendríasentido si
o lograr en esasrecientemente afectadas que no pasen aun estadio de latencia después espotenciar la respuesta inmune ante hespecífica
personas son pacientes dondeya son considerados inmunosuprimidosmás allá que no tengan un nivel muygtc de 42 pacientes
considerados encierto punto inmunosuprimidos con locual potenciar en la respuesta antechivas específicas y difícil comoestrategia
focalizando fundamentalmentehicimos lo que logra controlar laepidemia que eso no se dé ochocitotóxicos específicos con terapiagénica
es otra estrategia para tratarradicar si bien no hay de terapiagénica vamos a nivel clínico en susensayos grandes impacto si hay
unaconcepto una una prueba de concepto quefue lo del paciente de berlínalgunos sabe qué essi bien fue un paciente activo tras élse llama
paz de berlín es un pacienteque tenía un linfoma requiriótrasplante de médula ósea comotratamiento de su linfoma y de suenfermedad
oncológica y lo que se hizose le hizo el trasplante con un donanteque tenía una mutación que se llamabadel teatre que se llama del 32 que
esuna mutación del pse recintos y elcorrector se rethink o y lo que se vioen este paciente es que logró controlarla infección por h v
espontáneamentese es un paciente que dejó de recibirtratamiento y logró la digamos elcontrol de la infección por hb si biense sigue hasta
hoy en día haciéndoseestudios a ver si hay alguna posibilidadde reactivación de seguir por supaciente está sin tratamiento y sinevidencia
de infección activa por hbsí obviamente es una terapéuticaaplicable a la población generalno no se puedan dar trasplantando gentepor la
vida para la mujer como curaciónson paciente trasplantado lo van a veren el transcurso de esta semana lospacientes trasplantados son
pacientesinmunosuprimidos de por vida con drogasinmunosupresoras para poder tolerar esetrasplante con lo cual tampoco es unasolución
fácil pero es una prueba deconcepto de que por ahí si uno lograeso con la terapia génica sería algointeresantey esto les cuento lo de la
mutación del32 en hola como se descubrió el estudiotambién fue interesante en estudio unapoblación de trabajadoras sexuales deáfrica
mujeres trabajadoras sexualesque tenían obviamente en áfrica unaaltísima exposición aunque síinfección por h o por la altaprevalencia
que tienen y no seinfectaban dicha población de riesgoque no se infectaba será se empezó a estudiar para ver cuáles serán susposibles
características que las hacíaresistentes a la infección por hb y loque se encontró esta mutación del 32que es una mutación del corrector
serethink o a partir de eso fue que lagente que le hizo el trasplante demédula ósea este paciente eligió esedonante es posible tener una
vacunacontra el archibebe también se monte sehan hecho un montón de estrategiasninguna ha sido exitosa de maneraimportante
estrategia de vacunas comosabemos en el seminario vacunas tenemosmuchas si usamos virus enterosinactivados usamos
sectoresrecombinantes o su unidades que puedenser los sintéticos proteínasrecombinantes acción nucleicosobviamente virus atenuado en
el caso deinfección por hb prácticamente a laredundancia impracticable porque sureversión a la virulencia generaríauna infección por h y
b crónica con locual no será utilizable para curtirseen ella el mejor estudio que hemostenido en vacunaseso no es éste el revés 144 que lo
quehace está este diseño de vacunascombinó una vacuna de sus unidades conun vector un canal ipox y ácidosnucleicosy lo mejor que
logró es una reducciónen infecciones 31% que todos ustedes seponen a pensar como ya vimos en elseminario vacunas todos los
requisitosque debesla vacuna en cuanto a eficacia seguridadetcéterauna vacuna si no piensan en una regiónla protección del 30 por ciento
apriori diría que no sirvedepende de cada su población despuésestudiar pero no es una vacuna que hayasido exitosa y un poco lo que
lesquería mostrar que si bien losdesarrollos de vacunas hoy parece comomás sencillo tenemos un montón devacunas del calendario son
muyimportantesla verdad que nos ha llevado muchosaños lograr diseño de vacunaseficientes si entre 50 y 100 años paralas diferentes
vacunas si ya que es algoque si bien hay muchísimos esfuerzos enlograr desarrollar una vacuna pormúltiples factores virales y
deinmunogenicidad es algo que estácostando mucho el desarrollo de unavacuna contra el vihentonces para terminar porque nosimporta
saber qué pasa en lafisiopatología infección aguda por hbporque necesitamos poder entender quépasa para diseñar vacunas efectivas sino
logró contener una vacuna efectivapor lo menos entender que hace esospacientes que son el idh controllers ylogran otra infección como
para ver sipuede inducir este tipo de respuesta enun paciente y para que me interesa saberqué pasa en lo que llamó una
patogeniarecepción crónica por hb por esareciben nuevas al que mantieneinflamación crónica y modular ocontrolar es en una activación
residualy obviamente a dónde apuntan todos losestudios y lo que es curación del bh ala erradicación viralmuchas gracias chicosdudas
preguntascómo actúan los antirretrovirales endiferentes pasos de la replicación odel ingreso de la célulano los antirretrovirales que
