INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTES

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INTRODUCCION

I. HISTORIA DE LA DONACIÓN Y TRASPLANTE DE ÓRGANOS….3

II. DEFINICIÓN……………………………………………………………….7

III. TIPOS DE TRASPLANTE………………………………………………...8

IV. TIPOS DE DONANTES…………………………………………………...9

V. RECHAZO A LOS TRASPLANTES DE ÓRGANOS…………………11

VI. PATRONES Y MECANISMO DE RECHAZO DEL ALOINJERTO..17

VII. VII. TRANSFUSION SANGUINEA Y ANTIGENOS DE LOS

GRUPOS SANGUINEOS ABO Y RH…………………………………..22

VIII. TRASPLANTE DE CELULA TRONCAL HEMATOPOYÉTICA…...28

IX. ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA ANFITRIÓN……………...31

X. ESTADÍSTICAS DE TRASPLANTES ………………………………....34

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INTRODUCCIÓN

En medicina, trasplante o inserto es un tratamiento médico complejo que

consiste en trasladar órganos, tejidos o células de una persona a otra. El órgano
trasplantado reemplaza y asume la función del órgano dañado del receptor,
salvándole la vida o mejorando la calidad de vida. Una variedad de órganos
macizos y tejidos pueden ser trasplantados, incluyendo riñones, pulmones,
corazones, y precursores hematopoyéticos. Hay algunos riesgos asociados con
este procedimiento que dependen del tipo del trasplante, que frecuentemente
incluyen infección y rechazo del injerto. Actualmente hay pocas dudas sobre la
utilidad real de la terapéutica de muchos trasplantes de órganos. Superados los
problemas técnicos y controlado el rechazo como principal dificultad clínica,
muchos trasplantes de órganos constituyen una opción válida en el arsenal
terapéutico, resolviendo situaciones que comprometen la vida del paciente y
mejorando su calidad de vida otras veces. Todo ello con una característica
singular: para poder realizarse, necesitan de toda la sociedad, echando mano de
la solidaridad como elemento insoslayable.

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I. HISTORIA DE LA DONACIÓN Y TRASPLANTE DE ÓRGANOS

Permitir la sobrevida del hombre mediante el reemplazo de un órgano enfermo

por uno sano de otro individuo - muerto o vivo - puede ciertamente ser
considerado el evento más revolucionario del siglo XX, en el campo de la ciencia
médica, tanto por sus méritos terapéuticos como por su significación e impacto
sobre nuestros conocimientos sobre el universo biológico.(1)

Este logro es el resultado de una larga serie de investigaciones de naturalistas,

fisiólogos, cirujanos y biólogos de diferentes horizontes. (1)

Entre las primeras imágenes del trasplante podemos observar "el milagro de San
Cosme y San Damián". Dos hermanos médicos, mártires y patrones de los
cirujanos, que reemplazaron la pierna de un paciente con cáncer por la pierna
de una persona que acababa de fallecer. (1)

Un año después Emerich Ullman hace el primer autotrasplante renal en un perro.

En pocos años de intensa investigación A. Carrel demostró que el autoinjerto en
el perro puede sobrevivir indefinidamente, pero el aloinjerto (proveniente de otro
perro) rápidamente cesa en sus funciones. Él postula que el poder del organismo
para eliminar el tejido extraño era debido a órganos tales como el bazo o la
médula ósea. Queda planteado el rechazo inmunológico y se abre el camino
hacia la Histocompatibilidad. (1)

 En 1906 M. Jaboulay de la Escuela de Lyón realiza el primer trasplante renal

en humano (proveniente de un cerdo). Tres días después el órgano fue
removido con los vasos sanguíneos trombosados (con coágulos).(2)
 En relación a los implantes de tejido, Argentina fue uno de los países pioneros,
realizando el primer trasplante de córneas en 1928 por el Dr. Antonio Manes
en el Hospital Rawson. (2)
 En 1940, Peter Medawar sentó las bases del carácter inmunológico del
rechazo del injerto de piel - alloreactividad. (2)
3
 En 1948 se registra en Argentina el primer trasplante de huesos, lo realiza el
Dr. Otolengui en el Hospital Italiano de Bs. As. (2)

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 Desde 1950 en Francia, Inglaterra, Estados Unidos y Canadá se comunican

trasplantes. En 1951 se crea en Argentina el primer Banco Nacional de
Córneas y Vasos. (2)
 En 1954 En los EE.UU., Joe Murria logra el primer trasplante renal exitoso y
duradero, entre hermanos gemelos univitelinos. (2)
 En 1957 en la Argentina, el profesor Alfredo Lanari, realiza el primer trasplante
renal, en el Instituto de Investigaciones Médicas dependiente de la
Universidad de Buenos Aires. En ese mismo año se crea el Primer Banco de
Tejidos a través de la ley 17.041. (2)
 En 1958 Jean Dausset (Paris) Rose Payne (Stanford ) y Jon Van Rood (Leidin)
realizan trabajos fundantes del conocimiento de los Antígenos Leucocitarios
Humanos (HLA). En Estos Antígenos dan la identidad biológica y están en los
glóbulos blancos y son los encargados de defenderse de un cuerpo extraño
(el órgano donado). Permiten realizar una selección adecuada del paciente
receptor de un órgano de acuerdo a su sistema inmunológico. Esto condujo al
desarrollo de drogas destinadas a evitar el rechazo del órgano o tejido
implantado. (2)
 En 1962 aparece la primera de estas drogas Inmunosupresoras, Azathiprine
(Inmuran). (2)
 En 1968, la aceptación de la muerte cerebral (definición de coma irreversible)
finalmente se cristalizó en el Report of the Ad Hoc Comité of the Harvard
Medical School to examine the definition of brain death. A partir de ese
momento es posible diagnosticar el fallecimiento de una persona, utilizando
criterios neurológicos y definir el mantenimiento cadavérico para la correcta
conservación de los órganos para trasplante. (2)

Alexis Carrel fue el primero en publicar un estudio sistemático sobre el trasplante

de órganos en 1908. El trasplante de órganos en humanos se intentó por primera
vez en 1935, pero fracasó. (2)

Fue hasta 1954 cuando Joseph Murray y su equipo de trabajo lograron el primer
trasplante exitoso entre humanos en una pareja que gemelos monocigóticos.
4

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Cuadro 1. Historia del trasplante en Argentina-revista cucaicor. (Educación para la donación de órganos y
tejidos).

Cuadro tomada de: inmunología de los trasplantes (pdf download available). available
from:https://www.researchgate.net/publication/259292359_inmunologia_de_los_trasplantes
[accessed jun 26, 2017].

¿Por qué es importante la Inmunología en los Trasplantes?

