You are on page 1of 11

25/01/2018 Imunologia de transplantes e a sua rejeição

Imunologia (2002/03), Prof. Carlos Sinogas


Helena Costa, Pedro Vale, Ricardo Águas

Transplantes e Rejeição
- A Doença Graft vs. Host -
 

Helena Costa n.º 15377


Pedro Vale n.º 14827
Ricardo Águas n.º 15147
Índice

1 Introdução
1.1 Tipos de Transplante
2 Bases imunológicas da rejeição
2.1 MHC e HLA
2.2 O papel dos linfócitos T

http://evunix.uevora.pt/~sinogas/TRABALHOS/2002/imuno02_GVHD.htm 1/11
25/01/2018 Imunologia de transplantes e a sua rejeição

3 Manifestações clínicas da rejeição


3.1 Rejeição hiperaguda
3.2 Rejeição aguda
3.3 Rejeição crónica
4 Terapia Imunossupressora
4.1 Antimetabólitos e Inibidores mitóticos
4.2 Corticosteróides
4.3 Metabólitos fúngicos como imunosupressores
4.4 Terapia de combinação
4.5 Radiação
4.6 Terapia antilinfócito
4.7 Bloqueio de sinais co-estimulatórios
5 Tolerância a alografts
5.1 Aceitação de incompatibilidades em alguns locais
5.2 Exposição precoce a aloantigénios
6 Graft vs. host
6.1 Base imunológica
6.2 Causas e Sintomas
6.3 Tratamento
6.4 Graft vs leucemia
6.5 Prevenção
6.6 Infusão do linfócito do doador ou infusão do linfócito retardada (DLI)
6.7 Antigénios de histocompatibilidade menor em GVH e reacções GVL
6.7.1 mHAgs definidos por clones de linfócitos T
6.7.2 Identificação de genes que codificam mHAgs
6.7.3 Função de mAgs na GVH
6.7.4 Função de mHAgs na GVL
7 Considerações finais
8 Bibliografia
TOP

1 Introdução
Transplantação, do modo que o termo é usado em imunologia, refere-se ao acto de transferir células, tecidos ou
órgãos de um local para outro. O desejo de realizar transplantes nasceu da compreensão de que era possível curar
muitas doenças pela implantação de células, tecidos ou órgãos saudáveis de um indivíduo para outro.
O desenvolvimento de técnicas cirúrgicas que permitem uma fácil re-implantação de tecidos constituiu um
importante avanço para o sucesso dos transplantes. No entanto, levantada esta barreira, restam muitas outras a
ultrapassar para que a transplantação de órgãos se torne um tratamento médico rotineiro. Uma das principais
lacunas é, sem dúvida, a extrema escassez de órgãos. A maioria dos órgãos disponíveis é fornecida por vítimas de
acidente e, em alguns poucos casos, por doadores vivos. Porém, existem mais pacientes a necessitarem de
transplante do que órgãos disponíveis. Para além desta barreira, a acção do sistema imunitário na rejeição de
tecidos transplantados continua a ser um sério impedimento ao sucesso desta intervenção médica. O sistema
imunitário desenvolveu elaborados e eficazes mecanismos para proteger o organismo do ataque de agentes externos
e esses mesmos mecanismos provocam a rejeição do transplante de qualquer indivíduo que não seja geneticamente
idêntico ao receptor. Ao longo deste trabalho iremos tentar elucidar e perceber alguns destes mecanismos. Iremos
abordar também um caso específico de rejeição de transplantes onde o rejeitado é o hospedeiro, que é reconhecido
pelo tecido transplantado como non-self. Esta reacção é conhecida como Graft vs. Host.
Até à altura, o obstáculo da rejeição de transplantes tem vindo a ser solucionada com a utilização de agentes
imunossupressores. Estes agentes poderão ser fármacos e anticorpos específicos desenvolvidos para diminuírem a
resposta imunitária aos transplantes. No entanto, a maioria destes agentes tem um efeito imunossupressor global,
http://evunix.uevora.pt/~sinogas/TRABALHOS/2002/imuno02_GVHD.htm 2/11
25/01/2018 Imunologia de transplantes e a sua rejeição

sendo o seu uso a longo termo deletério. Novos métodos de indução de tolerância específica ao transplante, sem
suprimir outras respostas imunitárias estão a ser desenvolvidos, prometendo uma maior sobrevivência dos
transplantes sem comprometer a imunidade do receptor. 

1.1 Tipos de Transplante


A intensidade da resposta imune poderá variar de acordo com o tipo de transplante (graft).Deste modo, são vários
os tipos de transplante, de acordo com a origem do tecido transplantado:
1) Autografts: é um tecido transferido de um local do corpo para outro no mesmo individuo. São exemplos deste
tipo a transferência de tecido epitelial em vitimas de queimaduras e vasos sanguíneos para substituir arteriais
coronárias entupidas. Normalmente, este tipo de transplante não é rejeitado.
2) Isografts: em indivíduos geneticamente idênticos, como ratos clonados ou gémeos monozigóticos, é possível
transplantar tecido sem que ocorra rejeição.
3) Alografts: tecidos ou órgãos transplantados entre membros da mesma espécie, geneticamente diferentes. Nos
seres humanos todos os transplantes de um individuo para outro são deste tipo, com excepção dos gêmeos
monozigóticos. Sendo este tecido geneticamente diferente do receptor, este tipo de transplante é normalmente
reconhecido como non-self pelo sistema imunitário resultando na sua rejeição.
4) Xenografts: neste tipo de transplantes os tecidos são transferidos entre espécies diferentes. Obviamente estes
casos exibem uma elevada disparidade genética provocando uma vigorosa rejeição. No entanto, tendo em conta
a falta significativa de órgãos doados este tipo de transplante poderá ser uma alternativa no futuro.

