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Estas sustancias producen una gran variedad de efectos, que incluyen la sedación, el sueño, disminución
de la ansiedad, relajación muscular esquelética, amnesia (olvido de situaciones a partir de la administración
de la sustancia) y actividad anticonvulsiva.
A pesar de que todas las benzodiacepinas (BDZ) tienen acciones similares, existen diferencias en la
selectividad con la que cada una de ellas produce alguno de los efectos anteriormente mencionados.
1
Su uso clínico varía según la estructura de la benzodiacepina, siendo la
R
9 R
2
naturaleza de los grupos R en la posición 1, 2, 5 y 7, las variables
1
8 2 fundamentales que caracterizan al fármaco en cuestión.
3
3 Sin embargo la profundidad de los efectos, depende de la dosis, a medida que
R 7 N4
6 5 ésta aumenta, van apareciendo signos de sedación, sueño y hasta coma.
4
R La primera molécula preparada de este tipo fue el Clordiacepóxido en 1934 por
Henrik Leo Stembach, pero debido a la segunda Guerra Mundial, recién fue
introducida en la práctica médica en los años cincuenta.
Estructura fundamental
de
las benzodiacepinas
En los años 60 el mismo Stembach, inició en la empresa farmacéutica Hofmann-La Roche, el preparado de
las benzodiacepinas, originando así el vertiginoso desarrollo de los considerados “tranquilizantes menores”.
Desde un punto de vista químico, las benzodiacepinas se pueden dividir en dos grupos: las 1,4-
benzodiacepinas simples (como el diacepam) y las 1,4-benzodiacepinas heterocíclicas (como el
alprazolam). En la actualidad, se han sintetizado una gran cantidad de BDZ, de los cuales se han probado
un buen número y tan sólo un poco de ellas se encuentra en uso clínico.
Su extraordinaria popularidad se basa en su capacidad para reducir la ansiedad (definida como angustia en
ausencia de un objeto real que la produzca directamente) sin interferir demasiado con otras funciones
ligadas al estado de consciencia.
Sin embargo, todas las BDZ tienen efectos sedantes e hipnóticos, propiedades que han hecho que se las
utilice ampliamente en lugar de los barbitúricos. Varias de ellas también se usan, por periodos breves, como
relajantes musculares.
Para una mayor utilidad terapéutica, las benzodiacepinas se clasifican de acuerdo con la semivida de
eliminación plasmática y la potencia farmacológica de los mismos.
Así, mencionaremos en este trabajo, que tiene por objetivo fundamental la síntesis química de los hipnóticos
y sedantes, una clasificación de las BDZ, en base a la semivida de eliminación plasmática, dejando para la
literatura especializada, la clasificación adicional según la potencia farmacológica de los mismos.
1
Wikipedia. Benzodiacepinas
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7-haluro-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiacepin-2-ona
En consecuencia, se iniciará esta sección mostrando diversas alternativas del análisis retrosintético de
éste intermediario, las cuales originarán varias opciones de síntesis para la misma
Alternativa 1:
CN COOH
HCHO + HCN + NH4Cl
H2N H2N
H O
N NH2 NH2
COOEt COOEt
Cl N Cl N Cl O + H2N
Ph Ph Ph NHCOOEt
wlbrtrivera@gmail.com
Cl
O
Cl O
NHCOOEt
NH2
+ CH3
Ph
Cl Ph
Alternativa 2:
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H H O
O O NH
N N Br
Cl N
Cl N Cl N O
OH
Ph Cl Br
Ph Ph
wlbrtrivera@gmail.com
+ NH2
NHCOOEt NHCOOEt
NH2 Cl
+ Cl O
Cl N
OH
COOH Ph
Ph Ph
Alternativa 3.
