Professional Documents
Culture Documents
Fármacos inmunomoduladores
J.M. Senabre(1), J. Rosas(1), C. Santos-Ramírez(2), G. Santos-Soler(1), E. Salas(1), X. Barber(3), M. Sánchez-Barrioluengo(4).
(1)Hospital Marina Baixa, Villajoyosa (Alicante). Sección de Reumatología.
(2)Hospital Marina Alta, Denia (Alicante). Sección de Reumatología.
(3)COI de la Universidad Miguel Hernández (Elche).
(4)INGENIO (CSIC-UPV), Universitat Politècnica de València.
977
Enfermedades reumáticas: Actualización SVR
manejo de la AR, MTX se posiciona como el FAME • Hematológica. En menos del 5% de los pacientes
más eficaz en la reducción de signos y síntomas, aparece leucopenia, trombopenia, pancitopenia
incapacidad y daño estructural radiológico, sólo o anemia megaloblástica. En estos casos se debe
igualado por leflunomida(8). valorar la presencia de insuficiencia renal, defi-
La combinación de MTX con hidroxicloroqui- ciencia de folatos, error en la administración del
na(9), sulfasalacina(10), ciclosporina A(11,12) o leflu- MTX (por ejemplo, dosis diaria), presencia de
nomida está indicada en los pacientes que no res- infección (especialmente parvovirus) o el trata-
ponden a monoterapia, aunque hay que vigilar la miento concomitante con trimetropín sulfame-
aparición de toxicidad. Aumenta la eficacia de los toxazol. El aumento del volumen corpuscular
fármacos biológicos(13-15) y sólo tocilizumab ha medio se ha asociado como predictor de toxici-
demostrado mayor eficacia que MTX en monotera- dad medular. En casos de pancitopenia grave
pia(16). por MTX, se debe administrar ácido folínico y
factor estimulador de colonias.
Posología • Hepática. En pacientes con psoriasis puede
En general, el tratamiento se inicia con dosis sema- producir fibrosis e incluso cirrosis, sin embar-
nal, por vía oral, entre 7,5 a 10 mg. Según la res- go en pacientes con AR es poco frecuente,
puesta clínica se aumentará de forma progresiva incluso con el uso prolongado. Si bien el meca-
hasta 20 mg a 25 mg. En niños la dosis recomen- nismo se desconoce, el uso de folatos disminu-
dada es de 5 a 20 mg/m2/semana. Se recomienda ye la incidencia de alteración de las transami-
administrar entre 5-10 mg/semana de ácido fólico nasas. Se debe evitar el consumo de alcohol, y
o folínico(17) al menos 24 horas después de la toma se desaconseja su uso en pacientes obesos, con
de MTX, puesto que disminuye la frecuencia de diabetes mellitus, hipoalbuminemia e infección
efectos secundarios relacionados con deficiencia por el virus B o C. La elevación de enzimas
de folato: nauseas, estomatitis y depresión medu- hepáticos de hasta 4 veces la normalidad, se
lar, sin disminuir su eficacia. Para dosis de más de observa con frecuencia y suele responder a la
15 mg/semana y cuando no hay respuesta clínica disminución o retirada temporal del MTX. La
se recomienda utilizar la vía subcutánea. realización de biopsias hepáticas de control no
está justificada.
Efectos secundarios • Pulmonar. Su incidencia general es menor del
El MTX provoca algún efecto secundario en el 60% 10%. A diferencia de la afectación propia pulmo-
al 90% de los pacientes. La mayoría no suelen ser nar de la AR, la toxicidad pulmonar por MTX
graves y aparecen en los primeros meses de trata- puede presentarse en épocas sin actividad de la
miento. enfermedad. Como factores de riesgo más
• Gastrointestinales. Son frecuentes náuseas, importantes: edad mayor de 60 años, patología
vómitos y diarrea (60%), aparecen en las prime- previa pleuro-pulmonar por AR, uso previo de
ras 24 a 48 horas después de la toma y depen- otros FAMEs, hipoalbuminemia y diabetes melli-
den habitualmente de la dosis. Suelen mejorar al tus(18). La neumonitis aguda por hipersensibili-
fraccionar la dosis en 2 o 3 tomas separadas 12 dad es la forma más frecuente (2% a 5%).
horas. Si no responden se pueden añadir antie- Clínicamente se caracteriza por aparición de tos
méticos o cambiar a vía parenteral. no productiva, malestar general, febrícula, dis-
• Mucocutáneos. Úlceras orales dolorosas en un nea, dolor torácico y crepitantes basales. Se han
15% de los pacientes. Es dosis dependiente y descrito otras manifestaciones pulmonares:
suele disminuir con el uso de folatos. Para su fibrosis intersticial, edema pulmonar no cardio-
prevención se recomiendan enjuagues con alo- génico, bronquiolitis obliterante, hiperreactivi-
purinol y para su tratamiento triamcinolona y dad bronquial. Se debe realizar radiología de
lidocaína tópica. Pueden aparecer nódulos sub- tórax a todos los pacientes y tomografía pulmo-
cutáneos indistinguibles de los nódulos reuma- nar de alta resolución si se sospecha neumonitis
toides, incluso en períodos de inactividad de la intersticial. Ante duda diagnóstica se realizará
AR y tanto en pacientes con factor reumatoide lavado o biopsia pulmonar. Se debe descartar la
positivo como negativo. Se relaciona con la des- presencia de infecciones, especialmente por
carga de adenosina y su capacidad para inducir microorganismos oportunistas como Pneumo-
la formación de células gigantes multinucleadas. cistis jorivecii. El tratamiento se basa en medidas
También se ha descrito alopecia y en ocasiones generales de soporte, retirada del MTX y uso de
vasculitis cutánea. corticoides.
978
Capítulo 48: Fármacos inmunomoduladores
979
Enfermedades reumáticas: Actualización SVR
980
Capítulo 48: Fármacos inmunomoduladores
ug/ml (nivel mínimo con acción teratogénica, Tabla 4: Principales indicaciones de hidroxiclo-
según estudios en animales). roquina(87)
• Lactancia. Contraindicada.
• Vacunas. No deben administrarse vacunas con Indicaciones en ficha técnica:
virus vivos atenuados • Artritis reumatoide
• Lupus eritematoso sistémico y discoide crónico.
