TEORICO: LIPIDOS COMPLEJOS

Estos lípidos son moléculas anfipaticas, esto significa que tienen una parte polar (cabeza) y 2 colas hidrofóbicas,
en las cuales se encuentra un resto de ácido graso. Ej: En los esfingolipidos, una de las colas la aporta el esfingol.

FUNCIONES:
• Formación de bicapas (principalmente): En este caso son componentes estructurales de las membranas biológicas.
• Mantener el entorno lipídico: Esto permite el accionar óptimo de ciertas enzimas.
• Funcionar como detergentes: Pueden formar micelas que rodean las gotas de grasa y permiten su circulación en un
medio acuoso. (Ej: Lipoproteínas plasmáticas).
• Forman parte del surfactante: Sintetizadas por el epitelio alveolar, evitan que este colapse con la espiración. Los
lípidos que lo componen varían a lo largo de la vida fetal y son un parámetro para evaluar la maduración pulmonar
(se cuantifica por líquido amniótico la relación entre los esfingolipidos dipalmitoil lecitina y esfingomielina).
• Proveen estructura al ácido araquidónico: Este es insaturado (4 insaturaciones), precursor de moléculas sobre todo
inflamatorias y regulando su generación se regulara la inflamación.

ESTRUCTURA:
Estos lípidos pueden derivar del glicerol (alcohol con 3 carbonos y 3 grupos OH) y derivar del esfingol (alcohol de
18 carbonos en una cadena hidrocarbonada, con un grupo amino por el cual se unirá a los ácidos grasos).

FORMACION:
Derivados del glicerol: Estos lípidos tienen una cabeza polar la cual esta aportada por una base nitrogenada o un alcohol
(etanolamina, inositol, colina o serina). Para su formación el glicerol se unirá con el ácido fosfórico en una unión
fosfoester y formaran “Glicerol fosfato”, para luego esterificar sus 2 OH con ácidos grasos y formar el “ácido fosfatidico”
dejando su grupo fosfato libre. Este grupo fosfato se une a una sustancia “X” terminando de formar un enlace
fosfodiester en que queda constituido el compuesto “Fosfatidil – X” (Anexo: Se habla de enlaces éster porque todo éster
tendrá un ácido y un alcohol). El compuesto X antes nombrado podrá ser colina (fosfatidil colina/ lecitina), etanolamina
(fosfatidil etanolamina también llamado cefalina), inositol (fosfatidil inositol), o serina (fosfatidil serina).
(Todos estos en realidad son grupos de compuestos, ya que pueden combinarse distintos compuestos X y
distintos fosfatidiles, pero siempre con el mismo nombre).
Para obtener estos fosfogliceridos se debe partir del Glicerol-3-P, obteniéndolo del DHAP (+NADH-H+ en la vía
glucolítica por reducción), o a través del glicerol (+ATP por la glicerol quinasa con Mg2+).
Una vez obtenido el glicerol-P hay una serie de reacciones en las cuales se adiciona un ácido graso activado (por
unión a la coenzima-A con consumo de ATP), formando Acil- CoA. Este interacciona con un G3P y por una enzima “acil
transferasa I” se forma el compuesto Lisofosfatidato (ácido lisofosfatidico), compuesto el cual usa el término “liso”
porque le falta un ácido graso para volverse “fosfatidico”. Dicho segundo ácido graso llega a interaccionar con el OH libre
del lisofosfatidato por una enzima acil-transferasa II volviéndose ahora si ácido fosfatidico (fosfatidato). Finalmente este
fosfatidato interacciona con agua y una fosfatasa de ácido fosfatidico la cual le quita su grupo fosfato transformándolo en
diacilglicerol (el cual puede formar TAG o fosfolípidos). (Anexo: Todas las síntesis requieren energía de los NTPs).
Para la formación de los fosfolípidos se pueden seguir dos caminos, el primero es la activación del ácido graso con
su posterior unión al compuesto X (caso del inositol), y la segunda opción es la activación del complejo X y luego su unión
al diacilglicerol (caso de la colina y etanolamina). Los activadores en ambos casos son los NTPs.
A) Síntesis de Fosfatidilcolina: La colina es metabolizada junto a ATP por una colina quinasa (enzima regulable) con la
formación de fosfocolina, la que reacciona con CTP (por la enzima fosfocolina citidil transferasa) y forma CDP-colina,
compuesto el cual ya tiene sus 2 fosfatos (por tanto esta activada). Una vez así puede reaccionar con el diacilglicerol
por medio de una “colina fosfotransferasa” (con liberación de CMP) formando finalmente “Fosfatidilcolina”.
B) Síntesis de fosfatidiletanolamina: Puede tener un origen en la transformación de la fosfatidilserina junto al ingreso de
un protón y una descarboxilacion. O puede activarse la etanolamina por medio de una etanolamina quinasa (con
Mg2+ y ATP) que forma fosfoetanolamina, compuesto el cual reacciona por una fosfoetanolamina citidiltransferasa
(con un CTP y Mg2+) dando CDP-etanolamina, la cual puede reaccionar con diacilglicerol. (Anexo: En el caso de
requerirse fosfatidil colina puede crearse a partir de la metilación de la fosfatidil etanolamina por reemplazo de
hidrógenos por metilos cedidos del SAM).
C) Síntesis de fosfatidilserina: Una vez formada la fosfatidiletanolamina, se reemplaza la etanolamina por la serina.
D) Síntesis de fosfatidil inositol: En este caso el que se activa es el diacilglicerol (uniendo CTP con ácido fosfatidico con la
formación del CDP-Diacilglicerol), el CDP-Diacilglicerol reacciona con el inositol dando el producto final.
CATABOLISMO DE LOS FOSFOGLICERIDOS: (Es constante y se modifica por el aporte dietario de ácidos grasos)
Este catabolismo es producido por la acción de las fosfolipasas A1 y A2 (PLA1 y PLA2 respectivamente), con el fin
de cambiarle las características a los lípidos. La transformación es constante.
I) Fosfolipasa A1: Esta enzima hidroliza la unión éster en el Carbono 1 del glicerol y remueve al ácido graso.
II) Fosfolipasa A2: Esta enzima remueve al ácido graso de la posición 2 por hidrolisis también. La importancia de esta
PLA2 radica en la farmacología, ya que el ácido araquidónico esta contenido mayormente en la posición 2, siendo la
concentración intracelular de araquidónico Libre es nula, estando todo formando parte de estos compuestos
(desde donde luego se liberan). Por tanto la PLA2 controla la liberación de ácido araquidónico, su uso para formar
prostaglandinas y la posterior acción inflamatoria (La inhibición de PLA2 causara desinflamación).
- Hay fosfolipasas A2 en el torrente sanguíneo, transcelular y como secreción del páncreas exocrino con el fin de
hidrolizar los fosfolípidos de la ingesta).
(Anexo: El veneno de serpiente tiene abundante PLA2).
III) Fosfolipasa C: Esta enzima hidroliza al grupo fosfato y lo separa del glicerol. Interviene así en la transducción de
señales al liberar (y así activar) al IP3, el cual actúa en el retículo, liberando Ca+ y aumentando su concentración
intracelular. A su vez este inositol unido al fosfato puede tener muchas variantes, ya que puede tener 1, 2 o 3
fosfatos y unidos en el lugar 1, 2 o 3 (si son menos de 3), por tanto hay muchas variantes del inositol fosfato.