De todas las limitantes que se presentan para realizar un trasplante (escases de

órganos, lo costoso del tratamiento, etc.) la que tiene mayor relevancia clínica y
económicamente hablando es el rechazo del tejido trasplantado a causa de la
respuesta inmune del paciente. Uno de los primeros trabajos a este respecto (el
rechazo a tejidos trasplantados) fue realizado por Avrion Mitchison. (2)

Conceptos que se usarán con frecuencia en esta plática:

 Autoinjerto: Injerto trasplantado de una parte del cuerpo a otra pero del
mismo individuo. (3)
 Isoinjerto: Injerto trasplantado entre gemelos monocigóticos. (3)
 Aloinjerto: Injerto trasplantado entre 2 individuos distintos pero
pertenecientes a la misma especie. (3)
 Xenoinjerto: Injerto trasplantado entre 2 individuos distintos y pertenecientes
a distintas especies. (3)
 Alo o Xenorreactivos: Anticuerpos o linfocitos que reaccionan contra alo o 5
xenoinjertos. (3)

Los experimentos de Avrion Mitchison:

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Figura 1. Rechazo del aloinjerto del primer y segundo grupo. Los resultados de los experimentos mostrados
indican que el rechazo del injerto revela las características de las respuestas inmunitarias adaptativas, es
decir, la memoria y la mediación por linfocitos. Una cepa B de ratones endogámicos rechazará un injerto
de una cepa de ratones endogámicos A con una cinética de primer grupo (grupo izquierdo). Una cepa de
ratones endogámicos B sensibilizada por un injerto anterior de una cepa de ratones endogámicos A
rechazará un segundo injerto de una cepa de ratones endogámicos A con una cinética de segundo grupo
(grupo intermedio), lo que demuestra la memoria. Una cepa de ratones endogámicos B a la que se inyectan
linfocitos de otra cepa de ratones B que ha rechazado un injerto de la cepa A rechazará un injerto de una
cepa A con una cinética de segundo grupo (grupo derecho), lo que demuestra la función de los linfocitos en
la mediación del rechazo y la memoria. Una cepa de ratones endogámicos B sensibilizada con un injerto
anterior de una cepa A rechazará un injerto de una tercera cepa no emparentada con una cinética de primer
grupo, lo que demuestra así otra característica de la inmunidad adaptativa, la especificidad (no mostrado).
Los injertos singénicos nunca se rechazan (no mostrado).

Imagen tomanda de: Abul k. Abas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai. Imnunologia Celular y Molecular;
Octava edicion elseiver sawders; cap 17 pag 361

II. DEFINICIÓN

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El trasplante es la transferencia de células vivas, órganos o tejidos de una parte

del organismo a otra o de un individuo a otro. Es un método de tratamiento que
comenzó hace muchos años, en la actualidad tenemos un sin números de
modelos. Una barrera al trasplante es el proceso de rechazo, en el que trasplante
es reconocido por el sistema inmunológico como extraño y lo ataca. (4)

Los primeros modelos que se utilizaron fueron en ratones, con genes humanos
y empezaron a utilizar los términos ALO, que es cuando se hace trasplante de
un individuo a otro dentro de una misma especie, los trasplantes que hacemos
en la sociedad son entre humanos, o sea el individuo es diferente pero dentro de
una misma especie. Hace muchos años empezaron hacer trasplantes de una
especie con otra y esos trasplantes se hacían más que todos utilizando válvulas
cardiacas del cuerpo y utilizando intestino para suplantar piel humana, esto
todavía se usa pero muy poco. (4)

Entonces la estructura de la inmunología del trasplante se basa en el

conocimiento de las moléculas del complejo de mayor histocompatibilidad
(CPH), en otras palabras después de tantos años de estudio se dieron cuenta
que para hacer un estudio de trasplante hay que hacer un estudio del complejo
de mayor histocompatibilidad de la persona que va a ser trasplantada y la que
va a donar, entonces surge con esto la inmunogénetica. (4)

En la actualidad la inmunogénetica es la parte de la inmunología que estudia si

un individuo puede ser trasplantado y si el trasplante va a ser rechazado o no, la
inmunogénetica entonces estudia el complejo mayor de histocompatibilidad
clase I y clase II en las células más importantes: T cooperadoras y las cito
tóxicas. (4)

En humanos las moléculas de mayor histocompatibilidad se le llaman complejo

leucocitario humano (HLA), llamado así, porque las proteínas codificadas por el
CPH fueron detectadas primero en leucocitos por la unión de anticuerpos. Las
moléculas de CPH de clase I: se encuentra en las células nucleadas y plaquetas
y las clases II se expresan sobre todo en las células presentadoras de antígeno
7
(dendríticas y fagocíticas, así como los linfocitos B), donde presentan péptidos
antigénicos extracelulares procesados a los linfocitos T cooperadores (CD4+).
(4)
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Las principales diferencias antigénicas entre el donante y el receptor que dan

lugar al rechazo, son la diferencia de los alelos HLA. El sistema HLA es muy
polimorfo, hay muchos alelos para cada uno de los genes del CPH en la
población. (4)

III. TIPOS DE TRASPLANTE

Clasificación del trasplante:

 Tejidos: córnea, hueso, válvula cardíaca, piel, pelo, uñas. Los tejidos, por su
menor demanda metabólica, toleran períodos prolongados de isquemia y
pueden ser ablacionados varias horas después de la detención circulatoria.
Pueden preservarse en bancos durante tiempos variables, que en algunos
casos llegan a meses o años. (5)
 Órganos: corazón, hígado, riñón, pulmón, páncreas, intestino. Los órganos
reciben irrigación por vasos exclusivos. Tales órganos, dada la
especialización de sus estructuras celulares y su elevada demanda
metabólica toleran escasos tiempos de isquemia. La posibilidad y pronóstico
del trasplante depende de la conservación óptima de su función hasta la
ablación y de la adecuada preservación en el período de isquemia fría hasta
la reperfusión en el receptor. Necesitan también ser perfundidos con
soluciones de preservación a bajas temperaturas durante su transporte para
evitar alteraciones electrolíticas y ácido base del medio intracelular, las
alteraciones de toxicidad extracelular y el efecto deletéreo de los radicales
libres del oxígeno entre otras cosas. (5)
 Células: de páncreas (islotes de Langerhans), células madre de médula
ósea; obtenidas de sangre periférica o de sangre de cordón umbilical. Ciertos
tipos de cáncer, trastornos genéticos o sanguíneos, alteraciones del sistema
inmune mejoran notablemente con el empleo de células madre, que pueden
en general ser trasplantadas con una inyección. Ej.: niños con leucemia, se
destruyen los glóbulos blancos cancerígenos con quimioterapia y luego se
reemplazan con células madre del cordón umbilical. (5)
8
IV. TIPOS DE DONANTES

A. Donantes en muerte encefálica

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Muerte encefálica: cese irreversible en las funciones de todas las estructuras

intracraneales. Equivale a muerte. El concepto surge con la ventilación
mecánica, que puede mantener la fisiología del paciente activa pero el paciente
está muerto. Se identifica por unos parámetros clínicos, reflejos del tronco bulbar
y una prueba instrumental: doppler intracraneal y EEG. (6)

B. Donantes vivos

Requiere:

 Mayoría de edad, plenas facultades mentales y estado de salud. (6)

 Extracción compatible con la vida, función compensada por el organismo.
(7)
 Información, consentimiento libre, consciente y desinteresado. (6)
 Certificado médico por profesional ajeno a la unidad de trasplante. (6)
 El destino del órgano es un paciente determinado. Hay un tipo de
trasplante, el trasplante cruzado: cuando el donante potencial es
incompatible con el receptor, se busca otra pareja de donante-receptor que
tengan el mismo problema pero cuya compatibilidad sea válida para la
primera pareja y se intercambian los órganos. (6)
 Comité ético. (6)
 Autorización judicial. (6)
C. Donantes después de muerte cardiaca

El corazón se ha parado, hay 4 circunstancias diferentes que son las categorías

de Maastricht: (6)

 Tipo I: Muerto a la llegada, no RCP. Parada no presenciada, no nos vale

porque no sabemos cuánto lleva en parada ni cómo. (6)
 Tipo II: RCP infructuosa. No ha revivido pero se ha seguido con la RCP
para poder aprovechar sus órganos, España ha sido pionera en este tipo
de donación, ya que en países anglosajones se ve con mucha reticencia.
(6)
 Tipo III: retirada de medidas de soporte vital (ventilación mecánica) ante
9
pronóstico desfavorable. En España durante mucho tiempo no se hizo por
reticencias éticas, pero ya se ha hecho algunas veces de acuerdo con la
familia. (6)
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 Tipo IV: parada cardiorrespiratoria en paciente en muerte encefálica.

