ACTUALIZACIÓN

Linfocitos B
A. Prieto Martína, J. Barbarroja Escuderoa,b, C. García Torrijosa y J. Monserrat Sanza
a
Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España.
b
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune. Hospital Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- BCR El receptor para el antígeno de las células B (BCR) les permite reconocer y responder a los antíge-
- Células B1 nos, iniciando un programa de proliferación y diferenciación en células B plasmáticas secretoras
- Células B2 de inmunoglobulinas o anticuerpos, que son formas secretadas del BCR que neutralizan al patóge-
no.El BCR también permite que las células B memoria sean reactivadas por el antígeno en las res-
- Células B MZ
puestas inmunes secundarias o de recuerdo. Las células B integran la información recibida a tra-
- Células B FO vés del BCR, con la de otros correceptores y receptores de coestimuladores e inhibidores, para
- Células B memoria producir respuestas celulares de distintos tipos, que incluyen la deleción, activación, proliferación
- Células plasmáticas y diferenciación celular. Las células B se desarrollan en médula ósea. Sus precursores reordenan
los genes que codifican para las cadenas pesada y ligera del BCR. Una vez que la célula B produce
- Anticuerpos monoclonales
su receptor para el antígeno, si este es autorreactivo, se produce la reprogramación o la selección
negativa de la célula que lo produce. Las células B maduran en la periferia, reconocen antígenos
en los órganos linfoides secundarios, proliferan y se diferencian en células plasmáticas secretoras
de anticuerpos. Existen varias poblaciones de células B maduras que responden de distinta mane-
ra a los antígenos. Las células B1 y las células B de la zona marginal del bazo (células B MZ) res-
ponden de manera timoindependiente produciendo IgM. Las células B foliculares (células B FO)
producen de forma timodependiente anticuerpos de isotipos cambiados y de alta afinidad por el
antígeno, y se diferencian en células plasmáticas y células B memoria de larga vida que mantienen
nuestra inmunidad humoral.

Keywords: Abstract
- BCR B lymphocytes
- B1 cells
The B-cell antigen receptors (BCR) make it possible to recognize and respond to the antigens,
- B2 cells initiating a program of proliferation and differentiation in immunoglobulin secreting plasma B cells
- MZ B cells or antibodies, which are secreted forms of BCR that neutralize the pathogen. The BCR also permits
- FO B cells the memory B cell to be reactivated by the antigen in the secondary or recall immune responses.
- Memory B cells The B cells integrate the information received through the BCR with that of other co-receptors and
receptors of co-stimulators and inhibitors, to produce different types of cell responses. These
- Plasma cells include deletion, activation, proliferation and cellular differentiation. B cells are developed in the
- Monoclonal antibodies bone marrow. Their precursors rearrange the genes that code for the heavy and light chain of the
BCR. Once the B cell produces its antigen receptor, if it is auto-reactive, the reprogramming or
negative selection of the cell it produces occurs. The B cells mature in the periphery and can
recognize antigens in the secondary lymphoid organs, proliferate and differentiate into the antibody
secreting plasma cells. There are several populations of mature B cells that respond differently to
the antigens. Splenic marginal zone B1 cells and B cells (MZ B cells) respond in an thymus-
independent antibody way, producing IgM. The follicular B cells (FO B cells) produce antibodies in
a thymus-dependent antibody way with changed isotypes and having high affinity for the antigen.
They differentiate in long-lived plasma cells and memory B cells that maintain our humoral
immunity.