2 Bases imunológicas da rejeição


2.1 MHC e HLA
O sucesso de qualquer transplante está na capacidade de controlar a resposta imune, permitindo a adaptação do
transplante e evitando a sua rejeição. Os principais genes responsáveis pelo reconhecimento de antigénios externos,
o complexo de histocompatibilidade maior (MHC), estão localizados no braço curto do cromossoma 6. Nos seres
humanos, estes genes codificam várias proteínas da superfície da membrana celular. Estes aloantigénios são
conhecidos como antigénios de leucócitos humanos (HLA – Human leukocyte antigens) e o seu elevado polimorfismo
permite ao sistema imunitário reconhecer antigénios self e non-self. Os genes MHC podem ser divididos em duas
classes:
Os MHC de classe I (HLA-A, HLA-B e HLA-C) encontram-se em praticamente todas as superfícies celulares. Esta
classe de MHC reconhece antigénios proteicos externos, incluindo tecidos transplantados e são reconhecidos por
linfócitos T com especificidade antigénica. Geralmente, as moléculas de classe I são reconhecidas por linfócitos T
citotóxicos ou CD8+.
Por outro lado, os MHC de classe II (HLA-DR, HLA-DP e HLA-DQ) apenas se encontram em células que apresentam
antigénios (APC – antigen-presenting cells) como os linfócitos B, macrófagos e células dendríticas. Pensa-se que os
MHC de classe II são os que desempenham o papel predominante na resposta imunitária inicial a antigénios de
tecidos transplantados. Ao entrarem em contacto com um antigénio non-self, os HLA de classe II activam os
linfócitos TH (helper ou CD4+) que, por sua vez, sofrem uma expansão clonal através da produção de citoquinas
reguladoras (figura 1).
 

Figura 1: Representação esquemática da resposta imune a um alograft.


CD2 – binding adhesion molecule; CD58 – antigénio associado à função linfocítica (LFA-3); IL-1 –
Lymphocyte-activating factor; IL-6 – B cell stimulating factor; TNF – tumor necrosis factor.

TOP

2.2 O papel dos linfócitos T


http://evunix.uevora.pt/~sinogas/TRABALHOS/2002/imuno02_GVHD.htm 3/11
25/01/2018 Imunologia de transplantes e a sua rejeição

O processo de reconhecimento de antigénios transplantados é conhecido como alorreconhecimento e poderá ocorrer


por duas vias distintas. A via directa envolve receptores nos linfócitos T do hospedeiro que reconhecem antigénios
intactos nas células do órgão transplantado. A via indirecta requer uma célula apresentadora de antigénio (APC) que
processa o antigénio e o apresenta às células CD4+. A interacção entre os linfócitos T e a APC é um processo
complexo e activa outras vias de sinalização celular. Porém, a apresentação do antigénio através do complexo de
receptores de linfócitos T por si só não é suficiente para activar os linfócitos T. Um segundo sinal, independente do
antigénio, é necessário e poderá ser dado através de várias moléculas acessórias como a B7, moléculas de adesão
intercelular (ICAMs) ou o ligando CD48.
Uma vez feito o reconhecimento, ocorre uma importante cascata de eventos ao nível celular. A cinase protéica C é
uma enzima responsável pela fosforilação de várias proteínas, resultando na libertação de cálcio intracelular
ionizado. Este cálcio intracelular vai ligar-se a uma proteína reguladora dependente de cálcio, a calmodulina,
formando um complexo que irá activar outras fosfatases, em particular a calcineurina. Esta proteína desempenha
um papel preponderante na activação da transcrição do gene da IL-2 e vai desfosforilar o factor nuclear de
linfócitos T activas (NFAT- nuclear factor of activated T cells). O NFAT desfosforilado migra do citoplasma para o
núcleo e adere a locais promotores, induzindo a produção de citoquinas. Estas citoquinas activam outros linfócitos
T, resultando na destruição do órgão transplantado. Isto resume o processo de rejeição, esquematizado na figura 3.
Após a sua estimulação, os linfócitos TH (CD4+) produzem uma citoquina importante, a interleucina–2 (IL-2), que
funciona não só como sinalizador de outros linfócitos T helper e citotóxicos (CD8+), como também vai promover a
expansão clonal de linfócitos T, conduzindo a resposta imune. Outras citoquinas como o interferão-g (gamma) e uma
família de interleucinas também são produzidas (Figura 2).