Tanto tipo II como III sufren estrés isquémica, los resultados de esos trasplantes
(generalmente pulmonares, hepáticos o renales) son menos buenos que los de
muerte encefálica. (6)

Tipo II: con autorización judicial se le pone cánula inguinal y un ECNO, que
calienta y oxigena la sangre haciendo como pulmón y corazón. Es como se
mantienen los pacientes de cirugía cardiaca. Se llama a la familia y suelen
autorizar el trasplante. (6)

En este caso suele haber mucha más aceptación de la familia que en el caso de
muerte encefálica porque hay más sensación de que se ha hecho todo lo posible
por salvar al paciente. (6)

Tipo III: documento de LTSV (limitación de tratamiento de soporte vital). La

retirada de medidas es un problema a tratar con la familia previa e independiente
al trasplante, no se deben mezclar ambos conceptos. (6)

Básicamente se les extuba en quirófano o cerca de reanimación y se testan la

saturación y demás. Se empieza a morir por estrés isquémico y hace parada.
Hay que esperar 5 minutos para determinar la muerte y entonces empiezan las
maniobras de preservación: meterle en ECNO o hacer una extracción rápida de
los órganos. (6)

10

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Figura 2. Trasplante efectuado de manera sistémica en la práctica clínica. Se indica el número de

trasplantes de órganos sólidos realizados en lis Estados Unidos en el 2011.

Imagen tomada de: Owen, J.A.A, Punt, J, Strandford, S.A. Kuby Inmunología. (7ma ed ed.). México:
McGraw-Hill Interamericana Editores, SA de C V; 2013

V. RECHAZO A LOS TRASPLANTES DE ÓRGANOS

Bases fisiológicas: inmunología del trasplante

En el organismo humano existen proteínas que son polimórficas, es decir que

presentan pequeñas diferencias en la secuencia de aminoácidos de unos
individuos a otros. Estas proteínas pueden ser reconocidas como extrañas por
el sistema inmunológico de otro individuo desencadenando una respuesta cuyo
objetivo es la eliminación de los elementos extraños. Las proteínas más
polimórficas son las del sistema HLA. (7)

La función fisiológica de las proteínas del sistema HLA está relacionada con la
presentación de los antígenos extraños al sistema inmunológico, son como las
11
“bandejas” en que son presentados los antígenos a los linfocitos T en la célula
presentadora de antígeno (APC). Existen muchos tipos de APC, pero los
principales son los macrófagos y las células dendríticas. (7)
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El sistema inmunitario consigue respuestas antígenas específicas gracias a que

dispone de receptores específicos, es decir con capacidad para distinguir unas
configuraciones peptídicas de otras, son los receptores de los linfocitos T (TCR)
y las inmunoglobulinas específicas (Ig). (7)

a. Reconocimiento alogénico

El trasplante de un órgano implica que el sistema inmunitario del receptor se

enfrentará a células vivas con moléculas HLA distintas de las suyas propias y
por tanto susceptibles de ser reconocidas como extrañas. El reconocimiento
alogénico se produce probablemente en los ganglios linfáticos del receptor por
la migración de células dentríticas del donante. Este reconocimiento puede
realizarse por tres vías diferentes: (7)(8)

 Las moléculas del sistema HLA del donante, debido a su función de moléculas
presentadoras de péptidos extraños, pueden ser reconocidas directamente
sobre las APC del donante, mediante el llamado reconocimiento directo, que
no precisa procesamiento del antígeno. En estas circunstancias podría
decirse que el TCR confunde a la molécula HLA extraña con una molécula
propia, presentando un péptido extraño (Figura 3). Este mecanismo directo
determina que el número de linfocitos T que reconocen a un aloantígeno sea
aproximadamente 100 veces mayor que el que reconoce a un antígeno no
alogénico. (7)(8)

 Las moléculas HLA del donante pueden ser procesadas por las APC del
receptor, estas células las fraccionan en péptidos igual que a otros antígenos
bacterianos y los presentan como péptidos extraños en el seno del HLA
propio, es lo que se llama reconocimiento indirecto. Inicialmente se consideró
al reconocimiento indirecto poco importante en el trasplante, datos más
recientes indican que es casi tan importante como el directo. (7)(8)

 Un último mecanismo de trascendencia aún poco conocida es el

reconocimiento por KIR. Las células NK (natural Killer) y CTL (cytotoxic T 12
lymhocytes) poseen unos receptores llamados KIR (killer Inhibitory Receptor)

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que inhiben la actividad citotóxica. Estos receptores reconocen en la célula

diana el polimorfismo HLA. (7)(8)

Figura 3. . Reconocimiento alogénico.

Imagen tomada de: Aumente M. Trasplante. Sociedad Española de farmacia Hospitalaria: Biblioteca
virtual. cap. 23 pag. 563-1600

b. Mecanismo del rechazo

El reconocimiento alogénico induce la activación de diferentes tipos celulares,

entre ellos: (8)(9)

 Los linfocitos T colaboradores o TH1, que secretan mayoritariamente IL-2 e

IFNγ. Son los primeros en activarse en la respuesta alogénica, facilitan la
expansión clonal y la respuesta inflamatoria. (7)(9)
 Los linfocitos T colaboradores o TH2, que secretan mayoritariamente IL-4, IL-
5, IL-6 e IL-10. Son de activación más tardía. Colaboran en la producción de
Ig. (7)(9)
 Los linfocitos T citotóxicos (CTL), generalmente CD8 pero también CD4, con 13

actividad citolítica mediada por TCR, que matan a otras células por
mecanismos que implican la fragmentación del ADN. (7)(9)

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 Y en ocasiones, los linfocitos B aloantígenos específicos que producen Ig.

(7)(9)

La respuesta desencadenada por los antígenos HLA tiene dos componentes: el

celular y el humoral. La respuesta celular ocurre casi siempre, es difícil de
monitorizar y relativamente sensible a los inmunosupresores clásicos. La
respuesta humoral, por el contrario, sólo es evidenciable en aproximadamente
en una cuarta parte de los receptores, es fácilmente monitorizable in vitro,
especialmente pretrasplante, y se inhibe poco por los inmunosupresores
clásicos. (7)(9)

 Componente celular:

El órgano injertado puede verse atacado por tres tipos de mecanismos

celulares:

1. Linfocitos T citotóxicos específicos (CTL): pueden ser CD8 o CD4. Su

mecanismo básico de reconocimiento es el TCR. Inducen la
fragmentación del ADN y la apoptosis de la célula diana. (7)(9)
2. Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC): en presencia
de anticuerpos, las células con receptores para la Fc de las Ig, los pueden
utilizar como elementos de reconocimiento, provocando la lisis de la célula
diana por un mecanismo independiente del complemento. (7)(9)
3. Actividad citotóxica natural o NK: las células NK, al detectar mediante sus
receptores la ausencia de determinadas secuencias de aminoácidos en
los antígenos HLA de las células del donante, podrían desencadenar su
actividad citotóxica natural. (7)(9)

 Componente humoral:

Cuando el sistema inmunitario de un individuo entra en contacto con los

antígenos HLA de otro individuo, por embarazo, transfusión o trasplante, el
receptor desencadena en un 25% de los casos, una respuesta con producción
de anticuerpos. Es posible que la capacidad de producir anticuerpos esté 14

relacionada con las señales accesorias que acompañan a la presentación

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antigénica a los linfocitos T colaboradores o a los linfocitos B. También se ha

asociado al predominio del reconocimiento directo sobre el indirecto. (7)(9)