METABOLISMO DE ESFINGOLIPIDOS:
En este caso los lípidos son derivados del esfingol, el cual es un alcohol complejo, con un OH (primario) en la
posición 1, un grupo amino en la posición 2, un OH en la posición 3, una doble ligadura entre 4 y 5; y una cadena
hidrocarbonada de 18 Carbonos. (Sus primeros 3 carbonos son similares al del glicerol).
En los esfingolipidos las dos colas son, una aportada por el esfingol y la segunda un resto de ácido graso unido por
una unión amida al nitrógeno de la posición 2 del amino. Al recibir una unión de ácido graso se formara una ceramida.
Mientras las partes anteriores son no polares, la parte polar es la cabeza, constituida por monosacáridos (excepto
el caso de la esfingomielina, que tiene en la cabeza a la colina-fosfato, siendo el único esfingolipido además que tiene
fosfato, ya que los demás tienen hidratos de carbono como glucosa, galactosa y ácido sialico).
- Esfingomielina: En este caso el OH que tiene en el Carbono 1 el esfingol será el que se una a la P-Colina.
Los monosacáridos antes mencionados se unirán al OH del carbono uno por una unión glicosidica, formando:
a) Cerebrosidos: En este caso se une una sola molécula en la cabeza, pudiendo ser esta glucosa (glucocerebrosidos)
o galactosa (galactocerebrosidos).
b) Globosidos: En este caso se unirá más de una molécula monosacárido, pudiendo ser 2, o 3.
b1) Gangliosido: En este caso uno de los monosacáridos será el ácido sialico/ neuramitico.

FUNCION DE LOS ESFINGOLIPIDOS:

• Componentes estructurales de membrana.
• Componentes de cascadas de señalización.
• En algunos casos influyen en la proliferación y muerte celular. (importante por la investigación tumoral).

