EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS- OVARIO

CICLO OVÁRICO
CICLO ENDOMETRIAL
ANATOMÍA

HIPÓFISIS

Se localiza en la silla turca del hueso esfenoides y subyace a la

base del hipotálamo

Partes:
1. Adenohipófisis (anterior): deriva de una evaginación
dorsal del epitelio faríngeo llamado bolsa de Rathke, en
respuesta a señales inductoras provenientes del
neuroepitelio suprayacente o del diencéfalo localizado
ventralmente.
a. Pars distalis (lóbulo anterior)
b. Pars intermedia (lóbulo medio)
c. Pars tuberalis (lóbulo posterior)
2. Neurohipófisis (posterior): su mayor componente son
terminales axónicas provenientes de las neuronas
magnocelulares localizadas en los núcleos
supraópticos y araventriculares hipotalámicos, lo
que coincide con su origen embrionario como
evaginación ventral del piso del diencéfalo donde
se encuentra el hipotálamo.
a. Pars nervosa (lóbulo neural o posterior)
b. Infundíbulo
c. Eminencia media: es el vínculo funcional
entre hipotálamo y adenohipófisis,
contiene terminales nerviosas
neurosecretoras que controlan la función
hipofisiaria; está rodeada de un plexo
capilar proveniente de la arteria
hipofisiaria superior (rama de la arteria
carótida interna); esta red capilar se
extiende hasta las zonas interna y externa
de la eminencia media formando
anastomosis. Drenan en sinusoides que
se convierten en las venas portales
hipofisiarias que entran e irrigan a la
glándula hipófisis. El flujo sanguíneo es
por tanto, en dirección de hipotálamo a
hipófisis. Además, los sinusoides permiten la salida de los factores liberadores hipotalámicos hacia su
sitio de acción en la hipófisis. Lo anterior se denomina circulación portal hipofisiaria.
El aporte sanguíneo para la neurohipófisis proviene de la arteria hipofisiaria inferior, rama de la arteria carótida interna.

Mediante el plexo portal hipofisiario, la secreción de vasopresina y oxitocina ingresa al torrente sanguíneo para dirigirse
a sus órganos blanco.

Oxitocina: su secreción durante el parto es esencial porque

promueve las contracciones del miometrio; además favorece la
lactancia al unirse a receptores en las células mioepiteliales de la
mama y producir con ello la liberación de leche hacia el sistema
ductal

FUNCIÓN DEL EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-OVARIO

El hipotálamo es la estructura cerebral que permite a los mamíferos

mantener la homeostasis, es capaz de recibir diversos estímulos
externos, internos, endocrinos y los integra para dar respuestas coordinadas hacia sitios reguladores clave como la
hipófisis anterior y posterior, corteza cerebral, neuronas premotoras y motoras en tallo y médula espinal y neuronas
preganglionares simpáticas y parasimpáticas.

El control del hipotálamo sobre la glándula hipófisis nos da la habilidad de coordinar la función endocrina.
La glándula hipófisis está regulada por 3 elementos:
1. Señales hipotalámicas: hormonas liberadoras u hormonas hpofisiotrópicas
2. Retroalimentación de las hormonas circulantes
3. Secreciones paracrinas y autocrinas de la misma hipófisis
La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) hipotalámica controla la función del eje reproductivo, los axones de
las neuronas que la sintetizan se proyectan hacia la eminencia media y el infundíbulo. Es curiosos que el origen
embriológico de estas células está fuera del hipotálamo y durante la embriogénesis migran hacia él; un fallo en la
migración produce el síndrome de Kallman en donde la hipófisis no estimulada por la GnRH y no hay pubertad
espontánea, también tienen anosmia y otros defectos congénitos de la línea media.

La GnRH se une a receptores de membrana en las células gonadotropas de la hipófisis y estimula la síntesis de hormoana
luteinizante (LH) y hormona folículoestimulante (FSH). En términos generales, la LH estimula la producción de
androstenediona en las células de la teca en el ovario y estimula a las células de la granulosa del cuerpo lúteo para que
secreten inhibina A; la FSH regula la producción de estradiol e inhibina B en las células de la granulosa; regula también
el desarrollo folicular.

