UNIDAD III: Control del crecimiento microbiano en la

industria farmacéutica.
PRESERVANTES DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS.
Contaminación de productos farmacéuticos con microorganismos
puede :
Reducir o inactivar la actividad de ciertos productos.
Cambiar sus características físicas:
oRuptura de emulsiones
oFermentación de jarabes
oAparecimiento de turbidez o depósitos
oCambios en olor, color y sabor.
La contaminación microbiana de productos
puede ser controlada:
• Reforzando y actualizando los lineamiento
de las BMP.
• Manipulando los factores físico químicos
que afecten la tasa de contaminantes.
• Incorporando PRESERVANTES para asegurar
que el producto permanece inocuo.
La eficacia preservante de un producto puede
ser debido a la adición de un preservante o a
las características propias del producto sin la
adición de preservantes.
Uso común en:
Envases multidosis
Principalmente productos acuosos
PARA Prevenir la proliferación o para limitar la
contaminación durante condiciones normales de
almacenamiento y uso pero NUNCA para enmascarar
malas prácticas de manufactura.
Elección del PRESERVANTE:
-amplio espectro
-muerte rápida de microorganismos.
- estable
-no reaccione con los ingredientes de la formulación ni con el empaque, lo
que disminuiría su disponibilidad. Ej. Amonio cuaternario interacciona con
plástico y vidrio)
-no irritante ni tóxico para el paciente
-que no se pierda por volatilización durante el uso del producto.
Se puede usar un solo preservante o una mezcla de agentes y debe ser
efectivo durante la vida del producto.
La mayoría no son selectivos e interactúan significativamente con los ingredientes de las formulaciones así
como con pctes y MO.

Parte del preservante puede interaccionar con ingredientes de la formulación o con el empaque y lo que
queda es lo realmente disponible para inactivar lo MO contaminantes. Agentes fenólicos pueden
interaccionar con tapas de jeringas con medicamento y con tapa de goteros oftálmicos. Preservantes volátiles
tales como el cloroformo puede perderse por el efecto de abrir y cerrar el envase. Solo servirían para
almacenamiento pero no una vez abiertos.
Emulsiones agua-aceite. El preservante debe distribuirse en todas la fases que se forman y eliminar cualquier
MO presente.
No hay en la actualidad un preservante suficientemente inocuo para uso en áreas altamente sensibles. EJ
Inyección en tejidos del sistema nervioso o en el ojo.

Preservantes en cosmética han causado dermatitis de contacto por eso no deberían usarse en cremas
farmacéuticas.
SOLUTOS Aw

eficiencia del preservante se reduce significativamente

Efecto de la concentración del preservante, temperatura y tamaño del
inoculo.

Cambios en la temperatura y concentración del preservante influyen en su

actividad.
Ej: solución de clorocresol al 0,1% completamente mata una suspensión de
Ecoli a 30°C en 10 minutos.
Esta solución requerirá alrededor de 90 minutos para lograr el mismo efecto
si la temperatura de almacenamiento baja a 20 °C y si por el calor la
concentración del clorocresol se pierde en un 10% también va a necesitar
mas tiempo.
PRESERVACION DE MEDICINAS USANDO AGENTES
ANTIMICROBIANOS: PRINCIPIOS BASICOS
- En tabletas, cápsulas y polvos secos la inclusión de preservantes
puede ser innecesaria.
- Jarabes se preservan por su baja actividad de agua debido a la adición
de azúcares. Enterobacteriaceae, aerobios u anaerobios formadores
de endosporas. PERO no para Staphylococcus y Micrococcus que
pueden crecer a bajas actividades de agua (0.86)
CATEGORIAS DE PRESERVANTES:
• Surfactantes o detergentes: lisis de microorganismos, amplio espectro
pero más tóxicos para células humanas.
• Oxidantes: pequeñas moléculas que pueden pasar la membrana
celular y afectar funciones enzimáticas de MO. Menos tóxicos pero
poco conocido su espectro.
DETERGENTES:
Cloruro de benzalconio (surfactante catiónico de amonio cuaternario)
70 % drogas oftálmicas. Altamente eficaz y estabilidad. Acanthamoeba
Significativa toxicidad en la conjuntiva y cornea.
Preocupación pues estudios indican que puede haber penetración
intraocular (estudios en animales)
Policuaternario-1. bacterias y algunos hongos. No Acanthamoeba.
Toxicidad en lágrimas artificiales y soluciones para lentes de contacto.
Organomercuriales. Thimerosal. Incrementan la permeabilidad de la
membrana de los MO.
Acido sorbico. Actúa acidificando el medio lo cual inhibe el crecimiento
de MO.
Preservantes oxidativos.
SOC (Stabilized Oxychloro complex) combinación de dióxido de cloro y
clorito y clorato. Oxidación intracelular de lípidos. Afecta funciones
celulares. Bacterias, virus y algunos hongos.
Preservantes oxidativos.
Perborato de sodio (GenAqua). Forma H2O2. Acanthamoeba.
Sistemas alternativos.
SofZia: compuesto de ácido bórico, propilen glicol, sorbito y cloruro de
zinc crea un sistema iónico buferado . Menos tóxico que BAK pero
menos efectivo.
 Evaluación del preservante
Poner a prueba al preservante inoculando con microorganismo vivos al
producto en su envase final y guardarlo a temperatura de uso. Luego tomar
muestras del envase en intervalos específicos de tiempo y contar los
microorganismos.