Monitorización • Artritis idiopática juvenil
Se recomienda hemograma, creatinina, transamina- • Espondiloartritis
sas y albuminemia basal y tras 2 semanas de trata- • Esclerodermia
miento. Continuar con controles mensuales hasta • Sarcoidosis
los 6 meses de tratamiento, y posteriormente cada
8 semanas. Usos fuera de indicación:
• Síndrome antifosfolípido
• Síndrome de Sjögren
ANTIPALÚDICOS • Enfermedad mixta del tejido conectivo
• Artritis asociada a virus (VHC y VIH)
Originalmente se obtuvieron de la corteza del árbol • Dermatomiositis infantil
peruano cinchona. La utilidad de la quinina como • Artrosis erosiva
antirreumático de acción lenta se describió por pri- • Enfermedad por depósito de cristales de piro-
mera vez en el tratamiento del lupus eritematoso fosfato cálcico
sistémico en 1894(36). La cloroquina (CQ) e hidroxi-
cloroquina (HCQ) se desarrollaron para minimizar
su toxicidad. Se diferencian por la sustitución de un con la dosis administrada y cede con la inte-
grupo hidroxetilo por uno etilo en el nitrógeno rrupción del fármaco. Depósitos corneales,
amino terciario de la cadena lateral de la CQ. suelen aparecer a las 3 semanas de iniciar el
fármaco y también son reversibles. Maculo-
Mecanismo de acción y farmacocinética(37) patía pigmentaria retiniana irreversible y
La CQ e HCQ e se absorben rápidamente en el trac- defectos del campo visual por escotomas cen-
to gastrointestinal y se distribuyen ampliamente en trales o pericentrales. La fase más precoz se
los tejidos, incluyendo leucocitos, eritrocitos y pla- caracteriza por ausencia de síntomas visuales y
quetas. Hay altas concentraciones en los lisosomas prueba de Amsler alterada. Los efectos adver-
intracelulares y en el tejido ocular pigmentado. sos visuales son menores con la HCQ.
Alcanzan el pico máximo en sangre a las 8 horas y • Mucocutáneos: Pigmentación de la piel y muco-
el nivel de estabilidad tras 3-4 meses de tratamien- sas, prurito, alopecia, erupción cutánea.
to. Se excreta en la orina en su mayor parte y puede • Gastrointestinales: Náuseas y vómitos, anorexia,
reducir el aclaramiento de creatinina en un 10%. El diarrea, epigastralgia y calambres abdominales.
resto se metaboliza en el hígado, con una elimina- • Neuromusculares: debilidad muscular proximal
ción enteropática inferior al 10%. Aunque su meca- con CK normales, neuromiopatías.
nismo de acción es controvertido, parece probable • Sistema nervioso central: cefaleas, mareos,
que actúen inhibiendo el procesamiento antigénico. insomnio, nerviosismo.
Afectan a múltiples aspectos de la cascada inmuno- • Otros: trastornos de la conducción cardíaca, agra-
lógica disminuyendo la producción de citosinas (IL- nulocitosis, citopenias, pérdida de peso, laxitud,
1, IL-6, TNFα, IFNγ, IL-2) e inhibiendo la actividad de fototoxicidad, exacerbación de la porfiria y pso-
algunas enzimas (hidroxilasas ácidas, fosfolipasa riasis.
A2). Además estabilizan las membranas lisosómicas
y aumentan la apoptosis de linfocitos. Por otra parte Interacciones
protegen del daño de la luz ultravioleta a través de • Absorción reducida por antiácidos y caolín.
la activación del gen c-jun y reducen la proliferación • Disminuyen el requerimiento de hipoglucemian-
de ciertos virus. tes orales y aumentan la concentración plasmáti-
ca de ciclosporina y digoxina.
Indicaciones (Tabla 4) • Disminuyen la biodisponibilidad de metotrexato
Efectos secundarios y ampicilina, antagoniza el efecto de neostigmina
• Oculares: la aparición de visión borrosa por y piridostigmina, reduce el nivel plasmático de
acomodación del cuerpo ciliar, está en relación praziquantel.
981
Enfermedades reumáticas: Actualización SVR
982
Capítulo 48: Fármacos inmunomoduladores
983
Enfermedades reumáticas: Actualización SVR
Tabla 7: Ajuste de la dosis de AZP en relación con recibido tratamiento con AZP, mercaptopurina y
el nivel de la enzima TPMT anti-TNFα. Los casos de AZP fueron adultos
jóvenes y adolescentes con enfermedad infla-
Niveles de TPMT Dosis AZP
matoria intestinal y con una duración del trata-
< 5 U/ml No administrar miento superior a 4 años(50).
5,1 – 13.7 U/ml 0,5 mg/kg/día • Fertilidad. Provoca disminución de la esperma-
13,8 – 18 U/ml 1,5 mg/kg/día togénesis.
18,1 – 26 U/ml 2,5 mg/kg/día • Otros. Se ha descrito un cuadro de hipersensibi-
26,1 – 40 U/ml 3,0 mg/kg/día lidad aguda en las primeras semanas de trata-
miento con AZP, con fiebre, erupción cutánea,
mialgia, artralgia, hipotensión, hepatitis, insufi-
niveles de TPMT se valoran los cambios en el volu- ciencia renal, neumonitis y pancreatitis(51).
men corpuscular medio (VCM) cuyo incremento se
correlaciona con la concentración intraeritrocitaria Interacciones
de 6-tioguanina; aumenta entre 3 y 8 fL a los 3 • Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol. Su combina-
meses; se estabiliza a los 6 meses entre 6 y 8 fL. Con ción con AZP puede provocar citotoxicidad
incrementos menores de VCM, se debe aumentar la grave por inhibición de la XO y aumento de los
dosis de AZP en 0,5 mg/kg/día y con incrementos niveles de 6-tioguanina(52).
superiores debe reducirse la dosis en la misma • Sulfasalacina/mesalacina/olsalacina. La combi-
cuantía(48). nación con AZP en el tratamiento de la enferme-
dad inflamatoria intestinal, puede provocar
Efectos secundarios(49) citotoxicidad por inhibición de la enzima
• Hematológicos. Puede aparecer leucopenia, TPMT(53).
trombopenia o anemia, pero la aparición de • Anticoagulantes derivados de la cumarina
citotoxicidad grave es rara. Se relaciona con la (dicumarol, acenocumarol, warfarina). La admi-
disminución actividad de la enzima TPMT. El nistración con AZP puede inhibir su efecto anti-
10% de la población general presenta una dismi- coagulante.
