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Transplantes e Rejeição
- A Doença Graft vs. Host -
1 Introdução
1.1 Tipos de Transplante
2 Bases imunológicas da rejeição
2.1 MHC e HLA
2.2 O papel dos linfócitos T
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1 Introdução
Transplantação, do modo que o termo é usado em imunologia, refere-se ao acto de transferir células, tecidos ou
órgãos de um local para outro. O desejo de realizar transplantes nasceu da compreensão de que era possível curar
muitas doenças pela implantação de células, tecidos ou órgãos saudáveis de um indivíduo para outro.
O desenvolvimento de técnicas cirúrgicas que permitem uma fácil re-implantação de tecidos constituiu um
importante avanço para o sucesso dos transplantes. No entanto, levantada esta barreira, restam muitas outras a
ultrapassar para que a transplantação de órgãos se torne um tratamento médico rotineiro. Uma das principais
lacunas é, sem dúvida, a extrema escassez de órgãos. A maioria dos órgãos disponíveis é fornecida por vítimas de
acidente e, em alguns poucos casos, por doadores vivos. Porém, existem mais pacientes a necessitarem de
transplante do que órgãos disponíveis. Para além desta barreira, a acção do sistema imunitário na rejeição de
tecidos transplantados continua a ser um sério impedimento ao sucesso desta intervenção médica. O sistema
imunitário desenvolveu elaborados e eficazes mecanismos para proteger o organismo do ataque de agentes externos
e esses mesmos mecanismos provocam a rejeição do transplante de qualquer indivíduo que não seja geneticamente
idêntico ao receptor. Ao longo deste trabalho iremos tentar elucidar e perceber alguns destes mecanismos. Iremos
abordar também um caso específico de rejeição de transplantes onde o rejeitado é o hospedeiro, que é reconhecido
pelo tecido transplantado como non-self. Esta reacção é conhecida como Graft vs. Host.
Até à altura, o obstáculo da rejeição de transplantes tem vindo a ser solucionada com a utilização de agentes
imunossupressores. Estes agentes poderão ser fármacos e anticorpos específicos desenvolvidos para diminuírem a
resposta imunitária aos transplantes. No entanto, a maioria destes agentes tem um efeito imunossupressor global,
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sendo o seu uso a longo termo deletério. Novos métodos de indução de tolerância específica ao transplante, sem
suprimir outras respostas imunitárias estão a ser desenvolvidos, prometendo uma maior sobrevivência dos
transplantes sem comprometer a imunidade do receptor.
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Rejeição crónica é o termo usado quando a função do alograft se vai lentamente deteriorando, existindo evidências
histológicas de hipertrofia e fibrose. Pode ocorrer em todos os tipos de transplante de órgãos. Em transplantes do
coração, manifesta-se tal como uma doença da artéria coronária; em transplantes do pulmão, como bronchiolitis
obliterans e em transplantes renais como fibrose intersticial progressiva, atrofia tubular e isquemia glomerular. O
fígado parece ser menos afectado pela rejeição crónica, mas quando ocorre, perde-se epitélio biliar, levando
eventualmente a hyperbilirubinemia e falha no funcionamento do transplante.
A etiologia da rejeição crónica não é clara. Há algumas provas de que esta rejeição possa representar uma rejeição
aguda de baixo grau.. Em todos os órgãos a patofisiologia é semelhante: hipertrofia progressiva das artérias
pequeno-médias que acaba por levar a fibrose intersticial, atrofio e eventual falha no transplante. Apesar de a
rejeição crónica ocorrer tendencialmente mais tarde no período pós-tranplantação, pode desenvolver-se 6 a 12
meses após a transplantação. Infelizmente não existe um tratamento padrão para rejeições crónicas.
