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ACTUALIZACIÓN
Prolactinomas:
clasificación,
manifestaciones
clínicas, actitudes
terapéuticas y otros
hiperpituitarismos
P. Martín Rojas-Marcos, R. Boente Varela, N. García
de la Torre Lobo y M.P. de Miguel Novoa
Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición.
Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid.
Concepto
El prolactinoma (PRL), tumor secretor de prolactina, es el
adenoma hipofisario más frecuente constituyendo el 40%-
45% de todos los adenomas hipofisarios, con una incidencia
anual de 6 casos /100.000 habitantes y una relación hombre-
mujer 20:1. El PRL se encuentra en condiciones normales
bajo el control inhibitorio del hipotálamo mediante el neu-
rorreceptor dopamina y bajo el control estimulador de la
TRH y otras sustancias como péptido intestinal vasoactivo
(VIP), polipéptido activador de la adenilato ciclasa hipofisa-
ria y otros factores de la hipófisis posterior que todavía no se
han identificado. Esta hormona desempeña un papel impor-
tante en múltiples funciones reproductoras: es la hormona
esencial para la lactancia y es un regulador negativo de la se-
creción de FSH y LH. La prolactina tiene una secreción pul-
sátil, por lo que su determinación puede ser difícil de inter-
pretar, mucho más si se tiene en cuenta que un 10% de la
población tiene hiperprolactinemia con o sin manifestacio-
nes clínicas.
Existen muchas situaciones por las que puede aumentar
la prolactina (tabla 1), y en un porcentaje de ellas nunca se
consigue llegar al diagnóstico; esta hiperprolactinemia idio-
pática, seguida en el tiempo, evoluciona en un 35% de los ca-
sos a la normalidad, en un 15% aumentan sus niveles y en el
resto permanece estable. Entre las múltiples situaciones fi-
siológicas que elevan esta hormona, excepto el embarazo y
la insuficiencia renal, no aumentan los niveles de prolactina
774 Medicine 2004; 9(13): 774-781
PUNTOS CLAVE
Concepto. El prolactinoma es el tumor hipofisario
más frecuente • Según su tamaño se dividen
en microprolactinomas (menores de 10 mm)
y macroprolactinomas (mayores de 10 mm).
Clínica. La clínica hormonal se produce por
exceso de prolactina (otras circunstancias
también pueden elevar esta hormona)
• Por su expansión intracraneal pueden
producir sintomatología neurológica.
Diagnóstico. Tras la sospecha clínica se realizan
determinaciones hormonales para valorar la
situación endocrinológica • Las pruebas de
imagen (RM) verifican la existencia de lesión tipo
tumoral.
Tratamiento. Los análogos de la dopamina
obtienen buena respuesta, reduciendo la
secreción hormonal e incluso el tamaño tumoral
• La cirugía transesfenoidal se hace necesaria en
los tumores de mayor tamaño.
Otros hiperpituitarismos. Los tumores secretores
de TSH son poco frecuentes, pudiendo ocasionar
clínica de hipertiroidismo además de
sintomatología neurológica. Responden a
agonistas dopaminérgicos y octeótride, pero
suelen tratarse quirúrgicamente • Los adenomas
productores de gonadotropinas y otros adenomas
no funcionantes son todavía menos frecuentes,
responden ocasionalmente a agonistas de
dopamina y octeótride, pero su tratamiento de
elección es la cirugía (con radioterapia
coadyuvante en ocasiones).
más de 50 ng/ml. De la misma manera, la gran variedad de
fármacos que pueden provocar un aumento de la prolactina
no suelen hacerlo en cifras superiores a 100 ng/ml. Por tan-
to cifras de la prolactina entre 100-200 ng/ml nos deben
hacer pensar en un tumor, ya sea prolactinoma, u otro tipo
de tumor selar o paraselar que comprima el tallo hipofisario.
Es importante tener en cuenta que el tamaño tumoral se
correlaciona con las cifras de prolactina, por lo que un tumor
de gran tamaño con cifras no muy elevadas de prolactina
nos debe hacer descartar otro origen no sólo lactotrofo. Esto
es muy importante a la hora del planteamiento terapéutico
ya que los PRL siempre son subsidiarios de tratamiento far-
macológico.