nución intermedia de TPMT, pero el 0,3% pre- • Fármacos inhibidores de la enzima convertido-
senta muy baja actividad enzimática y están ra de la angiotensina. Su uso concomitante
expuestos a mielotoxicidad grave apareciendo a puede provocar anemia o leucopenia.
las 4-10 semanas del inicio del tratamiento. El
ajuste de dosis ya ha sido comentado en el Situaciones especiales
apartado anterior de este mismo capítulo. • Embarazo. Tanto la AZP como 6-MP atraviesan la
• Gastrointestinales. Cerca del 30% de los pacien- placenta. En pacientes trasplantadas que han
tes presentan nauseas, vómitos o diarrea. La seguido el tratamiento, no se han comunicado
elevación de enzimas hepáticos aparece en el la aparición de defectos fetales o de teratogéne-
10%, aunque la toxicidad hepática grave es poco sis(54,55). Parece ser un fármaco seguro duran-
frecuente. También puede aparecer colestasis. te el embarazo, sin embargo pertenece a la clase
• Infecciones. Existe una susceptibilidad aumen- D de la FDA.
tada a infecciones virales (virus herpes zóster, • Lactancia: no se aconseja
citomegalovirus o reactivación de virus de la • Vacunas. No deben administrarse vacunas con
hepatitis B y C), bacterianas y micóticas. Existe virus vivos atenuados. Reduce la respuesta de
un mayor riesgo de tuberculosis. Se han comu- vacunas activadas.
nicado casos de leucoencefalopatía multifocal
progresiva. Monitorización
• Riesgo de neoplasia. La inmunosupresión El tratamiento con AZP sólo debe ser iniciado si el
aumenta el riesgo de sufrir linfoma y otros paciente puede ser monitorizado adecuadamente
tumores como el melanoma, sarcoma y cáncer mediante hemograma y bioquímica con perfil hepá-
de cérvix in situ. Este riesgo se relaciona con la tico. Durante las primeras semanas se recomiendan
intensidad y la duración de la inmunosupre- controles semanales y posteriormente se pueden
sión, más que con el uso de algún agente espe- aumentar progresivamente a intervalos que no
cífico. Existe una alerta de la FDA sobre la superen los 3 meses. Se debe vigilar especialmente
comunicación de casos de linfoma hepato- la aparición de hemorragias, infecciones u otras
esplénico de células T en pacientes que habían manifestaciones de depresión de la médula ósea.
984
Capítulo 48: Fármacos inmunomoduladores
985
Enfermedades reumáticas: Actualización SVR
986
Capítulo 48: Fármacos inmunomoduladores
987
Enfermedades reumáticas: Actualización SVR
Monitorización
Se aconseja realizar hemograma y bioquímica sema- Efectos secundarios(79)
nales durante el primer mes, quincenales durante el En conjunto entre un 20-50% de los pacientes pre-
segundo mes y posteriormente mensuales. sentan alguna complicación asociada con el trata-
miento, en general son reacciones cutáneas leves
que revierten al disminuir la dosis o interrumpir el
AUROTIOMALATO SÓDICO tratamiento.
• Cutáneos: graves hasta en un 5% de los pacientes.
Las sales de oro se empezaron a utilizar como Dermatitis exfoliativa, alopecia, eritema nodoso,
tratamiento de la artritis reumatoide en urticaria, prurito y erupciones liqueniformes. En
1929(77). Posteriormente también se utilizaron algunos pacientes se produce una pigmentación
para la artritis psoriásica, artritis idiopática de la piel fotoexpuesta (crisiasis) por depósito de
juvenil, enfermedad de Still y espondilitis los agregados de oro en la dermis. Puede afectar
anquilosante con afectación periférica. Su uso también a la córnea provocando visión borrosa.
ha disminuido en los últimos años debido a la • Reacción vasomotora: dilatación brusca de venas
disponibilidad de otros tratamientos con mejor y pequeñas arterias que se produce pocos minu-
tolerabilidad. tos tras la inyección intramuscular. Es más fre-
cuente en pacientes hipertensos en tratamiento
Mecanismo de acción y farmacocinética(78) con inhibidores de la enzima convertidora de
El mecanismo de acción exacto es desconocido. angiotensina (IECA). El paciente nota sofocos,
Como el resto de los derivados del oro, el auro- mareo e incluso síncope con pérdida de conscien-
tiomalato (AUT) es fijado por los macrófagos cia de pocos segundos de duración. Si no se repi-
impidiendo la fagocitosis y la actividad enzimá- te no contraindica el tratamiento, puede requerir
tica lisosomal, con lo que impide la liberación ajuste de dosis.
de los mediadores de la inflamación. Además • Gastrointestinales y hepatobiliares: Náuseas,
AUT reduce los niveles plasmáticos de inmuno- vómitos, úlceras orales, sabor metálico, anorexia,
globulinas y de factor reumatoide. Sus efectos estomatitis, dolor abdominal, ictericia, hepatitis.
terapéuticos se observan tras 6-8 semanas de La diarrea era un efecto adverso frecuente de las
tratamiento. sales de oro por vía oral, que actualmente no se
AUT se absorbe ampliamente después de su encuentran comercializadas.
administración intramuscular y se une a proteínas • Genitourinarias: proteinuria, síndrome nefrótico,
plasmáticas entre el 85-95%. Se alcanza una con- glomerulonefritits membranosa. La insuficiencia
centración plasmática estable tras 5-8 semanas de renal es muy poco frecuente.
tratamiento. Se distribuye ampliamente por los • Otros: Citopenias, agranulocitosis, neumonitis,
tejidos y fluidos corporales, incluyendo el líquido cefalea, parestesias
sinovial. Se acumula en el organismo y puede lle- En caso de complicaciones graves se recomienda
gar a encontrarse en la orina del paciente después la administración sistémica de corticoesteroides
de un año de haber interrumpido el tratamiento. (40-100 mg/ día de prednisona). Si el paciente no
Se excreta principalmente por la orina y en menor responde se puede administrar un fármaco quelan-
medida por las heces. te para favorecer la eliminación del oro.