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Definición e importancia
de los linfocitos B
Desde un punto de vista molecular, los linfocitos B pueden
definirse y caracterizarse por tener reordenados los genes
para el receptor de la célula B (B-cell receptor [BCR]). Los
linfocitos B se diferencian a partir de precursores de hígado
fetal y médula ósea, y son responsables de la secreción de
anticuerpos que nos proporcionan protección humoral fren-
te a las infecciones. La importancia de las células B puede
entenderse tanto desde una perspectiva fisiológica como des-
de una perspectiva fisiopatológica. Desde una perspectiva
fisiológica, los linfocitos B son importantes porque son las
células que secretan anticuerpos, con lo que son responsables
de la inmunidad humoral, pero también porque son células
presentadoras de antígeno a los linfocitos T. Por medio de sus
inmunoglobulinas de superficie, los linfocitos B pueden en-
docitar selectivamente los antígenos reconocidos por las in-
munoglobulinas, y presentarlos a las células T. Las células B
también tienen un importante papel como células inmuno-
rreguladoras. Asimismo, su importancia radica en que son las
células responsables de la memoria inmunológica humoral,
que nos proporciona protección permanente frente a pató-
genos que nos inmunizaron previamente.
Desde una perspectiva fisiopatológica, los linfocitos B
también son importantes por las consecuencias clínicas que
se derivan por defectos en su función. Alteraciones por de-
fecto en las células B son causa de inmunodeficiencias humo-
rales, mientras que alteraciones por hiperactividad o por
respuesta inadecuada pueden subyacer en fenómenos de au-
toinmunidad o de hipersensibilidad/alergia, respectivamente.
Las neoplasias de los linfocitos B son frecuentes, pues la bio-
logía de estas células requiere eventos de traslocación génica
y fases en las que las células B proliferan activamente, y cuya
anómala regulación puede dar como resultado transforma-
ciones neoplásicas.
Anticuerpos o inmunoglobulinas de
membrana como receptores celulares
de la célula B para el antígeno
Los anticuerpos, sin embargo, no son solamente moléculas
solubles. Constituyen también los receptores de antígeno
para las células B, se encuentran en la superficie de estas cé-
lulas y son capaces de reconocer un antígeno y unirse a él. Sin
embargo, las inmunoglobulinas de superficie no tienen por sí
solas capacidad de transmisión de señales hacia el interior de
la célula. Esta función la realizarán otras proteínas, Igα e Igβ,
a las cuales se asocian los anticuerpos para constituir un com-
plejo supramolecular que actúa como receptor de antígeno y
transduce señales al interior de la célula B. En esto se parecen
a los receptores de las células T, en los que el módulo TCR
(T-cell receptor) es el encargado de reconocer el antígeno, y
otras proteínas del complejo CD3 transducen la señal de re-
conocimiento y activación al interior celular (fig. 1).
También se parecen los receptores BCR a los TCR en
que la transducción de sus señales se lleva a cabo por activa-
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LINFOCITOS B
Reconocimiento Coligación de
antigénico complemento
Ag-C3d Coestimulación
IgM CD21 por cooperación
CD19 CD40
ITAM
Señalización
Fig. 1. Estructura esquemática del complejo receptor de antígeno de las cé-
lulas B con sus correceptores.
ción de tirosinquinasas. Así, las proteínas que se asocian al
anticuerpo de membrana Igα e Igβ disponen de dominios
ITAM, que son motivos activadores de tirosinquinasas.
Las inmunoglobulinas situadas en la superficie de las cé-
lulas B funcionan como receptores celulares para el antígeno
(receptor BCR). La unión del antígeno a estos receptores
BCR desencadena la respuesta inmune antígeno-específica al
iniciar el proceso de activación celular que permitirá la dife-
renciación de las células B en células plasmáticas secretoras
de anticuerpos. En otros momentos de la ontogenia de las
células B, el BCR también controla una serie de puntos de
control de su desarrollo. En este caso, el BCR señaliza un
modo independiente de antígeno en un proceso denominado
señalización tónica, que permite la regulación de la fase in-
dependiente del antígeno en el desarrollo de las células B.
Los mecanismos de transducción del BCR, tanto en la
señalización inducida por la unión del ligando como la inde-
pendiente de ligando, han sido caracterizados en los últimos
años. El complejo BCR está formado por una unidad que se
une al antígeno (la inmunoglobulina transmembrana) com-
puesta de dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras asociadas
covalentemente por medio de puentes disulfuro intracatena-
rios y un heterodímero no asociado covalentemente formado
por Igα e Igβ. La unión del BCR a antígenos multivalentes
produce su oligomerización, que supone el agrupamiento de
los heterodímeros Igα e Igβ. En este contexto, se produce la
fosforilación de los ITAM de los dominios citoplásmicos de
Igα e Igβ por la enzima Lyn de la familia Src de fosfotirosin-
quinasas que causa cambios en la conformación de Igα e Igβ.
En su nueva conformación pueden reclutar otras moléculas
como la tirosinquinasa Syk que regula la actividad de Vav
mediante fosforilación de tirosina. La fosforilación de Vav es
requerida para la activación del NF-κB.
Aunque las células B pueden responder a antígenos solu-
bles in vitro, en situaciones in vivo con mayor relevancia fi-
siológica, responden muchas veces a antígenos intactos aso-
ciados a membranas, como los retenidos en los receptores Fc
y de complemento de las células dendríticas foliculares (foli-
cular dendritic cells [FDC]). En esta situación, se forma una
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 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)
sinapsis inmunológica entre la célula B y la FDC que es si-
milar a las que forman los linfocitos T con otros tipos celu-
lares. Su estructura contiene una acumulación central del
BCR y el antígeno reconocido denominada agregación su-
pramolecular de activación central (supramolecular activation-
cluster [c-SMAC]) rodeado por un anillo de moléculas de
adhesión1. Las moléculas de señalización intracelular como
Syk, fosfolipasa Cγ2 (PLCγ2) y Vav 1 están colocalizadas