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PROLACTINOMAS: CLASIFICACIÓN, MANIFESTACIONES CLÍNICAS, ACTITUDES TERAPÉUTICAS

Y OTROS HIPERPITUITARISMOS

TABLA 1
Causas de
Clasificación Provocan comúnmente cefalea, y con menos frecuencia
hiperprolactinemia crisis epilépticas –por inclusión en los lóbulos temporales–,
hidrocefalia o exoftalmos unilateral. Pueden producir paráli-
Los prolactinomas se clasifican en
Enfermedad hipofisaria sis de nervios craneales por invasión del seno cavernoso, aun-
Prolactinoma función de su tamaño: microprolac-
que esto es más típico de la apoplejía hipofisaria. Esta enti-
Acromegalia tinomas (< 1 cm) constituyen la
dad se debe a infarto hemorrágico agudo del adenoma,
Síndrome de silla turca vacía mayoría de los tumores en muje-
manifestándose con cefalea grave, náuseas, vómitos y dismi-
Hipofisitis linfocítica res premenopáusicas, fundamen-
nución del nivel de conciencia; en estos casos se observa of-
Enfermedad de Cushing talmente porque es en este grupo
talmoplejía, anomalías visuales, pupilares y meningismo,
de edad cuando más clínica produ-
Enfermedad hipotalámica como signo de presencia de sangre en el líquido cefalorra-
cen (amenorrea, galactorrea, inferti-
Craneofaringioma quídeo (LCR). El síndrome puede evolucionar de forma gra-
lidad), y macroprolactinomas, que
Meningiomas dual a lo largo de 24-48 horas o producir muerte súbita, por
pueden oscilar desde tumores en
Disgerminomas lo que su diagnóstico es una urgencia neuroquirúrgica que
Adenoma hipofisario no torno a 1 cm, hasta aquellos de
precisa descompresión aguda de la hipófisis. La apoplejía hi-
secretor grandes dimensiones que pueden
pofisaria es más frecuente en adenomas somatotrofos o cor-
Sarcoidosis afectar a estructuras paraselares. Es-
Granuloma eosinófilo ticotrofos, y en ocasiones provoca una autohipofisectomía
tos tumores se diagnostican más en
Radioterapia que cura la acromegalia, el síndrome de Cushing o la hiper-
varones, donde la clínica no es tan
Vascular prolactinemia, pero presenta como secuela frecuente el hi-
evidente y parece que su histología
Sección del tallo popituitarismo, aun con determinaciones hormonales nor-
es más agresiva, y en mujeres meno-
males en los primeros momentos (salvo el cortisol que puede
Fármacos páusicas. La evolución de micro a
disminuir rápidamente). Otra manifestación poco frecuente
Fenotiazinas macroprolactina sin tratamiento se
de la compresión y destrucción tumoral es la rinorrea de
Haloperidol produce únicamente en un 7% de
LCR cuando el adenoma se extiende hacia planos inferiores
IMAO los casos y se ha visto que en muje-
ADTC
desde la silla turca.
res con microprolactinomas sin tra-
Reserpina tamiento que se quedaron embara-
Metildopa zadas, la tasa de remisión fue mayor
Metoclopramida Manifestaciones hormonales
que en las no embarazadas (35%
Amoxepina
frente a 14%).
Cocaína En cuanto a la clínica hormonal, hay que reseñar que varía
El PRL es el tumor más fre-
Verapamil según el tipo de paciente (tabla 2).
cuente asociado a MEN-1 (neo-
Opiáceos
plasia endocrina múltiple), y
Fluoxetina Mujeres premenopáusicas
también se han descrito PRL fa-
Inhibidor de proteasas Provoca hipogonadismo en forma de infertilidad y oligome-
miliares sin ninguna otra de las
Origen neurológico norrea o amenorrea. La hiperprolactinemia es la causa del
características propias de MEN.
Lesión de la pared costal 9% de amenorreas, 25% de las galactorreas y 70% de los ca-
Lesión de médula espinal sos de amenorrea-galactorrea. Por inhibición de GnRH se
inhibe la secreción de LH y FSH, hallando bajas concentra-
Estimulación mamaria
Clínica ciones de ambas en contraposi-
Otros
ción con estados de hipogonadis-
Ejercicio Los PRL, como todos los tumores TABLA 2
mo primario.
Sueño hipofisarios, pueden dar manifes- Clínica hormonal del
Estrés
Otra manifestación es la ga- prolactinoma
taciones de tipo compresivo y de-
Embarazo lactorrea, aunque no aparece en
rivadas del exceso hormonal. Mujeres premenopáusicas
Hipotiroidismo todos los casos, y muchos casos de
En función de los valores de
IRC galactorrea cursan con prolactina PRL
Cirrosis normal. Cuando es secundaria a PRL > 100 µg/l:
Manifestaciones por hiperprolactinemia su causa más hipogonadismo, galactorrea y
Idiopática compresión tumoral frecuente es bilateral; si contiene
amenorrea
IMAO: inhibidores de la PRL de 51-75 µg/l:
monoaminooxidasa; sangre o es una galactorrea unila- oligomenorrea
ADTC: antidepresivos tricíclicos;
En cuanto a la clínica compresiva,
IRC: insuficiencia renal crónica. teral hay que descartar un tumor PRL de 31-50 µg/l:
acortamiento de fase lútea,
el tamaño del tumor es el respon- de mama como etiología. El 50% infertilidad y ↓ de libido
sable de los síntomas. Los micro- de los pacientes con acromegalia Aumento masa corporal
prolactinomas (< 10 mm diámetro) pueden ya producir ma- tienen hiperprolactinemia, pero Osteopenia
nifestaciones de esta índole, incluso ser infiltrativos. Se ha incluso en ausencia de ésta, el Hombres
observado una incidencia doble de cefalea en pacientes con aumento de GH puede causar ga- Disminución de la libido
microprolactinomas que en pacientes control. lactorrea por ser un potente lactó- Impotencia
Los macroadenomas en general tienden a manifestarse geno. Se ha visto en pacientes con Infertilidad. Disminución de la
con afectación visual, siendo el síntoma más frecuente la tumores pituitarios y galactorrea, producción de esperma

pérdida de visión en forma de hemianopsia bitemporal o de- cifras de prolactina inferiores a Ginecomastia
Galactorrea (raramente)
fectos bitemporales superiores. 200 ng/ml, sugiriendo que tal vez

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I)
la compresión del tallo hipotálamo-hipofisario es la causa de
estos cuadros.
