FARMACODINAMIA

La acción de un fármaco en el
organismo, incluyendo interacciones
con el sitio blanco (target, diana, bio-
receptor), fenómenos dosis respuesta
y mecanismos de acción toxica y
terapéutica.
 Fases de la acción de fármacos

Fase Fase Fase

Farmaceutica Farmacocinetica Farmacodinamica
Dosis Fármaco listo para Absorción Fármaco listo para
su acción
Desintegración absorberse Distribución Interacción F-R
Metabolismo Disponibilidad en un tejido
y disolución Disponibilidad
farmaceutica biologica
Excreción

Efecto
FARMACO + SITIO BLANCO [FARMACO-SITIO BLANCO] EFECTO FARMACOLOGICO

BIO-RECEPTORES (SITIO BLANCO) DEL NUCLEO

BIO-RECEPTORES DE
MEMBRANA

BIO-RECEPTORES
INTRACELULARES

BIO-RECEPTORES
ENZIMATICOS
FARMACO + SITIO BLANCO [FARMACO-SITIO BLANCO] EFECTO FARMACOLOGICO

En membranas
de organelos
Placa conmemorativa en Bergstraße 96
en Berlin-Steglitz, donde Ehrlich vivió y
tarabajó desde 1890 a 1899
 SITIOS BLANCO
DE FARMACOS
(dianas, target, bio-receptores)
•Enzimas
•Receptores
•Proteínas acarreadoras
•Proteínas estructurales
•Ácidos nucleicos
•Lípidos
•Carbohidratos
7
 “Ligando”
“Sitio diana (o fármaco)
(blanco, target)”

Sitio diana (bio-receptor): Biomacromolécula o estructura polimérica

dentro o fuera de una célula, que reconoce y se une específicamente a un
ligando actuando como mensajero molecular y produciendo una
respuesta biológica. (Lipoproteínas, enzimas, ácidos nucleicos,
membrana)
Ligando: Un compuesto químico que se une a un sitio diana.
(Neurotransmisor, Hormona, fármaco, molécula bioactiva)

[F] + [SB] [F-SB] Respuesta biológica

 Ligando
Agonista Antagonista

Agonista: Sustancia endógena, fármaco o molécula bioactiva que

puede interactuar con un bio-receptor e iniciar una respuesta
farmacológica o fisiológica característica del receptor.
Antagonista: Compuesto químico que se opone al efecto
fisiológico de otro, uniéndose al mismo receptor pero sin
producir una actividad biológica.
Afinidad: Tendencia de una molécula para asociarse con otra.
Capacidad de un compuesto de unirse con un receptor (agonista,
antagonista, ligando natural).
Actividad Intrínseca: Capacidad de un compuesto para producir
una respuesta biológica (también llamada eficacia). Es la máxima
respuesta estimulatoria inducida por un compuesto en relación a un
otro usado de referencia.
Ligando

Agonista Antagonista

Afinidad + Eficacia Afinidad

Agonista parcial??
Agonista inverso??
Agonistas alostéricos o
activadores:
Se unen al receptor en un sitio
diferente que el ligando
endógeno.

Antagonista competitivo:
Cuando la unión del agonista y
del antagonista es mutuamente
excluyente.

Antagonista no competitivo:
Se une en un sitio diferente que
el agonista endógeno.
 Agonista
primario

Coagonista
 Fármacos con acciones OPUESTAS y Actúan a través de RECEPTORES
DIFERENTES

Resultado de la reacción química de dos sustancias, lo que origina la

pérdida del efecto fármacológico de la sustancia activa
 Fundamentos de Dosis o [ ] -Respuesta
Dosis o [ ] Respuesta Eficacia Potencia

1 2
100
% respuesta
máxima
3

log[dosis]

Eficacia: 1 = 2 (Capacidad para producir una respuesta “completa”)

Potencia: 1 = 3 (cantidad requerida para producir un efecto especifico.
IC50
EC50
E MAX
Potencia
Concentración del fármaco necesaria para
obtener un efecto determinado.