ambostienen una voz los tomas se difunden nen el organismo y lo que algunosbloquean hay inhibidores de la entradano permiten la
entrada al virus y otrosen la célula infectada logran bloqueardiferentes pasos de la réplic de cicloreplicativo viralquédefendió así que
ahoraacá me preguntaba una chica si el galde la salud controllers es en lo mismo yen realidad el gal de los controllersestá mucho más
conservador que loshechos estudia y están no está normalpero es mucho mejor que los que loveamos controles a chile positivos noely
controlar la

clase 11: en esta falta una parte que no se si es la a o la b

el terreno de biomarcadores en hasta losaños ochenta prácticamente no existíanadie estudia biomarcadores este es elnúmero de
publicaciones 1.000 2.0004.015 lo que es el 2003 llegamos a 4 mily en el 2003 diez años antes estamosprácticamente en la mitad es
decirprácticamente la mitad lo que se estápublicando ahora es para el estudio debiomarcadores básicamente biomarcadoresque predigan
éxitos terapéuticos lamedicina entonces está buscando unhorizonte distinto se aplicaabsolutamente alterno de los anticuerposla medicina
empírica que la tradicionaltrabaja sobre el paciente tiene melanomano tratamos con quimioterápicos algunosmueren otros nos los
agarramos tarde muylentovamos una medicina estratificadopersonalizada que la medicinaestratificada es aquella que dice buenono hay
un paciente con melanoma queexisten por lo menos diez o doce gruposde fenotipos a nivel de mercadosdistintosno tengo diez o doce
tratamientos en lagalera diferentes por ejemplo hay 10 acabo mi caso 20k públicas distintas olo otro que se pretende trabajar es conla
medicina personalizadapodríamos esto que no tenemos tiempopero la pregunta estenemos herramientas o no tenemosherramientas para
hacer este vuelco deuna medicina empírica una medicinapersonalizada no estamos hablando decuestiones genéricas que cuando
ustedescentren en el ejercicio de la medicinavan a ver chiquitos les repito el 67 852 años tiene melanoma si yo pudierareconocer la
capocómica salvo elchiquitosi no la puedo reconocer o no estéentrenado para saber que existe esa esla cosa viene con un tratamiento
generaly según el estadio lo agarró cuando loagarró y si no lo agarró el chiquitomuerede acuerdo con la dinama carcinoma depulmón
cuando usted lo diagnosticanporque tiene síntomas del paciente dela cama empezó con todos ya elporcentaje de curación es menor al
10%y en la sobrevida de seis meses sé siyo pudiera saber con la capocómicacambia absolutamente todotenemos las herramientas esto es
algolindoccoo sería muy interesante tenemos lasherramientas tenemos las herramientaspara trabajar en esa perspectivarepito no le terreno
de lo que lainvestigación básicaeso ya pasó en el terreno deldiagnóstico el seguimiento yterapéuticapor eso cuando ustedes o alguno
deustedes se enojan porque hay muchasmoléculas la medicina evolucionaquieran ustedes o no quieran ustedeshacia una medicina de tipo
molecular ylos tratamientos van a estar signado poruna característica que tenga elpacientefíjense esta primera idea positivaaplicable
obviamente no solamente a losanticuerposfíjense esta primera diapositivacuánto costaba hace años atrás haceruna genotipificación total
ustedes yoles hago una muestra de sangre que lohace en su genoma completo cuál es lasecuencia de base de su genoma de todoel genoma
100 que 100 millones dedólares en qué año estamos hablandoaño 2002 y 2002usted ya habían nacido se a menos quesea muy muy muy
inteligentes habíannacido 100 millones de dólares enrealidad había un solo gran grupo enestados unidos que hacía estasestrategias de
secuenciación quinientaspersonas laborando fragmentaban enlíneafíjense lo que es el 2014 estamos en5.000 y el 2015 llegamos a mil
podemossecuenciar el genoma de cualquiera deustedes en tres o cuatro días completópor mil dólaresnosotros no hay muchas compañías
ycada vez más desparramadas fíjensecómo fue avanzando esto después deesto sí que fue una batalla total yabsolutael grupo que estaba
trabajando un grupomuy fuerte que es el grupo fundado portraigo en estados unidos entonces enoctubre de 2006 estableció el premiopara
hablar con té de genómica con laintención de otorgarle 10 millones dedólares para el primer equipo que logrecon su dispositivo usarlo
parasecuenciar sin genomas humanas dentro dediez días o menos con una precisión deno más de un error en cada millón debase
secuenciadas y con un costorecurrente de no más de mil dólares elcra jmm hizo que es el fundador de todoeste consorcio opinaba que
para el 20092010 ya íbamos a llegar a esto a mildólares por un genoma en noviembre de2012pocos años después una
compañíaestadounidense comenzó a ofrecer lasecuenciación del genoma completo a unprecio de menos de 6.000 pero comotenía que
estar un problema de costosentonces ya seis mil pero el médicohospital tenía que derivar tres genomaspero por lo menos se aseguraba
elnúmero y podrían variar un poquito elcostoactualmente el precio tonos actualmentees el 2013 bajo era 6.900 si uno en vezde tres
pacientes quería mandar elgenoma de un paciente y por últimoalfredo 2015 que fue confirmado tresmeses atráshay empresas ahora y