Se ha observado una disminución de densidad mineral
ósea en muñeca y columna de mujeres con hiperprolactine-
mia y amenorrea con respecto a aquellas que conservan mens-
truaciones normales.
Mujeres postmenopáusicas
La hiperprolactinemia no cambia su situación de hipogona-
dismo. La galactorrea es rara ya que estas mujeres son ya hi-
poestrogénicas. En general se llega al diagnóstico por mani-
festaciones compresivas como cefalea o alteración de la
visión.
Hombres
Es muy frecuente la clínica neurológica al tratarse de macro-
prolactinomas. En cuanto a la clínica hormonal, se produce
igualmente un hipogonadismo hipogonadotrópico (la pro-
lactina actúa de forma similar que en la mujer sobre hipotá-
lamo e hipófisis). Aparecen cifras bajas de testosterona sin
elevación de LH. El exceso de prolactina inhibe directamen-
te la función testicular. La disfunción sexual se manifiesta
como pérdida o disminución de la libido, impotencia, eyacu-
lación precoz o pérdida de la erección. La impotencia secun-
daria a hiperprolactinemia se corrige con la administración
de agonistas de dopamina y no tras la corrección del hipogo-
nadismo con la administración de testosterona.
La infertilidad probablemente se halle en relación con
descensos de LH y tal vez de FSH, aunque estos casos su-
pongan un bajo porcentaje de las consultas masculinas por
este motivo. La infertilidad a largo plazo puede cursar con
oligospermia o azospermia. La galactorrea es menos fre-
cuente en varones que en mujeres (35% varones frente a
50% mujeres) porque el tejido mamario es menos sensible al
efecto de la prolactina sin un estímulo previo de estrógenos
y progesterona.
A largo plazo podrá observarse la pérdida de masa ósea
tanto en hombres como en mujeres, como resultado de la de-
ficiencia de esteroides inducida por la hiperprolactinemia.
También se observa caída de cabello y aumento de peso.
Tratamiento
Fármacos agonistas de la dopamina (tabla 3)
Los tumores lactotropos son los
que mejor se manejan farmacológi- TABLA 3
camente, pues existe una batería de Comparativa de agonistas dopaminérgicos
fármacos a los que son favorable- Agente
mente sensibles. La hiperprolacti- Bromocriptina
nemia de otra etiología también
debe ser tratada si produce hipogo- Cabergolina
nadismo. Las razones para el trata-
miento de estos tumores son elimi- Quinagolide
nar los síntomas neurológicos que
se producen por compresión y aca- Pergolide
bar con el hipogonadismo y otros
776 Medicine 2004; 9(13): 774-781
síntomas derivados del exceso hormonal. La no corrección
de la situación de hipogonadismo conduciría a osteoporosis
y aumento de enfermedad coronaria en mujeres. La galac-
torrea, en cambio, resulta tolerada por muchas pacientes, que
no demandan tratamiento alguno para aliviarla. Los tumores
de tamaño importante capaces de afectar al quiasma óptico
requieren tratamiento quirúrgico urgente.
El tratamiento médico con agonistas dopaminérgicos ha
sido recomendado como de elección. Entre estos agentes se
encuentran:
Bromocriptina
Alcaloide semisintético derivado de la ergotamina. Ha sido
usado durante aproximadamente dos décadas con esta indi-
cación. Reduce el tamaño del PRL, al reducir la dimensión
celular. La bromocriptina actúa disminuyendo tanto la
transcripción como la traducción y síntesis del péptido de
prolactina; por tanto, en los cortes histológicos se observa
una reducción del aparato de Golgi y del retículo endo-
plasmático. Puede incluso ocurrir la necrosis del tumor. Se
necesita una administración mínima de dos veces al día para
alcanzar el máximo efecto terapéutico. También los tumo-
res grandes con gran hiperprolactinemia responden a dosis
de 2,5 mg tres veces al día. Restaura la menstruación en el
80%-90% de las pacientes, mejora la función sexual, la ga-
lactorrea y desciende las cifras de prolactina. Las alteracio-
nes del campo visual mejoran en un 90% de pacientes. En
general los tumores que han reducido su tamaño durante el
tratamiento no experimentan crecimiento tras la retirada
del fármaco. Se han comunicado casos donde el fármaco ha
reducido las cifras hormonales pese a que el tumor ha se-
guido creciendo. Hay pacientes resistentes a los efectos de
la bromocriptina a altas dosis, lo que suele deberse a un
descenso de la unión del fármaco a las membranas celula-
res. En ocasiones no se consiguen normalizar los niveles de
prolactina pese a observarse mejoría de la función sexual.
En estos pacientes suele resultar difícil la normalización de
las cifras hormonales pese a dosis máximas o empleo de otro
agonista.
Cabergolina
Debido a su larga duración de acción, es suficiente con ad-
ministrarla 1-2 veces semanales. Esta propiedad se debe a
su mayor afinidad por los receptores D2 de las células lac-
totropas y a su tendencia a permanecer en el tejido pituita-
rio. La cabergolina normalizó los niveles de prolactina en
Ventaja Desventaja Dosis típica
Amplia experiencia de uso Gran frecuencia de disconfort 2,5 mg/día
gastrointestinal y sedación
Gran eficacia. Baja frecuencia de Experiencia limitada durante el 0,5 mg/sem
efectos adversos. Ideal si resistencia embarazo
a bromocriptina
Gran selectividad por hipófisis. Frecuente aparición de náuseas 0,075 mg/día
Indicada en resistencia a
bromocriptina
Ocasionalmente beneficioso en Gran frecuencia de efectos 0,25 mg/día
casos de resistencia secundarios
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PROLACTINOMAS: CLASIFICACIÓN, MANIFESTACIONES CLÍNICAS, ACTITUDES TERAPÉUTICAS
el 83% de las mujeres en monoterapia y en 52% que reci-
bían bromocriptina, siendo una alternativa por tanto en si-
tuaciones de resistencias a ésta. Se ha mostrado superior a
la bromocriptina en el restablecimiento de los ciclos ovula-
torios y fertilidad y resulta mejor tolerada que la bromo-
criptina.