con los BCR y se concentran en los c-SMAC.
La forma no fosforilada de Igα es endocitada, por lo que
dejará de participar en la señalización. El anticuerpo endoci-
tado sirve para endocitar también los antígenos unidos a él,
que serán procesados en las vesículas endocíticas asociados a
moléculas de histocompatibilidad de clase II, en las que serán
presentados a los linfocitos T cooperadores CD4+.
La señalización a través del BCR estimula las vías de ac-
tivación de la PLCγ2 y quinasas dependientes de inositoltri-
fosfato (PI3K) que, a su vez, activarán otras quinasas, como
la quinasa de IkB (IKK) y las quinasas relacionadas con seña-
les extracelulares (ERK). Cada una de estas enzimas inicia
una vía de activación. Así, la PLCγ2 activa la vía dependien-
te de aumento de los niveles de Ca2+ intracelular, y la activa-
ción del factor nuclear NF-AT (nuclear factor of activated T
cells [NF-AT]). Las IKK fosforilan IkB induciendo su degra-
dación subsecuente y activando la vía del NF-κB. Las quina-
sas ERK, ERK1/ERK2, forman dímeros y se translocan al
núcleo, donde fosforilan proteínas reguladoras de la trans-
cripción, como los miembros de las familias Fos, Jun y ETS2.
La estimulación del BCR por el antígeno inicia un progra-
ma de activación en el que la célula B endocita antígeno y lo
presenta a los linfocitos T cooperadores foliculares (Thf) que,
a su vez, cooperan con la célula B, para que se diferencie en
célula plasmática secretora de anticuerpos y cambie de isotipo.
La activación de la célula B también provoca que parte de su
progenie clonal se diferencie en células B memoria que pro-
porcionarán una protección permanente frente al patógeno.
Otros receptores de las células B
El sistema inmune requiere señales de confirmación para po-
der discriminar entre lo propio y lo extraño, y poder así reac-
cionar sólo contra moléculas extrañas. Por consiguiente, de-
berá disponer de sistemas que sean capaces no sólo de
reconocer esas moléculas, sino también de transmitir señales
que confirmen si se debe o no reaccionar contra ellas.
Al igual que en las células T, en las células B también
existe una “segunda señal”. Las señales de confirmación para
células B conocidas hasta el presente se pueden encuadrar en
tres grandes grupos. Uno de estos grupos sería el de señales
coestimuladoras de cooperación. La célula B que está reco-
nociendo un antígeno lo endocita y lo presenta en moléculas
de histocompatibilidad de clase II a linfocitos CD4 que, si a
su vez reconocen con sus TCR alguno de los péptidos pro-
cesados por la células B, proporcionarán una señal de confir-
mación por medio de la molécula CD40L que desencadena-
rá la respuesta de la célula B (activación timodependiente).
Un segundo tipo de señal de confirmación procede del
sistema inmune innato. Hay células B que son capaces de
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responder ante antígenos incluso en ausencia de células T
(activación timo-independiente). La señal de confirmación la
componen, en este caso, componentes activados del comple-
mento que forman complejos moleculares con el antígeno.
La célula B reconoce estos fragmentos activados de comple-
mento mediante un correceptor específico de C3d, el CD21,
que por medio de su asociación a CD19, contribuye al aumen-
to de los niveles de calcio intracitoplásmico en la célula B que
reconoce el antígeno unido a C3d5.
Un tercer tipo lo forman señales de confirmación capaces
de inducir activación policlonal de células B que son media-
das por receptores TLR4 para lipopolisacárido (LPS) bacte-
riano o TLR9 para oligonucleótidos con citosina para-tio-
guanina (CpG)6. Estos receptores señalan a la célula B que lo
que está reconociendo con su inmunoglobulina de superficie
contiene moléculas características de los agentes patógenos.
Desarrollo de los linfocitos B
Los linfocitos B se originan a partir de células madre hema-
topoyéticas pluripotenciales. El proceso se desarrolla inicial-
mente en entornos libres de antígenos extraños en la médula
ósea. Los progenitores van diferenciándose y migrando hacia
el interior de la médula, estableciendo diversas interacciones
con las células estromales.
En primer lugar, conviene señalar que el proceso de di-
ferenciación de los linfocitos B puede dividirse en dos fases.
La primera fase es la linfopoyesis de células B con receptores
resultantes de los reordenamientos génicos, que tienen lugar
en órganos linfoides primarios y que no requieren de la pre-
sencia de antígenos extraños. Dado que el objetivo de esta
fase de la diferenciación de células B es conseguir la produc-
ción de células que posean receptores de antígeno funciona-
les, se intercalan una serie de puntos de control y comproba-
ción en los que se decide si la célula en diferenciación puede
proseguir con su diferenciación hasta convertirse en una cé-
lula B con su gen para el BCR correctamente reordenado. En
una segunda fase, las células B se activan y diferencian en res-
puesta a antígenos extraños. Esta fase tiene lugar en órganos
linfoides secundarios, y sí requiere esa presencia antigénica
extraña que será muy importante como estímulo de selección
de las células con receptores útiles para protegernos de los
patógenos que nos infecten.
Los linfocitos B se desarrollan en la médula ósea y en el
hígado fetal a partir de células progenitoras que se comprome-
ten al linaje B y reordenan los segmentos génicos que codifi-
can para el BCR. Este mecanismo de reordenamiento génico
combinatorio permite la generación de un receptor específico
y distinto en cada célula B individual, generándose así una po-
blación de células B con receptores muy diversos (superior a
los mil millones de especificidades antigénicas distintas). Esta
amplísima versatilidad permite reconocer distintos antígenos,
y lo logra con gran economía de medios a partir de un núme-
ro discreto de segmentos génicos que se recombinan para pro-
ducir genes del BCR exclusivos de cada célula.
Las células B derivadas del hígado fetal dan lugar a un tipo
de linfocito B denominado B-1, mientras que las células de la
médula ósea se diferencian en linfocitos B2 o linfocitos B con-
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vencionales7. Durante este proceso de diferenciación, las célu-