HN(CH2)5CH3
H O O
N NH
Cl
+ O
NH
Cl N Cl N(CH2)5CH3
Cl
Ph Ph Cl O
Ph O
wlbrtrivera@gmail.com
Cl
Cl
N NH2
NO2 CN
O +
Cl
+ Ph
Cl Cl O
Ph
Ph
Alternativa 4
O
H O EtO
O NH
N NH2
Cl NH
+ NH
Cl N Cl O
O Ph
Ph Ph wlbrtrivera@gmail.com O
EtO
NH2
OH
O +
Ph O Br
Ph
Ph
Alternativa 5
H OH
O N O
N
Cl N N N + NH2OH
Cl Cl O
Ph Ph
Ph
NO2 NO2
wlbrtrivera@gmail.com O
Cl
EtO
O Ph
O
O O
HO OH
Cl
O
+ NO2
Cl
O
Ph Ph
+ EtO
COOH CH3
O CH3 Cl O
O O
Cl
O + Ph
Cl Cl Cl
Ph Ph Ph
En consecuencia, teniendo establecidas las distintas alternativas que no agotan todas las posibilidades,
para preparar la molécula intermedia común a la mayoría de las benzodiacepinas, proponer un diseño de
síntesis, para las benzodiacepinas, que se señalan en la clasificación anteriormente descrita, a partir de
materiales simples y asequibles.
2.1. Síntesis de benzodiacepinas de eliminación plasmática larga
Síntesis del Clobazam. El Clobazam es un fármaco benzodiacepínico que se ha comercializado como un
ansiolítico desde 1975 y anticonvulsivo desde 1984. También está aprobado para el tratamiento adyuvante
de la epilepsia2, en pacientes que no han respondido a los medicamentos de primera línea. Además de la
epilepsia y la ansiedad severa, el clobazam también está probado como agente coadyuvante en la
esquizofrenia y otros transtornos psicóticos.
2
Wikipedia. Clobazam
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Análisis retrosintético:
O H O
N N NH2
COOH
Cl N Cl N
O Cl N
O
O
O
wlbrtrivera@gmail.com N3
Clobazam O COOH
O
N3
OH COOH
Cl
+ HO
N
O
Cl NH
Cl NH O
O
EtO CH3COOEt
O
OH
NH2
+ O
+ EtO
O
EtO
Cl Cl OEt
wlbrtrivera@gmail.com
NH2
COOEt H O O
N N
Me2SO4
Cl N O Clobazam
Cl N Cl N
O O
Cl Cl N Cl N COOH
N
O O O
Ph Ph Ph
wlbrtrivera@gmail.com HO
Clobazam
NH2 NO2 O
NO2
+
Cl Cl
+ Cl NH
Ph NO2
Cl Cl
- + + -
Cl N2 N2 Cl H2N NH2
3
Wikipedia/Diazepam
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Síntesis del Cloracepato. (1968). El Cloracepato4, es un polvo cristalino de color blanco a ligeramente
amarillento, se oscurece con la exposición a la luz, es una benzodiacepina que posee efectos ansiolítico,
hipnótico, anticonvulsivante, sedante, relajante muscular y amnésico.
El cloracepato se usa para aliviar la ansiedad, neurosis y psicosis, para controlar la agitación causada por la
abstinencia del alcohol y de otras drogas, crisis convulsivas y espásticas, insomnio por ansiedad o
situaciones pasajeras de estrés, así como también se usa para tratar el síndrome del colon irritable.
4
http://es.wikipedia.org/wiki/Clorazepato
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clordiacepóxido resulta ser un tratamiento eficaz para los pacientes que sufren de cuadros de ansiedad
aguda. Todavía se produce y prescribe hoy en día, junto con una amplia variedad de benzodiacepinas,
todas con características similares.
El clordiacepóxido se indica para el tratamiento de insomnio, ansiedad, trastorno de pánico, síndrome de
abstinencia alcohólica, síndrome de abstinencia de opiáceos, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. La
síntesis del clordiacepóxido, fue encarada por L.H. Sternbach y E. Reader en 1957, a través de un diseño
de síntesis que se ajusta al siguiente análisis retrosintético.