Pergolida
Es un derivado ergotamínico aprobado por la Food and
Drug Administration para el tratamiento de la enfermedad
de Parkinson, pero no para la hiperprolactinemia. Su ven-
taja sobre bromocriptina es que puede ser administrado una
vez al día (25 µg o 50 µg), y sobre cabergolina que cuesta
mucho menos. Se han constatado regularizaciones mens-
truales en el 76% de las mujeres a las que se administró,
aumentos de testosterona en hombres tratados, así como
disminución del tamaño tumoral, junto con descenso de los
niveles de prolactina. Con su uso se ha descrito aparición
de enfermedad cardíaca valvular con lesiones similares a las
descritas en tumores carcinoides e inducidas en el trata-
miento con ergotamina/fenfluramina, sin que se haya esta-
blecido bien la significación de tal asociación, pero limitan
su uso.
Quinagolide
Se trata de un agonista dopaminérgico no ergótico (CV205-
502). Se administra en dosis única diaria (0,09 mg). Tiene
efectos favorables en cuanto a descenso de cifras hormona-
les, reaparición de menstruaciones, reducción de galactorrea.
También reduce el tamaño tumoral. Resulta efectivo en ca-
sos de resistencia a bromocriptina. Su efecto colateral más
frecuente es la aparición de náuseas.
Efectos adversos de los agonistas dopaminérgicos
Las náuseas ocurren en un 31%-50% de los pacientes, y
junto con la hipotensión postural son más frecuentes si la
dosis inicial ha sido elevada. Pueden evitarse en muchos ca-
sos comenzando con dosis bajas, o administrándose con las
comidas o al irse a dormir. La dosis se incrementará gra-
dualmente. Pese a estas medidas, pueden aparecer náuseas,
que en mujeres tratan de evitarse con la administración in-
travaginal.
Se han comunicado manifestaciones clínicas de psicosis o
exacerbación de psicosis precedentes (1,3% de los pacientes
en tratamiento con bromocriptina), por lo que una historia
psiquiátrica de este tipo debe hacer reflexionar acerca del
mejor tratamiento. Si aparece un cuadro psicótico en pa-
cientes donde el agonista es claramente el tratamiento de
elección, puede optarse por una combinación juiciosa de
agonista y neuroléptico que no sea un potente estimulador
de PRL como la olanzapina. El uso de estos fármacos en
combinación puede aumentar la aparición de efectos secun-
darios tales como la hipotensión postural.
Otros efectos secundarios son depresión, vasoespasmo
digital, constipado nasal, y más raramente disfunción hepáti-
ca, arritmias cardíacas y licuorrea (en tratamientos de gran-
des tumores que invaden el suelo de la silla turca). Cuando se
administran grandes dosis pueden aparecer fibrosis retrope-
ritoneal, derrame pleural y ganancia de peso.
31
Y OTROS HIPERPITUITARISMOS
Eficacia del tratamiento farmacológico
Se ha visto que la bromocriptina reduce la prolactina a cifras
normales en el 82% de las mujeres con hiperprolactinemia, y
en el 71% de los pacientes con macroadenomas lactotrofos.
Cabergolina, pergolide y quinagolide parecen tener efectos si-
milares a bromocriptina en reducción de cifras de prolactina y
tamaño tumoral, aunque cabergolina se ha mostrado superior
a bromocriptina disminuyendo la concentración de prolactina.
Pacientes que no responden a bromocriptina sí pueden hacer-
lo a estos otros agentes. El efecto de estos fármacos sobre el
tamaño tumoral es más manifiesto en los macroadenomas.
El efecto del tratamiento farmacológico se puede objeti-
var tras las primeras semanas de administración, con mejoría
de la función visual y normalización de los niveles de prolac-
tina. La evidencia de reducción de masa es más variable, ya
que los cambios en la RM se pueden observar entre la sexta
semana y el sexto mes desde el inicio del tratamiento.
Con la disminución de la masa tumoral y la normaliza-
ción de las cifras de prolactina se suelen recuperar los défi-
cits hipofisarios adquiridos.
Se produce reaparición de menstruaciones y fertilidad en
mujeres, así como aumento de testosterona, número de es-
permatozoides y recuperación de erección en varones. El hi-
potiroidismo o hipoadrenalismo de los macroadenomas sue-
le desaparecer.
Debe considerarse que el efecto de estos fármacos se ve
mermado por el uso de otros que producen incremento de
dopamina tales como metoclopramida, domperidona, metil-
dopa, verapamilo, cimetidina, reserpina, neurolépticos.