Figura 2: Acontecimentos ao nível do linfócito T helper

http://evunix.uevora.pt/~sinogas/TRABALHOS/2002/imuno02_GVHD.htm 4/11
25/01/2018 Imunologia de transplantes e a sua rejeição

Figura 3: vias de activação dos linfócitos

TOP

3 Manifestações clínicas da rejeição


Em transplantações clinicas, podem ocorrer três tipos principais de rejeição: hiperaguda, aguda e crónica.
Independentemente do tipo de rejeição, sinais de perigo incluem febre, sintomas febris, hipertensão, edemas ou
aumento súbito de peso, mudança no ritmo cardíaco, falta de ar e dor e sensibilidade no local do transplante.

3.1 Rejeição hiperaguda


Ocorrendo minutos ou dias após a transplantação, a rejeição hiperaguda deve-se à reacção dos anticorpos IgG
contra a classe I HLA no órgão transplantado. A função do órgão perde-se como resultado da deposição de
anticorpos, activação do complemento e destruição vascular. Os transplantes renais são muito susceptíveis à
rejeição hiperaguda. Actualmente, este tipo de rejeição pode ser prevenido detectando o anticorpo com cross-
matching simples antes da transplantação.

3.2 Rejeição aguda


A rejeição aguda é a mais comum, ocorrendo frequentemente nos primeiros 6 meses após a transplantação. Após 6
meses, o corpo adapta-se ao novo órgão e a rejeição aguda é menos provável. Este tipo de rejeição é mediado por
linfócitos T, que infiltram o alograft, sofrem expansão clonal e causam destruição de tecidos. As drogas
imunossupressoras são muito eficazes na prevenção deste tipo de rejeição.

3.3 Rejeição crónica

http://evunix.uevora.pt/~sinogas/TRABALHOS/2002/imuno02_GVHD.htm 5/11
25/01/2018 Imunologia de transplantes e a sua rejeição

Rejeição crónica é o termo usado quando a função do alograft se vai lentamente deteriorando, existindo evidências
histológicas de hipertrofia e fibrose. Pode ocorrer em todos os tipos de transplante de órgãos. Em transplantes do
coração, manifesta-se tal como uma doença da artéria coronária; em transplantes do pulmão, como bronchiolitis
obliterans e em transplantes renais como fibrose intersticial progressiva, atrofia tubular e isquemia glomerular. O
fígado parece ser menos afectado pela rejeição crónica, mas quando ocorre, perde-se epitélio biliar, levando
eventualmente a hyperbilirubinemia e falha no funcionamento do transplante.
A etiologia da rejeição crónica não é clara. Há algumas provas de que esta rejeição possa representar uma rejeição
aguda de baixo grau.. Em todos os órgãos a patofisiologia é semelhante: hipertrofia progressiva das artérias
pequeno-médias que acaba por levar a fibrose intersticial, atrofio e eventual falha no transplante. Apesar de a
rejeição crónica ocorrer tendencialmente mais tarde no período pós-tranplantação, pode desenvolver-se 6 a 12
meses após a transplantação. Infelizmente não existe um tratamento padrão para rejeições crónicas.

4 Terapia Imunossupressora
O objectivo da terapia imunossupressora após a transplantação é prevenir o reconhecimento do alograft como non-
self e a subsequente destruição dos tecidos transplantados. Actualmente, são usados quatro grandes grupos de
terapias imunossupressoras gerais: antimetabólitos, corticosteróides, metabólitos fúngicos e radiação X. Outros
tratamentos mais específicos envolvem anticorpos monoclonais e o bloqueio dos sinais co-estimulatórios de
linfócitos específicos. Contrariamente às terapias gerais, estas não comprometem tanto o estado imunitário do
paciente, visto que não afectam o sistema imune na sua globalidade. Idealmente, o necessário seria um
imunossupressor específico para um antigénio que reduzisse a resposta imunitária aos aloantigénios do transplante,
enquanto preservasse a capacidade de resposta a outros antigénios.Outra terapia que poderá ter um carácter mais
ou menos específico é a terapia antilinfócito, que poderá utilizar anticorpos policlonais ou monoclonais.
TOP

4.1 Antimetabólitos e Inibidores mitóticos


Esta classe de fármacos é usada na imunossupressão crónica. Os dois antimetabólitos principais usados em casos
clínicos são a azatioprina e o mofetilo micofenolato.
A azatioprina é um potente inibidor mitótico sendo normalmente administrada imediatamente antes e depois do
transplante, diminuindo a proliferação dos linfócitos T em resposta aos aloantigénios do transplante. A azatioprina
actua na célula durante a fase S do ciclo celular. É convertida em 6-mercaptopurina dentro das células inibindo a
produção de adenosina monofosfato (AMP) e guanina monofosfato (GMP), atrasando a proliferação celular. Outros
inibidores mitóticos são metotrexate, um inibidor da biossíntese purínica e a ciclofosfamida que actua directamente
na cadeia de DNA. O facto destes inibidores mitóticos actuarem em todas as células de divisão rápida e não
especificamente em células envolvidas na resposta contra o transplante poderá levar a reacções deletérias ao
impedir a divisão de outras células funcionais.
O mofetilo micofenolato é uma droga que se converte rapidamente em acido micofenólico, sendo um inibidor
reversível de inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH), a enzima que controla um passo crucial na conversão de
inosina monofosfato (IMP) em GMP. A inibição de IMPDH faz decrescer a quantidade de guanosina trifosfato (GTP)
disponível para a célula e impede a proliferação de linfócitos. Em muitos locais, o mofetilo micofenolato substituiu
completamente a azatioprina como o antimetabolito primário usado em transplantação clinica.
A supressão da medula óssea e o aumento do risco do transplante ser maligno são os principais problemas associados
aos antimetabólitos. O mofetilo micofenolato está associado a mais efeitos gastrointestinais do que a azatioprina. O
Allopurinol prolonga o tempo de meia vida da azatioprina o que pode causar uma depressão significativa da medula
óssea.