La existencia en el receptor de anticuerpos capaces de reaccionar contra el

donante en el momento del trasplante determina la aparición del rechazo
hiperágudo, en el que se acumulan polimorfonucleares y en el que
posiblemente interviene el fenómeno de citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos (ADCC). (7)(9)

c. Mecanismo de tolerancia

Se entiende por tolerancia la aceptación de un órgano alogénico en ausencia

de terapia inmunosupresora. La respuesta linfocitaria depende no solo de la
interacción del antígeno con el TCR, sino también de las señales accesorias
que recibe el linfocito T a través de la APC. Estas señales pueden determinar
que el linfocito T prolifere, muera por apoptosis o pase a un estado de anergia
clonal con incapacidad para responder al mismo antígeno en el futuro. (7)

El desarrollo de una respuesta eficaz por parte de los linfocitos T requiere que
su TCR reconozca al complejo HLA+péptido sobre la APC. Pero la señal
mediadapor el TCR por sí sola no es suficiente para desencadenar una
respuesta, es preciso que el linfocito reciba una segunda señal, generalmente
a través del CD28. Sólo la simultaneidad de ambas señales, TCR y CD28,
activa en los linfocitos los genes que codifican los factores de crecimiento de
los linfocitos T, cuyo principal representante es la IL-2 (Figura 4). La señal
CD28 es necesaria para la activación del linfocito T y su ausencia determina
que este se vuelva anérgico. (7)

Los ligandos con capacidad de activar la vía CD28 son CD80 y CD86, el CD80
está constitutivamente expresado en las células dentríticas. La expresión de
CD80 y CD86 es variable y puede incrementarse gracias a la señal
proporcionada por la interacción de CD40 y CD40L. Datos más recientes
apuntan que la señal CD40-CD40L es fundamental en la generación de
células citotóxicas (CTL). CD4 y CD8 son correceptores que interaccionan con 15
zonas no polimórficas de HLA-II y HLA-I, respectivamente. Esta interacción
estabiliza la unión intercelular (Figura 4). Numerosos modelos de tolerancia

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se basan en la interferencia de las señales accesorias, concretamente CD28-

CD80, CD40-CD40L y CD40-HLA-II, bien sea con anticuerpos monoclonales
o moléculas híbridas que las bloquean (CTLA4-Ig). (7)

Figura 4. Señales accesorias que cooperan con la señal proporcionada por el receptor T específico (TCR)

Imagen tomada de: Aumente M. Trasplante. Sociedad Española de farmacia Hospitalaria: Biblioteca
virtual. cap. 23 pag. 563-1600

Existe un cierto acuerdo sobre el hecho de que, en ausencia de

inmunosupresión, el rechazo del órgano trasplantado es mediado por
mecanismos que suponen la secreción de IL-2 e IFNγ, es decir, interleucinas
características de una respuesta TH1 o inflamatoria. Sin embargo, utilizando
ratones Knock-out (incapaces de secretar determinadas interleucinas) se ha
demostrado que en ausencia de IL-2, se produce un retraso pero no una
ausencia de rechazo y que la tolerancia no puede producirse en completa
ausencia de IL-2. Para la apoptosis se requiere algo de IL-2. Paradójicamente la
IL-2 es considerada un “factor de crecimiento” del linfocito T, pero también un 16
“factor de muerte”. La importancia de este hecho es la posibilidad de que los
nuevos inmunosupresores, sirolimus y micofenolato de mofetilo que actúan

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después de que se haya producido la activación de la célula T y secreción de IL-

2, puedan tener resultados a largo plazo mejores que la ciclosporina o el
tacrolimus que actúan antes en el ciclo célular. (7)

VI. PATRONES Y MECANISMO DE RECHAZO DEL ALOINJERTO

En los trasplantes, el rechazo

de aloinjertos es mediado por
Linfocitos T CD4+ y CD8+
alorreactivos, además de los
conocidos aloanticuerpos.
Éstos utilizan diversos
mecanismos y juntos pueden
actuar de manera sinérgica.
(10) Se ha considerado que
la respuesta T es el principal
mecanismo de rechazo. (11)

Las mejoras en
inmunodepresión, que
actúan directa y

Imagen tomada de: Pekman M.

Inmunología básica y clínica. 2° ed.
España: Elseiver, 2011

principalmente sobre los linfocitos T, determinan que en la actualidad un

porcentaje elevado de los episodios de rechazo identificados sean mediados por
los Ac anti-HLA, generalmente aparecidos en el postrasplante. (11)

El rechazo puede clasificarse por su cronología en hiperagudo, agudo y crónico.

Y por su mecanismo en rechazo mediado por Ac (AMR, antibody mediated
rejection) y rechazo mediado por linfocitos T (TCMR, T-cell mediated rejection).
(11) 17

A. Rechazo hiperágudo
 Oclusión trombótica de los vasos que irrigan al injerto. (10)
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 Comienza a pocos minutos hasta horas después de que se anastomosen

los vasos sanguíneos. (10)

 Es un rechazo mediado por Ac anti-HLA citotóxicos preexistentes en el

momento del implante. (11) Se unen con antígenos endoteliales del
donante activando el Complemento, los cuales, inducen varios cambios en
el endotelio del injerto (lesión endotelial), exponiendo proteínas de
membrana basal que activan a las plaquetas (FvW, adhesión y agregación
de plaquetas), promoviendo una trombosis y la oclusión vascular,
quedando el órgano injertado con una lesión isquémica irreversible. (10)

 Además de los anticuerpos y el complemento, un abundante infiltrado de

leucocitos y PMN caracteriza el rechazo hiperágudo. (12)

 Una vez desencadenado, este rechazo es muy poco sensible a ningún

tipo de tratamiento y en ocasiones obliga a extraer el injerto. (11)

 En los primeros días del trasplante, el rechazo hiperágudo está mediado a

menudo por aloanticuerpos IgM preexistentes. En la actualidad, está
mediado habitualmente por anticuerpos IgG dirigidos contra aloantígenos
proteínicos, como moléculas del MHC del donante o contra aloantígenos
proteínicos peor definidos expresados en células endoteliales vasculares.
(10)
 Estos anticuerpos surgen por una exposición anterior a aloantígenos,
trasfusión sanguínea, trasplante anterior o múltiples embarazos. Si la
cantidad es baja, el rechazo hiperágudo se hace lento por varios días. (10)
 El mecanismo de resistencia al rechazo hiperágudo se ha llamado
acomodación. (10)

18

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Cuadro tomada de: Pekman M.

Inmunología básica y clínica. 2° ed.
España: Elseiver, 2011

Los anti-HLA son detectables

en el pretrasplante mediante
una prueba de laboratorio
denominada prueba cruzada
linfocitaria (crossmatch).
Gracias a esta posibilidad de
prevenirlo, el rechazo
hiperágudo es actualmente
muy poco frecuente. El riñón
es especialmente sensible a este rechazo, pero también lo son corazón, pulmón
y páncreas. Sólo el hígado parece relativamente resistente al rechazo
hiperágudo. (11)

B. Rechazo agudo

 Proceso de lesión del parénquima del injerto y de los vasos sanguíneos

mediado por los linfocitos T y los anticuerpos alorreactivos. (10)
 Comienza varios días o semanas después del trasplante. (10)
 Una forma acelerada de este rechazo agudo es el que se produce a los 1-
5 días postrasplante y que probablemente esta mediado por los linfocitos
T sensibilizados previamente a los aloantígenos (p. ej., a través de
transfusiones 0 un embarazo). (12)
 Se requiere un tiempo para la generación de LTh alorreactivos y
anticuerpos a partir de LT vírgenes o de memoria, en respuesta al injerto.
(10)
 Pueden llegar a producirse hasta años después del trasplante, si la
inmunosupresión se reduce por cualquier razón. (10)
 Existen dos grupos: Celular y Humoral. (10)
19
Rechazo Agudo Celular