Se ha descrito un nuevo fármaco, compuesto quimérico que
contiene elementos tanto de agonista de somatostatina como de
agonista dopaminérgico, con una unión selectiva y potente a
SSTR2 y DAR2 y eficacia similar en supresión de GH y pro-
lactina que los dos compuestos por separado. Se cree que el
mecanismo de acción es más complejo que la simple unión a
ambos receptores. Se presenta como una posible alternativa al
tratamiento de PRL resistentes a la terapia dopaminérgica.
Tratamiento quirúrgico
La cirugía transesfenoidal para resección del adenoma suele
tener éxito reduciendo cifras de prolactina a niveles norma-
les. Realizada por un cirujano experto resulta un procedi-
miento seguro, aunque tiene ciertas limitaciones: en ocasio-
nes no se puede extirpar todo el tejido del adenoma. La
indicación es dudosa si el tumor tiene expansión extraselar
(sin compresión quiasmática) por las bajas tasas de éxito.
De los pacientes con cifras de prolactina < 100 ng/ml un
88% consiguieron cifras normales tras la cirugía, mientras
que tan sólo un 50% de los que tenían cifras superiores a
100 ng/ml las alcanzaron. La tasa de éxitos es de 75% en ex-
tirpación de microadenomas y 26% en intervención de ma-
croprolactinomas. Estos datos evidencian que un diagnóstico
precoz favorece una mayor probabilidad de curación.
El adenoma y la hiperprolactinemia pueden recurrir tras
la cirugía, considerándose como factor predictor de curación
persistente una concentración de prolactina sérica de 5 ng/ ml
o menos en el primer día del postoperatorio.
Medicine 2004; 9(13): 774-781 777
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I)
Por tanto, aunque la cirugía no es un tratamiento de pri-
mera línea, debe considerarse en los siguientes casos: resisten-
cia o intolerancia a tratamiento médico óptimo, pacientes don-
de no se puede mantener tratamiento farmacológico a largo
plazo y tumores que producen compresión del quiasma óptico.
Radioterapia
La radioterapia a altas dosis (4.500-4.600 Gy) consigue dis-
minuir el tamaño y secreción de los adenomas lactotropos,
pero la reducción de los niveles de prolactina es muy lenta,
puede permanecer elevada durante varios años tras el trata-
miento. Por esto su uso suele limitarse a la prevención de re-
crecimiento de tumor residual en pacientes con grandes ma-
croadenomas tras cirugía. No debe usarse como tratamiento
primario de macro ni microadenomas.
Como efecto secundario podemos destacar el hipopitui-
tarismo (91% hipogonadotropo, 77% deficiencia ACTH,
42% deficiencia TSH durante 5 años). La radioterapia este-
reotáxica con acelerador lineal focaliza mayor radiación en el
tumor, disminuyendo la dosis en el tejido adyacente. Toda-
vía no hay estudios de larga duración de tratamientos de pro-
lactinomas con gammaknife.
Estrógenos
Pueden considerarse como terapia única en mujeres con mi-
croadenomas lactotropos que originan hiperprolactinemia e
hipogonadismo, pero que no toleran o que no responden a
agonistas de la dopamina y no desean embarazo. También
son una alternativa razonable en mujeres con hiperprolacti-
nemia y amenorrea debidas a antipsicóticos. Deben medirse
los niveles de prolactina periódicamente ya que el tratamien-
to con E2 (estradiol) puede incrementar el riesgo de creci-
miento tumoral. No deben de usarse como único tratamien-
to en macroadenomas.
Estrógenos y progestágenos pueden administrarse sepa-
radamente (como en el tratamiento del hipogonadismo de
cualquier etiología) o en forma de contraceptivos orales.
Terapia génica
La terapia génica se perfila como tratamiento del futuro. Se
está investigando el uso de vectores para transmisión de ge-
nes (adenovirus con el gen de la tirosina-hidroxilasa). En ra-
tas, la transfección de los genes defectuosos consigue res-
tringir el crecimiento y secreción de PRL.
Tratamiento de la hiperprolactinemia
debida a otras causas
1. Enfermedad hipotalámica: resección de la masa causante.
2. Uso de fármacos: los antipsicóticos no pueden ser re-
tirados, por lo que el tratamiento en estos casos consiste en
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dar E2 y progestágenos. No se emplean agonistas dopami-
nérgicos por interferir con el efecto de los primeros.
3. Hipotiroidismo: la corrección del mismo es suficiente
para eliminar la hiperprolactinemia.
Manejo del prolactinoma
en el embarazo
El embarazo supone un riesgo para la madre fundamental-
mente en casos de macroprolactinoma dado que al suspen-
derse el tratamiento el incremento de tamaño tumoral pue-
de provocar sintomatología neurológica, hecho menos
probable en los microadenomas.
Por otro lado, los fármacos deben suspenderse para evitar
riesgos fetales, ya que no se conocen con exactitud los efectos
negativos de bromocriptina en el embarazo avanzado (en el
primer mes no se ha visto que produzca grandes alteraciones)
ni el efecto de cabergolina ni pergolida en cualquier fase.
Por tanto es primordial el consejo prematuro a la mujer
si desea embarazo. Cuando se necesita un agonista dopami-
nérgico para disminuir la prolactina y permitir la ovulación
se usará bromocriptina por no haberse demostrado teratogé-
nica en el primer mes.