las que producen receptores funcionales y no autorreactivos
son seleccionadas, mientras que las células que no producen
receptores funcionales o bien producen receptores autorreac-
tivos son eliminadas o reprogramadas.
En los precursores de los linfocitos B, los factores de
transcripción EBF y E2A inducen el factor de transcripción
pax-5, y se inicia el compromiso con la diferenciación del
linaje de las células B. El compromiso se produce cuando el
locus de la región variable de la cadena pesada de la inmuno-
globulina pasa de una configuración cromatínica cerrada a
una más abierta y accesible a las enzimas catalizadoras del
reordenamiento génico, las recombinasas Rag-1 y Rag-2,
que son necesarias para el reordenamiento de los genes de
cadena pesada. También se expresan genes que dan lugar a
proteínas asociadas con la cadena pesada reordenada. Estas
son las proteínas Igα (CD79α) e Igβ (CD79β) que transdu-
cen señales desde el receptor del linfocito preB, formado por
la cadena pesada resultado del reordenamiento génico de los
segmentos V, D y J y las proteínas sustitutas de la cadena li-
gera8.
Sólo una de cada tres células que reordena el gen de ca-
dena pesada de la inmunoglobulina mantiene el marco de
lectura de codones de ácido nucleico apropiado para una tra-
ducción en una proteína funcional capaz de asociarse a las
proteínas sustitutas de las cadenas ligeras. El gen de la cade-
na pesada de la inmunoglobulina se origina por la transposi-
ción o reordenamiento de segmentos génicos de la región
variable (V) con segmentos génicos de diversidad (D) y de
unión (J) que producen un exón (secuencia de ADN que se
traducirá en proteína, en este caso, el dominio variable de la
cadena pesada de la inmunoglobulina). Las células que reali-
zan un reordenamiento productivo de los genes de cadena
pesada logran que los receptores de la célula preB se expre-
sen en su membrana plasmática. Estos receptores son com-
plejos formados por la cadena pesada reordenada que están
compuestos por proteínas sustitutas de la cadena ligera, Igα
e Igβ. Estas células que han tenido éxito en el reordenamien-
to de su cadena pesada son seleccionadas y proliferan, trans-
formándose en células preB pequeñas, mientras que las célu-
las que no han realizado un reordenamiento productivo
sufren muerte celular programada9.
Las células preB inician el proceso de recombinación de
genes de la cadena ligera que les permitirá producir el recep-
tor de la célula B formado por dos proteínas, cadena ligera y
cadena pesada, fruto de sendos reordenamientos. De este
modo, cada célula B expresará un BCR que será el resultado
de dos procesos independientes de recombinación en cada
una de las cadenas. Este receptor será característico de esta
célula y de su progenie, por lo que se denomina receptor
clonotípico. Para entender el proceso de reordenamiento es
conveniente conocer la organización sin reordenar del ADN
de la línea germinal de los loci para cadenas pesadas y ligeras
de las inmunoglobulinas. En el extremo 5’ de cada locus hay
un grupo de segmentos génicos V. Para la especie humana, el
número de estos elementos variables y distintos para cada
gen es de 100 para la cadena pesada, 35 para la cadena ligera
kappa y 30 para la cadena ligera lambda. En el caso de los
genes de cadena pesada H hay, en sentido 3’, segmentos de
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LINFOCITOS B
otros dos tipos denominados segmentos D y J. En el caso de
los de cadena ligera no hay segmentos D, solo hay segmen-
tos J. En consecuencia, las cadenas pesadas son resultado del
reordenamiento de segmentos VDJ, mientras que las ligeras
sólo reordenan segmentos VJ.
Primera fase de diferenciación de células B
En la primera fase de diferenciación, la de generación de re-
ceptores BCR que ocurre en la médula ósea, tiene lugar pri-
mero una serie de reordenamientos génicos en las células
proB (progenitoras B). Primero ocurre el reordenamiento
DJH y, después, el VDJH de un gen funcional que se transcri-
be y da lugar a la generación de una proteína que será la ca-
dena pesada de inmunoglobulina completa. En este momen-
to, se intercala el primer punto de control. Se activan una
serie de genes (denominados λ5 y Vpreβ) en ratón y que
tienen genes ortólogos en seres humanos. Su producto es
una “pseudocadena” ligera, cuyo único cometido es compro-
bar si la cadena pesada generada será capaz de acoplarse con
una cadena ligera “verdadera”. Si no se supera este punto de
control, la célula en diferenciación puede emprender una
de varias vías: intentar un nuevo reordenamiento con el otro
alelo, o bien la muerte programada por apoptosis10.
Cuando la célula reordena con éxito los segmentos del
gen que codifica para la cadena pesada, esta se asocia con
otras proteínas que forman la pseudocadena ligera y el com-
plejo formado se expresa como un prerreceptor en membra-
na. De este modo, la célula alcanza el estadio de célula preB.
Una vez superado el punto de control, la célula preB crece
(célula preB grande) y prolifera, dando lugar a una numerosa
progenie de células preB pequeñas. En las células preB pe-
queñas se produce un proceso similar de reordenamiento
génico, esta vez, con los genes que codifican para la cadena
ligera. En el estadio de células preB pequeñas se produce una
serie de reordenamientos entre los segmentos VJ de la re-
gión variable de un alelo del gen κ, hasta conseguir una ca-
dena ligera reordenada completa que se puede asociar a la
cadena pesada.
La capacidad de los productos de los genes reordenados
para generar una cadena ligera capaz de asociarse a la cadena
pesada se chequea. Si el complejo pesada-ligera puede for-
marse, entonces la célula detiene los reordenamientos. Si la
cadena ligera formada no es capaz de asociarse a la pesada, se
producen sucesivos reordenamientos VJ con el mismo alelo.
Si el fallo persiste, se producen reordenamientos en el alelo
alternativo del gen k. Si tampoco estos tienen éxito, se inician
reordenamientos sucesivos en los alelos del gen λ. En el mo-
mento que la célula B expresa IgM de membrana, se habla ya
de célula B inmadura. En este estadio, se produce la selección
negativa de las células autorreactivas en el ratón.
Selección de células B inmaduras