Concentración efectiva media (CE50):

Concentración de agonista que causa el 50 %
del efecto máximo.
Eficacia
Describe la intensidad de la respuesta causada
por un fármaco (actividad intrínseca).
 Curvas dosis-respuesta

EFICACIA POTENCIA
Transducción de señales vía receptores

GPR40.pse
Receptores acoplados a proteina G
 Receptores acoplados a proteínas G (7TM)

Clase I o A. Receptores
semejantes a rodopsina.

Clase II o B. Receptores
de secretina/glucagón.

Clase III o C. Receptores

metabotrópicos de
glutamato/sensores de
calcio.

Clase IV o D. Receptores
putativos para feromonas.

Clase V o E. Receptores
para el AMPc.
cAMP.c3xml
cAMP –
un 2o. mensajero
 Receptores unidos a Canales ionicos
• GABAA, ACh (nicotinico), y aminoacidos
excitatorios (e.g., glutamato)
• El incremento en la conductancia de la
membrana ocurre cuando se abren los canales
para iones especificos(Na+, K+, Ca2+), los
cuales producen gradientes electroquímicos.
Receptores inotrópicos nicotinicos de ACh
 1.Receptores inotrópicos nicotinicos de ACh

Responsable de la transmisión en la
Na+ placa motriz y en diversas sinapsis

Despolarizante

Bloqueantes específicos como:

Alcaloide d-tubocurarina

Veneno de serpiente α-bungarotoxina

 Receptores inotrópicos de GABAA y glicina

Cl-

Hiperpolarizante
Receptores inotrópicos de glutamato/ aspartato

L-glutamato
L-aspartato
Excitadores en SNC

1. NMDA
2. AMPA
3. Kainato
Canales iónicos

 Atraviesan la membrana plasmática

 Flujo selectivo y rápido de iones
 A favor de un gradiente químico y eléctrico

Canales
dependientes de
voltaje

Canales operados
por transmisores

Canales operados
por mediadores
intracelulares

Canales de fuga
Canales iónicos

Estados de los canales

Canales iónicos

Dependientes de voltaje “Na+, Ca2+, Cl- y K+

Cambios en el potencial de membrana

Aumento de la concentración intracelular de Ca2+
 Canales de Na+

(Nav1.1-Nav1.9)

Fármacos importantes que actúan sobre

estos canales
Tapan el poro por
interacción con los
Anestésicos locales
residuos S6

Antiarrítmicos y Bloquean canales

anticonvulsivantes de Na+

• SNC (hipocampo,
neuronas motoras)
Neuronas sensoriales • Corazón
Tratamiento de dolor neuropático
• Musculo esquelético
 Canales de Ca2+

(L, N, P/Q y R)

Presentes en células excitables

Nexo de transducción de señales
Despolarización Actividades no eléctricas

 Contracción Dihidropiridinas-----Bloquean
canales L en corazón y músculo
muscular liso vascular
 Secreción
Gabapentina y pregabalina----
 Expresión génica anticonvulsivantes
 etc.
Determinantes de la union F-R (Afinidad/Potencia/Eficacia)

Interaciones Fármaco-Receptor
Fuerzas a nivel molecular que operan en las interacciones F-R
Enzima-sustrato/inhibidor Receptor-agonista/antagonista.

• Enlaces covalentes
• Interacciones Ionicas
• Puentes de Hidrogeno
• Interacciones Hidrofobicas
• Fuerzas de Van der Waals
 Modelo de la “llave y cerradura”
Diseño enfocado a una diana molecular
“La especificidad de una enzima (la cerradura) por
su substrato (la llave) proviene de la
complementaridad geométrica de las formas”

Emil Fischer Biología molecular,

(1852-1919)
estructura de proteinas

Diseño de fármacos enfocado a

una diana molecular

E. Fischer, Ber Dtsch Chem Ges (1894) 27:2985

 Interacciones Farmaco-Receptor
Las primeras teorías sobre receptores celulares fueron desarrolladas
por P. Erhlich (1897) y J. Langley (1878, 1905)

Sitio de unión Enzima, receptor, DNA, RNA, membrana

Teoría de Llave-cerradura :El ligando y el sitio de unión son análogos
a la llave y la cerradura
En REALIDAD, tanto el sitio de unión y el ligando son flexibles, y la
unión de ligandos a receptores es un proceso dinámico.