En caso de microadenoma la mujer debe saber que con el
embarazo no corre gran riesgo al suspender la medicación,
debido al pequeño tamaño del tumor. Se usará bromocripti-
na, que será suspendida tan pronto como se diagnostique el
embarazo. Durante la gestación se realizará seguimiento
cada 2-3 meses para evaluar la aparición de cefalea o altera-
ciones visuales. Dos meses tras el parto o cese de lactancia se
medirá el PRL y si se confirman valores similares al pre-em-
barazo se reemprenderá el tratamiento farmacológico. El
microadenoma no contraindica la lactancia, si bien deberá
instaurarse el agonista tras este período.
La mujer con macroadenoma debe conocer que tiene
riesgo de aumento de tamaño tumoral durante la gestación y
aparición de sintomatología neurológica. Si el tumor no ele-
va el quiasma, un tratamiento farmacológico previo puede
reducir el tamaño como para asumir el embarazo. Se harán
revisiones de forma similar a los microadenomas. Si se per-
cibe un cambio en la visión debe consultarse con un neuro-
oftalmólogo y valorar la realización de resonancia magnética
(RM). Si se confirma el crecimiento tumoral y compromiso
neurológico se reinstaurará el tratamiento con bromocripti-
na, que generalmente revierte los síntomas. Si esto no ocu-
rriese podría recurrirse a la cirugía en el segundo trimestre
del embarazo en caso de que la visión resultase gravemente
comprometida. La cirugía para síntomas visuales persistentes
en el tercer trimestre debería retrasarse hasta el parto. Cuan-
do el adenoma es realmente grande o eleva el quiasma debe
recomendarse postponer el embarazo hasta que el adenoma
se haya tratado quirúrgicamente. Si el tumor no responde a
fármacos debe desaconsejarse el embarazo ya que no habría
opción terapéutica en caso de crecimiento tumoral. En caso
de que tras el parto no existan síntomas podría iniciarse la
lactancia, pero si apareciesen síntomas tras el parto o duran-
te la lactancia se reinstauraría el tratamiento farmacológico.
32
03 Actualizacion 774-781 22/6/04 17:28 Página 779
PROLACTINOMAS: CLASIFICACIÓN, MANIFESTACIONES CLÍNICAS, ACTITUDES TERAPÉUTICAS
Datos útiles en el manejo del prolactinoma en el embarazo:
1. No existe evidencia de mayor teratogenicidad asociado
al uso de bromocriptina durante el primer mes de embarazo.
2. No hay evidencia de que el uso de agonistas dopami-
nérgicos incremente el riesgo de aborto.
3. Si es un microprolactinoma, puede discontinuarse el
tratamiento con agonista dado que el riesgo de expansión tu-
moral es bajo.
4. Si es un macroprolactinoma podrá usarse bromocrip-
tina durante la gestación para evitar expansión tumoral.
5. Todas las mujeres deben ser evaluadas cada 2-3 meses
durante el embarazo.
6. En mujeres con macroadenoma o con síntomas visua-
les deberá realizarse estudio del campo visual.
7. Si a pesar del tratamiento farmacológico persisten de-
fectos del campo visual, deberá plantearse la descompresión
o cirugía hipofisaria.
Seguimiento
Se ha visto que la discontinuación del tratamiento con bromo-
criptina ha llevado a recurrencia de hiperprolactinemia y recre-
cimiento tumoral si la duración del mismo había sido inferior a
dos años. La recurrencia suele verse pasados varios meses. Pas-
sos et al describen la ausencia de recaída en 6,6% a 37,5% de los
pacientes tras la retirada del fármaco, también tras el embarazo
y lactancia de mujeres tratadas con agonistas dopaminérgicos.
Se ha sugerido que la menopausia es un factor que aumenta la
probabilidad de mantener la normoprolactinemia tras la retira-
da del fármaco. Otros estudios no han encontrado diferencias
significativas en cuanto a edad, sexo, dosis inicial de agonista o
duración de tratamiento entre pacientes que mantienen normo-
prolactinemia y aquellos donde se produce recurrencia.
En general, se recomienda disminución de la dosis de
fármaco tras 2-3 años de normoprolactinemia. Si tras un año
de dosis reducida la prolactina permanece constante podría
suspenderse. A partir de ese momento deberán monitorizar-
se periódicamente tanto los niveles de prolactina (mensual-
mente los primeros 3 meses y cada 6 meses posteriormente)
como los síntomas clínicos.
Un reciente estudio observacional prospectivo de retira-
da del tratamiento con cabergolina resalta que la disconti-
nuación del fármaco resultó segura en pacientes con niveles
normalizados de prolactina y sin evidencia de tumor. Se ob-
servó recurrencia de hiperprolactinemia en 24% de los pa-
cientes cuyo origen no era tumoral, 31% de microprolacti-
nomas y 36% de macroprolactinomas, con un 22% de
disfunción gonadal en mujeres y 39% en hombres. La recu-
rrencia resultó significativamente mayor en pacientes con re-
manentes de tumor visibles en RM y macroadenomas. En
general se aconseja la revisión periódica de los pacientes para
evaluar posibles recrecimientos a largo plazo, en los casos en
los que se decida la retirada de la medicación.
Otros hiperpituitarismos
Lo constituyen el tumor secretor de TSH y los denominados
adenomas no funcionantes, que son un grupo muy heterogé-
33
Y OTROS HIPERPITUITARISMOS
neo, constituyen el 20% de los adenomas hipofisarios y son
aquellos tumores secretores de FSH/LH y/o sus subunida-
des αβ y los realmente no secretores.