no autorreactivas
Si la célula B inmadura no reacciona con los antígenos pre-
sentes en la médula ósea (segundo punto de control), se trans­
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 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)
forma en una célula B madura. Esta nueva célula sale a la
periferia, donde será sometida a una nueva fase de selección;
por la cual, las células autorreactivas a antígenos periféricos
serán también eliminadas. En caso de reaccionar con antíge-
nos locales propios, se activan una vez más varias posibilida-
des. Una de ellas es la eliminación (selección clonal), otra la
de edición de receptores, y otra la de diferenciación a células,
que carecen de la capacidad de diferenciación de las células
B “normales” y se volverán anérgicas (sin capacidad de res-
ponder) o reguladoras (con capacidad de inhibir respuestas
frente a los antígenos que reconocen). Es, en este punto,
donde concluye la primera fase de la diferenciación de la cé-
lula B.
Todo este proceso anteriormente citado conlleva una se-
lección muy intensa, pero no se trata de una selección de tipo
“acierto total o fracaso total”. Un proceso de selección de
este tipo desperdiciaría muchísimas células, y se han desarro-
llado mecanismos que, bien por reordenamiento de alelos
alternativos (en los genes de ambos tipos de cadenas), bien
por edición de los receptores (en los genes de cadena ligera),
conceden a estas células en diferenciación, segundas y terce-
ras oportunidades para proseguir su diferenciación. También
se han desarrollado mecanismos que permiten reprogramar
a las células autorreactivas para que desempeñen funciones
reguladoras negativas.
Las células B recién formadas, aún inmaduras, se distin-
guen de las B maduras por su incapacidad para proliferar en
respuesta al entrecruzamiento de sus BCR. En este sentido,
migran al bazo, donde mueren o maduran hasta convertirse
en células B maduras. Estas células en proceso de madura-
ción se denominan células B transicionales. En el ratón se han
distinguido tres estadios de diferenciación intermedios: el
T1 que es CD93+CD21-CD23-; el T2 que empieza a expre-
sar CD23 y el T3 que disminuye su expresión de IgM. Final-
mente, la pérdida del CD93, con aumento de la expresión de
CD21 que da lugar al fenotipo de célula B madura folicular.
Subpoblaciones de células B maduras
Las células B maduras periféricas se dividen al menos en tres
compartimentos en base a su fenotipo de superficie, ontoge-
nia celular y distribución tisular. Las células B1, las células de
la zona marginal (MZ) y las células B foliculares (FO) res-
ponden a distintos conjuntos de antígenos extraños, creando
una subdivisión de la función de las células B maduras. Se
han mencionado ya las células B “convencionales” también
denominadas B2, y se ha señalado que, cuando estas células
están recién maduradas, expresan IgM e IgG y, posterior-
mente, se diferencian a células plasmáticas o a células de me-
moria. Dentro de estas células B convencionales se pueden
asimismo diferenciar células B foliculares y células de la zona
marginal esplénica (tabla 1).
Células B1
La subpoblación B1 de linfocitos B es abundante en el perito-
neo y producirá autoanticuerpos e interleuquina 10 (IL-10).
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TABLA 1
Fenotipo de superficie de las distintas subpoblaciones de células B
maduras
Antígeno B1 B de zona B foliculares
marginal (MZ) (FO)
IgM +++ +++ ++
IgD + + +++
CD21 + +++ ++
CD23 + + +++
CD45R ++ ++ +++
CD5 +++ – –
CD11b + – –
CD43 ++ – –
Las células B1 expresan altos niveles de IgM y bajos niveles de
IgD, CD21 y CD23. Las células B1 expresan un repertorio
característico con expresión restringida de los segmentos V
que codifican para las regiones variables y sin evidencia de
hipermutación somática, un patrón típico de las células B
neonatales11. En el ratón, las células B transferidas se auto-
rrenuevan y secretan espontáneamente anticuerpos. Estos
anticuerpos naturales polirreactivos funcionan como “mo-
pas” que recogen muchos carbohidratos comunes asociados
a patógenos. Las células B1 participan en las respuestas de
tipo II a antígenos timoindependientes características de los
epítopos como los polisacáridos capsulares bacterianos.
Las células B1 pueden subdividirse en subtipos B1a
(CD5+), generadas durante la vida fetal, y B1b (CD5-), que
también pueden originarse a partir de precursores de la mé-
dula ósea del adulto7. Las células B1a producen los anticuer-
pos naturales. En seres humanos se ha identificado una po-
blación B1 que expresan CD11b, secretan IL-10 y suprimen
la activación de células T. Estas células B1 CD11b+ se consi-
deran capaces de orquestar las respuestas inmunes y se han
denominado células B1orc, mientras que las células CD11b-
que secretan anticuerpos se denomina células B1sec
(secretoras)12,13.
Células B2
Las células B convencionales se pueden diferenciar en dos
subtipos según su expresión de antígenos de superficie y se-
gún su localización: células B marginales (MZ) y células B
foliculares (FO). Las células B MZ se localizan en el períme-
tro de la pulpa blanca, entre los senos marginales y el bor-
de de la pulpa roja. Las células B MZ expresan elevados ni-
veles de IgM, CD21, CD1 y CD9, con niveles bajos de IgD,
CD23, CD5 y CD11b, lo que permite distinguirlas de las
células B1 y también de las células B FO (tabla 1). Estas cé-
lulas, que representan entre el 5 y el 10% del total de las
células B del bazo, darán lugar a una respuesta primaria rápi-
da, fundamentalmente de IgM y, en seres humanos, se ha
descrito su diferenciación a células B memoria de isotipo
IgM11. Las células B FO, que representan el 80% de las célu-
las B esplénicas, darán lugar a respuestas de isotipos cambia-
dos (IgA, IgE, IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4). Las células B MZ
participan en las respuestas de anticuerpos tempranas de una
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manera timoindependiente contra antígenos que penetran
en la circulación sanguínea y son atrapados en el bazo14. Es-
tas células se convierten rápidamente en células plasmáticas,
dando lugar, en cuestión de horas, a células plasmáticas de
vida corta y que no requieren cooperación de células T, mien-