988
Capítulo 48: Fármacos inmunomoduladores
989
Enfermedades reumáticas: Actualización SVR
990
Capítulo 48: Fármacos inmunomoduladores
Potencia
Principio activo Dosis equivalente Vida media biológica
mineralcorticoide
Triamcinolona 4 mg 18-36 h 0
por tres anillos hexanos de seis átomos de carbono nistran son altas, como en la terapia en pulsos, actú-
y un anillo pentano de cinco átomos de carbono. La an los mecanismos no genómicos, bien a través de
potencia y otras características biológicas de los GC la actividad específica mediada por receptor o a tra-
dependen de las diferencias estructurales de la con- vés de la actividad fisicoquímica no específica aso-
figuración esteroidea. ciada con la membrana.
En el sistema inmune, los GC reducen la activa-
Metabolismo ción, proliferación, diferenciación y supervivencia
La mayoría de los GC se absorben rápidamente en el de una variedad de células inflamatorias, incluyen-
tubo digestivo (aproximadamente 30 min) con una do los macrófagos y linfocitos T, y promueven la
alta biodisponibilidad oral. Los GC tienen semividas apoptosis, especialmente en las células T. Esto está
biológicas de 2 a 36 veces más largas que sus semi- mediado principalmente por citocinas (IL-1β, IL-2,
vidas plasmáticas y su efecto máximo se retrasa res- IL-3, IL-6, TNF-α, interferón-γ y GMC-SF). Por el con-
pecto a las concentraciones máximas séricas. La trario, los linfocitos B y neutrófilos son menos sen-
vida media biológica de algunos de los compuestos sibles a los GC, y su supervivencia puede incluso
más utilizados se detalla en la Tabla 11. incrementarse por el tratamiento glucocorticoideo.
Los GC sufren metabolismo hepático mediante El efecto principal de los GC sobre los neutrófilos
reacciones de sulfo y glucurono-conjugación. En la parece ser la inhibición de la adhesión a las células
insuficiencia hepática se produce un alargamiento endoteliales y la disminución de la secreción del
de su vida media. Se eliminan por la orina (70%) y complemento y las prostaglandinas. En concentra-
bilis (30%). En pacientes con insuficiencia renal cró- ciones suprafisiológicas, los GC suprimen la prolife-
nica puede haber un aumento de las concentracio- ración de fibroblastos, y la síntesis de metaloprotei-
nes plasmáticas. nasa mediada por la IL-1 y el TNF-α.
Las sales, como el fosfato sódico y el succinato
sódico, son más solubles en agua y están disponi- Indicaciones
bles para uso intravenoso. Los ésteres, como el Los GC se consideran la piedra angular del tratamien-
(di)acetato y el (hex)acetónido, son solubles en lípi- to de múltiples enfermedades reumáticas como el
dos, pero tienen una limitada solubilidad en agua lo lupus, la vasculitis, la polimialgia reumática o la mio-
que aumenta la duración del efecto y están disponi- sitis. Asimismo también está aceptado su uso de
bles para uso oral y en inyección intramuscular, forma cuidadosa en pacientes con artritis reumatoide
intralesional e intraarticular. y otras artritis crónicas periféricas. Las inyecciones
intraarticulares o intralesionales de GC se utilizan
Mecanismo de acción para el tratamiento sintomático de las artritis agudas,
El glucocorticoide lipofílico atraviesa la membrana la artrosis y los reumatismos de partes blandas.
celular, se une al receptor citosólico y se traslada al
núcleo donde se une a lugares específicos del DNA Posología
regulando la transcripción de una amplia variedad La dosis utilizada para las diferentes patologías es
de genes diana. Sólo cuando las dosis que se admi- variable dependiendo de la indicación y la gravedad
991
Enfermedades reumáticas: Actualización SVR
del proceso, desde 1 mg de prednisona al día hasta Aumento de peso y aumento del apetito. Éstos
1000 mg de metilprednisolona al día cuando se uti- efectos secundarios se relacionan tanto con la
liza en bolus IV. dosis como con el tiempo del tratamiento. Existe
controversia sobre la utilidad de la pauta a días
Interacciónes farmacológicas alternos para evitar el síndrome de Cushing.
• Barbitúricos, fenitoína y rifampicina aumentan la • Oculares. Cataratas, normalmente posteriores
metabolización de los GC sintéticos y naturales, subcapsulares y bilaterales. Se relacionan con la
por inducción de la isoenzima 3A4 del citocromo dosis y el tiempo de exposición. Los niños son
P-450. Por el contrario, los fármacos que inhiben más susceptibles que los adultos. Glaucoma,
el CYP3A4, como el ketoconazol, reducen su acla- mayor riesgo con tratamiento tópico, pero tam-
ramiento por lo que en algunos casos puede ser bién con GC sistémicos. Raramente podemos
necesario ajustar las dosis. encontrar exoftalmos, edema palpebral o coriore-
• La administración concomitante de ciclosporina tinopatía.
puede incrementar la concentración plasmáticas • Cardiovasculares. Cardiopatía isquémica, insufi-
de prednisolona; y la administración concomitan- ciencia cardíaca, arteriosclerosis. Dosis depen-
te de metilprednisolona y ciclosporina puede diente. También se han observado fibrilación o
condicionar un incremento de las concentracio- flutter auricular.
nes plasmáticas de esta última. • Dislipemia. El tratamiento a largo plazo puede
• Antibióticos como la eritromicina pueden incre- aumentar los niveles de lipoproteínas de baja den-
mentar las concentraciones plasmáticas de los sidad, lipoproteínas de muy baja densidad, coles-
GC. terol total y triglicéridos. Esto se ha relacionado
• Los estrógenos sintéticos contenidos en los anti- con el aumento de arteriosclerosis y del riesgo car-
conceptivos orales aumentan las concentraciones diovascular. Sobre ésta asociación existe contro-
de transcortina y, por tanto, las concentraciones versia, dado que es difícil diferenciar los efectos
totales de GC, por lo que la interpretación de las atribuibles a la actividad de la enfermedad.
medidas de cortisol debe hacerse con cautela en • Tracto gastrointestinal. Se han relacionado con
estas pacientes. gastritis, úlcera y sangrado intestinal. La profila-
xis sólo se recomienda al utilizar GC junto con
Efectos adversos AINEs. También se ha relacionado con esteatosis
La mayoría de acontecimientos adversos se relacio- hepática y pancreatitis aguda aunque la relación
nan con la dosis y con el tiempo de exposición. Sin causal definitiva no se ha establecido.
embargo, no se ha establecido un umbral para su • Músculo-esqueléticas. Osteoporosis (Ver Capítulo
aparición y, dado que la dosis de corticoides está en de “Osteoporosis”). Fracturas vertebrales, incluso
relación con la actividad de la enfermedad, los en pacientes con densidad mineral ósea normal.
resultados de los estudios observacionales son difí- Osteonecrosis. Miopatía y debilidad muscular.
ciles de interpretar. Disminución del crecimiento.