Ajuste Inducido: cuando un ligando se aproxima a un sitio de unión,

ambos pueden cambiar su forma para acomodarse unos en otros.
La afinidad de un ligando (L) or que tan fuerte se une L al sitio de union
(R) es determinado por:

[L] + [R] K [L-R]

 Teorías de la unión Fármaco - Receptor
• Ocupación: La intensidad del efecto es directamente
proporcional al numero de receptores ocupados.
• Perturbación macromolecular: Existen perturbaciones
conformacionales especificas vs. no-especificas
• Velocidad: La intensidad del efecto es directamente
proporcional al numero de interacciones fármaco-receptor
por unidad de tiempo
• Ajuste inducido: Un agonista causa un cambio
conformacional, y un antagonista se une sin cambiar la
conformación del receptor
• Activación-agregación: Un fármaco cambia el equilibrio
natural dinámico entre la forma activa y la inactiva de un
receptor
59
 Los Fármacos no son Selectivos
Polifarmacología

Dabrafenib

Trametinib

Ambos anticancerigenos inhiben a

varias protein cinasas

Polifarmacología: el efecto clínico de diversos fármacos se

debe a la interacción con mútiples dianas terapéuticas
 Diseño Multi-Blanco
(Multi-Target Design)
Dirigido a una diana terapéutica Dirigido a múltiples dianas

Modelo
llave-cerradura
Polifarmacología

Diseño de
‘llaves
maestras’

Medina-Franco JL, et al.. Drug Discovery Today (2013) 18:45

 Reposicionamiento de Fármacos
Estrategia alterna de desarrollar fármacos

Basic Target Hit Lead Pre-clinical

Research Selection Generation Optimization Development

Drug
Repurposing

El reposicionamiento de fármacos está relacionado con el concepto de

polifarmacología. La relación se discute en: Medina-Franco JL, Giulianotti MA,
Welmaker GS, Houghten RA (2013) Shifting from the single to the
multitarget paradigm in drug discovery Drug Discovery Today 18:495-501
 Reposicionamiento de Fármacos
• ¿Para qué se hace?
• Acelerar el proceso…
• Disminuir costos ….
• ¿Cómo se hace?

Ejercicio: investigar ejemplos de casos

exitosos de reposicionamiento de fármacos
identificando:
• Uso original del fármaco
• Nuevo uso
• Estrategia general para reposicionamiento
 Dianas Biológicas
FARMACODINAMIA

Regiones
de union

Fármaco Grupos
funcionales

Enlaces
Intermolecular

Sitio de union

Sitio Fármaco
de union

Fármaco

Target Macromolecular Target Macromolecular

No unido unido
 Diana Biológica y Sitio de Unión

Proteína Ligando Complejo

Sitio de unión
 Determinantes de la union F-R
(Afinidad/Potencia/Eficacia)
Interaciones Fármaco-Receptor

Fuerzas a nivel molecular que operan en las interacciones F-R

Enzima-sustrato/inhibidor Receptor-agonista/antagonista.

FARMACO + RECEPTOR [[[FARMACO-RECEPTOR]] EFECTO FARMACOLOGICO

• Interacciones Iónicas
• Puentes de Hidrógeno
• Interacciones Hidrofóbicas
• Fuerzas de Van der Waals
• Enlaces covalentes
• Interacciones p-p
67
68
69
70
Banco de Datos de Blancos Moleculares
Protein Data Bank
http://www.rcsb.org/

71
Interacciones Fármaco-Biorreceptor

• Enlaces covalentes
• Interacciones Iónicas
• Puentes de Hidrogeno
• Interacciones Hidrofóbicas
• Fuerzas de Van der Waals