SINTESIS DE ESFINGOL: (Además de la dieta)

A partir del ácido palmítico (palmitoil CoA), el cual reacciona con serina en una descarboxilacion generada por la
serina palmitoil trasferasa (que utiliza fosfato de piridoxal) se forma 3-Cetodihidroesfingol ( “esfingol” = “esfingosina”). A
este compuesto le falta perder su función ceto, 2 hidrógenos y obtener una doble ligadura que caracterizan al esfingol
definitivo; esto se logra reduciéndolo por la 3-Cetoesfingonil reductasa (con NADPH), reacción en la que el grupo ceto se
torna alcohol (adquiriendo el 2do OH necesario del esfingol), y ahora adopta el nombre de “dihidro esfingosina”, una
pseudoceramida. Finalmente este compuesto reacciona con el ácido graso (Acil CoA) por medio de una ceramida sintasa,
produciéndose una doble ligadura formándose la dihidroceramida que reaccionara con la dihidroceramida desaturasa (y
FAD) reduciendola por perdida de 2 hidrógenos, y formando la ceramida definitiva.
Formación de la cabeza polar: Una vez formada la ceramida, se unen los grupos polares en el C1.
- Esfingomielina: Reacciona la ceramida con la CDP-colina por la ceraminda-colina fosfotransferasa.
- Cerebrosidos: Glucosilceramida (cer + glu); y Galactosilceramida (cer + gal).
- Globosidos: Lactosilceramida (cer + glu + gal); y Triosahexosasilceramida (cer + glu + gal x2). Finalmente los
Gangliosidos (cer + glu + gal x2 + NacGal). Todos estos con monosacáridos se sintetizan con la ceramida sumada a
un dador de grupos en forma activada, por ejemplo, la glucosa y galactosa se activan por UDP (UDP Glucosa y
UDP Galactosa), para formar glucocerebrosidos y galactocerebrosidos respectivamente.
SULFATIDOS: Son moléculas que tienen galactosa con un grupo sulfato en la posición 3 de esta. Ellos se forman con la
fusión de un galactocerebrosido sumado a PAPS (dador de grupos fosfato), generando un galacto cerebrosido - 3- sulfato.

En resumen: De la ceramida se forman globosidos (Al llegarle UDP glucosa/ galactosa/ Nacetil galactosa), y también se
forman gangliosidos (Agregando CMP-NANA), esfingomielina (al llegarle CDP-Colina), cerebrosidos (Al llegarle UDP
Galactosa/ glucosa) y de los cerebrosidos se formaran sulfatidos (Al llegarle al cerebrosido PAPS).

PATOLOGIAS:
En general como se dijo, los esfingolipidos constituyen la membrana plasmática, sobre todo en el sistema nervioso,
pero se catabolizan por enzimas lisosomales en el sistema retículo endotelial del hígado y bazo, por tanto sus patologías
atraerán acumulaciones en sus órganos catalíticos, y megalias de estos, acoplados a problemas por su falta en el SN.
Estas enfermedades se denominan “lipidosis”, y en ellas se afecta el catabolismo de las moléculas, pero no su
síntesis, produciendo ceguera, retraso mental, hepatomegalia, etc. Ante la sospecha de su padecer, se puede generar un
examen sanguíneo y con primers, PCR o secuenciación de ADN para identificar el gen o la enzima.

• Enfermedad de Sandonoff: Se acumulan globosidos por falla de una hexosaminidasa.

• Enfermedad de Fabry: Se acumulan globosidos por falla de una alfa - galactosidasa.
• Enfermedad de ceramidosis: se acumulan globosidos por falla en una galactosidasa.
• Enfermedad de Gauches: Se acumulan cerebrosidos por falla de una glucocerebrosidasa.
• Enfermedad de Niema – Pick: Se acumulan ceramidas por falla de la esfingomielinasa.
• Enfermedad de Tay – Sachs: Se acumulan gangliosidos por falla de una hexosaminidasa.
• Leucodistrofia de Krabbe: Se acumulan gangliocerebrosidos por falla de una galactocerebrosidasa.

PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS:
Son moléculas derivadas del Ácido araquidónico, aunque pueden considerarse derivados estructurales del ácido
prostanoico (esta molécula es solo teórica), el cual tiene 20 carbonos, un ciclo pentano y 2 cadenas laterales.
Estas moléculas se generan en las células, no en alguna específica, sino en varios tipos si son requeridas, luego
son liberadas y se transportan hasta una diana donde habrá un receptor específico para cada compuesto. Por tanto ante
una misma señal/ molécula, algunas células se verán afectadas y otras no, dependiendo de sus receptores.