4.2 Corticosteróides
Os corticosteróides são agentes anti-inflamatórios e têm efeitos a vários níveis da resposta imunitária. Usados desde
o inicio dos anos 60, acredita-se que bloqueiam a produção de IL-1 e IL-6 pelas células apresentadoras de
antigénios. Estas drogas são normalmente dadas aos pacientes de transplantes juntamente com um inibidor
mitótico, como por exemplo, a azatioprina, para prevenir a rejeição aguda. Os efeitos adversos dos corticosteróides
incluem a hipertensão, hiperlipidemia, doença da úlcera, diabetes, obesidade, cataratas e susceptibilidade a
infecções. À maioria dos pacientes de transplantes são administradas doses baixas de corticosteróides na duração de
vida do transplante, apesar de alguns métodos já eliminarem o seu uso.

4.3 Metabólitos fúngicos como imunosupressores


A ciclosporina e o tacrolimus (conhecida como FK-506) são ambos derivados de fungos. A ciclosporina é um
polipéptido cíclico produzido por um fungo encontrado na Noruega (Beauvaria nivea), enquanto que tacrolimus é um
antibiótico isolado a partir de Streptomyces tsukubaensis, um fungo encontrado no solo japonês. A ciclosporina e
tacrolimus apresentam um mecanismo semelhante de acção, quebrando a cascata de eventos dependentes de cálcio
que se segue à ligação do antigénio com o receptor do linfócito T. Ambos os agentes se ligam a proteínas no citosol:
http://evunix.uevora.pt/~sinogas/TRABALHOS/2002/imuno02_GVHD.htm 6/11
25/01/2018 Imunologia de transplantes e a sua rejeição

a ciclosporina liga-se a ciclofilina e o tacrolimus liga-se a FK-binding protein (FK-BP). Após se terem ligado, estes
agentes tornam o complexo calcineurina inactivo, prevenindo a transcrição subsequente do gene de IL-2. A
ciclosporina revolucionou a transplantação com a sua potente actividade imunossupressora que se traduziu numa
maior sobrevivência dos transplantes de praticamente todos os órgãos.
Os perfis tóxicos das duas drogas são semelhantes. O principal efeito adverso parece ser a nefrotoxicidade. Tanto a
ciclosporina como tacrolimus diminuem o fluxo sanguíneo renal que por sua vez provoca hipertensão, retenção de
fluidos, acidose do tubo renal distal e disfunção renal. Existem dois tipos de disfunção renal que podem resultar da
terapia com ciclosporina ou tacrolimus. A toxicidade funcional é uma complicação reversível que se trata com a
descontinuidade do fármaco ou quando a dose é reduzida. A nefrotoxicidade crónica caracteriza-se pela fibrose
intersticial e hialinose arteriolar. O balanço entre os potenciais benefícios e os efeitos tóxicos do tratamento a longo
prazo com ciclosporina e tacrolimus é ainda tema de discussão. Embora muitos pacientes possam ser tratados com
sucesso sem o uso de ciclosporina, em 30% destes pacientes desenvolve-se uma rejeição aguda. Por esta razão,  na
ausência de toxicidade significativa, a maioria dos pacientes irá continuar a utilizar ciclosporina ou tacrolimus 
desde que o transplante funcione. O tacrolimus e a ciclosporina podem também afectar o sistema nervoso,
causando tremores e ocasionalmente convulsões. Ambas as drogas são metabolizadas no sistema P450-3A4, pelo que
muitas drogas podem interferir com o metabolismo da ciclosporina ou tacrolimus.
A monitorização de rotina dos níveis de toxicidade do soro é requerida quando se utilizam inibidores de
calcineurina. Na ciclosporina, o componente parental parece ter a maior actividade imunossupressora, e a maioria
dos laboratórios utilizam a cromatografia líquida de alta pressão (HPLC), ou anticorpos monoclonais para detectar
os componentes parentais. Em geral, os níveis sanguíneos entre 100 a 200 ng/mL parecem ser apropriados para a
maioria dos pacientes de transplantes. Para tacrolimus, o método que se apresenta mais eficaz para prevenir a
rejeição e níveis tóxicos demasiado elevados, é manter os níveis entre 5 e 15 ng/mL durante 12 horas.