tras que las células B FO tardan días en generar células plas-
máticas. Esto se refleja en la elaboración de una respuesta
rápida menos específica, y otra lenta más específica, aunque
conviene recordar que las dos se ponen en marcha simultá-
neamente, actuando la primera respuesta timoindependiente
en un intervalo de tiempo en el que la segunda respuesta ti-
modependiente todavía no ha alcanzado su plena actividad.
La mayoría de las células B maduras en el bazo son células
B FO que expresan altos niveles de IgM, IgD y CD23, y bajo
de CD21, siendo negativas para CD1 y CD5 (tabla 1). Final-
mente, es necesario indicar que el repertorio de reconoci-
miento antigénico de la mayoritaria población de células B
FO es mucho más amplio y diverso que los de las poblacio-
nes minoritarias B1 y MZ. Como indica su nombre, las célu-
las B FO se incorporan a los folículos primarios alrededor de
células dendríticas foliculares (FDC) en la pulpa blanca del
bazo y las áreas corticales de los ganglios linfáticos. Las FDC
retienen los inmunocomplejos circulantes y permiten que las
células B tengan acceso a los antígenos contenidos en estos
inmunocomplejos, por competición entre los anticuerpos que
forman parte de estos y los anticuerpos de membrana de las
células B. Las células B FO se desplazan entre las FDC bus-
cando antígenos que reconocer con sus Ig de superficie. Las
células B FO requieren cooperación por parte de células T
cooperadoras del folículo (Thf) a través de CD40-CD40L
para cambiar de isotipo y diferenciarse en células B memoria
productoras de anticuerpos de alta afinidad15. A diferencia de
las células B MZ, las células B FO recirculan libremente en
sangre y, por ello, constituyen el 95% de las células B de los
ganglios linfáticos.
Segunda fase de diferenciación de células B
La segunda fase de la diferenciación de la célula B ocurre en
la periferia, planteándose dos opciones alternativas de res-
puesta: timodependiente o timoindependiente. La primera,
que requiere células T cooperadoras para proseguir la dife-
renciación a células secretoras de anticuerpos, es la que sigue
la población de linfocitos B convencionales más abundante,
es decir, las células B FO. La otra vía de diferenciación, la
timoindependiente, es la adoptada por las células capaces de
diferenciarse sin necesidad de células T, e incluyen a las cé-
lulas B1 y a las células B MZ.
El efecto coestimulador de componentes activados del
complemento (CD21) y el de los ligandos de los TLR4 y
TLR9 son importantes tanto en la activación timodepen-
diente como en la timo independiente16,17. Respecto a la ac-
tivación timodependiente, los receptores del complemento
son importantes para que las FDC retengan antígenos que
permitirán el reconocimiento por las células B FO. La célula
B FO interacciona con una célula T cooperadora activada,
formando un foco primario de proliferación que dará poste-
riormente lugar al centro germinal de un folículo linfoide.
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LINFOCITOS B
Se produce entonces, entre las células B y T, un diálogo bi-
direccional en el contexto de una sinapsis inmunológica. La
célula B reconoce, capta e internaliza un antígeno y lo pre-
senta a la célula T en presencia de señales coestimuladoras
como CD80 y CD86. En respuesta, la célula T expresa seña-
les coestimuladoras para la célula B como CD40L, y las dos
células, B y T, pasan a activarse mutuamente, a proliferar y a
diferenciarse. Esta cooperación tiene como resultado la ex-
pansión clonal de las células B y la orientación de su diferen-
ciación a células plasmáticas secretoras de un determinado
isotipo de anticuerpo.
Cambios de isotipo
Hay que destacar que las células B secretoras se especializa-
rán en la secreción de un único isotipo de inmunoglobulina.
El resultado es que los anticuerpos que secrete una célula B
dada tendrán unas funciones específicas y distintas de las de
los que secreten otras células B que estén reconociendo el
mismo antígeno, pero que producen otro isotipo, con lo que
unas y otras darán lugar a tipos de respuestas inmunes dife-
rentes.
Una vez que la célula B ha reconocido un antígeno, se
especializará en la producción de un determinado isotipo de
inmunoglobulina, llegando a producir anticuerpos de alta
afinidad. En cuanto a los distintos isotipos, y dado que hay
loci diferentes para regiones constantes de distintas cadenas
pesadas, pueden producirse reordenamientos con estas cade-
nas del mismo modo que ocurre con los segmentos génicos
de las regiones variables. En esta regulación es necesaria la
cooperación de células T, que se requiere para el cambio de
isotipo, y que se media a través de una molécula de membra-
na de la célula T llamada ligando de CD40 (CD40 ligand
[CD40L]) que actúa como ligando para CD40, un receptor
en la célula B, y de diferentes citocinas que dirigen los cam-
bios de isotipo (fig. 2).
La estimulación de las células B FO por el CD40L origi-
na su diferenciación en cuatro tipos celulares: blastos B (cé-
lulas B proliferantes pero no secretoras) que son IgM+; blas-
tos B que han cambiado su isotipo y que son IgM– y positivos
para alguno de los isotipos cambiados IgG+ o IgA+ o IgE+;
plasmablastos secretores de IgM y, finalmente, plasmablastos
que secretan isotipos cambiados18.
La estimulación con CD40L también produce la activa-
ción de la enzima citidina deaminasa inducida por activación
(AID) que es esencial para que se produzcan otros dos pro-
cesos, el cambio de isotipo y la hipermutación somática
(SHM). La IL-4 producida por el linfocito Th también con-
tribuye al aumento de la expresión de la AID. Los individuos
que presentan mutaciones en CD40L, o en genes regulados
por esta molécula, serán incapaces de llevar a cabo cambios
de isotipo y padecerán un síndrome de hipergammaglobuli-
nemia M. Estos pacientes son individuos que producen gran-
des cantidades de IgM pero son incapaces de producir otros
isotipos de inmunoglobulinas, ya que sus células B son inca-
paces de superar el cambio de isotipo.
La decisión genética de reordenar los genes de la cadena
pesada y sustituirlos por los de otro tipo de cadena pesada
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 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)