Principal mecanismo de rechazo agudo. Ocasiona muerte de células del

injerto por los LT CTx. Histopatológicamente se caracteriza por infiltrados
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de linfocitos (LTCTx CD8+) que invaden y destruyen componentes del

injerto. De hecho la presencia de ARNm que codifican proteínas
específicas del CTL (Ejm: perforina y granzima B) se usa a veces como
indicador específico y sensible del rechazo clínico agudo. La endotelitis o
la arteritis de la íntima en las arterias de tamaño medio también se
producen en un estado temprano de rechazo agudo y son indicativas del
rechazo grave, que, si no se trata, dará lugar, con probabilidad, a un
fracaso agudo del injerto. Los linfocitos T CD8+ y CD4+ pueden contribuir
a la lesión endotelial. (10)

Rechazo Agudo Humoral

Los aloanticuerpos producen un rechazo agudo al unirse a los

aloantígenos, sobre todo a moléculas de HLA situadas en las células
endoteliales vasculares, lo que provoca una lesión endotelial y una
trombosis intravascular que da lugar a la destrucción del injerto. La
principal característica histológica de esta forma de rechazo agudo es la
necrosis transparietal de las paredes vasculares con inflamación aguda,
que es diferente de la oclusión trombótica sin necrosis de la pared vascular
que se observa en el rechazo hiperágudo. La identificación
inmunohistoquímicos del fragmento del complemento C4d en los capilares
de los aloinjertos renales se usa en la clínica como un indicador de la
activación de la vía clásica del complemento y del rechazo humoral. (10)
 La estrategia terapéutica en el rechazo agudo se basa en la
inmunosupresión.(12)

C. Rechazo crónico

 Es la causa principal de la pérdida del trasplante de órganos

vascularizados a largo plazo, aunque su fisiopatología no es bien
conocida. (12)
 Aparece de forma insidiosa durante meses o años, y puede o no estar
precedido de episodios de rechazo agudo. (10)
20
 La infiltración celular no es una característica importante del rechazo
crónico, aunque se considera que los macrófagos desempeñan un
importante papel a través de la liberación de citocinas (IL-1, IL-6 Y TNF-a).
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Las moléculas de adhesión están reguladas al alza en las células

endoteliales. (12)
 No se dispone de pruebas que puedan predecir el desarrollo de rechazo
cronico ni fármacos que puedan controlarlo 0 revertirlo. (12)
 Se asocia a diferentes cambios hisopatológicos: Riñón y Corazón (oclusión
vascular y fibrosis intersticial), Pulmón (bronquiolitis obliterante), Hígado
(conductos biliares fibróticos y no funcionales). (10)

Valvulopatía del injerto: Lesión dominante del rechazo crónico en los

injertos vascularizados. Consta de una oclusión arterial originada por
proliferación de las células musculares lisas de la íntima y una fulminante
lesión isquémica. Vasculopatía o arteriosclerosis acelerada del injerto, se
observa con frecuencia en aloinjertos cardíaco o renales fallidos. Suele
aparecer entre los 6 meses a un año del trasplante. Mecanismos probables
son: Activación de LT alorreactivos, Secreción de citosinas que estimulan
proliferación de células vasculares endoteliales o musculares lisas,
Reparación con fibrosis, Consecuencias de la isquemia perioperatoria
(efecto tóxico de inmunosupresores o infecciones). A medida que se
progresan las lesiones arteriales de la arterioesclerosis del injerto, el flujo
sanguíneo del parénquima del injerto se ve reducido y el parénquima es
sustituido lentamente por tejido fibroso no funcional. Este proceso lleva a
una insuficiencia cardíaca congestiva o a arritmias en los pacientes con
trasplantes cardíacos o una pérdida de la función de los glomérulos y un
fracaso renal isquémico en los pacientes con un trasplante renal. (10)

VII. TRANSFUSION SANGUINEA Y ANTIGENOS DE LOS GRUPOS

SANGUINEOS ABO Y Rh

A. Transfusión sanguínea

La transfusión sanguínea es una forma de trasplante en la que sangre completa

o células sanguíneas de lino o más sujetos se transfieren por vía intravenosa a
la circulación de otro individuo. Las transfusiones sanguíneas se realizan más a
21
menudo para reponer la sangre perdida por hemorragia o para corregir defectos
causados por una producción inadecuada de células sanguíneas. La principal

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barrera para el éxito de las transfusiones sanguíneas es la respuesta inmunitaria

a las moléculas de la superficie celular que difieren entre los sujetos. (8)

B. Grupos sanguíneos

Los grupos sanguíneos son caracteres hereditarios que se expresan en la

membrana de los hematíes como Ag que son reconocidos por alo-Ac
específicos. Los grupos sanguíneos no son exclusivos de los hematíes, pues
también pueden expresarse en las células de otros tejidos. Desde el punto de
vista bioquímico, los grupos sanguíneos pueden ser proteínas, glucoproteínas,
en las que el alo-Ac reconoce la porción proteica o la glucídica, o glucolípidos,
en los que el alo-Ac reconoce la porción glucídica. Los grupos sanguíneos son
importantes en la transfusión y en el trasplante de órganos y tejidos. También
están involucrados en algunos procesos patológicos como la enfermedad
hemolítica del recién nacido y la púrpura neonatal aloinmune. (13)

a. Sistema ABO

Es el sistema de grupo sanguíneo más importante en la transfusión de sangre

y en el trasplante de órganos sólidos. (13)

Los principales grupos sanguíneos de este sistema son: A, B, AB y O. (14)

En términos de los antígenos presentes sobre la superfi cie de los eritrocitos,

una persona puede ser tipo A (con sólo antígenos A), tipo B (con sólo
antígenos B), tipo AB (con antígenos tanto A como B), o tipo O (sin antígenos
A y B). El tipo de sangre de cada persona A, B u O denota los antígenos
presentes en la superficie del eritrocito, que son los productos de los genes
(situados en el cromosoma número 9) que codifican para estos antígenos. (15)
Antígenos del sistema ABO

Los antígenos ABO son glúcidos unidos a proteínas y lípidos de la

superficie celular que sintetizan enzimas glucosiltransferasa polimórficas,
cuya actividad varía en función del alelo heredado. Los antígenos ABO
fueron el primer sistema de aloantígenos que se definió en los mamíferos. 22
Todos los sujetos normales sintetizan un glucano central común, que está
unido, sobre todo, a proteínas de la membrana plasmática. (8)

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La mayoría de los sujetos poseen una fucosiltransferasa que añade una

fucosa a un azúcar no terminal del glucano central, y el glucano fucosilado
se llama antígeno H. (8)
 Los sujetos homocigotos para el alelo O no pueden añadir azúcares
terminales al antígeno H y expresan solo el antígeno H. (8)
 Por el contrario, los sujetos que poseen un alelo A (homocigotos AA,
heterocigotos AO o heterocigotos AB) forman el antígeno A al añadir una
N-acetilgalactosamina terminal a algunos de sus antígenos H. (8)
 Los sujetos que expresan un alelo B (homocigotos BB, heterocigotos BO
o heterocigotos AB) forman el antígeno B añadiendo una galactosa
terminal a algunos de sus antígenos H. (8)
 Los heterocigotos AB forman antígenos A y B a partir de algunos de sus
antígenos H. (8)
La terminología se ha simplificado, de manera que se dice que:
1. los sujetos OO tienen el tipo sanguíneo O. (8)
2. los sujetos AA y AO el tipo sanguíneo A. (8)
3. los sujetos BB y BO el tipo sanguíneo B. (8)
4. los sujetos AB el tipo sanguíneo AB. (8)

Cada persona hereda dos genes (uno a partir de cada progenitor) que controlan
la producción de los antígenos ABO. Los genes que codifican para los antígenos
A o B son dominantes para el gen que codifica para O. El gen O es recesivo,
simplemente porque no codifica para los antígenos eritrocitos A o B. (15)

El sistema inmunitario muestra tolerancia a sus propios antígenos eritrocíticos;

por ejemplo, las personas tipo A no producen anticuerpos anti-A. Aun así y de
manera sorprendente producen anticuerpos contra el antígeno B; por el
contrario, las personas con tipo sanguíneo B sintetizan anticuerpos contra el
antígeno A. (15)

23

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Cuadro 3. El sistema ABO de antígenos eritrocíticos.