4.4 Terapia de combinação


Cyclosporina e tacrolimus têm sido empregues como monoterapia (em investigação), sendo que muitos centros usam
e avaliam combinações de todas as drogas mencionadas anteriormente. Os inibidores de calcineurina têm sido
combinados com prednisona. A adição de azatioprina ou mofetilo micofenolato aumenta a eficácia terapêutica, mas
podem ser causa de efeitos nocivos. Em geral, o uso de muitas drogas imunossupressoras requer um balanço entre o
risco de perda do órgão transplantado e os níveis de toxicidade.
As doses diárias e os níveis terapeuticos de drogas imunossupressoras no sangue usadas em pacientes de
transplantes, têm sido determinadas empiricamente. Muito poucos estudos controlados têm comparado
directamente doses múltiplas ou níveis de azatioprina, prednisona, ciclosporina, ou tacrolimus. Apesar de as doses e
níveis de drogas imunossupressoras poderem ser alterados ao longo do tempo para auxiliar a diminuição do risco
global da imunossupressão, a maioria dos pacientes parece requerer imunossupressão de manutenção desde que o
alograft esteja ainda a funcionar. Muitos casos de rejeição aguda tardia ocorreram quando as drogas
imunossupressoras foram alteradas ou a sua administração descontinua no curso pós-transplantação. Obviamente o
objectivo é equilibrar um nível apropriado de imunossupressão com os riscos a longo prazo, que incluem o
desenvolvimento de cancro, infecções e problemas metabólicos.
TOP

4.5 Radiação
Devido à elevada sensibilidade dos linfócitos aos raios-x, a irradiação com estes raios poderá ser utilizada para
eliminá-los. Desta forma, antes do transplante, são irradiados os nódulos linfáticos, o timo e o baço, resultando na
eliminação dos linfócitos do receptor.Devido a este processo, o paciente encontra-se num estado imunossuprimido,
não rejeitando com tanta facilidade o novo tecido ou órgão. Visto que a medula óssea não é exposta à radiação
inicialmente, as células estaminais da linha linfóide proliferam e renovam a população de linfócitos. Estes linfócitos
aparentam ser mais tolerantes aos antigénios do transplante. Naturalmente, a situação de imunossupressão geral
bloqueia a resposta imune na totalidade, colocando o paciente numa situação fragilizada.

4.6 Terapia antilinfócito


As terapias antilinfócito disponíveis incluem a g-globulina (gamma) antitimócito do anticorpo policlonal (ATGAM) e
os anticorpos monoclonais OKT3, daclizumab e basiliximab. Os anticorpos policlonais como os ATGAM são anticorpos
dos tecidos linfáticos humanos que foram desenvolvidos noutros animais. Os anticorpos monoclonais são produzidos
a partir de hibridomas de linhas celulares. Daclizumab e basiliximab são anticorpos humanizados que se mostram
efectivos na prevenção de rejeições agudas, ligando-se a um receptor IL-2.
Tanto os ATGAM como os OKT3 induzem uma rápida redução no numero de linfócitos T, através da morte celular
directa mediada por anticorpos ou sequestro (movimento dos linfócitos T fora do compartimento vascular). A
diferença está na especificidade dos anticorpos monoclonais em relação a determinados antigénios. Estes
anticorpos, para determinadas moléculas da superfície de células do sistema imunitário, conseguem suprimir a
actividade de linfócitos T no geral ou a actividade de sub-populações de linfócitos T. São igualmente úteis no

http://evunix.uevora.pt/~sinogas/TRABALHOS/2002/imuno02_GVHD.htm 7/11
25/01/2018 Imunologia de transplantes e a sua rejeição

bloqueio da sinalização co-estimulatória, que será aprofundada posteriormente. Alguns estudos em animais sugerem
que alguns anticorpos monoclonais podem ser usados para suprimir apenas os linfócitos T que estão activados.
Uma vez que têm efeitos profundos no sistema imunitário, estas drogas apenas são usadas na terapia de curta
duração. Muitas vezes prescrita no período inicial pós-transplantação, para prevenir a rejeição aguda, a terapia
antilinfócito pode também ser usada para tratar uma rejeição aguda estabelecida.  A administração intravenosa da
terapia antilinfócito pode provocar um aumento considerável no nível de citoquinas, produzindo um síndroma febril
(febre, mialgia) conhecido como o síndroma de libertação de citoquinas. Sendo anticorpos humanizados Daclizumab
e basiliximab não causam libertação de citoquinas.

4.7 Bloqueio de sinais co-estimulatórios


A activação dos linfócitos TH requer uma sinalização co-estimulatória para além do sinal mediado pelo receptor dos
linfócitos T (TCR). Este tipo de sinalização pode provir da interacção entre a molécula B7 da membrana das APC e a
molécula CD28 ou CTLA-4 dos linfócitos T. Se não houver uma sinalização co-estimulatória, os linfócitos T activados
tornam-se anérgicos. Um segundo par de moléculas co-estimulantes para a activação de linfócitos T são a CD40,
presente na APC, e a CD40L ou CD154, presente no linfócito T. Foi demonstrado que ao bloquear a sinalização co-
estimulatória mediada pela B7 com a CTLA-4 após transplantação, os linfócitos T do hospedeiro que actuam contra
o tecido transplantado, tornam-se anérgicos, permitindo a sobrevivência do tecido.