pacidad de secreción, siendo capaz

de producir mil millones (109) de
moléculas de anticuerpos en una
Hipermutación Cambio de
somática isotipo mIgG1 cIgG1
sIgG1 hora.
Las respuestas de células B de-
pendientes del timo tendrán lugar
Th1 cIgG2 fundamentalmente en los folículos
IFNγ mIgG2 sIgG2
cIgG2 linfoides, y las desarrollarán las
células B FO, mientras que las ti-
cIgG3 moindependientes ocurren en otras
mIgG3 sIgG3 localizaciones extrafoliculares; por
cIgG3
mIgM
ejemplo, en el caso del bazo, en la
mIgD
Th2 zona marginal. La coexistencia de
Célula B
IL-4 mIgG4 cIgG4 sIgG4 dos tipos de respuestas de células B
Madura Th9
responde a la necesidad de disponer
novata TGFβ de una respuesta de anticuerpos rá-
mIgGE cIgGE sIgE pida, dado que la respuesta timode-
CD40L (CD154) + citocinas pendiente necesita una semana o
más para ponerse en marcha y al-
Cooperación T (Th) mIgGA cIgA sIgA canzar pleno desarrollo. La respues-
ta rápida corre a cargo de las células
!"#$#$!%
Síndrome hipergammaglobulinemia M B1b (que reconocen polisacáridos
B memoria Célula plasmática
extraños) y las células B MZ esplé-
Fig. 2. Vías de la diferenciación terminal de células B a células B de memoria o células plasmáticas. mIg: nicas, mientras que la respuesta más
inmunoglobulina de membrana; cIg: inmunoglobulina citoplásmica; sIg: inmunoglobulina secretada. lenta, aunque más específica de an-
tígeno y generadora de memoria, es
encomendada a las células B FO. La
produce el cambio de isotipo. Este cambio depende de la respuesta rápida tiene, lógicamente,
cooperación de las células T, y también del agente patógeno la ventaja de ser rápida, pero presenta como inconveniente su
concreto contra el que se ha de dirigir esa respuesta; lo que escasa o nula generación de memoria a largo plazo, y no suele
supone que también dependerá de por qué vía se captarán producir cambios de isotipo. La respuesta folicular es cierta-
los antígenos de ese agente patógeno, y de qué células pre- mente más lenta, pero generará células B de memoria y células
sentadoras de antígeno los captarán y procesarán. El paso de plasmáticas de larga vida, e inducirá una respuesta protectora
un isotipo a otro parece estar regulado por las citocinas pro- de anticuerpos específicos de alta afinidad y de isotipos cam-
ducidas por los linfocitos T que estén cooperando con las biados que desencadenarán funciones efectoras diversas con-
células B. Así, el interferón gamma (IFNγ) producido por tra el patógeno.
las células Th1 favorece la de IgG1, IgG2 e IgG3; la IL-4
producida por células Th2 favorece la síntesis de IgG4 e IgE
y el TGFβ producido por las células Th9 favorece la de IgA Maduración de afinidad y cambio de isotipo
(fig. 2)19. en respuestas sucesivas
En las respuestas primarias se produce inicialmente una ma-
Maduración de la afinidad: hipermutación yor cantidad de IgM sérica, es decir, del isotipo no cambiado,
y selección de clones más afines y la IgG tarda algo más en aparecer, para luego hacerse do-
minante en el suero. En cuanto a la afinidad por el antígeno,
En estas células B que reconocen antígenos de modo timo- la de la IgM (pentamérica) es al principio mayor que la de la
dependiente se produce una alta frecuencia de mutación en IgG, pero el proceso de hipermutación somática y selección
las secuencias génicas que codifican las regiones variables de de clones productores de anticuerpos más afines, hará que la
las cadenas pesadas y ligeras de sus anticuerpos. Los clones afinidad de las inmunoglobulinas vaya aumentando tras las
mutantes producirán anticuerpos que son ligeramente dis- eventuales respuestas secundarias y terciarias (fig. 3).
tintos entre sí, y estos clones serán seleccionados por su afi- La diferencia entre las respuestas primarias y secunda-
nidad al antígeno. Todos estos procesos de diferenciación rias reside en que, como resultado de la expansión clonal,
hacen posible que se establezca un sistema de selección de aumentará la frecuencia de células B específicas de antígeno,
clones en un tipo de células que reciben el nombre de centro- que además en la respuesta primaria eran células maduras,
citos, que pueden especializarse en dos direcciones: hacia cé- pero en la secundaria son células memoria. Los isotipos de
lulas B de memoria, o bien hacia células plasmáticas. La pro- inmunoglobulinas producidos y sus afinidades por el antíge-
piedad fundamental de la célula de memoria es reconocer y no también cambiarán. Así, en las respuestas primarias se
recordar un antígeno si este reaparece, mientras que la célu- produce IgM de menor afinidad, y en las secundarias IgG o
la plasmática tiene como propiedad fundamental su alta ca- IgA. Estos cambios de isotipo suponen una especialización

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 LINFOCITOS B

sión de las moléculas de superficie IgD, CD19, CD27 y

CD3820. El marcaje con IgD y CD38 proporciona la clasifi-
10.000 cación Bm1-Bm5 que se utiliza para identificar múltiples
subpoblaciones en la amígdala humana. Según esta clasifica-
1.000 ción, se distinguen: células B vírgenes (Bm1:IgD+CD38–),
células B activadas (Bm2:IgD+CD38+), células B pre-germi-
nales (Bm2:IgD+CD38++), células del centro germinal (Bm3
100 centroblastos y Bm4 centrocitos, ambos son células B activa-
Concentración μg/ml

das) (Bm2:IgD–CD38++) y células B memoria (Bm5:IgD–

10 CD38+/–). Estas últimas, a su vez, fueron subclasificadas en
células memoria tempranas (early Bm5:IgD–CD38+/–) y tar-
días (late Bm5:IgD–CD38+/–).
1 La clasificación IgD/CD27 distingue entre células B
0 1 2 3 4 5 6 7 8
memoria (CD27+) y células B noveles (IgD+ CD27–). A su
0,1 vez, las células B memoria pueden dividirse en IgD+, la ma-
yoría de las cuales no han sufrido cambio de isotipo, e IgD–,
que han sufrido cambio de isotipo (entre ellas predominan
0,01 las IgG+ o IgA+). Un serio inconveniente de esta clasifica-
ción es su incapacidad para reconocer las células B memoria
10.000.000
que no expresan CD27. Estas células memoria CD27– fue-
ron inicialmente reconocidas en pacientes con lupus erite-
1.000.000 matoso sistémico21 y, posteriormente, localizadas también
en la sangre periférica y las amígdalas de individuos sanos.
Las células B memoria CD27– son comparables a las CD27+
100.000 en su expresión de isotipos y su habilidad para proliferar en
respuesta a la estimulación de su TLR9 con CpG ADN. Las
Afinidad M‐3

10.000 células IgG+ CD27– presentan hipermutación somática y

características genéticas consistentes con la selección por el
antígeno. Las células B memoria CD27– están muy expan-
1.000 didas y representan un elevado porcentaje de todas las cé-
lulas B memoria en los pacientes con lupus eritematoso
100
sistémico o con infecciones por virus sincitial respiratorio
humano. Otro aspecto debatido es la existencia de células
memoria que no han cambiado su isotipo y expresan IgM
10 de superficie. En el ratón existe esta población y parecen
0 1 2 3 4 5 6 7 8
ser auténticas células memoria, pero en los seres humanos
Tiempo (semanas)
son células B circulantes provenientes de la zona marginal
del bazo11,22.
1a 2a 3a inmunización