Prednisona y prednisolona no tienen actividad • Sistema nervioso. Ictus. Pseudotumor cerebri
mineralcorticoide, estrogénica ni androgénica, por (muy raro).
lo que sus reacciones adversas derivan de la inhibi- • Alteraciones psiquiátricas. Labilidad emocional,
ción del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y del euforia, hipomanía, manía, depresión, psicosis,
desarrollo de síndrome de Cushing yatrogénico. alteraciones cognitivas, alteraciones del sueño,
• Piel. Atrofia cutánea y púrpura. La púrpura apare- acatisia, psicosis. Hipoalbuminemia puede ser un
ce en 3 de cada 100 pacientes/año. Suele afectar factor de riesgo de psicosis por GC en pacientes
a zonas fotoexpuestas como el dorso del antebra- con LES.
zo y no suele ser palpable. Puede aumentar el • Renales. Retención hídrica, hipertensión arterial,
riesgo del cáncer de piel no melanoma (escamo- hipopotasemia y alcalosis metabólica.
sos y basocelulares). También puede provocar • Otros. Irregularidades menstruales, disminución
acné, hipertricosis, alopecia y estrías. de la libido, aumento del riesgo de infecciones,
• Alteraciones endocrinas y del metabolismo de la neutrofilia.
glucosa. Alteración de la glucosa en ayunas,
aumento de la glucemia postprandial en pacien- Situaciones especiales
tes con diabetes mellitus. Síndrome de Cushing. • Embarazo. Los GC parecen ser bien tolerados por
Redistribución de la grasa corporal con obesidad la madre y el niño. Aumentan el riesgo de paladar
troncular, “giba de búfalo” y “cara de luna llena”. hendido. La relación entre la concentración san-
992
Capítulo 48: Fármacos inmunomoduladores
guínea madre-hijo de prednisolona es de, aproxi- dría sentido si se utiliza una clase y dosis de GC
madamente, 10:1, debido a la inactivación pla- que inhiba el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal
centaria. Por el contrario, la dexametasona no se durante menos de 36 horas. Los pacientes con
metaboliza por la placenta y esta indicada si el artritis reumatoide y arteritis de células gigantes
feto necesita ser tratado. esta pauta es menos efectiva que la diaria. En reu-
• Lactancia. La prednisolona y la prednisona se matología sólo se utiliza en pacientes con artritis
excretan sólo en pequeñas cantidades en la leche idiopática juvenil, en los que parece que determi-
materna y no están contraindicadas en la lactan- na una menor inhibición del crecimiento corpo-
cia. ral. Si el tratamiento se ha iniciado con la admi-
• Insuficiencia hepática. Los GC con un 11-keto en nistración diaria el cambio a días alternos debería
lugar de un 11-hidroxi, (cortisona y prednisona), realizarse cuando la enfermedad se ha estabiliza-
son prohormonas que deben ser reducidas en el do.
hígado, por lo que en pacientes con insuficiencia • Terapia glucocorticoidea en bolos. Ver capítulo:
hepática es conveniente prescribir prednisolona “Protocolos de Tratamiento Intravenoso”.
en lugar de prednisona. • Inyecciones de GC intraarticulares e intralesiona-
• Vacunas. La respuesta a la vacunación puede les. Se utilizan para la artritis, tendinitis, bursitis,
verse comprometida. Vacunas de virus vivos o entesitis y neuropatías por atrapamiento. Los GC
atenuados se pueden administrar a pacientes que solubles (P.E. sales de fosfato) tienen un inicio de
han recibido tratamiento con prednisona <20 acción más rápido con un menor riesgo de atrofia
mg/día o equivalente. En caso contrario se debe del tejido subcutáneo y de despigmentación de la
retrasar la vacunación hasta un mes tras la inte- piel respecto de los GC insolubles (P.E. acetato). Se
rrupción de la terapia. debe recomendar reposo de la articulación inyec-
• Infecciones o cirugía mayor. La administración de tada durante 24-48 horas para minimizar el paso
GC exógenos suprime el eje hipotálamo-hipofisa- del GC a la circulación sistémica y favorecer la
rio-suprarrenal y puede conducir a la atrofia reparación tisular.
suprarrenal y a la pérdida de la capacidad secre-
tora de cortisol. Por ese motivo, los pacientes en
tratamiento crónico con dosis bajas de GC que se
exponen a situaciones de estrés (como una infec- Reconocimiento: este trabajo ha sido patrocinado por la
ción o cirugía mayor) deben doblar su dosis dia- Asociación para la Investigación en Reumatología de la
ria o incrementar la dosis a 15 mg de prednisolo- Marina Baixa (AIRE-MB), 2012.
na o equivalente. Puesto que en la pérdida de la
respuesta suprarrenal inducida por los GC la
secreción de aldosterona está preservada, la tera- BIBLIOGRAFÍA
pia mineralocorticoidea no es necesaria.
• Interrupción del tratamiento. La suspensión del 1. Cronstein BN. The mechanism of action of methotre-
tratamiento con GC debe realizarse cuidadosa- xato. Rheum Clinics North Am 1997;23:739-756.
mente para evitar tanto la reactivación de la 2. Weinblatt ME. Methotrexate. En: Ruddy S, Harris ED,
enfermedad como la deficiencia de cortisol resul- Sledge CB, eds. Kelley´s textbook of rheumatology.
tante de la supresión del eje hipotálamo-hipofiso- Philadelphia: W. B. Saunders, 2001;841-852.
suprarrenal. Los esquemas de reducción de dosis 3. Cronstein BN, Naime D, Ostad E. The antiinflamma-
dependen de la enfermedad, su actividad, de la tory mechanism of methotrexate; increased adenosi-
dosis y duración de la terapia, y de la respuesta ne release at inflamed sites disminishes leukocyte
clínica. Pueden usarse descensos de 5 a 10 mg accumulation in a vivomodel of inflammation. J Clin
cada 1 o 2 semanas cuando la dosis de predniso- Invest 1993;92:2675-2682.
