Maladies génétiques et hérédité

Anomalies chromosomiques:
anomalies de nombre
de structure

Maladies ‘monogéniques’

Maladies multifactorielles
 Les maladies génétiques
monogéniques

Localisation du gène L’effet de la mutation

Autosome Récessif

Chromosome X Dominant

ADNmt
 Hérédité autosomique dominante

Maladie de Huntington

Neurofibromatose de type 1

Nanisme achondroplasique
•Sujets atteints hétérozygotes
•Risque de transmission d’un parent atteint: ½
•Risque indépendant du sexe

A A

A AA AA

a Aa Aa
?
 Pénétrance incomplète
Aa

Aa Aa Aa
Aa

Aa Aa Aa
Aa

Pénétrance = probabilité pour un sujet Aa de développer la maladie

 Pénétrance
Maladie dominante:
La pénétrance est complète: p=1
Dans tous les cas l’individu porteur du génotype A/a est malade.

La pénétrance est incomplète: p=0,8

Dans 80% des cas l’individu porteur du génotype A/a est malade.
Dans 20% des cas l’individu porteur du génotype A/a n’est pas malade.

Souvent la pénétrance est fonction de l’age

 Expressivité variable
Taches « café au lait » Neurofibromes cutanés

Neurofibromatose de type 1
 pénétrance incomplète et
expressivité variable
•Pénétrance incomplète
•Expressivité variable

Un génotype ne donne pas le même phénotype

pour tous les individus
Aa

Mutation de novo (néomutation)

 Dominance incomplète
(codominance)
• Hypercholesterolémie essentielle

• Hétérozygotes: 1/500 risque

cardiovasculaire à l’age adulte

• Homozygotes: 1/1 000 000

Athérosclérose très précoce
Maladies autosomiques récessives

• Mucoviscidose

• Phenylcétonurie

• Hémochromatose
 Parent hétérozygote sain

m +
m m/m m/+
+ m/+ +/+
 Génotype? Risque?

m + 2/3 m/+
1/3 +/+
m m/m m/+
+ m/+ +/+
 Génotype?

f(+) = p Incidence de la maladie à la naissance 1/2500

f(m) = q
Loi de Hardy-Weinberg

+/+= p2 q2= 1/2500

+/m= 2pq q=1/50
2pq= 2 x 1/50 x 49/50
m/m= q2 2pq= 1/25
 Risque?

2/3 x1/25 x ¼ = 1/150

Risque génétique lié à la consanguinité
 Consanguinité

•Augmente la fréquence des homozygotes.

•Apparition de maladies récessives, si un ancêtre

commun était porteur d'une mutation récessive.

•Même mutation sur les deux chromosomes

(paternel et maternel).
• Coefficient de consanguinité d’un sujet
= probabilité qu’un allèle soit identique par
transmission à partir d’un ancêtre commun

• fi = (½) m x ( ½ ) p x ½ = (½) m+p+1

m = nb de maillons reliant la mère à l’ancêtre commun

p = nb de maillons reliant le père à l’ancêtre commun

• Risque de maladie récessive lié à la consanguinité=

fréquence des allèles mutés dans la population X fi
A1 A2

Coefficient de consanguinité d’un sujet issu

d’un mariage entre des cousins germains =

pour A1 = (½) m+p+1 = (½) 5 = 1/32

pour A2 = 1/32

fi total = 1/32 + 1/32= 1/16

Risque d’une maladie récessive dont la prévalence à la naissance

est de 1/1 000 000:

q = 1/1000

1/1000 x 1/16 = 1/ 16 000

 Hétérogénéité de locus
Plusieurs gènes peuvent donner un même phénotype
 Maladies récessives liées à l’X

• Hémophilies (A et B)

• Myopathie de Duchenne
 Homme sain

X Y

X XX XY

Femme
vectrice X’ X’X X’Y
 Homme atteint

X’ Y

X X’X XY
Femme
Saine,
non vectrice X X’X XY
hémophilie

néomutation
 Inactivation du chromosome X

Divisions précoces

Corpuscule de Barr
Inactivation de l’X
•Les femmes vectrices ont souvent des signes biologiques

Ex: Myopathie de Duchenne, hémophilie

•Inactivation biaisée: certaines femmes peuvent être malades

Dominant lié au chromosome X
Xm/X+

Xm/X+

Xm/X+ Xm/X+

-Mutation létale chez les garçons

rachitisme vitamino-résistant hypophosphatémique
Maladies « mitochondriales »
 Génome mitochondrial
•Code pour:
Des sous-unités de complexes de la chaîne respiratoire
Éléments de la traduction

•Provient de:
L’ovocyte

•Se répartit de manière aléatoire

à la mitose et à la meïose
 Maladies « mitochondriales »

Les tissus touchés sont ceux qui sont riches en mitochondries:

•Muscle
•Foie
•Système nerveux

•Hétéroplasmie; un tissu donné possède une double

population de mitochondries

•La proportion de mitochondries mutées transmise est variable

Grande variabilité clinique des maladies avec mutation

de l’ADN mitochondrial