Cuando disminuye la estimulación por GnRH a la hipófisis, como ocurre en las condiciones fisiológicas de lactancia,
desnutrición o priodos de quiescencia reproductiva, el número de receptores de GnRH en los gonadotrops declina de
forma importante. La exposición subsecuente de la hipófisis a pulsos de GnRH restaura el número de receptores, este
fenómeno se llama regulación ascendente (“upregulation” o “selfprimming”) y juega un rol crucial en la producción de
incremento de gonadotropinas a la mitad del ciclo sexual y desencadena la ovulación. Justo antes del aumento de
gonadotropinas, dos factores (aumento en la frecuencia de pulsos de GnRH y sensibilización de los gonadotropos
hipofisiarios por niveles crecientes de estradiol) hacen a la hipófisis muy sensible a GnRH y permiten un liberación de LH
mayor que en el resto del ciclo reproductivo; este incremento de LH desencadena el proceso ovulatorio en el ovario.

La secreción normal de LH y FSH requiere de descargas pulsátiles de GnRH con determinados rangos de frecuencia y
amplitud; el efecto “upregulation” que aumenta los receptores a GnRH en hipófisis sólo se presenta cuando la GnRH se
libera con una periodicidad de un pulso cada 60-90 minutos. Si los pulsos son más lentos o más rápidos hay anovulación
y amenorrea. Los pulsos de GnRH se correlacionan con pulsos de LH y por ello estos se miden en clínica para valorar la
función de GnRH.
Es importante el hecho de que
la GnRH se libere en pulsos
porque la exposición continua a
GnRH lleva a una regulación
descendente
(“downregulation”) de sus
receptores en hipófisis
mediante secuestro y
degradación proteolítica de
receptores, y secundariamente
el descenso en producción de
LH y FSH; el fenómeno completo
se denomina desensibilización
(“desensitization”). Su
aplicación clínica se ejemplifica
en la terapia para pubertad
precoz donde se inyecta al
paciente con un agonista GnRH
de larga duración, se
disminuyen los receptores y
apaga el eje reproductivo.

Todavía no se conoce qué es lo

que causa que las neuronas
productoras de GnRH tengan
pulsos de liberación de hormona
de forma coordinada pero
parece ser una capacidad intrínseca de ellas.

Un factor crítico que gobierna la secreción de LH y FSH es la tasa

de pulsos de GnRH que reciben los gonadoropos, es decir,
diferentes frecuencias de pulsos de GnRH producen diferentes
tasas de liberación de LH y FSH.

Regulación del eje

Entre los factores reguladores del eje se encuentran el glutamato y
la norepinefrina los cuales son estimuladores del mismo; GABA y
péptidos opioides endógenos inhiben a las neuronas productoras
de GnRH.
Hay péptidos como la inhibina, la activina y la folistatina que
modifican la secreción de FSH y LH. La activina y folistatina son
producidas en el ovario y en la hipófisis, aparentemente actúan
por vía autócrina o paracrina en la síntesis y liberación de FSH; la
activina estimula su liberación y la folistatina suprime la acción de
la activina. La inhibina es producida por las células de la granulosa
foliculares y ejercen retroalimentación negativa sobre la hipófisis.

Regulación por retroalimentación del ciclo

El hipotálamo y la hipófisis tienen abundantes receptores para hormonas esteroideas gonadales como andrógenos y
estrógenos los cuales pueden alterar los patrones
de secreción de GnRH y la producción de
gonadotropinas (FSH y LH).
En hipotálamo, el estradiol, la progesterona y
testosterona disminuyen la frecuencia de pulsos
de GnRH, modelo de retroalimentación negativa.
En hipófisis el estradiol disminuye la síntesis y
liberación de gonadotropinas; también diminuye
la sensibilidad de los gonadotropos al estímulo
por GnRH. Una vez en cada ciclo, el estradiol
puede ejercer retroalimentación positiva a nivel
de hipotálamo e hipófisis y producie una
liberación muy importante de LH y FSH; esto
ocurre como respuesta al incremento en el
estradiol que se produce durante la fase tardía
dela maduración del folículo dominante; los
niveles de estradiol se mantienen entre 300 y 500
pg/mL durante aproximadamente 36 horas y
ambos factores, tanto la duración como la
elevada concentración del estradiol permiten su
efecto único de retroalimentación positiva. Es
por esto que el ovario se conoce como el
cronómetro del ciclo menstrual. Los mecanismos
celulares involucrados en la mediación del
cambio de retroalimentación negativa a positiva
por parte de los estrógenos no están claros pero
parece deberse a inducción de factores de
transcripción y receptores de progesterona.