IgM IgG Diferenciación terminal en células

Fig. 3. Evolución de los niveles séricos de anticuerpos antígeno específicos
de los isotipos IgM e IgG, y de su afinidad química por el antígeno en res-
puesta a inmunizaciones sucesivas.
en la respuesta. Adicionalmente, la afinidad de los anticuer-
pos generados también aumentará. De esta manera, las cé-
lulas que generan anticuerpos en la respuesta primaria no
presentan mutaciones somáticas, mientras que en la res-
puesta secundaria la frecuencia de mutaciones somáticas es
mucho mayor.
Diferenciación fenotípica de células B memoria
Las células B memoria pueden ser analizadas por medio de
citometría policromática por medio del análisis de la expre-
plasmáticas
Las células B novatas de fenotipo CD19+, IgM+, IgD+ y
CD27–, tras la activación en el folículo, se diferencian en
células B memoria de fenotipo CD19+, IgD– y CD27+ y cé-
lulas plasmáticas CD19dim, IgD– y CD27+. Entre los facto-
res que inducen el paso de la célula B a la célula plasmática
son especialmente importantes los ligandos de CD27 y la
IL-10. Las células plasmáticas pierden la expresión de inmu-
noglobulinas de superficie, siendo por tanto incapaces de
reconocer antígenos, limitándose sólo a producir más o me-
nos cantidad de anticuerpos solubles. El factor inductor de
una mayor o menor producción de inmunoglobilinas es el
microambiente combinado de mediadores solubles presente
en su lugar de residencia, la médula ósea. Cuando hasta este
microambiente medular llega una mayor cantidad de media-
dores proinflamatorios, la secreción de anticuerpos se inten-
sifica.

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 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)
Anomalías en las células B
y sus consecuencias patológicas
Las anomalías genéticas en genes indispensables para el de-
sarrollo de las células B pueden producir inmunodeficiencias
al impedir el desarrollo de las células B maduras. También
pueden producir defectos en la producción de algunos isoti-
pos de inmunoglobulinas al impedir el cambio de isotipo23.
Las anomalías en la regulación de las células B pueden pro-
ducir autoinmunidad al fracasar los mecanismos que evitan la
maduración y la diferenciación de las células B autorreacti-
vas24. Anomalías en el control del crecimiento y la apoptosis
de células B en distintos estadios de diferenciación producen
leucemias y linfomas25.
Los trastornos en la producción de anticuerpos son la
base de toda una serie de situaciones patológicas. Las defi-
ciencias en su producción son la causa de las inmunodefi-
ciencias humorales. Los trastornos por exceso revisten gran
importancia en la perpetuación y exacerbación de las reac-
ciones de autoinmunidad. Las alteraciones cualitativas son
también importantes. Tal es el caso de la inmunoglobulina E,
uno de los factores más importantes, si no el más importante,
en el desarrollo de la alergia, una situación de reactividad
inadecuada provocada por la respuesta de determinadas cé-
lulas (mastocitos y basófilos) que reaccionan cuando esta
IgE, unida al receptor de alta afinidad de membrana FcεRI,
reconoce un antígeno específico.
En el lupus eritematoso sistémico se han descrito múlti-
ples alteraciones en las células B. La causa de estas anomalías
está por esclarecer. Es posible que anomalías en el chequeo
en la médula ósea de células autorreactivas generen un reper-
torio preinmune enriquecido en células B autorreactivas.
También es posible que la autoinmunidad surja en la periferia
a consecuencia de los procesos de hipermutación somática
durante las respuestas foliculares dependientes de células T.
Es también posible que los restos de células apoptóticas en la
superficie de las FDC seleccionen positivamente células B
autorreactivas26.
Células B como dianas terapéuticas
y marcadores biológicos de tolerancia
a órganos y respuesta a terapias
Las terapias dirigidas a células B son tratamientos promete-
dores para algunas enfermedades autoinmunes. Rituximab
(anti-CD20) es la terapia dirigida a células B mejor estudia-
da, y está aprobada para el tratamiento de la artritis reuma-
toide refractaria a la terapia con anticuerpos anti factor de
necrosis tumoral alfa (anti-TNFα). El CD20 es un antígeno
expresado en las células B y en una pequeña población de
células T. El tratamiento con anti-CD20 produce una deple-
ción transitoria de las células B y provoca una reducción sig-
nificativa de la actividad inflamatoria en los pacientes con
artritis reumatoide. Se está estudiando la eficacia de la tera-
pia con anti-CD20 en el tratamiento de otras enfermedades
autoinmunes. Asimismo, se están desarrollando otras nuevas
terapias contra otros antígenos de superficie de las células B
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(CD19, CD22, CD40-CD40L) y factores de diferenciación B,
como el factor activador de las células B de la familia del
TNF (BAFF) y el ligando inductor de proliferación A
(APRIL). Estas terapias dirigidas a células B se están proban-
do en patologías autoinmunes muy variadas que incluyen
artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, vasculitis,
síndrome de Sjögren, esclerosis múltiple, enfermedad de
Graves, púrpura trombopénica autoinmune, miopatías infla-
matorias (dermatomiositis y polimiositis) y enfermedades
cutáneas, como pénfigo y penfigoide bullloso27.
Finalmente, los niveles de células B y los de sus subpo-
blaciones, son marcadores que permiten predecir la respues-
ta al tratamiento con rituximab en pacientes con artritis reu-
matoide28. En pacientes trasplantados se han identificado
características subpoblacionales y de expresión génica en
células B que permiten saber si han desarrollado un estado
tolerante al órgano trasplantado29.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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