4 Terapia Imunossupressora
O objectivo da terapia imunossupressora após a transplantação é prevenir o reconhecimento do alograft como non-
self e a subsequente destruição dos tecidos transplantados. Actualmente, são usados quatro grandes grupos de
terapias imunossupressoras gerais: antimetabólitos, corticosteróides, metabólitos fúngicos e radiação X. Outros
tratamentos mais específicos envolvem anticorpos monoclonais e o bloqueio dos sinais co-estimulatórios de
linfócitos específicos. Contrariamente às terapias gerais, estas não comprometem tanto o estado imunitário do
paciente, visto que não afectam o sistema imune na sua globalidade. Idealmente, o necessário seria um
imunossupressor específico para um antigénio que reduzisse a resposta imunitária aos aloantigénios do transplante,
enquanto preservasse a capacidade de resposta a outros antigénios.Outra terapia que poderá ter um carácter mais
ou menos específico é a terapia antilinfócito, que poderá utilizar anticorpos policlonais ou monoclonais.
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4.2 Corticosteróides
Os corticosteróides são agentes anti-inflamatórios e têm efeitos a vários níveis da resposta imunitária. Usados desde
o inicio dos anos 60, acredita-se que bloqueiam a produção de IL-1 e IL-6 pelas células apresentadoras de
antigénios. Estas drogas são normalmente dadas aos pacientes de transplantes juntamente com um inibidor
mitótico, como por exemplo, a azatioprina, para prevenir a rejeição aguda. Os efeitos adversos dos corticosteróides
incluem a hipertensão, hiperlipidemia, doença da úlcera, diabetes, obesidade, cataratas e susceptibilidade a
infecções. À maioria dos pacientes de transplantes são administradas doses baixas de corticosteróides na duração de
vida do transplante, apesar de alguns métodos já eliminarem o seu uso.
a ciclosporina liga-se a ciclofilina e o tacrolimus liga-se a FK-binding protein (FK-BP). Após se terem ligado, estes
agentes tornam o complexo calcineurina inactivo, prevenindo a transcrição subsequente do gene de IL-2. A
ciclosporina revolucionou a transplantação com a sua potente actividade imunossupressora que se traduziu numa
maior sobrevivência dos transplantes de praticamente todos os órgãos.
Os perfis tóxicos das duas drogas são semelhantes. O principal efeito adverso parece ser a nefrotoxicidade. Tanto a
ciclosporina como tacrolimus diminuem o fluxo sanguíneo renal que por sua vez provoca hipertensão, retenção de
fluidos, acidose do tubo renal distal e disfunção renal. Existem dois tipos de disfunção renal que podem resultar da
terapia com ciclosporina ou tacrolimus. A toxicidade funcional é uma complicação reversível que se trata com a
descontinuidade do fármaco ou quando a dose é reduzida. A nefrotoxicidade crónica caracteriza-se pela fibrose
intersticial e hialinose arteriolar. O balanço entre os potenciais benefícios e os efeitos tóxicos do tratamento a longo
prazo com ciclosporina e tacrolimus é ainda tema de discussão. Embora muitos pacientes possam ser tratados com
sucesso sem o uso de ciclosporina, em 30% destes pacientes desenvolve-se uma rejeição aguda. Por esta razão, na
ausência de toxicidade significativa, a maioria dos pacientes irá continuar a utilizar ciclosporina ou tacrolimus
desde que o transplante funcione. O tacrolimus e a ciclosporina podem também afectar o sistema nervoso,
causando tremores e ocasionalmente convulsões. Ambas as drogas são metabolizadas no sistema P450-3A4, pelo que
muitas drogas podem interferir com o metabolismo da ciclosporina ou tacrolimus.
A monitorização de rotina dos níveis de toxicidade do soro é requerida quando se utilizam inibidores de
calcineurina. Na ciclosporina, o componente parental parece ter a maior actividade imunossupressora, e a maioria
dos laboratórios utilizam a cromatografia líquida de alta pressão (HPLC), ou anticorpos monoclonais para detectar
os componentes parentais. Em geral, os níveis sanguíneos entre 100 a 200 ng/mL parecem ser apropriados para a
maioria dos pacientes de transplantes. Para tacrolimus, o método que se apresenta mais eficaz para prevenir a
rejeição e níveis tóxicos demasiado elevados, é manter os níveis entre 5 e 15 ng/mL durante 12 horas.