cinco empresas queestán notificando todo el genoma pormil dólares en cuánto tiempo en unasemana no solamente costaba 100
millonesde dólares o algo así y estuvieronlaborando como seis meses ocho mesescosa que chiquito ya estaba perecido porel cáncer que
tenía sino que ahora enuna semana podemos secuenciar todo elgenoma cuando en general para hacer losestudios de biomarcadores
pronósticosno sólo necesitamos secuenciar elgenoma sino una fracción mínima a lamilésima parte de un genoma lacentésima parte de un
genomaentonces esto se está haciendo no esque se pensaron que no me tienen quebuscar un laboratorio con que sea unedificio mil
personas trabajando ytienen que esperar un añoesto se hace en una semana pero nosolamente avanzamos en lo que sontécnicas de
secuenciación del genomaseguimos hablando de biomarcadores temetas en la cabezael chiquito que tiene un melanoma y sinosotros
sabemos cuál es el capocómica lo podemos tratar y curar si nosabemos colegios capocómicano tenemos la menor idea le damos
untratamiento convencional y esperamos aver qué pasalas técnicas no sólo avanzaron en elterreno de la secuenciación genómicasi no hay
otro tipo de técnicas que nohay tiempo para que se les explique estasegunda todos la conocen voy a hacersolamentecomentario técnica de
microarrays si yotengo una biopsia un tejido tumoralyo puedo estudiar en dos díasbásicamente que mensajeros estánexpresados y que no
porque el genoma quecomplicación tiene el que no me dicecuál es la secuencia de nucleótidos ungen no me dice tranquilo no setranscribe
para fotocopiar losmensajeros la técnica micro red ypermite millones de cosas pero entreellas permite directamente a explicar15.000
mensajero juntos son las placastremendas que se usan en 48 horas joséel tumor ese no solamente la secuenciadel genoma sino en
microarrays del tumores decir qué mensaje lo tiene quemensajero no tiene y si yo quiero ir yno por la secuenciación que marca dnano por
micro race que marca a rn sinopor la proteína tenemos la sitúanentre de flujo a ustedes la citometríade flujo se la dimos con una
técnicamuy sencilla que permite en una celdaubicar dos marcadores una sola empresac3 y empresa pd1 empresa se resiente yexpresarle
celestina hoy por los nuevosy tomate de flujo me permiten estudiar40 ó 50 marcadoresyo tengo los anticuerpos tengo unasuspensión de
células tumoralesyo en un minuto habrán ido cerca de 7080 de ustedes ellos tallercito quehacemos los sábados parásito medida deflujo
los que fueron vieron que se marcacon los anticuerpos espera 20 minutospasa por el éxito metro y el sitiometro vomitan su software el
fenotipoque si yo puedo saber que expresa unaempresa nivel de proteína en un par dehoras es decir que no solamente a nivelde línea sino
también a nivel del a rna nivel de las proteínas en losúltimos 10 12 añosel avance ha sido espectacular y el grandesafío es volcarlo a la
clínica enaquellas patologías que realmente hastaahora hemos fracasado en su tratamientohemos acertado pero para un muy bajo
porciento de pacientesvolvemos a los anticuerpos terapéuticoslos anticuerpos monoclonales nosolamente se usan para combatir tumoressi
no lo podemos usar también paraayudarnos a ayudar a los pacientes acombatir procesos infecciosossolamente algunos ejemplos para abrir
lacabeza más que para otra cosaestos son pacientes ustedes saben quehoy por hoy obtuvieron un teórico conmercedes cabrini que es una
excelenteinfectóloga que integra nuestro equipodecente infectóloga del fernándezhoy por hoy todo paciente hb positivotenga
manifestaciones clínicas o noestá indicado hacer el tratamientohaart el tratamiento antirretroviral dealta eficiencia salvo que elinfectólogo
considere que hay algo quepuede perjudicarlo particularmente perosi no tratamos a todo el mundo lo que seestá buscando actualmente es
combinareste tipo de tratamiento antiviral condespertar la respuesta inmune si hayalgo que define la respuesta inmune delpaciente
infectado por hb es envejece larespuesta inmunela respuesta inmunológica envejece lapersona tiene sin pósitos t de memoriatiene una
respuesta t cd8 pero esos doslas células t cd8 las células t cd4 dememoria tiene una característica igualque el paciente infectado
crónicamentepor tuberculosis tienen altos niveles depd1 y expresan y no lo dan regulan y loque se ha visto en trailers en pacientesno
sometidos a hard para que no hay unelemento con fundidor chilló bloqueopd1 el paciente baja su carga viralporque logró activar los
linfocitos tcd8 lo que se está buscando a travésde trailersson trabajos fíjense que son trabajosnuevos son trabajos de este año el 2015es
incorporar a los tratamientos conversiones convencionales que sonfarmacológicos elementos que despiertaen una respuesta inmune que
está siendosilenciado a una respuesta en este casoenvejecidabien volvemos a los anticuerpos y losanticuerpos lo primero que vimos que
lahabilita a nuestra clasificación erananticuerpos que bloqueaban receptores demembrana pd 174 la segunda categoríaque la pasó muy
rápido y obviamenteesto lo todo lo que mencionépreviamente en relación a medicinasestratificada o una medicinapersonalizada es