PRUEBAS DE EFICACIA ANTIMICROBIANA. TEST DE EFECTIVIDAD DEL

PRESERVANTE .
Microorganismos con los que se debe hacer el test:
Candida albicans
Aspergillus niger
bacterias:
Escherichia coli, Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa
Criterios USP 35
 Se evalúa:
Muerte
Inhibición
Crecimiento del inóculo
Por métodos de contaje.
BACTERIAS
A los 7 días Reducción de al
menos 1 logaritmo
del recuento
calculado en el
inicio
A los 14 días Reducción de al
menos 3
logaritmos del
recuento inicial
A los 28 días Ningún incremento
del recuento a los
14 días.

Criterios USP 35
 Comparación entre criterios de aceptación de las
diferentes farmacopeas para productos inyectables.
Effectiveness of ophthalmic solution preservatives: a
comparison of latanoprost with 0.02% benzalkonium chloride
and travoprost with the sofZia preservative system.
Ryan G Jr1, Fain JM, Lovelace C, Gelotte KM. BMC
Ophthalmol. 2011 Apr 21;11:8. doi: 10.1186/1471-2415-11-8.
Ejemplos de formulaciones en las que se usan
preservantes y la concentración.

Tomado de: Rowe, R. (2009). Manual de excipientes farmacéuticos (6 ed.). Chicago: Pharmaceutical Press.
Control del crecimiento microbiano en las
formulaciones cosméticas.
• Adherirse a BMP
• Empaque apropiado
• Baja actividad de agua
• Bajo o alto valor de pH.

• Formulaciones de cosméticos modernos y su medio acuoso son

ideales para el crecimiento de MO.
• Excepciones: preparaciones oleosas y labiales.
• COSMETICOS QUE SE PRESERVAN A SI MISMOS:
En la industria cosmética es de interés desarrollar cosméticos libres de
preservantes o que se preserven a si mismos.
Sustancias todavía no reconocidas por el Comité científico europeo.
Ejs de Preservantes naturales o alternativos en cosméticos:
- Aceites esenciales derivados de plantas
- Extractos
- Alcoholes
Se colectaron 95 colirios:
53 antibióticos y 42 no
antibióticos.
19% de los no
antibióticos
contaminados. S aureus
el más común.
 Balancing antimicrobial efficacy and toxicity of currently available
topical ophthalmic preservatives
Elmer Y. Tu, MD

2014 Production and hosting by Elsevier B.V. on behalf of Saudi Ophthalmological Society, King Saud
University.
• http://dx.doi.org/10.1016/j.sjopt.2014.06.006
• Examinan los preservantes oftálmicos actuales con respecto a su actividad antimicrobiana y
potencial toxicidad.
Balancing antimicrobial efficacy and toxicity of currently available
topical ophthalmic preservatives
Elmer Y. Tu, MD

• Largos tratamientos riesgo de contaminación y toxicidad del

medicamento.
• Self -preservation vs sistemas iónicos buferados
• Falta de información uniforme sobre toxicidad de preservantes.
Riesgo- beneficio. Oftamólogos.
• Infecciones severas reportadas debido a preparaciones oftálmicas sin
preservantes.
• Preservantes pueden ser tóxicos para el ojo.