• DG – expresada en kJ/mol o kcal/mol

• - liberación de energía libre (proceso favorecido)
• +consumo de energía libre (proceso desfavorecido)
 Enlaces Covalentes
-Usualmente son interacciones irreversibles
-Los rangos de energia van desde –(40 a 150) kcal/mol
-Ejemplos: penicilinas, agentes alquilantes (antitumorales)

NH2 OH
OH NH
HN
H R
NH O S
HN
N
S
Inhibición
O CO2
O Ser70
CO2

Acylation
NH2
Imipenem (Primaxin®) OH

- antibiotico b-lactamico (carbapenem)

HN

- inhibe la sintesis de la pared celular S

N
bacteriana O
- Tambien inhibe b-lactamasas, OH
CO2
Ser70
enzimas de bacterias resistentes
Structure of penicillin-binding protein 5 from E. coli:
cloxacillin acyl-enzyme complex
3MZD

3MZD.pse

Structure of penicillin-binding protein 5 from E. coli:

imipenem acyl-enzyme complex
3MZF
 Interacciones Ionicas
- interacciones electrostaticas fuertes -(5 a 10 kcal/mol)
- fuerzas de atracción importantes
- responsables de la orientacion relativa de un fármaco
en su sitio de acción

NH2
OH
HN
H
Otro ejemplo:
S Acetilcolina
N
O
CO2 H N
3
Residuo básico de enzima
 Puentes de Hidrogeno (no-ionico/neutro)
• La fuerza de los puentes de hidrogeno es dependiente de la distancia
• Son enlaces no-covalentes (0.5 – 7 kcal/mol)
• La distancia entre los heteroatomos es ~2.2 – 3.5 Å
• es direccional, fuerte, produce distancias interatómicas menores que la
suma de los radios de van der Waals

HBD N H O HBA

H
O H O

O H N
NH

His63
Interacciones Hidrofobicas/lipofilicas
• Son las interacciones mas importantes no-covalentes en un
medio acuoso
• La union de las regiones hidrofobicas de un ligando con las del
receptor resultan en una ganancia de entropia – favorable
• Pobre solubilidad, formulacion, distribucion, vida media, etc

Lipofilicidad – importante para el transporte atraves de membranas

Ej:
O

N
 Fuerzas de Van der Waals
• Interacciones en un rango cercano
• Fuerzas de dispersion – fuerzas de atraccion entre
atomos debidas a dipolos atómicos
• Fuerzas de repulsión a distancia corta
• Fuerzas de atracción a corta distancia
• Las fuerzas de interaccion son las mas debiles (~0.5-1
kcal/mol)

Otras interacciones como ion-dipolo, dipolo-dipolo inducido,

etc.,tambien juegan un papel importante en la union ligando-
receptor.
ALGUNOS TIPOS DE INTERACCIONES FARMACO-RECEPTOR

Tipo de Enlace En. de Interacción Ejemplos

(kcal/mol)

Covalente - (40-110) CH3-OH

Iónico reforzado - 10

Iónico -5 R4N+ I–

Ión-Dipolo - (1-7) R4N+ NR3

Dipolo-Dipolo - (1-7) O=C< NR3

P. de Hidrógeno - (1-7) -O-H O=C

Trans. de Carga - (1-7)

Inter. Hidrófoba -1

Inter. Van der Waals - (0,5-1)

 O
NH3
H
O O
H H
O
O O
O

ionic bond ion reinforced aryl, alkyl hydrophobic hydrogen

hydrogen bond bonds bond

H CH3
N H
HO
H O H
HO
H ionic
O bond
hydrogen
flat area/cleft
bond area
Hypothetical epinephrine &
adrenergic receptor complex
Complejos de transferencia de carga
(interacción molecular dipolo-dipolo)

CN
Cl Cl
+
Cl Cl donador
clorotalonil CN OH
fungicida aceptor
DG° ≈ -1 a -7 kcal/mol
ptp1b\docking_PTP_VFK.pse