aplicable a cualquiercategoría de anticuerpo e incluso a losdistintos regímenes de tratamiento antiretroviralesseguimos con éstos el
anticuerpo anticd20 rituximab que es el anticuerpo enel cual más experiencia han sidotratado ya en todo el mundo cerca de dosmillones
de pacientes índice derevisión de leucemia de cerca del 92 al95% lo mismo linfomas no hodgkin y elanticuerpo anti 652 quiere decir que
losanticuerpos pueden actuar por más de unmecanismo bloquear un receptor y activarcomplemento e inducir la lisis
tercermecanismofíjense vuelto a aparecer la noticia de20por eso el anticipo de 20 están taneficiente porque trabaja distintosmecanismos
activa el complemento pero esun fuerte inductor de la citotoxicidadcelular dependiente de anticuerpos quees el tercer gran mecanismo y
tambiéneste anticuerpo anti her2 trabaja de lamismade la misma manera la inducción deapoptosis garantice de tres que el viejocatéteres el
primer anticuerpomonoclonal usado en clínica se usabapara trasplante que significa en vez deinmuno suprimidos al receptor delpaseante
codel del trasplante conciclosporina corticoides etcéterale damos el anticuerpo anti c3 que haceel anticuerpo c3 muy baja los linfocitost c
3a través de qué mecanismo industriapotosí cuando entré usa mucho el c3industria desea etcéteraeste simulador me importa la noticia
de33este es el prospecto y fíjense quesiempre volviendo a la pregunta casi alprincipio del teórico uno de suscompañeroshay obviamente
efectos adversos pero enla inmensa mayoría de los pacientes sontratados instalados y que no tieneninguna importanciafíjense efectos
colaterales unsíndrome inflamatorio sistémico aveces se ha pronunciado en la mayoríade los efectos es un síndrome febrilpasajero porque
está produciendo estoporque el anticuerpo anti 73 anteinducir apoptosis puede ver unadeterminada proporción de linfocitos tque los
active y activar liberacitoquinas inflamatorias edema pulmonarpor activación del complementocomplicaciones neurológicas como
laencefalitis no infecciosa o esther elinfección y info más porque linfomasvolvemos al asunto de la medicinapersonalizada en ciertos
pacientes elmismo anticuerpo puede hacer por elpropio repertorio las particularidadesde los linfocitos t que haya ciertoslinfocitos t que
cuando yo lo estimulócomienzan a proliferar gente puededesarrollar incluso linfomasestamos hablando de un por ciento muychiquito
menos del 1 por ciento de lospacientes es decir si hay efectoscolaterales en todos los casos pero sonen general es más del 90% de los
casostratables farmacológicamenteneutralización de factores decrecimientoesto también lo vimos anti digef antiel principianteel principal
factor angiogénicoliberado por las células tumorales conlos macrófagos activados en un perfilalternativo y este es otro losanticuerpos que
se usa muchísimo sonanticuerpos anti tn efe alfa en que seusan los uso en pacientes con psoriasisno su uso en pacientes con enfermedad
decrohn que sus pacientes con unaenfermedad inflamatoria intestinal quepuede ser muy grave tiene consecuenciassi tiene
consecuenciasnuevamente no se distribuyenhomogéneamente en toda la población enalgunos pacientesescuela principal contraindicación
dedar este tipo de anticuerpos con el cualresuelve en chrome con este tipoanticuerpo pueden resolver clon puedenresolver psoriasis con
lacontraindicación tuberculosis ytuberculosis con 5 10 por ciento de lospacientes desarrollan tuberculosisactivarecuerden que el 33 35 por
ciento de lapoblación argentina tiene mycobacteriumtuberculosis en pulmón viable lomantiene una infección latente y yobloqueo tiene
efealgunos de estos pacientes no puedenmás controlarla y esa es unacontraindicación importante por esocuando van al proyecto dicen que
tienenque hacer sí o sí una consulta con elinfectólogo dos veces por mes etcéteraetcéterayo paso chicos esto no es importante ennúmero
al tiempo son dos anticuerposdistintos y hay una estrategiaalternativa para bloquear tenefé hoyolo bloqueó por anticuerpos sólo
bloqueusando un receptor soluble chihel receptor soluble un el tenerife notraducen ninguna señal y por lo tantobloquea la
actividadsigamos con los anticuerpos fíjensenuevamente este es un trabajo delnomeacuerdo oscar hasta 2014-2015 monoevitó modelos
experimentales lostumores se infiltran poderosamente porcélulas t regulatorias que lo que puedohacer en el paciente de fletar lascélulas t
regulatorias como se lesocurre a ustedes que pueden decretar lascélulas t regulatorias usando unanticuerpo dirigido contra bienla primera
idea sería un antiguo contrafox b3pero para poder de pleta algo eso elantígeno tiene que estar preso en lamembrana y fox fue 3 un factor
detranscripción está en el núcleo nonos sirve sólo queremos estar en estetrabajo que es muy interesantees un trabajo en donde encuentran
quelas células t regulatorias expresan aaltos niveleslas células t regulatorias que tienenmayor capacidad supresora que pesan altonivel de
fox p3 expresan altos nivelesde este receptor de quimoquina que eserecuadrotodo con un anticuerpo anti ser decuatro de plata y otras