5 Tolerância a alografts
Em alguns casos, o alograft poderá ser aceite sem correr ao uso de medidas imunossupressoras. No caso de tecidos
desprovidos de aloantigénios como cartilagens, válvulas coronárias, não existem barreiras imunológicas à
transplantação. Existem duas classes principais de aceitação do alograft: uma ocorre quando as células ou tecidos
são transplantados para um chamado “sítio privilegiado” que está sequestrado da vigilância do sistema imunitário. A
segunda ocorre quando um estado de tolerância é induzido biologicamente, normalmente por exposição prévia aos
antigénios, por forma a causar tolerância em vez de sensibilização.

5.1 Aceitação de incompatibilidades em alguns locais


Estes sítios incluem a câmara anterior do olho, a córnea, o útero, o cérebro e os testículos. Todos estes locais
caracterizam-se pela ausência de canais linfáticos e, em alguns casos, pela ausência de vasos sanguíneos.
Consequentemente, os aloantigénios do graft não são capazes de sensibilizar os linfócitos do receptor, tendo o graft
uma maior probabilidade de aceitação, mesmo quando os antigénios HLA não são compatíveis.

5.2 Exposição precoce a aloantigénios


Existem evidências que a tolerância depende da exposição aos aloantigénios durante o período de desenvolvimento,
especialmente no período neonatal. Verificou-se em vacas gêmeas que a partilha da placenta permitiu a
transferência de células de um indivíduo para o outro, resultando na capacidade de aceitação de tecidos
geneticamente distintos. Em ratos neonatais de uma estirpe A, a injecção de células de uma outra estirpe C fez com
que, enquanto adultos, os ratos da estirpe A aceitassem tecidos transplantados de ratos da estirpe C. Não existem
dados experimentais em seres humanos que demonstrem esta tolerância específica.

6 Graft vs. host


A doença graft vs. host pode ser definida como uma rejeição do receptor de um transplante por esse tecido ou
órgão transplantado. Como já foi explicado, o principal problema do transplante de órgãos e tecidos está no não
reconhecimento destes por parte do receptor como self, desencadeando uma resposta imune. No caso de se
transplantarem células imunogénicas juntamente com o transplante, estas irão atacar o hospedeiro resultando na
doença graft vs. Host  (GVH). Os únicos tecidos transplantados contendo células imunes em número suficiente para
causar GVH são o sangue e a medula óssea. 

6.1 Base imunológica


A doença GVH associada a transfusões (TAGVH) ocorre quando linfócitos T imunocomponentes sofrem uma
transfusão  para um hospedeiro incapaz de os eliminar. A incapacidade do hospedeiro em eliminar os linfócitos do
doador poderá dever-se a uma imunoincompetência ou a uma incapacidade de reconhecer as células que sofreram a
transfusão como non-self. No primeiro caso, temos o exemplo de um receptor de um transplante de medula óssea,
cujo sistema imunitário está extremamente debilitado devido a um regime de quimioterapia. O segundo caso poderá
ser exemplificado pelos vários casos conhecidos de TAGVH em pacientes imunocompetentes. Estudos de HLA
confirmam que nestes casos, TAGVH ocorre como resultado de uma homozigotia do doador para um haplótipo de
HLA no receptor (ex. A19, B7, B57). Portanto, os linfócitos T do doador reconhecem os antigénios do receptor como
non-self (A19, B57) mas o receptor não reconhece os linfócitos T do doador como non-self (A2 e B7 são antigénios
“self”). 

http://evunix.uevora.pt/~sinogas/TRABALHOS/2002/imuno02_GVHD.htm 8/11
25/01/2018 Imunologia de transplantes e a sua rejeição

6.2 Causas e Sintomas


GVH poderá ocorrer mesmo perante dois indivíduos aparentemente compatíveis. São inúmeros os factores que estão
envolvidos na resposta imune e, mesmo quando os doadores revelam uma compatibilidade nos factores principais
(ex. AB0, Rh), existem muitos outros de importância menor que poderão causar a doença.
GVH associada a transfusões de sangue (TAGVH), como o nome indica, afecta principalmente o sangue. As células
sanguíneas desempenham três funções principais: transporte de oxigénio, defesa contra infecções e coagulação.
Todas estas funções ficam comprometidas durante uma reação TAGVH, levando a anemia, uma diminuição na
resistência a infecções e um aumento na perda de sangue. Normalmente, esta reacção ocorre entre 4 a 30 dias após
a transfusão.
Outros tecidos afectados por uma reacção GVH derivado de um transplante de medula óssea são a pele, o fígado e
os intestinos. Uma reacção deste tipo tende a ocorrer em cerca de 50% dos casos de transplantes de medula.
GVH da medula óssea poderá ocorrer de forma aguda ou crónica. A forma aguda costuma surgir até dois meses após
o transplante e resulta em irritação da pele, anomalias hepáticas e diarreia que poderá apresentar sangue. A forma
crónica costuma surgir até 3 meses depois do transplante, podendo resultar numa irritação e inflamação da pele,
semelhante à forma aguda, lesões na boca, secura na boca e nos olhos, perda de cabelo, danos hepáticos e
pulmonares e indigestão. Estes sintomas assemelham-se muito aos da doença autoimune escleroderma.
Ambas as formas de GVH resultam obrigatoriamente num aumento do risco de infecção, quer seja pela própria
reacção ou pelo seu tratamento com drogas derivadas da cortizona e imunossupressores.
TOP