Tumor secretor de TSH
Representan menos del 3% de los adenomas hipofisarios. La
incidencia es igual en varones que en mujeres, a diferencia de
la enfermedad tiroidea autoinmune que es más frecuente en
mujeres.
Estos tumores secretan hormona tirotropa (TSH) de ma-
nera autónoma, por tanto la TSH no aumenta en respuesta a
TRH, ni disminuye con la administración de T4 exógena. En
un 25% estos tumores presentan secreción conjunta de otras
hormonas hipofisarias (10% GH, 10% prolactina) y hay que
tener en cuenta que en ocasiones la hiperprolactinemia es se-
cundaria a la compresión que la masa tumoral hace en el tallo.
Clínica
La mayoría de los pacientes presentan clínica de hipertiroidis-
mo (constituyen < 1% de los casos de hipertiroidismo), lo que
hace que el diagnóstico sea difícil; en un 95% de los casos pre-
sentan un bocio difuso por lo que muchos de los pacientes han
recibido yodo radiactivo. El tiempo desde el inicio de los sín-
tomas hasta el diagnóstico varía entre 1 y 27 años.
La presencia de alteraciones visuales cefalea con o sin ga-
lactorrea (presente en el 40% de los casos) debe hacer sospe-
char patología hipofisaria.
Diagnóstico
La característica bioquímica de este tumor es la presencia de
una TSH normal o alta, en presencia de niveles anormal-
mente altos de T4 para esa TSH. Hay que tener en cuenta
que la actividad biológica de la TSH en estos tumores varía,
por tanto una TSH normal puede dar importante clínica de
hipertiroidismo.
Aproximadamente en un 85% de los adenomas produc-
tores de TSH tienen elevación de la α subunidad de las hor-
monas glucoproteicas, por lo que hay un aumento de la rela-
ción α/TSH (X = 3,2).
La RM hipofisaria es la técnica más sensible para el diag-
nóstico del adenoma.
El principal problema diagnóstico que se presenta en es-
tos pacientes es el diagnóstico diferencial con la resistencia a
la hormona tiroidea incluso en presencia de lesión hipofisa-
ria en la RM, ya que en un 10% de la población se puede de-
tectar un incidentaloma hipofisario. Los pacientes con resis-
tencia periférica a la hormona tiroidea tienen un defecto en
el gen del receptor β de la T4, por lo que los tejidos tienen
respuesta variable a la T4 y algunos pacientes tienen clínica
de hipertiroidismo. Por tanto, para establecer el diagnóstico
diferencial hay que tener en cuenta que:
1. Los pacientes con tumor productor de TSH tienen
aumento de la SHBG mientras que permanece normal en
aquellos con resistencia a la hormona tiroidea. Esto se pro-
duce por el aumento en la producción hepática de SHBG en
el hipertiroidismo.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I)
2. La subunidad α es normal en la resistencia a la hormo-
na tiroidea y elevada en los adenomas productores de TSH.
3. En un 90% de los pacientes con resistencia a la hor-
mona tiroidea suelen disminuir los niveles de TSH en res-
puesta a T3, frente a un 15%-25% que lo disminuyen en el
tumor productor de TSH.
Existen otras dos situaciones donde pueden aparecer
problemas diagnósticos con el tumor productor de TSH:
1. Enfermedades que provoquen aumento de proteínas
transportadoras y por tanto existan niveles T4 libre anor-
malmente altos con TSH normal, la hipertiroxinemia disal-
buminémica familiar donde hay una afinidad aumentada a la
T4 y existen Ac anti T4, estos pacientes suelen estar eutiroi-
deos y las hormonas suelen estar normales cuando se miden
por métodos apropiados.
2. Otra situación es cuando existe un hipotiroidismo de
larga evolución que puede producir hiperplasia de las células
tirotropas causando un agrandamiento de la hipófisis, estos
pacientes suelen tener clínica de hipotiroidismo con THS
alta y T4 y T3 disminuida. Cuando se inicia tratamiento sus-
titutivo la hipófisis suele disminuir de tamaño.
Tratamiento
La cirugía por vía transesfenoidal suele ser la primera op-
ción terapéutica. De los pacientes que se operan sólo un ter-
cio se cura, un tercio mejora y un tercio no varía; estos re-
sultados se deben en parte a que la mayoría en el momento
del diagnóstico son macroadenomas. Este resultado puede
mejorar con radioterapia estereotáxica fraccionada postope-
ratoria. Por tanto el tratamiento médico normalmente es ne-
cesario, y para ello existen dos familias farmacológicas:
Agonistas dopaminérgicos. Bromocriptina (10-20 mg/día
por vía oral) o en su defecto, si no se tolera: cabergolide
(0,25-0,5 mg dos veces a la semana por vía oral). Este trata-
miento es más eficaz en aquellos pacientes que presentan hi-
perprolactinemia de manera concomitante.
Octreótide. Es eficaz en casi la totalidad de los pacientes.
Parece que las nuevas pautas de tratamiento recomiendan
usar octreótide tanto después de la cirugía si no ha sido cu-
rativa como en grandes tumores entre 6-9 meses antes de la
cirugía, ya que se normalizan los valores hormonales en un
alto porcentaje al cabo de un año.
En ningún caso está indicada la terapia antitiroidea ya
que al disminuir la hormona aumentaría la TSH y aumen-
taría el tamaño tumoral. La evolución suele ser buena aun-
que se ha publicado un caso de muerte como consecuencia
de metástasis por este tumor.