DG=-9.62 Kcal/mol
 Ion-Dipolo / Dipolo-Dipolo

 N
 C 
HO
N 

za leplon N N
dip ole-dip ole

O

H3 C  N
ion -d ipo le
O O-
CH3

DG° ≈ -1 a -7 kcal/mol
“Interacciones” Hidrofobicas
“Interacciones” Hidrofobicas

O
NH2
O
butamben

butamben – anestesico local

DG° ≈ -0.7 kcal/mol
por CH2/CH2 interacción
 hy dro pho bic
hy dro gen b on d
charge trans fer H
or hy drog en b on d ion ic or io n-dip ole
N H
+
:N CH2CH2 N CH2CH3
O CH2CH3 hy dro pho bic
CH3CH2 CH2CH2O
dip ole-dip ole
or hy drog en b on d hy dro pho bic
hy dro pho bic
dibuca ine

anestesico local
A B C

agonista antagonista enantiomero

• Todas las sustancias endogenas que se encuentran en el

organismo son agonistas
 Enantiómeros
(Estereoquímica)
Antihistamínico
(S)-(+) isómero 200x mas potente Cl
que (R)-(-)
N(CH 3)2

Isómero mas potente eutómero H

N
Isómero menos potente distómero

dexchlo rpheniram ine

S-(+)-3.11
 Aspectos estereoquimicos reacionados con las
interacciones farmaco-receptor
• Eutómero: Isomero que presenta la mayor actividad
biológica

• Distómero:Isomero con menor actividad biológica

(impureza, puede presentar efectos adversos y
toxicidad)
O O O O H
H
N N
N O N O
H H
O O
(R)-Talidomida (S)-Talidomida
Hipnotico/sedante Teratogeno
 Enantiómeros

H H
O N O
O O N O O

N N
H H
O O
(R)-(+)-talidomida (S)-(-)-talidomida
sedante/hipnotico teratogeno
 Enantiómeros
H CH3

OH

(S)-Naproxeno: Eutómero
H3C O
O

H3C H

OH

H3C O
(R)-Naproxeno: Hepatotóxico
O

Lehmann, F.P.A.; Rodriques de Miranda, J.F.; Ariëns, E.J. (1978). "Stereoselectivity and
affinity in molecular pharmacology. III. Structural aspects in the mode of action of natural
and synthetic auxins". Chem Biol Interact. 20 (2): 101–142.
 Enantiomeros pueden tener diferentes
actividades

CH 3
N CH CH3
3
* CH3 N
CH3 * O
O * *
O CH3
O

Dextropropoxifeno (Darvon®)
analgésico

Levopropoxifeno (Novrad®)
antitusivo
 Enantiómeros pueden tener efectos opuestos

barbitúrico
O CH 3
N
Ph
O
S-(+)- NH R-(-)-
proconvulsivo O anticonvulsivo
3.20
 H CH3 H CH3
N H N H
HO HO
H O H HO H
HO HO ionic
H ionic bond
O bond OH
hydrogen hydrogen
bond area flat area/cleft bond area
flat area/cleft

D(-) epinephrine L(+) epinephrine

(more active) (less active)

CH3 CH3 CH3 CH3

CH3NH HO CH3NH
NHCH3 HO
OH OH NHCH3
ph ph ph ph
D(-) ephedrine L(+) ephedrine L(+) pseudoephedrine D(-) pseudoephedrine

Relative pressor
activity = 36 11 7 1
 QUIRALIDAD

Los Receptores son quirales (todos L-aminoacidos)

Una mezcla racemica forma 2 complejos diastereomericos

[Farmaco]R + [Farmaco]S + [Receptor]S

[Farmaco]R [Receptor]S + [Farmaco]S [Receptor]S

Poseen diferentes energias y estabilidades

 Antihistamínico
Cl
Kd para ambos enantiomeros es
diferente N(CH 3)2

(S)-(+)-isomero 200x potente H

que (R)-(-) N

Isomero + potente eutomero

dexchlo rpheniram ine
Isomero - potente distomero S-(+)-3.11

Cociente de potencias de enantiomeros - Cociente

eudismico

Altos cocientes eudismicos se dan cuando el centro

estereogenico esta ubicado en el farmacoforo