cosas perobásicamente el paciente el ratoncito eneste caso se queda sin células tregulatorias y entonces hay una efectivaterapia desde el
punto de vista de lainmunidad antineoplásica otra modalidadalternativa por cual se usan losanticuerpos está cuando ustedesinmunizan
que le dan un antígeno y unayudante del ayudante sirve para activarreceptor de reconocimiento de patrones yel antígeno tiene
capturarladendrítica sí qué pasaría si alantígeno quieren venderlo en formaantillano que está bolita lo acopló unanticuerpo y ese
anticuerpo estádirigido contra un receptor de en dos yptosis en la célula dendríticaaumentó muchísimo la eficienciaaproximadamente cien
veces por estudiosque hay ya en fase preclínica de cómollega al antígeno la céluladendrítica decir dirección o target yo el antígeno
anticuerpo el anticuerpopara reconocer con alta afinidad a lacélula dendrítica básicamente alreceptor de dos y ptosis y entoncesvamos a
poder aumentar mucho laeficiencia de la administración delantígeno vacunal dos palabras sobreterminamos la parte de anticuerpos
sobreinmunoglobulina sendo venosas muychiquitohay dos grandes campos en los cuales seaplica uno es cuando
necesitamosinmunoglobulina las que vengan depacientes hiperinmune algo por ejemplopacientes inmunizadores y se obtiene dedadores
que han sido reciente y mudo einmunoestimulantes con toxoide tetánicoantígenos de la rabia antígenoshepatitis b o con antígenos rhesto
lo vieron en el caso del eritreobrazos y fetal es decir que utilizópreparados de inmunoglobulinas que sonricas en anticuerpos específicos
contracontra lo que quiero neutralizar latoxina tetánica el virus de la rabia elvirus de la hepatitis bel antígeno rh en el caso de
embarazoincompatible de la madre con el fetoel feto racha positivo la madrereacción negativa bien y por otra partetenemos
inmunoglobulinas no específicasque se preparan en forma absolutamentedistinta tomó entre 20.000 ó 30.000dadores voluntarios de suero
tomamosmuestras de suelo de todos esosjugadores a un pool de todos sus fuerospurificó a partir del poolinmunoglobulina g y eso lo que
ustedesvieron en el seminario deinmunodeficiencias que usa por ejemploen inmunodeficiencias primarias el brutoel brutón se trata con
inmunoglobulinade uso endovenoso son monoespecíficas otiene un mayor componente deespecificidad en absoluto soninmunoglobulinas
que reflejan lavariabilidad de especificidad en ununiverso enorme de dadores cuánto lepongo mucho si hasta restablecer los
20miligramos mililitros anticuerpos queson los que todos nosotros tenemos andanviven bien por años y añosobviamente con más
problemas que si notuvieran la inmunodeficienciapero hace 15 años atrás la perspectivaera que morían muy jovencitos y hoytenemos
pacientes con bruto que sonadolescentes que son adultos etcéteraentonces tenemos preparacióninmunoglobulinas por litro
nahlesespecíficas y no específicascómo actúan estas inmunoglobulinasmáximo logro unidas en primer lugarestas inmunoglobulina se usó
endovenosopor un lado lo que confieren escapacidad reactiva de anticuerpos que elpaciente no tiene se les suministró lasespecificidades
necesarias y porque sedan estas preparaciones por ejemplo enun paciente que tiene púrpuratrombocitopénica idiopática ocualquier sitio
open y autoinmune unpaciente que se quedó sin plaquetasporque lo tratamos como primera osegunda elección con dijes de
usoendovenosa cómo se produce es algo muyparecido a lo que pasa en el futuro lasdosis letal pero un individuo por fuerade lo que es una
situación de embarazola plaqueta se recurre por anticuerposque produce el huésped que tienen lasplaquetas y estas plaquetassensibilizada
por anticuerpos van a serdeclaradas por los macrófagosesplénico sola célula de cv pampara qué sirve en ese entorno darinmunoglobulina
más para bloquear losreceptores para el eje de losmacrófagos y al bloquear los va aseguir estando la plaqueta recubiertapor anticuerpos
peluche que hayanticuerpos no modifica las propiedadeshemostáticas las plaquetas y lo sumopara neutro peñas idiopáticas para elinfo
peñas idiopáticas lo que hacemoses bloquear la capacidad lo que antesllamaban sistema retículo en hotel y alque en realidad son los
macrófagosesplénico si los macrófagos de cooperde limpiar cualquier célula recubiertapor anticuerpos segundo aumenta laactividad de
células nk y eso esimportante y muy anti tumoral porquecuál es el receptor que expresan parael fragmento fcc las células nk es elc-16 que
es un receptor estimula torioal dólar en 1 blindadas aumenta muchola capacidad citotóxica de las célulasnk y en la autoinmunidad
también seusan preparaciones de inmunoglobulinasendovenosas el mecanismo no está claropero aparentemente al provenir de
tantosjugadores hay anticuerpos que estándirigidos contra citoquinasinflamatorias no suficiente para causarinmunosupresión en un
individuo sanopero sí para bloquear autoinmunidad enindividuos predispuestos a este tipo dereaccionesestos son los 34 mecanismos
claros porlas cuales actúan bien dos palabras ynos vamos a hacer algunas puede quieroque lleguemos a las últimas yapositivas que son