4.5 Radiação
Devido à elevada sensibilidade dos linfócitos aos raios-x, a irradiação com estes raios poderá ser utilizada para
eliminá-los. Desta forma, antes do transplante, são irradiados os nódulos linfáticos, o timo e o baço, resultando na
eliminação dos linfócitos do receptor.Devido a este processo, o paciente encontra-se num estado imunossuprimido,
não rejeitando com tanta facilidade o novo tecido ou órgão. Visto que a medula óssea não é exposta à radiação
inicialmente, as células estaminais da linha linfóide proliferam e renovam a população de linfócitos. Estes linfócitos
aparentam ser mais tolerantes aos antigénios do transplante. Naturalmente, a situação de imunossupressão geral
bloqueia a resposta imune na totalidade, colocando o paciente numa situação fragilizada.
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bloqueio da sinalização co-estimulatória, que será aprofundada posteriormente. Alguns estudos em animais sugerem
que alguns anticorpos monoclonais podem ser usados para suprimir apenas os linfócitos T que estão activados.
Uma vez que têm efeitos profundos no sistema imunitário, estas drogas apenas são usadas na terapia de curta
duração. Muitas vezes prescrita no período inicial pós-transplantação, para prevenir a rejeição aguda, a terapia
antilinfócito pode também ser usada para tratar uma rejeição aguda estabelecida. A administração intravenosa da
terapia antilinfócito pode provocar um aumento considerável no nível de citoquinas, produzindo um síndroma febril
(febre, mialgia) conhecido como o síndroma de libertação de citoquinas. Sendo anticorpos humanizados Daclizumab
e basiliximab não causam libertação de citoquinas.
5 Tolerância a alografts
Em alguns casos, o alograft poderá ser aceite sem correr ao uso de medidas imunossupressoras. No caso de tecidos
desprovidos de aloantigénios como cartilagens, válvulas coronárias, não existem barreiras imunológicas à
transplantação. Existem duas classes principais de aceitação do alograft: uma ocorre quando as células ou tecidos
são transplantados para um chamado “sítio privilegiado” que está sequestrado da vigilância do sistema imunitário. A
segunda ocorre quando um estado de tolerância é induzido biologicamente, normalmente por exposição prévia aos
antigénios, por forma a causar tolerância em vez de sensibilização.
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6.3 Tratamento
Tanto a doença crónica como a aguda são tratadas com fármacos semelhantes a cortisona, agentes
imunossupressores como a ciclosporina ou com g-globulina. Infecções com um vírus em particular, o citomegalovirus
(CMV), são tão comuns que alguns especialistas defendem que devem ser tratadas antes mesmo de ocorrerem.
6.5 Prevenção
A doença GVH pode ser evitada se os linfócitos T do doador forem removidos do transplante de medula, mas a
eliminação das células T aumenta o risco de ocorrer uma recaída da leucemia, devido ao efeito antitumor benéfico
concedido por estas células (graft vs. leucemia). A doença graft vs. host associada à transfusão (TAGVH) pode ser
prevenida pela radiação gama dos componentes celulares do sangue (glóbulos vermelhos, plaquetas, granulócitos).
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7 Considerações finais
Os transplantes de tecidos e de órgãos são um importante para a sobrevivência de muitas pessoas. Porém, apesar do
desenvolvimento feito na área das terapias imunossupressoras, existem ainda muitos obstáculos para que esta se torne uma prática
100% eficaz e segura. Afinal, faz todo o sentido que corpo se queira proteger de tudo o que lhe é estranho. Daí que tenha se
defenda destes tecidos externos através do sistema imune. Para além destes constrangimentos, há que relembrar a extrema escassez
de órgãos disponíveis e compatíveis provindos de doadores. Em relação a isto, uma possível solução seria a utilização de
xenografts a partir de outros animais, com todas as implicações médicas e éticas que poderão acarretar.
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3. Stanley R. Riddell, Marc Gavin, Yoshiki Akatsuka, Makoto Murata, Philip D. Greenberg, Edus H. Warren (2001),
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10. http://www.kidneyatlas.org/book5/adk5-09.pdf
11. http://www.pharmacy.wisc.edu/courses/718-430/Handouts/tisgraft.pdf
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