6.3 Tratamento
Tanto a doença crónica como a aguda são tratadas com fármacos semelhantes a cortisona, agentes
imunossupressores como a ciclosporina ou com g-globulina. Infecções com um vírus em particular, o citomegalovirus
(CMV), são tão comuns que alguns especialistas defendem que devem ser tratadas antes mesmo de ocorrerem. 

6.4 Graft vs leucemia


Crianças que sofrem de leucemia aguda beneficiaram com o tratamento tornado possível pela transplantação de
medula óssea, subindo as taxas de sobrevivência entre 15 e 50%. Surpreendentemente observou-se que os pacientes
que sofriam da doença GVH tinham menos probabilidade de sofrerem uma recaída da leucemia que se encontrava
em tratamento, designando-se este fenómeno de graft vs. Leucemia (GVL).
Os doentes que receberam um transplante de medula óssea e não sofrem uma reacção GVH retomam gradualmente
as funções imunitárias normais num ano. Uma reacção GVH pode prolongar a diminuição da capacidade imunitária
indefinidamente, sendo necessário um tratamento suplementar com imunoglobinas (g-globulina).

6.5 Prevenção
A doença GVH pode ser evitada se os linfócitos T do doador forem removidos do transplante de medula, mas a
eliminação das células T aumenta o risco de ocorrer uma recaída da leucemia, devido ao efeito antitumor benéfico
concedido por estas células (graft vs. leucemia). A doença graft vs. host associada à transfusão (TAGVH) pode ser
prevenida pela radiação gama dos componentes celulares do sangue (glóbulos vermelhos, plaquetas, granulócitos).

6.6 Infusão do linfócito do doador ou infusão do linfócito retardada (DLI)


Se um paciente com leucemia sofre uma recaída após um transplante de medula óssea, as opções de tratamento são
limitadas e incluem: quimioterapia adicional, um segundo transplante ou terapia com citoquinas.
Infelizmente, estes tratamentos não têm taxas de sucesso elevadas e estão muitas vezes associados a níveis de
toxicidade inaceitáveis.
A imunoterapia celular, como infusões de linfócitos do doador original da medula, está actualmente a ser utilizada
mundialmente para tratar com sucesso as recaídas em pacientes com leucemia que se submeteram a um
transplante. Este tratamento, muitas vezes referido como infusão do linfócito do doador ou infusão do linfócito
retardada (DLI), tem tido particular sucesso nos tratamentos a recaídas de CML, com taxas de sucesso a atingir os
80%. Uma problemática deste tratamento é saber se podemos decrescer o factor GVH, sem afectar os efeitos
benéficos da GVL.
 
Uma investigação sobre infusão do linfócito retardada (DLI) e subsequentes GVH e GVL chegou a resultados
importantes:
- Uma DLI com células de MHC do doador  incompatíveis podem ser usadas sem causar GVH 4 semanas após o
transplante;

http://evunix.uevora.pt/~sinogas/TRABALHOS/2002/imuno02_GVHD.htm 9/11
25/01/2018 Imunologia de transplantes e a sua rejeição

- T-subsets de CD4+ ou CD8+ 21 dias após transplantação não causam GVH;


- Os linfócitos T CD8+ do doador são as principais células efectoras da resposta GVL induzida por DLI;

6.7 Antigénios de histocompatibilidade menor em GVH e reacções GVL


Os linfócitos T do doador específicos para antigénios de histocompatibilidade menor (mHAgs) são mediadores quer
da doença graft vs. host (GVH), quer da resposta graft vs. leucemia (GVL), na sequência de uma transplantação de
células estaminais hematopoieticas (HCT) alogénicas, de um doador HLA-idêntico.
Assim, a taxa de recaídas relacionadas com a leucemia é maior em recipientes de HCT singenética ou HCT alogénica
desprovida de linfócitos T, quando em comparação com os recipientes de HCT sem modificações.
Novas perspectivas sobre HCT alogénica reduzem a intensidade do regime de condicionamento e assentam
grandemente num efeito GVL para erradicar o efeito maligno.
Estes transplantes sem ablação mielóide têm baixos níveis de toxicidade no tratamento precoce, mas muitas vezes
surgem complicações com GVH. Estão a ser investigadas várias estratégias que poderiam ser aplicadas após HCT com
ou sem ablação mielóide para separar o efeito benéfico GVL da GVH. Foi descoberto que os mHAgs podem exibir
expressão restrita ou preferencial em células hematopoieticas receptoras, incluindo células com leucemia. Desta
forma, aumentando a resposta dos linfócitos T a mHAgs restringidos a tecidos por transferência para clones de
linfócitos T pode induzir selectivamente um efeito GVL sem GVH.