Adenoma productor de gonadotropinas
y otros adenomas no funcionantes
Los adenomas productores de gonadotropinas constituyen el
15% de todos los adenomas hipofisarios y secretan FSH, LH
y/o subunidades α o β; únicamente el 35% de estos tumores
secretan suficientes gonadotropinas para aumentar sus niveles
séricos. Por ello, son los macroadenomas más frecuentes y los
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tumores hipofisarios más frecuentes diagnosticados a mayo-
res de 65 años. Existe otro pequeño grupo que corresponden
al 5%-10% de todos los adenomas, que no secretan ningún
tipo de hormona y en los cuales no se puede demostrar me-
diante inmunohistoquímica que el adenoma sea secretor; és-
tos únicamente producen efecto masa y por tanto la clínica
neurológica de compresión. El manejo de estos tumores es si-
milar a los adenomas secretores de gonadotropinas.
Clínica
Normalmente se llega al diagnóstico cuando son suficiente-
mente grandes para causar síntomas neurológicos como alte-
raciones visuales (hemianopsia bitemporal) por compresión
del quiasma, cefaleas, diplopía o rinorrea.
Respecto a la clínica por hipersecreción de gonadotropi-
nas, suele ser escasa, y únicamente cuando se pregunta por
síntomas específicos los pacientes reconocen tenerlos. Es im-
portante para el diagnóstico descartar la presencia de altera-
ciones en otros ejes hipofisarios.
En la mujer premenopáusica puede aparecer una hiperesti-
mulación ovárica con amenorrea y oligomenorrea y en niñas
prepuberales pueden sufrir un desarrollo mamario y sangrado
vaginal precoz. Por ecografía vaginal se pueden observar múl-
tiples quistes ováricos y un engrosamiento del endometrio; un
estradiol mayor de 500 pg/ml debe aumentar la sospecha y des-
cartar síndrome de ovario poliquístico. Una de las alteraciones
más frecuentes es la disminución de LH, lo que lleva a una se-
creción inadecuada de testosterona que produce una disminu-
ción de la libido en el hombre y amenorrea en la mujer.
Diagnóstico
Normalmente se llega al diagnóstico cuando el paciente co-
mienza con síntomas visuales y otros síntomas neurológicos,
y es al realizar la prueba de imagen cuando se visualiza el ade-
noma. De los pocos pacientes que tienen clínica hormonal
encontramos distintos patrones que pueden hacer sospechar
estos tumores: en el varón un aumento de la FSH junto con
la presencia de lesión hipofisaria debe hacer sospechar lesión
productora de gonadotropinas que se puede ver reforzado si
también tiene aumento de la subunidad α, respuesta aumen-
tada de la FSH, LH o la subunidad β de LH tras TRH. Un
aumento de LH con testosterona sin aumento de FSH nos
puede hacer sospechar de un adenoma secretor, al igual que
una elevación de LH acompañada de una testosterona en sue-
ro normal nos debe hacer sospechar de un aumento de la su-
bunidad α y por tanto en un tumor secretor. En la mujer es
mucho más difícil encontrar patrones hormonales que no
puedan ser compatibles con la normalidad: aumento de la
FSH sin aumento de la LH, aumento de la subunidad α sin
aumento o aumento no proporcional de FSH y LH o au-
mento muy marcado del estradiol, sin supresión de la FSH.
Tratamiento
Cirugía. El tratamiento de elección para estos tipos de tu-
mores es la cirugía, que reduce el tamaño en un 90% y me-
jora la visión en un 70%. Dentro del manejo preoperatorio
es importante tanto verificar la integridad del resto de los
ejes hipofisarios, como identificar un marcador que poste-
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03 Actualizacion 774-781 22/6/04 17:28 Página 781
PROLACTINOMAS: CLASIFICACIÓN, MANIFESTACIONES CLÍNICAS, ACTITUDES TERAPÉUTICAS
riormente permitirá monitorizar la evolución del tumor. A
las 6 semanas de la cirugía se debe valorar si existe o no tu-
mor residual; en tal caso valorar otros tratamientos.
Radioterapia. Se suele utilizar como tratamiento coadyu-
vante tras la cirugía y, en algunas ocasiones, como primera
opción terapéutica si el tumor es lo suficientemente grande
como para amenazar el quiasma óptico pero no lo suficiente
para provocar alteraciones visuales. A diferencia de la radio-
terapia convencional que suele provocar muchos efectos se-
cundarios de manera muy prolongada en el tiempo, con la
RTE se pueden administrar grandes dosis con menor afecta-
ción del parénquima normal.
Tratamiento farmacológico. Se ha demostrado que tanto
los agonistas dopaminérgicos como el octreótide, aunque
pueden disminuir la secreción tumoral e incluso en alguna
ocasión mejorar la afectación visual, no logran disminuir el
tamaño del adenoma. De igual manera el uso de los agonis-
tas GhRh no producen cambios en estos adenomas.
Son los antagonistas GnRh el tratamiento más efectivo
para suprimir FSH, pero no disminuyen el tamaño.
De todas maneras, los adenomas que sean asintomáticos, en
pacientes con mala situación basal, o añosos, pueden ser vigila-
dos, tratando sus déficits hormonales si los presenta y contro-
lando la evolución del mismo con pruebas de imagen seriadas.
35
Y OTROS HIPERPITUITARISMOS
Bibliografía recomendada
• Importante •• Muy importante
✔ Metaanálisis
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