Análisis retrosintético:
H H
N N H
NH
N N N
Cl +
+ N - Cl
Cl N Cl N Cl O
-
O OH
Clordiacepóxido H2N O +
OH N
NH2 Cl
Cl
NH2
+ Cl
N
+
O
N + Cl O
-
Cl OH
Cl
N
NH2 NH2 O
+ Cl
H2N Cl N -
O N Cl Cl O
Cl OH Cl OH
wlbrtrivera@gmail.com
H2N CH3
H H
+ H
N N NH
N
NH N
+
Cl Cl N - Cl
Cl O
Cl N Cl N
OH OH
H
N
N
+ Clordiacepóxido
Cl N
-
O
6
http://en.wikipedia.org/wiki/Pinazepam
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En los seres humanos el pinacepam actúa como un agente ansiolítico puro que no poseen en ningún grado
significativo las otras características farmacológicas de las benzodiacepinas, por lo que es más adecuado
que otras benzodiacepinas para un uso prolongado.
Análisis retrosintético:
O
N NH COOEt NH
COOEt
Cl N Cl N Cl O +
H2N
wlbrtrivera@gmail.com
O
O
Pinacepam
NH
O Cl NH
O
O
NH
+ Cl O Cl
O
Cl
O
Cl
NH2 O O
O
+ OH
OH Cl
Cl Cl OH
+ wlbrtrivera@gmail.com
2) H3O
COOEt
NH O
NH COOEt N
H2N
Cl O
Cl N Cl N
Pinacepam
Síntesis del Clotiacepam (1971). El Clotiacepam7 (comercializado bajo la marca Clozan, Distensan,
Trecalmo, Rize, Rizen y Veratran) es un fármaco tienodiacepínico. La molécula clotiacepam difiere de la
mayoría de las otras benzodiacepinas en que el anillo de benceno ha sido sustituido por un anillo de tiofeno.
Posee propiedades ansiolíticas, relajantes del músculo esquelético, anticonvulsivantes y sedantes.
El Clotiacepam se ha ensayado y se ha encontrado ser eficaz en el tratamiento a corto plazo de la
ansiedad. Clotiacepam también se utiliza como medicación previa en cirugía menor en Francia y
Japón, donde el fármaco está disponible comercialmente bajo los nombres de marca Veratran y
Rize, respectivamente. El Clotiacepam tiene relativamente una corta vida media de eliminación y es
menos propenso a la acumulación después de la dosificación repetida en comparación con agentes
de acción más prolongada de benzodiacepina.
Análisis retrosintético:
7
http://en.wikipedia.org/wiki/Clotiacepam
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S N O S NH
COOEt S NH
COOEt
N N O +H N
2
Cl Cl
Cl
Clotiacepam
wlbrtrivera@gmail.com
S Cl
S S Cl
Cl Cl
O
+ NH2
O O
+
Cl
EtO HO
S O O OEt
O O COOEt
P2S5 + +
O O COOEt
Cl
EtO
EtO
2) O O O
COOEt O
Cl
EtO EtO EtO
+
H3O
wlbrtrivera@gmail.com S Cl Cl
S NH
COOEt S Cl
O 1)
NH2
H2N
O SO3 H
O
Cl 2) H 2SO 4 diluido
S NH Cl HO
COOEt
S N O
N
NaHCO 3
Cl Clotiacepam
N
Cl
Síntesis del Fluracepam (1964). El Fluracepam, comercializado bajo las marcas Dalmane y Dalmadorm,
es un fármaco derivado de las benzodiacepinas, posee propiedades ansiolíticas, anticonvulsivantes,
sedantes y relajantes musculares. Tiene una vida media muy larga (40-250 horas), que puede permanecer
en el torrente sanguíneo durante un máximo de cuatro días, por lo tanto, fluracepam no es adecuado como
un medicamento para dormir para algunos individuos debido a la sedación al día siguiente.