FUNCIONES DE LAS PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS:

• Transmisión de señales.
• Modulación de señales biológicas diversas:
o Mediación en respuestas inflamatorias (Acción principal).
o Presión arterial.
o Contracción uterina.
o Secreción gástrica.
o Respuesta a hormonas.
• A nivel de los vasos, ambos inhiben la agregación plaquetaria y producen vasodilatación.
• A nivel de las plaquetas, estimulan la agregación plaquetaria y producen vasoconstricción.

ESTRUCTURA DE LAS PROSTAGLANDINAS:

Estas moléculas lipídicas se identifican por una letra y un número. La letra refiere a los sustituyentes en su ciclo
pentano, mientras que el numero hace lo propio con la cantidad de dobles ligaduras en este ciclo.
Ej: PGA1 y PGA2: Estas prostaglandinas tienen función cetona y doble ligadura en el ciclo pentano.
PGE1 y PGE2: Estas prostaglandinas tienen como sustituyentes un grupo carbonilo y un OH.
PGF1 y PGF2: Estas prostaglandinas tienen como sustituyentes 2 OH.

FORMACION DE LAS PROSTAGLANDINAS:

Todas estas son derivadas del ácido araquidónico, el cual reacciona para formar las primeras PG que serán la
PGE2 y la PGF2. En primer lugar el ácido araquidónico reacciona con 2 (O2) a través de la enzima marcapasos
“prostaglandina sintetasa”, que es un complejo en el cual está la ciclooxigenasa, la cual forma el ciclopentano y le agrega
un hidroperóxido, quedando formada la PGG2. Esta, a su vez, interacciona con la función peroxidasa del mismo complejo
enzimático que reduce el hidroperóxido en un grupo OH con la consiguiente formación de PGH2, a partir de la cual se
sintetizan las demás prostaglandinas (de una manera poco conocida hasta el momento).
ANTIINFLAMATORIOS Y SU ACCIONAR:
Una vez conocida la síntesis de estos factores inflamatorios es posible inhibirlos como método antinflamatorio.

A) Antiinflamatorios esteroides: Estos inhiben a la fosfolipasa A2, y ante la dependencia de ácido araquidónico para
la formación de prostaglandinas, la falta de este produce una inhibición en la cadena. Si bien son muy efectivos, lo
negativo de su administración consta de que su estructura es similar a la del cortisol, pudiendo inhibir al eje de los
corticoides, por inhibición de los receptores en la glándula adrenal, esto aumentara la presión arterial, la
glucemia, pudiendo desembocar en Cushing, teniendo también posible efecto mineralocorticoide bloqueando la
propia producción de aldosterona (aumentando el riesgo de todo esto con la administración prolongada).
Ejemplos de estos fármacos son la Dexametasona, Betametasona, corticosterona, etc).

B) Antiinflamatorios que inhiben la ciclooxigenasa: En este caso el ácido araquidónico está presente, pero no puede
convertirse en prostaglandinas y de la misma manera la cadena queda inhibida.
Ejemplos de estos fármacos son los AINES, Ácido Acetilsalicílico/ Aspirina (su acción es irreversible),
Fenilbutazona, etc.

FUNCION DE LOS TROMBOXANOS:

• Favorecer la formación de trombos (principal).

FORMACION DE TROMBOXANOS:
Estos se forman a partir de una prostaglandina (PGG2), por medio de la enzima tromboxano sintetasa, con la
formación de TxA2, que si luego reacciona con agua se forma TxB2, ambas moléculas de vida media corta.
Como pueden producir trombos, su síntesis debe estar controlada, y por ello lo generan las plaquetas al ser
necesario. El Tx produce la agregación de estas plaquetas para formar el trombo, conviven de forma equilibrada con la
secreción de prostaglandinas generadas por el endotelio con un fin anti plaquetario, por tanto el suministro de aspirina
causara la inhibición irreversible de ambos procesos, que se recuperaran por el recambio del endotelio y de las plaquetas
(las cuales viven poco). Tomando en cuenta esto, en general, las aspirinas tienen una acción mayormente antiplaquetario.

- El ácido araquidónico se puede sintetizar por la vía de las lipooxigenasas, dando otros compuestos importantes como
HPETE y de estos los Leucotrienos, teniendo estos últimos su accionar fundamentalmente sobre el musculo listo de los
bronquios (causando broncoconstriccion y produciendo patológicamente crisis asmáticas), y también sobre el intestino
(donde aumenta los movimientos peristálticos).

Este apunte ha sido sintetizado por Nicolas Mazzantini el día 15/9/16