ejemplos de preguntasque vamos a tomar en el segundo parcialesto pese a que va a estar colgado se vabien es decir lo que plantea es que
nosolamente los anticuerpos sirven comoherramientas terapéuticasalgunos de ustedes fueron a estostalleres de actualización que
dimoseste sello en la academia nacional demedicina el odio romina camerales ytiene que ver con inmunoterapia basadaen la
administración de células t quelo que necesitan saber de esto ydespués los ejemplos lo pasó muyrápido porque si no nos llega otraparte
tenemos que terminar2 - 2020 qué es esto de un receptorantigénico quiméricoy qué tiene que ver esto coninmunoterapia esto que tengo
acá es unacélula t convencionales y este es eltercero de una célula t convencionalelectrónico está compuesto por unacadena alza una
cadena de peta y todosestas hasta acá no en lac hasta acá esla molécula se de tres que tiene cincocadenas distintas y que permitetransmitir
las señales de reactivaciónsi en que se basa la inmunoterapia sobreel principio de transferir células t noen esto está fracasado durante años
seintentó y fracasólo que hago es de sacos células alpaciente y las voy a modificargenéticamentela puedo hacer si se está haciendo silos
resultados que se tienenespectacularesfíjense que le estoy insertando poringeniería genética de las células tno importa cómo es a través
devectores retrovirales pero no hacer loque ustedes tienen que saber esta es unacélula t que por otra parte tiene estereceptor que va a ser
irrelevante que leinvitó a la célula ten este dominio esta estructuraanticuerpo que la traje solamente comorecordatoriofíjense que éste es el
dominiovariable de la cadena pesada y este esel dominio variable de la cadena livianaalguna construcciónesa construcción método el
dominiovariable de cadena pesada unido que lohago por ingeniería genéticano importa cómo el dominio variable yeso se lo meto a los
linfocitos t queextraje del paciente pero no solamentele meto el dominio variable de la pesaday el dominio variable de la liviana esdecir
no sólo le insertó un linfocitot el par a tope del anticuerpo cuyaespecificidad me interesa sino que leinsertó hago todo un constructo
dondeel inserto cd28 que se de 28 c 28 en laciudad según reseña la activación yluego de tal manera y no solamenteelementos de 28
kilómetros esta cadenaque forma parte de este este constructorpor un lado tiene a su unidad quereconoce le pitó ap que me interesapor
otro lado tiene ese 28 que traduceuna señal de activación y por otrolado tiene la cadena tita que traduceotra señal de activación todo
elúnico constructo estos momentos unlinfocito t no se lamentó millones delinfocitos t 2 sacos o linfocito t delpacientesi sacó sangre lo
hago se hace esto sise hace pero entonces la idea que letiene que quedar que esto es un receptorquimérico es decir que esté linfocitotsi es
un linfocito t cd8 activar unapoderosa respuesta ha sido tóxica nocuando vea le pitó pequeño no va ahaber a través del tcr sino
cuandollenes pito pérez reconocido por unaparte está el anticuerpo que leconfiere propiedades para topeunidos moléculas
tradicionalmenteactivas chihentonces alguna querella genéticamezcla de lo que es el aparato pt y laseñalización perdón para tope y
laseñalización te muy rápido alpaciente relación aféresis se le sacani pósitos t cd4 y cd8 silos activa invitrohay distintas maneras de
incorporar eseconstructo que es un constructo quesólo incorporó como guinea seincorpora al núcleo y entonces loslinfocitos t millones y
millones delinfocitos que saque una semana atrásahora tienen todo eso millones linfocitot un receptor distintoqué ventajas tiene el cargo
frente a loque sería el estero dinero alfa beta norequiere de moléculashistocompatibilidad porque no requiereporque son para tope no sea
receptor tesegundo no sólo puedo confirmarcapacidad de reconocer le pitó psi a ese constructo por ejemplo yoquiero usar linfocitos t a un
pacientepara que resurja postrasplante surespuesta inmune que más le puedo meterbueno le meto el receptor cara perfectoque pasa me
puedo meter y si el pacienteestá bajo tratamiento con un antiguoplazo por ejemplo con un tratamientoinmunosupresor ciclosporina me
puedometer un gen de resistencia laciclosporina no solamente va a tenercélulas t do todas aquellas tóxicasino que esas células t que van a
estarresistentes al tratamiento del pacientele puedo meter lo que quiero cuandodesde cuándo esto hace cinco o seisaños atrás que
revolucionó el manejoque teníamos de todo este tipo detécnicas de laboratorioahora estas células t si yo letransfiera al paciente un millón
decélulas tese millón se va a esparcir o cuandocuenta el antígeno va a proliferar va aproliferar e incluso van a proliferarmás que las
células convencionalesporque porque este receptor card tienenmás afinidad de la afinidad que leconfieren normalmente el receptor
teejemplos muy rápido los ejemplos y nosllevó a las preguntas a este pacienteel trabajo del 2011 el ring a la mejorrevista en todo lo que
es transnacionallo nuevo que hay medicinassi ustedes quieren consultar una revistaes ésta es la que fija el paradigmacualquier médico
hematólogo todas lassemanas el esta revista ver qué nuevohoy para tratar esta leucemia este tumorlo que sea revista crítica en este