Análisis retrosintético:
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O N O N O
N
Cl Cl Cl
NH2
N N OH
H
F F F
NEt 2
Fluracepam NEt 2 wlbrtrivera@gmail.com
O N O
Cl O O
NH
Cl
Cl + N N
OH
OH
O O
F
NEt2 F
O
O O
HO O O
OH
HN
NH N +
Br
Cl NEt 2 O
O
O O CH3COOH
NH COOH
F
Cl + F F
NEt2
O Br
NEt2
NH2 O O
NH
+ + HNEt 2
OH OH
AlCl 3 F O
NH NH
OH OH APA
NEt 2 Cl NH
NEt2
wlbrtrivera@gmail.com Cl
O
Cl O
N O NaBH4 O
O
N NH
Cl EtOH F
N O
Cl
OH
OH
O
F
F
NH2NH2
NEt 2 NEt2 NEt2
N O N O N O
1) PBr3 DDQ
2) Na 2CO 3
Cl Cl Cl
NH2
N N
OH Fluracepam
H
F F F
Síntesis del Pracepam (1965). El Pracepam es una benzodiacepina desarrollada en 1965 por la
Compañía Farmacéutica Warner-Lambert. Posee propiedades ansiolíticas, anticonvulsivas, sedantes y
relajantes musculares.
En realidad es un profármaco para desmetildiacepam que es un metabolito activo del pracepam y es
responsable de los efectos terapéuticos del pracepam, el mismo se comercializa como ansiolítico bajo
variados nombres comerciales, está indicado para el tratamiento a corto plazo de la ansiedad.
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Análisis retrosintético 1:
Propuesta por I. Pattison y F.H. McMillan, bajo la patente U.S 3192199. Igualmente desarrollada por
Warner-Lambert Pharmaceutical Company (1965).
O
Cl O
O O
N O
N O
Cl
N
NH
+
Cl O
Cl
N
Ph O
O
Ph
Ph
Pracepam wlbrtrivera@gmail.com
O O
NH2
NH NH
O
Cl
O
+ Cl Cl
Cl O OH
Ph
Ph Ph
O
NH2
NH NH
Cl O NaH LiAlH4
O + Cl Cl
THF
Ph Cl OH
O
Ph Ph
wlbrtrivera@gmail.com
MnO2
O
Cl O
N O N
O NH
O
Cl Cl
NH 2 NH 2 N
O O
N O Ph
O Ph
Cl
N Pracepam
Ph
Análisis retrosintético 2.
Pracepam
Síntesis del Camacepam (1976). El camacepam (comercializado bajo las marcas Albego, Limpidon, y
Paxor) es una benzodiacepina psicoactiva que es el éster de dimetil carbamato de temacepam, un
metabolito del diacepam. Si bien posee propiedades ansiolíticas, anticonvulsivas, relajante muscular e
hipnóticos, se diferencia de otras benzodiacepinas en que sus propiedades ansiolíticas son particularmente
prominentes, pero tiene propiedades anticonvulsivantes, hipnóticos y relajantes musculares esqueléticos,
relativamente limitadas. En comparación con otras benzodiacepinas, se ha reducido efectos secundarios
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tales como deterioro de la cognición, los tiempos de reacción y coordinación, que lo hace más adecuado
como un ansiolítico.
Análisis retrosintético:
O
O O
N Ph
N O Cl
OCON(Me) 2 OCOOPh + O
Cl N N N
Cl
Ph Ph OH
Cl N
Camacepam
wlbrtrivera@gmail.com
Ph
H O H O H O
N N N
OAc OH
+
Cl N N
- Cl Cl N
O
Ph Ph Ph
NHCH3 NH2
N N O
Cl
+ N
+ Cl
N - Cl OH Cl
+ Cl O
Cl N
- Ph
O Ph
Ph
NHCOCH3 NH2
NH2 H2N
Cl O + OH
Cl
+ Ph Cl
O
Ph
O H2N OH
NHCH 3
N N O NH2
Cl
CH3NH2 Cl
Cl
+
N N
+ - OH
N Cl O Cl
Cl
-
O Ph Ph
Ph wlbrtrivera@gmail.com
H O
H O N
H NHCH 3 N
N +
H 3O Ac2O
OAc
+ EtONa Cl N
+ Cl N -
Cl N +
O
- Ph H 3O Ph
Ph O
H O
N
O
O N
N CH 3I OH
PhOCOCl
OCOOPh OH
Cl N
Cl Cl N Ph
N
Ph
Ph
HN(Me)2
O
N
OCON(Me) 2
Camacepam
Cl N
Ph
Síntesis del Flumacenil (1976). El flumacenil (también conocido como flumazenilo o flumazepil,
comercializado con los nombres Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon) es un antagonista GABA
disponible únicamente en inyectable y el único antagonista del receptor de las benzodiacepinas disponible
actualmente en el mercado. Fue introducido por primera vez en 1987 por Hoffmann-La Roche con el
nombre comercial Anexate, y aprobado por la FDA el 20 de diciembre de 1991. Hace algunos años se
desarrolló una preparación oral, pero por su baja biodisponibilidad se la abandonó. El flumacenil es
beneficioso para los pacientes con excesiva somnolencia después de utilizar benzodiacepinas para
diagnóstico o procedimientos terapéuticos. Se utiliza como antídoto en el tratamiento de la sobredosis por
benzodiacepinas.