Cuadro tomada de: Abbas K, Inmunología celular y molecular.8va ed.España: ELSEVIER;2015

Los Ag del sistema ABO se expresan constitucionalmente en la membrana del

hematíe y de las células epiteliales y endoteliales de muchos órganos y tejidos.
(15)
La expresión de los Ag del sistema ABO está controlada desde tres loci genéticos
distintos: el gen ABO, localizado en el cromosoma 9, y los genes FUT1 (H/h) y
FUT2 (Se/se), localizados en el cromosoma 19. (13) En la práctica cotidiana
suele decirse que una persona es de grupo A,B o AB según el Ag que exprese
en los hematíes. A las personas que no expresan ni el A ni el B se les asigna el
grupo O. (15)

24
Cuadro 4. Antígenos del grupo sanguíneo.

A. Los antígenos de grupo sanguíneo son estructuras glucídícas añadidas a las proteínas de superficie celular
por la acción de glucosiltransferasas.

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B. Se producen diferentes antígenos del grupo sanguíneo mediante la adición de diferentes azúcares por
diferentes glucosiltransferasas heredadas. Los sujetos que expresan un antígeno particular de grupo
sanguíneo toleran ese antígeno pero producen anticuerpos naturales que reaccionan con otros antígenos de
grupo sanguíneo.

Cuadro tomada de: Abbas K, Inmunologia celular y molecular.8va ed.España: ELSEVIER; 2015.

b. Sistema Rh

El sistema Rh es el segundo en importancia debido a que el Ag principal de este

sistema (RhD) es altamente inmunógeno, por lo que ha de tenerse siempre en
cuenta en la transfusión de sangre.(13)

Antígenos del sistema Rh

Se han descrito más de 40 Ag del sistema Rh, aunque sólo algunos de

ellos tienen interés clínico, compuesto sobre todo por los antígenos C, D
y E, A diferencia de los antígenos ABO, el sistema Rh no se ha detectado
en elementos distintos a los eritrocitos. (13)(16)

El sistema Rh está codificado por dos genes, el RHD y el RHCE, situados

en el brazo corto del cromosoma 1 muy próximos entre sí y que se
heredan en bloque en forma de haplotipos. (13)(16)

El Ag D es el más importante del sistema Rh y permite clasificar a las

personas en dos grupos: Rh+ y Rh–. Si este antígeno está presente en
los eritrocitos de una persona, la persona es Rh positivo; si está ausente,
la persona es Rh negativo. El estado Rh positivo es con mucho el más
común (p. ej., con una frecuencia de 85% en la población caucásica).
(13)(15)

El antígeno D es, por mucho, el componente más antigénico y el término

Rh-positivo como se usa, significa que el individuo tiene aglutinógeno D.
(16) El 80% de las personas Rh− producirán un Ac anti-D tras la
exposición a sangre Rh+ por transfusión o embarazo. El Ac anti-D es
importante porque puede causar reacciones transfusionales hemolíticas y
enfermedad hemolítica del recién nacido. .(13)El factor Rh tiene particular 25
importancia cuando las madres Rh negativo dan a luz lactantes Rh
positivo. Las sangres fetal y materna normalmente se mantienen

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separadas por la placenta, de modo que la madre Rh negativo por lo

general no queda expuesta al antígeno Rh del feto durante el embarazo.
De cualquier modo, en el momento del parto, puede ocurrir un grado
variable de exposición, y el sistema inmunitario de la madre puede quedar
sensibilizado y producir anticuerpos contra el antígeno Rh. Sin embargo,
no siempre ocurre esto, porque la exposición puede ser mínima, y porque
la sensibilidad de las mujeres Rh negativo al factor Rh es variable. Si la
mujer produce anticuerpos contra el factor Rh, estos anticuerpos podrían
cruzar la placenta en embarazos subsiguientes y causar hemólisis de los
eritrocitos Rh positivo del feto; por ende, el lactante podría nacer anémico,
con una afección llamada eritroblastosis fetal, o enfermedad hemolítica
del recién nacido.(15)

Los Ag E, C, e y c son mucho menos inmunógenos que el D y no suelen

tenerse en cuenta para la transfusión, a no ser que el paciente ya esté
inmunizado y posea el alo-Ac correspondiente. Todos ellos pueden causar
enfermedad hemolítica del recién nacido. (13)

C. Reacciones de transfusión
Antes de administrar transfusiones, se realiza una prueba de
compatibilidad cruzada mayor al mezclar suero del receptor con eritrocitos
del donador. Si los tipos no coinciden si el donador es tipo A, por ejemplo,
y el receptor es tipo B, los anticuerpos del receptor atacan los eritrocitos
del donador y forman puentes que hacen que las células se amontonen,
o se aglutinen. Los errores de transfusión que dan por resultado esa
aglutinación pueden llevar a bloqueo de vasos sanguíneos de pequeño
calibre y causar hemólisis (rotura de eritrocitos), que puede dañar los
riñones y otros órganos. En emergencias, se ha administrado sangre tipo
O a personas que son tipo A, B, AB u O. Dado que los eritrocitos tipo O
carecen de antígenos A y B, los anticuerpos del receptor no pueden
causar aglutinación de los eritrocitos del donador; por ende, el tipo O es
un donador universal pero sólo en tanto el volumen de plasma donado 26
sea pequeño, puesto que el plasma de una persona tipo O aglutinaría
eritrocitos tipo A, tipo B y tipo AB. De igual modo, las personas AB son

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receptores universales porque carecen de anticuerpos anti-A y anti-B y,

así, no pueden aglutinar eritrocitos donados. (15)

Figura 6. Reaccioón de aglutinación. Las personas con sangre tipo A tienen antigenos tipo Asobre
sus eritrocitos, y anticuerpos en su plasma contra antigenos tipo B. Las personas con sangre tipo B sobre
eritrocitos y anticuerpos en su plasma contra el antigeno tipo A. Por ende, si si eritrocitos de un tipo de
sangre se mezcla con anticuerpos provenientes del plasma del otro de sangre, ocurre una reacción de
agluitnación en la cual los eritrocitos se pegan unos a otros debido a union antigeno-ancuerpo.

Imagen tomada de: Fox S. fisiología humana. 13ª ed. España,Editorial MCGRAW-HILL;2013.

