A biotransformação de medicamentos transforma substâncias lipossolúveis em mais hidrossolúveis para facilitar a excreção, ativando ou desativando fármacos. O citocromo P450 no fígado realiza reações de oxidação que podem produzir metabólitos ativos, inativos ou tóxicos, em fases de conversão química e conjugação. No entanto, existem variações entre indivíduos devido a alelos que dificultam prever respostas a medicamentos.
A biotransformação de medicamentos transforma substâncias lipossolúveis em mais hidrossolúveis para facilitar a excreção, ativando ou desativando fármacos. O citocromo P450 no fígado realiza reações de oxidação que podem produzir metabólitos ativos, inativos ou tóxicos, em fases de conversão química e conjugação. No entanto, existem variações entre indivíduos devido a alelos que dificultam prever respostas a medicamentos.
A biotransformação de medicamentos transforma substâncias lipossolúveis em mais hidrossolúveis para facilitar a excreção, ativando ou desativando fármacos. O citocromo P450 no fígado realiza reações de oxidação que podem produzir metabólitos ativos, inativos ou tóxicos, em fases de conversão química e conjugação. No entanto, existem variações entre indivíduos devido a alelos que dificultam prever respostas a medicamentos.
-Biotransformação do fármaco – Transformação de um fármaco
lipossolúvel em mais hidrossolúvel (obs – subistâncias hidrossolúveis podem sofrer biotransformação, mesmo não sendo necessário para excreção) Função – Término da ação do fármaco, facilitação da excreção e ativação de fármacos inativos/pró-fármacos (formação de metabólitos ativos ou tóxicos)
Resultado final – Depende da substância e da reação que ela sofre
no organismo Fases da transformação – Principalmente no CYP P450 Fase 1 (química) – Conversão do metabólito em mais polar (Oxidação, redução e hidrolise) Metabólito final – Mais ativo, menos ativo ou inativo Feito principalmente pelo CYT450 Fase 2 (sintética) – Conjugação (tentativa final de excreção da substancia) com metabólito endógeno Principal conjugação – Com ácido glicurônico (UDPGA) , aa, sulfato, acetil. Glicina ou glutamina (coenzima coA) Função mais voltada a excreção Glutationa – Proteção dos hepatócitos e de outras células contra lesões tóxicas. O produto da conjugação normalmente são os ácidos mercaptúricos Pode-se sofrer qualquer fase/ordem nas fases Muitas vezes a fase 1 pode dar o ‘’start’’ para fase 2. Nesse caso, uma fase 1 defeituosa... O medicamento poderá passar diversas vezes pelo fígado, podendo sofrer a biotransformação
-Citocromo P450 (CYP ou mono-oxigenases)
Reações, normalmente, ocorrem no sistema microssomal hepático no interior do retículo endoplasmático liso Causa oxidação, peroxidação ou redução Funções Primeira – Metabolização de substratos endógenos – Ácidos graxos saturados e insaturados, eicosanoides, esterol e esteroides, derivados de vit D3 e retinóides Segunda – Metabolização de substratos exógenos – Fármacos, poluentes ambientais e produtos naturais de plantas Terceira – Metabolismo de xenobióticos (substâncias estranhas ao indivíduo) Metabolitos tóxicos, teratogênicos.. Quarta – Indução enzimática e tolerância Indutível ou inibíveis – Depende da necessidade (de forma natural ou induzida pelo homem) Indução enzimática do P450 – Aumento do número de citocromos de uma dada isofamília Aumento no número de citocromos Aumento da função enzimática Diminioção o tempo/intensidade do efeito do fármaco que utiliza essa via Exemplo – Fenobarbital sódico (anticonvulcionante), barbitúricos (diminui ansiedade) e omeprazol (gastrite)
Heterogenicidade farmacogenética entre indivíduos (devido a
alelos) – Difícil de prever o efeito de um medicamento (acarretando falha na terapêutica ou mesmo efeitos tóxicos) Família CYP1 – Importante no metabolismo de xenobióticos (mutação leva a doenças) Isoformas – Formas múltiplas de uma mesma enzima, que catalisam o mesmo tipo de reação (oxidação), porém com substratos/fármacos diferentes Diferem na distribuição pelo organismo e regulação de sua atividade, com diferentes inibidores, indutores e fármacos marcadores (determinação da atividade da isoforma) Ex – Glicoquinase (hepática) e hexoquinase (músculo) transformam a glicose em glicose-6-fosfato. Diferenças de afinidade (com a hexoquinase +)