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Análisis retrosintético:
HC +
N N COOEt
+
H HC N
N COOEt COOEt
N
+ H
N O
F F
N N wlbrtrivera@gmail.com F
O O N
flumacenil
O
NH2 COOEt NH2
+ COOEt
F F
HN
Cl Cl COOEt N
Cl
O O
O + NHCOCH3
N COOEt
F H2N
NHCOCH3
NH2
O2N
3) Fe/HCl 2) Cl Cl HN
4) NaNO 2/HCl Cl
+ - NH2
N 2 Cl O + F
COOEt
+
3) H3O
HC N
wlbrtrivera@gmail.com F
H H N
N COOEt O
COOEt
N
+ O
HC N
F F
N N
O N O
N COOEt
F
flumacenil
N
O
O
N Cl
N
N
Cl
N
Cl
Cl +
O
NH
H2N
wlbrtrivera@gmail.com
H
NH
Medacepam NH + N
Cl
NH2
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NH2 NH NH H
1) HCHO Cl2
N
2) NaBH(CN)3 AlCl 3 Cl
wlbrtrivera@gmail.com Cl
N N
Cl Cl + O
O
N NH H2N
POCl 3
Cl
N
Medacepam
H
N O NH O
NH O
O 2N O2N Cl
O O2 N + Cl
N NH
H2N
O
Cl Cl
Cl O
NH2
Clonacepam O2N + Cl
H2N
NHCOCH3 wlbrtrivera@gmail.com
O EtO O
EtO
O
EtO
H2N
Br
NH2 NH O
NHCOCH3 1) HNO 3/H 2SO 4
H2N
+ O2N O2N
2) H 3 O
Cl
wlbrtrivera@gmail.com H2N Cl
O
H
N O NH O
O2N O2N
POCl3 O
N NH
Clonacepam
Cl Cl
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O
O Cl
N O O N
N
N O
NH2 O
Cl +
NH
F F F O2N
O
wlbrtrivera@gmail.com
Flunitracepam
N
NH2 F
NHCOCH3 O2N
O2N
O2N O
O
O
F
F
F
Cl
O
NHCOCH3
F F
O2N
+
O2 N
NH2 NHCOCH3 1)
1) Ac2O F
O HCHO
2) HNO3 O 2N +
H2SO4 2) H3O N
F
O 2N
wlbrtrivera@gmail.com
O
O NaBH(CN)3
N O
Cl NH F
O 2N Cl O2 N
Cl
NH4Cl O
O
N O F
F
O 2N
NH2
O O
+ N
H
F O 2N
Flunitracepam
N
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H H H
N O N O O
N
OMe
Cl IGF Cl AGF Cl
OH OMe
N N N COOMe
Cl Cl Cl IGF
wlbrtrivera@gmail.com H
Loracepam NH2 H N O
N O
COOMe Br
Cl RGF Cl
AGF
COOMe Cl COOMe
N N COOMe
N
Cl Cl
Cl
C-N
NH2 NH2 Cl
O
COOMe
H2N
COOMe
+ Cl
O + HO
Cl Cl
Cl
Cl Cl
2) calor
H H
+ O O
1) H3O N N
BBr3
Cl OCH3 Cl OH
N N
Loracepam
Cl Cl
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Es comúnmente prescrita para los trastornos de ansiedad asociados con la tensión, la irritabilidad y
agitación. También se prescribe para las drogas y la abstinencia de alcohol y la ansiedad asociada a la
depresión .