casotransfieren 1,5 por eso las quintascélulas por kilogramo de peso fíjenselo que ésta señaló acá en vivo seexpanden más de mil veces y
duran porlo menos seis meses es decir que soncélulas t que no esté transfiriendo una sola cantidadestoy haciendo un pool de células t
queprolifera y vive incluso viven a vecesmás y no tenemos porqué que lascélulas t convencionales que tenemos yeso puede ser malo en
algunassituaciones si en algún momento puedodecir que lo que estas células semueran a los dos años y medio que loque es hacerlas
mueran todos ustedescomo estudiante pensante la facultad demedicina está en el laboratorio con unejército de esclavos y le dicen a
losesclavosquiero incorporarles que un gencitotóxico desactiva por ejemplo poruna droga x sin un modificado de unamodificación de la
penicilina niñobetalactámicos cuando le dé esetratamiento al paciente se va a activareste gen suicida ciento yo dijo sí alos dos años dos
años y medio tresaños cuatro años quiero que sesuiciden todos los linfocitosesto está probado en modelosexperimentales se hace el
tratamientosuicida y el ratoncito que vivió unaño y medio con eso en la semana sequeda sin estos león éste que lestransferimos muy
rápidoesto es algo que para usted ya es el abcla citometría de flujo de 19 marcalinfocitos b y c de cinco cuando seexpanden es un
marcador de leucemialinfocítica crónica son células bmalinas antes de transferirlo alpaciente tenemos esto en la citometríade sangre
periféricafíjense que esta población tremendadesaparece y se mantiene estadesaparición por meses luego otramiento con que con células t
hechoquiméricas a partir de las células delpropio paciente proyeccionescuál es el problema con latransferencia de células t que
latransferencia hacerlo éste volvimos alproblema de los tumores sólidoslos tumores sólidos tiene malairrigación llegan poco las células
tpero si ustedes tienen el ejército deesclavos que yo le dije que ustedestenían además de meter un gen suicidaque le puede mezclar le
puede meter ungen que permita degradar la matrizextracelular donde están por ejemplolas moléculas de heparina hoy paransulfato el que
le transferimos que estepaper nuevamente son papers nuevos del2015el gen que codifica para y paraná sa ycuando yo juego esto es un
modeloexperimentalfíjense en el seno del tumor esto escuando le transfiero linfocitos tconvencionales y esperó ni pósitos dequiméricos y
éstos son linfocitos tquiméricos pero que en sí va lleva elgen de paraná sa y fíjense que estáninfiltrados por linfocitos t cd8 deacuerdo
todo el estudio de la medicinasalvo algunas disciplinas muy caras muyparticulares va a cambiar va a cambiarporque ahora tenemos
herramientas queantes no existíansi la citometría de flujo es una cosaque ahora no se concibe un laboratorioun hospital sin citometría de
flujoechó en una celda leucémicas puedomedir 40 marcadores cuando largó unasintomática de flujo antes estaba elpatólogo con el
extendido peleándosecon la peroxidasa para ver 12 cosasestamos hablando de 10 años 15 años aesta parteahora yo tengo un mapeo de
todo lo queme dice y me puedo meter dentro de lacélula permeabilizando la célula a lamisma hacerlo algún tratamiento o microal
reyvamos hacia ese tipo de medicinas y esetipo de medicina va a exigir que ustedessegún la disciplina que tengan puedanmantener cierto
diálogo a nivelmolecular porque falló porque no fallaestá el tratamiento pero si lostratamientos con anticuerpos son derutinahoy por hoy
lo único que hacemos estransferir receptores receptoresquiméricos espesados en células t quecontiene para la nasaentonces lo grande
degradar la matriz ylogran reclutar masiva másefectivamente linfocitos t cd8 bien muycortito más que cortitoasí como los anticuerpos nos
aplicansolamente a tumores sino procesosinfectológicos también estosreceptores car es decir las células tquiméricas expresando estos
receptorescar se van a usar para el tratamiento deprocesos infecciososesto lo han visto con mercedes cabrinies el único paciente que se ha
curadode la infección por h y bebieron elpaciente alemám famoso paciente unpaciente que tuvo una leucemia mieloidey entonces cuando
seleccionaron lamédula trasplantar los progenitoreshematopoyéticos más que la meratrasplantar eligieron una que teníaesta mutación esta
mutación no permiteprogresar la infección cuando concretanel trasplante el paciente obviamente elarchivo y positivosuspenden el
tratamiento el paciente norebota que decir que de hecho cuandorecolonizando su médula sobre la basede la expresión de este receptor que
seaprecian las células t activadas lainfección lo logra progresar y cómopasaron varios años y en distinto tipode muestras no se logra
identificar elvirus se habla que el paciente estácurado podemos bajar la carga viralrecuperarlo t cd4 pero no podemoseliminar el pool que
es el pool latenteeso no lo podemos hacerhoy por hoy no lo sabemos hacer y elotro gran fracaso ha sido el desarrollode las vacunas y el
primer hito eltremendo mérito el tremendo mérito delo que es terapia anti hb es la terapiahart la terapia carta bien entoncesvolviendo al