na es de más de 40 mg/día, seguidos de descen- 4. Marshall PS, Gertner E. Oral administration of an
sos de 5 mg cada 1 o 2 semanas cuando la dosis easily prepared solution of injectable methotrexate
de prednisona es de 40 a 20 mg/día y, finalmen- diluted in water: a comparison of serum concentra-
te, descensos de 1 a 2,5 mg/ día cada 2 o 3 sema- tions vs methotrexate tablets and clinical utility. J
nas para dosis de prednisona por debajo de 20 Rheumatol 1996;23:455-458.
mg/día. 5. Hillson JL, Furst DE. Pharmacology and
• Regímenes a días alternos. Con el fin de evitar Pharmacokinetics of methotrexate in rheumatic dise-
efectos secundarios se han ideado regímenes a ases: practical issues in treatment and design. Rheum
días alternos con el doble de dosis. Esto sólo ten- Dis Clin North Am 1997;23:757-778.
993
Enfermedades reumáticas: Actualización SVR
6. Jundt JW, Browne BA, Fiocco GP, et al. A comparison patients with moderate to severe rheumatoid arthri-
of low dose methotrexate bioavailability: oral solu- tis: The AMBITION study. Ann Rheum Dis. 2009 March
tion, oral tablet, subcutaneous and intramuscular 17; doi: 10.1136/ard.2008.105197.
dosing. J Rheumatol 1993;20:1845-1849. 17. Ficha técnica de Metoject®. https://sinaem4.agemed.es/
7. Weinblatt ME, Kaplan H, Germain BF, et al. consaem.
Methotrexate in rheumatoid arthritis: a five year 18. Alarcon GS, Kremer JM, Macaluso M, et al. Risk factors
prospective multicenter trial. Arthritis Rheum for methotrexate induced lung injury in patients with
1994;37:1942-1948. rheumatoid arthritis: A multicenter, case control
8. Gaujoux-Viala C, Smolen JS, Landewé R, Dougados M, study. Ann Intern Med 1997;127:356-364.
Kvien TK, Martin Mola E,Scholte-oshaar M, Van Riel P, 19. Kamel OW, Van de Rijn M, Weiss LM, et al. Reversible
Gossec L. Current evidence for the management of lymphomas associated with Epstein-Barr virusoccu-
rheumatoid arthritis with synthetic disease-modif- ring during methotrexate therapy for rheumatoid
ying antirheumatic drugs: a systematic literature arthritis and dermatomyositis. N Engl J Med
review informing the EULAR recommendations for 1993;328:1317-1321.
the management of rheumatoid arthritis Ann Rheum 20. Salloum E, Cooper DL, Howe G, et al. Spontaneous
Dis 2010;69:1004−1009. doi:10.1136/ard.2009. regression of lymphoproliferative disorders in
127225 patients treated with methotrexate for rheumatoid
9. O´Dell JR, Leff R, Paulsen G, et al. Treatment of rheu- arthritis and other rheumatic diseases. J Clin Oncol
matoid arthritis with methotrexate and hydroxichlo- 1996;14:1943-1949.
roquine, methotrexate and sulfasalazine, or a combi- 21. Fox RI. Mechanism of action of leflunomide in rheu-
nation of three medications: results of a two year, matoid arthritis. J Rheumatol 1998;25 (Suppl 53): 20-
randomized, double blind, placebo controlled trial. 26.
Arthritis Rheum 2002;46:1164-1170. 22. Rodríguez-Valverde V, Martínez-Taboada V, Blanco
10. Haagsma CJ, van Riel PL, Rooji DJ, et al. Combination Alonso R. Leflunomida en la artritis reumatoide.
of methotrexate and sulphasalacina vs methotrexate Mecanismos de acción, eficacia y toxicidad.
alone: a randomized open clinical trial in rheumatoid Seminarios Fundación Española Reumatología
arthritis patients resistant to sulphasalazine therapy. 2000;1:73-82.
Br J Rheum 1994;33:1049-1055. 23. Álvaro-Gracia Álvaro, JM. Leflunomida: actualización
11. Tugwell P, Pincus T, Yocum D, et al. Combination the- sobre su eficacia y seguridad en la artritis reumatoi-
rapy witth cyclosporin and methotrexate in severe de. Rev Esp Reumatol 2002;1 (Suppl 1):36-43.
rheumatoid arthritis, The Methotrexate Cyclosporin 24. Cohen S, Cannon GW, Schiff M, et al. Two year, blin-
Combination Study Group. N Engl J Med ded randomized, controlled trial of treatment of
1995;333:137-141. rheumatoid arthritis with leflunomide compared with
12. Gerards AH, Landewe RB, Prins Ap, et al. Cyclosporin metotrexate. Arthritis Rheum 2001;44:1984-1992.
A monotherapy vs cyclosporin A and methotrexate 25. Emery P, Breedveld FC, Lemmel EM, et al. A compari-
combination therapy in patients with early rheuma- son of the efficacy and safety of leflunomide and
toid arthritis: a double blind randomized placebo methotrexate for the treatment of rheumatoid arthri-
controlled trial. Ann Rheum Dis 2003;62:291-296. tis. Rheumatology 2000;39:655-665.
13. Maini R, St Clair EW, Breedveld F, et al. Infliximab (chi- 26. Strand V, Cohen S, Schiff M, et al. Treatment of active
meric anti tumor necrosis factor alpha monoclonal rheumatoid arthritis with leflunomide compared
antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis with placebo and methotrexate. Arch Intern Med
patients receiving concomitant methotrexate: a ran- 1999;159:2542-2550.
domized phase III trial. Lancet 1999;354:1932-1939. 27. Strand V, Tugwell P. Bombardier C, et al. Function and
14. Lipsky PE, van der Heide DM, St Clair W, et al. health related quality of life: results from a randomi-
Infliximab and methotrexate in the treatment of rheu- zed controled trial of leflunomide vs methotrexate or
matoid arthriti. N Engl J Med 2000;343:1594-1602. placebo in patients with active rheumatoid arthritis.
15. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, et al. A trial Arthritis Rheum 1999;42:1870-1877.
of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor 28. Reece RJ, Kraan MC, Radjenovic A, et al. Dynamic
receptor: FC fusio protein, in patients with rheuma- gadolinium enhanced MRI monitoring of inflamma-
toid arthritis receiving concomitant methotrexate. N tory changes in rheumatoid arthritis with the new
Engl J Med 1999;340:253-259. DMARD leflunomide versus methotrexate. Arthritis
16. Jones G, Sebba A, Gu J, Lowenstein MB, Calvo A, Rheum 1999;42 (Suppl):S131.
Gomez-Reino JJ, et al. Comparison of tocilizumab 29. Kremer JM. Methotrexate and leflunomide: biochemi-
monotherapy versus methotrexate monotherapy in cal basis for combination therapy in the treatment of
994
Capítulo 48: Fármacos inmunomoduladores
rheumatoid arthritis. Sem Arthritis Rheum ciated with antyneutrophil cytoplasmic antibodies.
1999;29:14-26. New Engl J Med 2003;394:36-44.
30. Weinblatt ME, Kremer JM, Colbyn JS, et al. 43. Stolk JN, Boerbooms AM, De Abreu RA, et al. Reduced
Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combina- thiopurine methyltransferase activity and develop-
tion treatment with methotrexate and leflunomide in ment of side effects of azathioprine treatment in
patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum
Rheum 1999;42:1322-1328. 1998;41:1858-1866.
31. Kremer JM, Genovese MC, Cannon GW, et al. 44. Lennard L, Lilleyman JS, Van Hoon J, Weinshilboum
Combination of leflunomide and methotrexate in RM. Genetic variation in response to 6-mercaptopuri-
patients with active rheumatoid failing methotrexate ne for childhood acute lymphoblastic leukemia.
monotherapy. An open label extension study. Lancet 1990;336:225-259.
Arthritis Rheum 2001;44:S144. 45. Bergan S, Rugstad HE, Bentdal O, et al. Monitored high
32. Kremer JM, Genovese MC, Cannon GW, et al. dose azathioprine treatment reduces acute rejection
Concomitant leflunomide therapy in patients with episodes after renal transplantation. Transplantation
active rheumatoid arthritis despite stable doses of 1998;66:334-349.
methotrexate. A randomized, double blind, placebo 46. Black AJ, Mc Leod HL, Capell et al. Thiopurine methyl-
controlled trial.Ann Intern Med 2002;137:726-733. tranferase genotype predicts therapy limiting severe
33. Pérez Ruiz F. Mejoría de la supervivencia con el trata- toxicity from azathioprine. Ann Intern Med
miento con leflunomida mediante la adición de meto- 1998;129:716-720.
trexto. Seminarios Fundación Española Reumatología 47. Schiegelow K, Kriegbaum NJ. 6-Thioguanine nucleoti-
2002;3:268-273. de accumulation in erythrocytes during azathioprine
34. Ficha técnica de Leflunomida Medac®. treatment for systemic connective tissue diseases: a
www.ema.europa.eu possible index for monitoring treatment. Ann Rheum
35. Kalden JR, Schattenkirchner M, Sorensen H, et al. The Dis 1993;52:152-154.
efficacy and safety of leflunomide in patients with 48. Decaux G, Prospert F, Horsmans Y, et al. Relationship
active rheumatoid arthritis: a five year followup between red cell mean corpuscular volume and 6-
study. Arthritis Rheum 2003;48:1513-1516. thioguanine nucleotides in patients treated with aza-
36. Payne JP. A post-graduate lecture on lupus erythema- thioprine. J Lab Clin Med 2000;135:256-262.
tosus. Clin J 4:223, 1984. 49. Ficha técnica de Imurel ®. https://sinaem4.agemed.es/
37. Gordon DA, Klinkhoff AV. Fármacos antipalúdicos. En: consaem.
Harris ED, Budd RC, Firestein GS, Genovese MC, Sergent 50. FDA Drug Safety Communication: Safety Review
JS, Ruddy S, Sledge CB, eds. Kelley Tratado de update on reports of Hepatosplenic T-Cell Lymphoma
Reumatología. Madrid: Elsevier españa, 2006;888-894. in adolescents and young adults receiving tumor
38. Stein CM. Immunoregulatory drugs. En Ruddy S, necrosis factor (TNF) blockers, azathioprine and/or
Harris ED, Sledge CB (eds): Textbook of mercaptopurine. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/
Rheumatology, 6ª ed. Phyladelphia. WB Saunders, ucm250913.htm.
2001, 879-898. 51. Fields Cl, Robinson JW, Roy TM, et al.
39. A Rodríguez de la Serna. Fármacos inmunosupresores Hypersensitivity reaction to azathioprine. South Med
e inmunomoduladores. En E. Pascual Gómez, V. J 1998;91:471-474.
Rodríguez Valverde, J Carbonell Abelló, JJ Gómez 52. Cummings D, Sekar M, Halil O, Banner N.
Reino (eds): Tratado de Reumatología, Madrid, Arán Myelosupression assoiated with azathioprine allopu-
ediciones S.A., 1998, 2393-2403. rinoll interaction after heart and lung transplanta-
40. Chan GL, Erdmann GR, Gruber SA,et al. Azathioprine tion. Transplantation 1996;61:1661-1662.
metabolism: pharmacokinetics of 6-mercaptopurine, 53. Szumlanski CL, Weinshilboum RM. Sulphasalazine
6-thiouric acid and 6-thioguanine nucleotids in renal inhibition of thiopurine methyltransferase: possible
transplant patients. J Clin Pharmacol 1990;30:358- mechanism for interaction with 6-mercaptopurine
363. and azathioprine. Br J Clin Pharmacol 1995;39:456-
41. Stolk JN, Boerbooms AM, De Abreu RA, et al. Reduced 459.
thiopurine methyltransferase activity and develop- 54. Yee GC, McGuire TR. Pharmacokinetic drug interac-
ment of side effects of azathioprine treatment in tions with cyclosporin (Part I). Clin Pharmacokinet
patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1990;19:319-332.
1998;41:1858-1866. 55. Yee GC, McGuire TR. Pharmacokinetic drug interac-
42. Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, et al. A randomi- tions with cyclosporin (Part II). Clin Pharmacokinet
zed trial of maintenance therapy for vasculitis asso- 1990;19:400-415.