Análisis retrosintético:
H O
H O N NHCH3
N
N
+
OCOCH3 N -
N
+ Cl O
N Cl
Cl -
O
wlbrtrivera@gmail.com N CH2 Cl
Oxacepam NH2 Cl O +
N
NH2 -
+ Cl O
O + NH2 OH
Cl
NOH
Cl
Cl
NOH
O Cl
NH2 COCH3 NH2COCH3 PhCOOH Cl NH2 OH
Cl2
AlCl3 H3 PO4
+
2) H3O
Cl
Cl O
H O N NHCH3
N N CH2Cl Cl
1) Ac2O + +
N -
CH3NH2 N -
+ Cl O Cl O
Cl N 2) HCl
-
O
wlbrtrivera@gmail.com
Ac2O
H O
N
OCOCH3
Cl N
Oxacepam
Síntesis del Alprazolam (1970). El alprazolam es un fármaco puesto a la venta desde 1980 que actúa
sobre los estados de ansiedad y es especialmente eficaz en crisis de angustia como la agorafobia, el luto,
etc.; pertenece a las benzodiacepinas, actúa disminuyendo la excitación del cerebro.
Análisis retrosintético:
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N N N
N
N N N
N N N N N
Cl Cl Cl CHO Cl
N O Br O
Ph Ph Ph Ph
Alprazolam wlbrtrivera@gmail.com
H2N
H H
N Cl N
N O NH
N O
Cl Cl
Cl Cl
HO Ph Ph
Ph Ph EtO O
Cl O O
NH O EtO OEt
Cl
NH2
+ O O O
+
O Cl
Ph Ph Ph
Ph
H H
Cl O NH2 N N
NH O O
O AlCl 3
Cl HF
Cl Cl
Cl
O calor seco
O HO
Ph Ph Ph
Ph
wlbrtrivera@gmail.com
POCl 3
N H2N
N N Cl
N NH NH2NH2
N CH3C(OMe)3
Cl Cl
Cl H2O, ∆
p - xileno
NaIO4 Ph Ph
Ph
N N
N
N N N
B 10H14 N N N
PBr3
Cl Cl
CHO Cl
H2, THF OH CHCl 3 Br
O O O
Ph Ph
Ph
N
N
NH3, THF
N
Cl
N
Alprazolam
Ph
Retrosíntesis alternativa:
N NH Cl H2N
N
N
O
NH2 O
+ NH2 O
EtO
Cl + H
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Cl
O
N O NH2 H2N
N
Ph
Cl
+O +
Alprazolam Cl NH O
N Ph
Ph Ph
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Análisis retrosintético:
Síntesis del tetracepam. El Tetracepam (Clinoxan, Myolastan, Miolastan, Musaril, Relaxam) es una
benzodiacepina que actúa como ansiolítico y relajante muscular. En algunos países de Europa como
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Francia, Austria y Alemania es utilizado para tratar desordenes de ansiedad como los ataques de pánico. En
algunos casos raros es utilizado para tratar depresiones, síndromes premenstruales o agorafobias. El
tetracepam tiene un pequeño efecto sedativo en dosis bajas produciendo relajación muscular y control de la
ansiedad. Es frecuentemente utilizado para tratar contracturas e hipertonía muscular.
Análisis retrosintético:
OH
O N
N
O OH
H2N
+ NO 2
Cl N N N
Cl Cl
O
O
Cl
O
Tetracepam
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EtO EtO
COOH
O O
HO
O
Cl O
Cl O + HO Cl
O + NO 2
CH3
Cl
O O
Cl CH3
+
Cl
POCl 3 Pd - Au - Al 2O3 Cl
Cl O
Et 3N, CO
O Cl O
HO OH
Cl Cl O
NO2 O +
NO2 H
EtONa
O EtOH
OH
O N
Cl O NH2 O
O
Fe
HCl NH2OH
N
O N Cl
Cl Cl
H2SO 4
O
calor
N
Cl N
Tetracepam
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Síntesis del Loprazolam (1976). El Loprazolam, es un fármaco que contiene las estructuras del imidazol y
benzodiacepina. Posee propiedades ansiolíticas, anticonvulsivantes, sedantes y relajantes musculares
esqueléticos. Es comercializado para el tratamiento a corto plazo del insomnio moderadamente grave.