6.7.1 mHAgs definidos por clones de linfócitos T


Estudos recentes demonstram que mHAgs reconhecidos por linfócitos T CD8+, são péptidos derivados de genes
polimórficos e apresentados às células por MHCs do tipo I.
Conseguem gerar linfócitos T citotóxicos (CTL) específicos de mHAgs a partir de culturas policlonais. Foi isolado um
grande número de clones de CTL que reconhecem mHAgs, codificados por genes autossomais. (foram definidos 7
mHAgs designados HÁ-1 a  HA-7) Também já foram descritos 3 mHAgs codificados pelo cromossoma Y, que se
exprimem pela linhagem de células hematopoietica ou não hematopoietica.

6.7.2 Identificação de genes que codificam mHAgs


O isolamento de clones de linfócitos T com uma reactividade definida para mHAgs individuais tem fornecido
informações para perseguir a identificação de genes que codificam mHAgs.
São empregues três estratégias para identificar esses genes: clonagem para determinar a posição cromossomal do
gene; eliminação de péptidos da superfície de moléculas de MHC, separação da fracção que contém o péptido mHAg
utilizando técnicas bioquímicas e derivação da sequência do péptido utilizando espectrometria de massa; screening
das bibliotecas de expressão de cDNA construídas a partir de células mHAgs-positivas, utilizando linfócitos T mHAg-
reactivos.

6.7.3 Função de mAgs na GVH


A disponibilidade de clones de linfócitos T mHAg-específicos e a identificação de genes polimórficos que codificam
mHAgs tornaram possível o inicio do estudo do papel individual dos antigénios na GVH.
Foi descoberta uma associação entre a incompatibilidade do HA-1 e a GVH, bem como uma relação entre níveis
elevados de linfócitos T HA-1-específicos e GVH. Não é ainda claro se o alvo dos linfócitos T a mediar a GVH é o HA-
1, ou se o reconhecimento de HA-1 nas células hematopoieticas do hospedeiro serve para iniciar a inflamação e leva
ao recrutamento de linfócitos T específicos para outros mHAgs envolvidos na resposta GVH. Antigénios de
histocompatibilidade menor com expressão global ou pela ubiquitina em tecidos também foram implicados na GVH.

6.7.4 Função de mHAgs na GVL


A analise da actividade anti-leucémica de clones de linfócitos T mHAg-específicos recaiu até recentemente sobre
ensaios in vitro do reconhecimento de células de leucemia por linfócitos T. Os clones de linfócitos T mHAg-
específicos fazem a lise de blastulas leucémicas in vitro e inibem o crescimento de colónias de leucemia. Estudos
demonstram que CML pode ser prevenido por clones de CTL específicos para mHAgs que exibem expressão restrita
ao tecido in vitro, demonstrando que células estaminais leucémicas podem ser eliminadas por CTL.

7 Considerações finais
Os transplantes de tecidos e de órgãos são um importante para a sobrevivência de muitas pessoas. Porém, apesar do
desenvolvimento feito na área das terapias imunossupressoras, existem ainda muitos obstáculos para que esta se torne uma prática
100% eficaz e segura. Afinal, faz todo o sentido que corpo se queira proteger de tudo o que lhe é estranho. Daí que tenha se
defenda destes tecidos externos através do sistema imune. Para além destes constrangimentos, há que relembrar a extrema escassez
de órgãos disponíveis e compatíveis provindos de doadores. Em relação a isto, uma possível solução seria a utilização de
xenografts a partir de outros animais, com todas as implicações médicas e éticas que poderão acarretar.
http://evunix.uevora.pt/~sinogas/TRABALHOS/2002/imuno02_GVHD.htm 10/11
25/01/2018 Imunologia de transplantes e a sua rejeição

8 Bibliografia
1. Bryon D. Johnson, Emily E. Becker, Robert L. Truitt (1999), Transplantation Graft-vs.-host and graft-vs.-leukemia
reactions after delayed infusions of donor T-subsets, American Society for Blood and Marrow, #45
2. Goldsby, Richard A.; Kindt, Thomas J.; Osborne, Bárbara A.; Kuby,Janis (2003). Immunology. Freeman, fifth
edition.
3. Stanley R. Riddell, Marc Gavin, Yoshiki Akatsuka, Makoto Murata, Philip D. Greenberg, Edus H. Warren (2001),
Autologous Blood and Marrow Transplantation X: Proceedings of the Tenth International Symposium, Chapter 7,
Karel A. Dicke & Armand Keating
4. http://www.novartis-transplant.com/
5. http://www.ctsnet.org/
6. http://tpis.upmc.edu/
7. http://www.brisbio.ac.uk/
8. http://www.ehendrick.org/healthy/000606.htm
9. http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/M/Monoclonals.htm
10. http://www.kidneyatlas.org/book5/adk5-09.pdf
11. http://www.pharmacy.wisc.edu/courses/718-430/Handouts/tisgraft.pdf

TOP

http://evunix.uevora.pt/~sinogas/TRABALHOS/2002/imuno02_GVHD.htm 11/11

You might also like