995
Enfermedades reumáticas: Actualización SVR
56. Feutren G, Mihatsch MJ. Risk factors for cyclosporine nosuppresant in neuromuscular diseases. Neurology
induced nephropathy in patients with autoimmune 2001;56:94-96.
disease. International Kidney Biopsy Registry of 72. Gelber AC, Nousari HC, Wigley FM. Mycophenolate
Cycloprin in Autoimmune Diseases. N Engl J Med mofetil in the treatment of severe skin manifestation
1992;326:1654-1660. of dermatomyositis: a series of 4 cases. J Rheumatol
57. Landeve RB, Dijkmans BA, van der Woude FJ, et al. 2000;27:1542-1545.
Lngterm low dose cyclosporine in patients with rheu- 73. Daina E, Schiepppati A, Remuzzi G. Mycophenolate
matoid arthritis: renal function loss without structu- mofetil for the treatment of Takayasu arteritis: report
ral nephropathy. J Rheumatol 1996;23:61-64. of three cases. Ann Intern Med 1999;130:422-426.
58. Wong W, Hodge MG, Lewis A, et al. Resolution of 74. Worm M, Sterry W, Kolde G. Mycophenolate mofetil is
cyclosporin induced gingival hypertrophy with effective for maintenance therapy of hypocomple-
metronidazole. Lancet 1994;343:986. mentaemic urticarial vasculitis. Br J Dermatology
59. Wahlstrom E, Zamora JU, Teichman S. Improvement 2001;143:1324.
in Cyclosporin associated gingival hyperplasia with 75. Stratton RJ, Wilson H, Black CM. Pilot study of anti
azitromycin therapy. N Eng J Med 1995; 332:753-754. thymocyte globulin plus mycophenolate mofetil in
60. Van den Bone BE, Landewe RB, Houkes I, et al. No recent onset diffuse scleroderma. Rheumatology
increased risk of malignancies and mortality in (Oxford) 2001;40:84-88
cyclosporin A treated patients with rheumatoid arth- 76. Oz HS, Hughes WT. Novel anti Pneumocistis carinii
ritis. Arthritis Rheum 1998;41:1930-1937. effects of the immunosuppesants mycophenolate
61. Colman E, Fossler M. Reduction in blood cyclosporin mofetil in contrast to provocative effects of tacroli-
concentration by orlistat. N Engl J Med mus, sirolimus, and dexametasone. J Infect Dis
2000;342:1141-1142. 1997;175:901-904.
62. Keogh A, Spratt P, McCosker C, et al. Ketoconazol to 77. Forestier, J. Rheumatoid arthritis and its treatment by
reduce the need for cyclosporin after cardiac trans- gold salts. J Lab Clin Med 1935; 20:827.
plantation. N Engl J Med 1995;333:628-633. 78. Batlle Gualda E. Auranofin y aurotiomalato sódico:
63. Martell R, Heinrichs D, Stiller CR, et al. The effects of una revisión comparada. (I) Propiedades físico-quími-
erythromycin in patients treated with cyclosporin. cas, farmacocinéticas y farmacológicas. Med Cin
Ann Intern Med 1986;104:660-661. (Barc) 1985;84:834-9.
64. Armenti VT, Ahlswede KM, Ahlswede BA, et al. 79. Batlle Gualda E. Auranofin y aurotiomalato sódico:
National transplantation pregnancy registry outco- una revisión comparada. (II) Eficacia, tolerancia y
mes of 154 pregnancies in cyclosporin treated fema- seguridad. Med Cin (Barc) 1985;84:834-9.
le kidney transplant recipients. Transplantation 80. Brandt KD, Mazzuca SA, Katz BP, Lane KA, Buckwalter
1994;57:502-506. KA, Yocum DE, Wolfe F, Schnitzer TJ, Moreland LW,
65. Allison AC, Eugui EM. Mycophenolate mofetil and its Manzi S, Bradley JD, Sharma L, Oddis CV, Hugenberg
mechanism of action. Immunopharmacology ST, Heck LW Effects of doxycycline on progression of
2000;323:47:85-118. osteoarthritis: results of a randomized, placebo-con-
66. Lipsky JJ. Mycophenolate mofetil. Lancet trolled, double-blind trial Arthritis Rheum.
1996;348:1357-1359. 2005;52(7):2015.
67. Karim MY, Alba P, Cuadrado MJ, et al. Mycophenolate 81. Langevitz P, Livneh A, Bank I, Pras M. Benefits and
mofetil for systemic lupus erythematosus refractory risks of minocycline in rheumatoid arthritis. Drug
to other immunosuppressive agents. Rheumatology Safety 1990;22:405–14.
(Oxford) 2002;41:876-882. 82. Greenwald RA. The road forward: The scientific basis
68. Glicklich D, Acharya A. Mycophenolate mofetil the- for tetracycline treatment of arthritic disorders.
rapy for lupus nephritis refractory to intravenous Pharmacol Res (2011), doi:10.1016/j.phrs.2011.
cyclosphosphamide. Am J kidney Dis 1998;32.318- 06.010.
322. 83. Ficha técnica de Tacrolimus. http://www.ema.europa.eu
69. Chan TM, Li FK, Colin SO, et al. Efficacy of mycophe- 84. Newell DR, Calvert AH, Harrap KR, McElwain TJ.
nolate mofetil in patients with diffuse proliferative Studies on the pharmacokinetics of chlorambucil and
lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162. prednimustine in man. Br J Clin Pharmacol
70. Gaubitz M, Schorat A, Schotte H, et al. Mycophenolate 1983;15:253-258.
mofetil for the teatment of systemic lupus erythema- 85. Hartvig P, Simonsson B, Oberg G, Wallin I, Ehrsson H.
tosus: an open pilot trial. Lupus 1999;8:731-736. Inter and intraindividual differences in oral chloram-
71. Chaudhry V, Cornblath DR, Griffin JW, et al. bucil pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol
Mycophenolate mofetil: a safe and promising immu- 1988;35:551-554.
996
Capítulo 48: Fármacos inmunomoduladores
86. Jacabs J, Bijlsma J. Terapia glucocorticoidea. En: Harris 87. Ficha técnica de cloroquina; ficha técnica de hidroxi-
ED, Budd RC, Firestein GS, Genovese MC, Sergent JS, cloroquina. https://sinaem4.agemed.es/consaem/
Ruddy S, Sledge CB, eds. Kelley Tratado de fichasTecnicas.do.
Reumatología. Madrid: Elsevier españa, 2006;867-884.
997