Análisis retrosintético:
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Cl
O NH2
1) Cl O
NHCOCH3 EtO
NH2 O2N O
1) Ac2O/HAc
+ H2 N
2) HNO3 conc 2) H 3O
O 2N Cl H O
N
wlbrtrivera@gmail.com
NO2 O
O OEt O 2N N
EtO N N
N NH2 Cl
O N
N EtO
H
N O2N N
N Cl
N
Cl
N Loprazolam
8
Wikipedia: Brotizolam
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NH H2N
O NH2 O
OEt + NH2
N
S N
+
Br N H S S
S Br NH2 HO NH2 N
Br N O
HO SH
N
N
O O O
+ CHO
Cl Cl
Cl Cl Cl
Brotizolam
wlbrtrivera@gmail.com Br
Cl O
O O
+ KCN
Cl
HO 3S Cl Cl
wlbrtrivera@gmail.com HO SH
N
H CHO
S N S Br S NH2 S
Br N Br N O EtO O
HO NH2
NH
O NH2 PBr3
H2N
Brotizolam N N O O
Cl Cl Cl Cl
Síntesis del Midazolam (1976). El midazolam es una benzodiacepina de semivida corta utilizada como
ansiolítico o en procesos ligeramente dolorosos. Se utiliza sobre todo por vía intravenosa pero se puede dar
por vía intranasal, rectal, oral o intramuscular. Es un poderoso ansiolítico, anestésico, hipnótico,
anticonvulsivante, relajante muscular y tiene propiedades sedativas. Gracias a sus propiedades es
frecuentemente usado en procedimientos dolorosos cortos, como la extracción dental o la reducción de
fracturas. El Midazolam fue sintetizado por primera vez en 1976 por Fryer and Walser.
Análisis retrosintético:
O
N N NO2
H NO2
N N
N N OEt
+ EtO
OEt
Cl N Cl N
Cl N Cl N
F F
F F
NO 2
Midazolam wlbrtrivera@gmail.com
Cl NH2
NHCOCH3 O
+ O
+ H2N
F Cl OHC
Cl + O2N
F
H2N
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Cl N
Cl N
Cl F
F OEt
F
wlbrtrivera@gmail.com OEt
EtO
F F
N N N N
N DDQ N
Midazolam
Cl Cl
Síntesis del Triazolam (1969). El Triazolam es una benzodiacepina generalmente utilizada como
sedante para el insomnio severo. Al margen de las propiedades hipnóticas de este fármaco, el
mismo tiene otras propiedades farmacológicas que combaten las convulsiones además del efecto
ansiolítico y tiene la función de relajante muscular.
Es generalmente utilizado para combatir el insomnio, pero también puede ser utilizado como hipnótico y
para calmar la ansiedad, los problemas compulsivos-obsesivos y merma el Sistema Nervioso
Análisis retrosintético:
N
N O NH H O
N N
H N NH OEt H2N
N
+ NH2 + NH2
Cl N Cl N O O
Cl N
Cl Cl
Cl NH2
O
EtO
Triazolam wlbrtrivera@gmail.com Cl O
+
Cl H2N
O Cl
NHCOCH3
+ Cl
Cl
NH2
O
H
N
O
O + H2N
EtO NH2
Cl
NHCOCH3 O Cl O
AlCl3 H2N Cl N
NH
Cl Cl NH2
Cl
Cl O
N O
NH
N H
wlbrtrivera@gmail.com N N N
-
t BuOH Cl
Cl N
N
Triazolam
Cl
Cl
Autor:
Wilbert Rivera Muñoz
Wlbrtrivera@gmail.com
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