VIII. TRASPLANTE DE CELULA TRONCAL HEMATOPOYÉTICA

El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) es un tratamiento eficaz

para enfermedades hematológicas graves, tanto congénitas como adquiridas. El
objetivo del TPH es doble, por una parte el regenerar una hematopoyesis que ha
sido eliminada por la administración al paciente de fármacos citotóxicos o
radiaciones ionizantes, y por otra, el implantar en el paciente el sistema
inmunológico del donante, el cual tendrá capacidad de reconocer y de atacar las
células malignas del paciente. La fuente clásica de los progenitores
hematopoyéticos (PH) para el trasplante es la medula ósea, pero no es la única:
(13)
También se emplean para este fin la sangre periférica o la sangre de cordón
umbilical. De ahí que el termino genérico ≪trasplante de progenitores
27
hematopoyéticos≫ (TPH) sea preferible al de trasplante de medula ósea. De
hecho, el 80% de los TPH se efectúa ahora con los PH de la sangre periférica.
Las dos razones fundamentales para este cambio son, por una parte, que de la
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sangre periférica se obtiene un gran número de estos progenitores de una forma

mejor tolerada por el donante y, por otra, la rapidez con la que se recupera la
hematopoyesis después del trasplante. La morbimortalidad del TPH ha
disminuido en los últimos años gracias al empleo de los PH de sangre periférica,
a un mejor conocimiento del sistema de histocompatibilidad, al desarrollo de la
terapia antiinfecciosa, al soporte hemoterapico y a la adecuación de la intensidad
del régimen del acondicionamiento a las características del paciente. Cada año
se efectúan mas trasplantes de PH que el año anterior, y se estima en unos
60000 TPH anuales en el mundo, de los cuales el 60% son autogenicos (el
donante de los PH es el propio paciente) y el 40% son alogenicos. La sangre
periférica es la fuente de PH en el 95% de los trasplantes autogenicos y en el
75% de los alogenicos. (13)

Un trasplante de células troncales hematopoyéticas se da en casos de:

El trasplante de células hematopoyéticas se utiliza a menudo en la clínica para
el tratamiento de las leucemias y trastornos preleucémicos. (8)
Es el único tratamiento curativo de algunas de estas enfermedades incluidas la
leucemia linfocítica crónica y leucemia mielocitica crónica. (8)
Cura las neoplasias hematopoyéticas es el efecto de injerto contra el tumor, en
el que el sistema inmunitario donante reconstituido reconoce las células
tumorales residuales como extrañas y las destruye. (8)
También se usa en enfermedades causadas por mutaciones heredas de los
genes que afectan solo a las células derivadas de las células troncales
hematopoyéticas, como los linfocitos o eritrocitos, ejemplo la deficiencia de
adenosina desaminasa, mutaciones de la hemoglobina como talasemia beta
mayor y anemia falciforme. (8)

Pasos para decidir la realización de un TCPH

1. Selección del receptor. (17)

2. Estudio de la pareja donante-receptor. Estudio de compatibilidad HLA y
otros estudios necesarios pretrasplante. (17) 28
3. Determinar el tipo de trasplante y la fuente de CPH. (17)
4. Determinar el régimen de acondicionamiento a utilizar. (17)

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5. Ejecución del trasplante. (17)

6. Seguimiento del paciente trasplantado. (17)

Antes del trasplante:

Al receptor se le trata antes del trasplante para eliminar las células de la médula
ósea y dejar un nicho para las células troncales transferidas. Después del
trasplante, las células troncales repueblan la médula ósea del receptor y se
diferencian en todas las líneas hematopoyéticas. (8)

Fases del trasplante

1.- Obtención de progenitores de médula ósea para autotrasplante.- Los

riesgos asociados a la recolección de médula ósea son raros y están vinculados
a aquellos relacionados con la anestesia. El paciente requiere una valoración del
riesgo quirúrgico, como la que se realiza a pacientes que van a ser sometidos a
cirugía programada, justamente el ambiente quirúrgico estéril es el área en
donde se realiza el procedimiento; requiriendo anestesia general, aunque
también se han descrito técnicas con anestesia raquídea. Aproximadamente se
recolecta de 10 a 15ml/Kg peso del paciente, lo cual corresponde al 5% del total
de médula ósea, La médula obtenida es transferida a un recipiente con
anticoagulante en solución salina. Después de que la médula ósea ha sido
recolectada, la suspensión celular es filtrada a través de un sistema de
fenestrado, a fin de remover los agregados, partículas de grasa y fragmentos
óseos. Posteriormente, la preparación celular es transferida al laboratorio de
criobiología. (18)

2. Criopreservación y almacenamiento de médula Ósea ó CPSP.- Las

técnicas de criobiología, han permitido guardar por períodos prolongados
inóculos o injertos viables con capacidad de reconstitución hematopoyética. Una
vez obtenida la suspensión de médula ósea o CPSP en bolsas se agrega la
misma una sustancia con poder criopreservable (evitan el daño celular por 29
congelamiento). (18)

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3. Descongelamiento y reinfusión.- Luego de completar el régimen de

condicionamiento, se espera un día o más para la reinfusión de la médula ósea
o de las CPSP. Previa la infusión del producto o inóculo descongelado, el
paciente deberá ser bien hidratado y pre-medicado con antihistamínicos para
reducir el riesgo de colapso vascular e hipotensión; esto puede resultar en la
liberación de histamina. (18)

Figura 7. Fases del trasplante

Imagen tomada de: Mariela A. Blum Maridueña, Alfonso J. Tafur Chang, Jorge W. Oliveros Alvear,
Cecilia Sandoval Carrasco & Rafael S. Cires Drouet, Trasplante de células hematopoyéticas. Revista
“Medicina” 2003:9(2)

El problema del rechazo de trasplante:

Las células troncales hematopoyéticas alógenas son rechazadas por un anfitrión
que sea incluso mínimamente inmunocompetente y, por tanto, hay que
emparejar cuidadosamente todos los loci del MHC en el donante y el receptor.
Los mecanismos del rechazo de las células de la médula ósea no se conocen
completamente, pero, además de los mecanismos inmunitarios adaptativos, las
células troncales hematopoyéticas pueden ser rechazadas por los linfocitos NK.
La resistencia híbrida se debe probablemente a los linfocitos NK del anfitrión,
que reaccionan contra los precursores de la médula ósea que carecen de 30
moléculas de la clase I del MHC expresadas por el anfitrión. Recuerde que,
normalmente, el reconocimiento de la clase 1 del MHC inhibe la activadón de los

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linfocitos NK y, si faltan estas moléculas propias del MHC, los linfocitos NK

quedan libres de su inhibición. (8)

IX. ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA ANFITRIÓN

El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TAPH) es la terapia de

elección para muchas enfermedades hematológicas malignas tanto en primera
línea como en posteriores. (19)

La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) constituye la principal

complicación del TAPH y presenta una elevada morbi-mortalidad, registrándose
datos de mortalidad que oscilan entre el 40 y el 60%.(20)

Es inducida y mantenida por las células inmunocompetentes del injerto, que

atacan especialmente epitelios y rápidamente proliferan en otros órganos como
el hígado, el tracto gastrointestinal y la piel. (21)

A. Clasificación

Históricamente se ha clasificado la EICH en función del tiempo de inicio post-

trasplante en forma aguda (EICHa), dentro de los primeros 100 días post-
trasplante, y en forma crónica (EICHc), a partir del día 100.En la actualidad, son
las manifestaciones clínicas las que determinan la clasificación de la entidad.
(21)

Definiciones:

Enfermedad aguda clásica. Manifestaciones clínicas de enfermedad aguda,

que se presentan dentro de los 100 primeros días tras la realización del
trasplante. (21)

Enfermedad aguda persistente o recurrente en el tiempo o aguda tardía.