oscar aentonces yo podría sacarle un pacienteque está infectado por hb linfocitos tmillones de linfocitos t o si inclusometerle un receptor
cara que reconozcaun motivo de la proteína gp120 es unamigo proteína central para la chj bpero además ya que estoy modificandopor
ingeniería genética a loslinfocitos tyo lo que podría silenciar laexpresión del ser de cinco que tieneque ser con receptor y
meterloserrecinco defectuoso total yo ya sé quecuando le transfiera se va a amplificarmuchos usted y este es un trabajo del2004 en esta
revista que la madre detodas las revistas de medicina donde sevuelcan los grandes avances eninvestigación a la estrella losmédicos y en la
que cambiafíjense no tenemos tiempo letransfieren células t que con unreceptor quimérico pero además con elcese de 5 mutado el 89 por
ciento lascélulas mononucleares adquierenstefenatto tipo durante 48 semanas semantienen o aumentan la frecuencia nodisminuyen y
todos los que tienen éstosbajan en ausencia de tratamientoantirretroviral la carga viralsi tienen menos virus es decir que auncuando no
hayamos reemplazado elconjunto de los linfocitos teste traspié se muestra promisoriaestamosbueno esto lo pasó después
solamenteinformativas y que los que quierannegarlo está en el teórico y estotambién que son vacunas a célulasdendríticas y no podemos
ver laspreguntas del examenbueno muy rápido chico porque tenemosdiez minutitos este es el tipo depreguntas van a tener colgadas en
lapágina del departamento como powerpointy la van a tener colgada ya la semanaque viene cuando podamos bajar lafacultad de medicina
virtualeste es un ejemplo clásico ustedestienen dos preguntas de citometría deflujo todos los segundo parcialescribiendo pregunta es qué
medida elflujo son muy similares siempre tienenque saber que marcan los mercadosclásicos c3 c4de 867 sé quizá rethink o etcéteraestá
muy sencillita tiene un gráficodel clot donde marcan el selectiva quemarcase en la acera y se lo hace dememoria centrales o b y c de 28
quemarca sólo usted esté cuadrantes doblepositivoéste siempre positivo para laselección a este simple positivo paracd 28 bien cómo se
dispondrán loslinfocitos tena y linfocitos vena y enlos cuadrantes en cuálesen este gráfico se sometería tiene quehaber tena y dónde están
loslinfocitos tena y los linfocitos tobviamente van a estar acá se expresan28 porque constitutivo y empresarialescelestina y lo ven ahí que
lo queexpresan expresan 28 no entonces dóndevan a estar en el haber dos que ya estoyvariado que estamos viendo linfocitostena y
primero y ven ahí sí esténahí tiene que pensar él es selectiva yse de 28 es el tena y y el linfocito venahí va a expresar el de célestin apero
no va a expresar sede 28entonces los cuadrantes 2 y 1 siempreson similares o con 9.667 marcadoressiempre hay un par de preguntas de
estomuy sencillas todas por la importanciaque tiene esto lean un segundito estapreguntaoh oh oh cual el chico en la pregunta laopción
correcta la b haber presentanglobalmente una incidencia poblacionaldel 5 por ciento no uno en cada diez milmás o menos 0,01 por ciento
suelen serbolos génicas monogénicas hay quetener mucha mala suerte bacallado genesdisfuncionalesprácticamente no hay ningún
casorelatado decir tienen la mutación ensede 40 una mutación en la aldea chuk ydanza y será granulomatosa crónica enla tirosina quinasa
de brutón sonmonogénicas aquellos que comprometen lainmunidad celular presentan menosincidencia no más incidencia lastumorales
dan cuenta del 60 al 70 porcientola correcta clave evasióncuando chicos o por ahí no loestudiaron su genoma codifica paradiferentes
formas la proteínahemaglutinina que se expresasecuencialmente en el tiempo no es elcaso del plasmodium del trypanosomabrucei donde
hay una proteína conpequeñas modificaciones se vaexpresando cada semana en tirosinfluencia primeros influenza no laspandemias
suelen responder a variacionesen sus antígenos de superficieproducido por el mecanismo de drift haydos mecanismos live y hiv
direccióncambios menores son las gripesestacionales chip son cambios mayores eslo que da posibilidad del surgimiento dela
pandemiatampoco las cápsulas bacteriana swellsirven para evadir la respuesta inmuneno para facilitar su reconocimiento pornadie ni para
activar el complementoestas tres son incorrectas la última esla correcta y así que todo esincorrectacon los chicos de 40 ligándose de 40
dasíndrome de y pedir que gm cadenapesada muy no que lo que da inmunodeficiencia severa combinada o da unbruto a un brutal
autosómico y cosas sideficiencia de mutación escénicos en c19 son los que dan inmunodeficiencia conun variable que la imu la única de
lasinmunodeficiencias que ustedesestudiaron que se presenta en laadolescencia y no durante el primer añode vida y tapó uno tendrá que
ver cont cd8 pero no tienen nada que ver coninmunodeficiencias con un variablela últimaefe srz y el receptor dos en la únicaque me haya
transporte es un mecanismode promoción de los fenómenos dealergia o hipersensibilidad de tipo 1 elsegundo parcial se integra torio
essencilloestudié mucho y incluso aquellos quesacaron 56 tienen factibilidad de llegarmucha suerte a todos en el examen es la