Manifestaciones clínicas de enfermedad aguda que se presentan posterior a los
100 primeros días tras la realización del alotrasplante. (21)

Enfermedad crónica clásica. Manifestaciones de enfermedad crónica, sin 31

importar el tiempo de presentación. (21)

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Síndrome overlap: Se presentan al mismo tiempo manifestaciones de

enfermedad aguda y de enfermedad crónica, sin importar el tiempo de evolución.
(21)

B. Patogénesis

El requisito para que la entidad se presente es que las células del injerto sean
inmunocompetentes y que el lecho receptor del injerto presente
inmunosupresión como previamente se citó. (21)

Las células nucleadas del receptor expresan en su superficie antígenos propios,

que son presentados por las células profesionales presentadoras de antígenos
del tejido receptor, a los linfocitos T CD4 del injerto, los cuales al no reconocerlos
como propios, desarrollan una diferenciación TH1, que lleva a la expansión
clonan de células T alorreactivos. Esto es seguido de la generación de citocinas
inflamatorias y citotóxicas, de la activación de células TCD8 citotóxicas que por
medio de FAS-FASL, perforinas y granzimas conducen a la apoptosis y lisis de
células epiteliales. (21)

Durante la enfermedad aguda se presenta apoptosis y necrosis en el tejido y

durante la crónica se desarrolla un proceso inflamatorio y fibrótico de manera
característica. (21)

Fisiopatología de la enfermedad aguda

Característicamente se han identificado tres fases de la enfermedad cutánea y,

algo similar, en el tracto gastrointestinal. (21)

Fase 1. Los regímenes condicionantes resultan en una injuria del queratinocito.

Secundario a esto se liberan metaloproteinasas y proteasas que activan
macrófagos, que liberan factor de necrosis tumoral alfa e IL-1, citocinas que
promueven la presentación antigénica por parte de las células dendríticas, pues
estimulan la expresión de moléculas coestimuladoras y aumenta los niveles de
complejo mayor de histocompatibilidad I y II que se expresan en las membranas
celulares. (21) 32

Fase 2. Tras la fase de liberación de antígenos y coestimulación, se da la

presentación de antígenos provenientes de los queratinocitos lesionados, por
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parte de las células dendríticas del huésped, a los linfocitos T CD4 del injerto.
Esto lleva a la activación y diferenciación de estas células y al desarrollo de una
respuesta predominantemente TH1. (21)

Fase 3. Tras la activación de los linfocitos T CD4 y la diferenciación TH1, se

presenta la expansión clonal de estas células, que liberan IL-2, factor de necrosis
tumoral alfa e interferón gamma, citocinas que activan más linfocitos T y
mantienen un ambiente proinflamatorio, respectivamente.1 Tras la interacción
entre el linfocito T y la célula dendrítica, esta produce IL-12 que podría activar a
linfocitos T CD8 citotóxicos del injerto, que causarían lisis y apoptosis prematura
del queratinocito por granzimas, perforinas y FAS-FAS ligando. (21)

También se considera que las células T reguladoras tienen importancia en esta

entidad, ya que los pacientes que presentan la enfermedad aguda tienen menor
cantidad de estas células en circulación que los que no presentan la enfermedad.
(21)

Fisiopatología de la enfermedad crónica

En la enfermedad crónica no hay tanta claridad de la fisiopatología como en la

aguda. (21)

La enfermedad crónica se daría inicialmente por una respuesta de tipo TH2, lo

que se evidencia por los niveles aumentados de IL-4, que es profibrótica, IL-5,
eosinofilos y factor transformador del crecimiento beta, que se encuentran en las
lesiones de la piel, propias de este tipo de enfermedad. (21)

C. Manifestaciones clínicas

Enfermedad aguda

En la piel, se caracteriza por la aparición de un exantema morbiliforme o

maculopapular que se instaura de manera súbita y que característicamente se
localiza en espalda y regiones laterales del cuello. Puede comprometer las
mucosas, especialmente las conjuntivas. (21)
33
Enfermedad crónica

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La enfermedad crónica se puede presentar como la progresión de la enfermedad

aguda, como una recurrencia de enfermedad tras un periodo de tiempo libre de
síntomas o de manera no relacionada con la enfermedad aguda. (21)

La poiquilodermia es el signo clásico de esta entidad y se observa especialmente

en el rostro, la parte lateral del cuello y el tronco. Puede haber xerosis,
prominencias foliculares similares a la queratosis pilar, ictiosis y lesiones
papuloescamosas. Puede haber lesiones similares a la pitiriasis rosada, al
eritema anular centrífugo y al lupus cutáneo, las cuales suelen presentarse antes
de que se manifiesten las lesiones clásicas de esta entidad. (21)

Dada la fisiopatología, el tratamiento de primera línea consiste en la

inmunosupresión con corticoides y ciclosporina con el objetivo de atenuar la
cascada proinflamatoria y la amplificación de linfocitos T activados. (20)

X. Estadísticas de trasplantes

Riñón

El total de trasplantes renales entre personas adultas y pediátricas fueron

18.597, que se realizaron en los EE.UU. en 2015, por encima de 17.388 en 2005;
30,3% de estos fueron trasplantes de donantes vivos. El aumento se debe a un
aumento en la donación de fallecidos, como el número de trasplantes de donante
vivo cayó. (22)

Hígado

En 2015, se llevaron a cabo un registro total de 7127 trasplantes de hígado adulto

en los Estados Unidos, incluyendo 6768 trasplantes de donantes fallecidos. (23)

Corazón

En 2015, se realizaron 2819 trasplantes de corazón en los Estados Unidos, 460

de las cuales estaban en receptores pediátricos, los receptores de 50 a 64 años
constituyeron la mayor proporción de receptores de trasplante de corazón. (24)
34

Pulmón

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En 2015, se realizaron 2072 trasplantes de pulmón en total en los Estados

Unidos, incluyendo adultos, pediátricos y los receptores de trasplantes de
órganos múltiples, la mayor cantidad en un solo año desde los trasplantes de
pulmón se han realizado. (25)

Páncreas

El número total de trasplantes de páncreas en los Estados Unidos, aunque

menor en comparación con la década pasada, se mantuvo estable durante los
últimos 2 años, 954 en 2014 y 947 en 2015. (26)

Los trasplantes de páncreas se redujeron drásticamente en los receptores de

edades mayores de 50 años, de 244 en 2014 para 185 en 2015. Trasplantes en
los receptores jóvenes (edad <35 años) aumentó de 252 en 2014 para 279 en
2015. (26)

XI. CONCLUSIÓN

 Una función fisiológica del sistema inmunitario es erradicar los tumores e

impedir su crecimiento.
 Los antígenos tumorales pueden ser productos de oncogenes o de genes
supresores de tumores, proteínas celulares mutadas que no contribuyen
al fenotipo maligno, moléculas con una estructura normal que se expresan
en exceso o que lo hacen de forma anómala, o productos de virus
oncógenos.
 El rechazo del tumor está mediado por linfocitos T citotóxicos (LTC) que
reconocen péptidos derivados de los antígenos tumorales. La inducción
de las respuestas de LTC contra antígenos tumorales a menudo implica
la ingestión de células tumorales o de sus antígenos por células
dendríticas y la presentación de los antígenos a los linfocitos T.
 Los tumores pueden evadir las respuestas inmunitarias perdiendo la
expresión de sus antígenos, dejando de expresar moléculas del complejo
principal de histocompatibilidad (CPH) o moléculas implicadas en el 35
procesamiento del antígeno, expresando ligandos para receptores

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inhibidores del linfocito T, e induciendo linfocitos T reguladores o la

secreción de citocinas que supriman las respuestas inmunitarias.
 Los trasplantes tisulares son rechazados por el sistema inmunitario y las
principales dianas antigénicas del rechazo son las moléculas del CPH.
 Los trasplantes de célula troncal hematopoyética desencadenan fuertes
reacciones de rechazo, conllevan un riesgo de enfermedad de injerto
contra huésped y a menudo llevan a una inmunodeficiencia temporal en
los receptores.

XII. REFERENCIA BIBLIOGRÁFICA

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