Regulación del ciclo ovárico

Los ovarios permanecen quiescentes hasta la
pubertad porque el hipotálamo prepuberal es inmaduro y no produce GnRH. También el ciclo ovárico se detiene
después de la menopausia debido a la fata de ovocitos y las células esteroidogénicas que los rodean.

La actividad cíclica en el ovario está controlada por una relación entre hormonas esteroideas producidas en el ovario, y
las hormonas de hipotálamo e hipófisis. El ciclo ovárico tiene dos fases: la fase folicular que involucra la maduración de
folículos, posteriormente el evento de la ovulación arca el fin de esta fase y el inicio de la siguiente, denominada fase
lútea en la cual el cuerpo lúteo, remanente del folículo ovárico ovulado toma el control hormonal.

En el ciclo menstrual humano, el día 1 es el primer día del sangrado menstrual; en este momento, en los folículos hay
folículos de pequeño y mediano tamaño por lo cual sólo se están produciendo pequeñas cantidades de estradiol en las
células foliculares y por ello, el nivel de retroalimentación negativa es bajo. El pulso de LH se encuentra relativamente
rápido, tiene en este periodo una frecuencia de 1 cada 60 minutos y las concentraciones de FSH están ligeramente más
elevadas en comparación con la mayor parte del resto del ciclo.
La FSH actúa en los folículos ováricos estimulando su desarrollo y causa incremento en la producción folicular de
estradiol el cual incrementa el nivel de retroalimentación negativa al eje y, como resultado, disminuye la secreción
pulsátil de LH a 1 pulso cada 90 minutos. Sin embargo, como el folículo dominante en desarrollo secreta cada vez más
estradiol, crea la retroalimentación positiva por parte del mismo lo cual aumenta la liberación de GnRH en hipotálamo y
desencadena picos de LH y FSH los cuales actúan sobre el folículo para estimular la ruptura de la pared folicular y
producir así la ovulación.

La ovulación resulta en
reorganización de las células de
la pared folicular las cuales
presentan hipertrofia e
hiperplasia, forman el cuerpo
lúteo y comienzan a secretar
grandes cantidades de
progesterona y algo de
estradiol; ambas ejercen
retroalimentación negativa
produciendo descenso en la
frecuencia de pulsos de LH
durante la fase lútea del ciclo
mestrual. Este cuerpo lúteo
durará 14 días y si en ese lapso
de tiempo no es “rescatado” o
más bien estimulado por la
gonadotropina coriónica
humana (hGC) sufrirá regresión
y los niveles de progesterona y
estradiol disminuirán
redicuendo así el nivel de
retroalimentación negativa y
con ello, favoreciendo el
incremento en la síntesis y
secreción de FSH y LH. La caída en la progesterona retira el estímulo esteroideo al endometrio uterino y, como
consecuencia, se desprende y marca el inicio de un nuevo ciclo.

Ciclo endometrial
El estradiol induce el crecimiento del endometrio, la progesterona limita este efecto estrogénico y favorece la
diferenciación celular de la porción funcional del endometrio. Cuando se retiran los estrógenos o la progesterona se
deprende esta capa funcional de endometrio y permanece la capa basal, capaz de regenerar el epitelio en respuesta a
estrógenos.
 Día Hormonas
Antes
de cada
ciclo
Día 1
Día 5 GnRH hipotalámica estimula
la producción de FSH y LH
hipofisiarias. Estrógenos (17
beta estradiol) de las células
de la granulosa.
Día 13 Pico de estradiol producido
por células de la granulosa.
Aumenta la respuesta de la
adenohipófisis a la GnRH
hipotalámica
Día 14 Pico de FSH y LH: producido
por el pico de estradiol del día
13.
Progesteronas del cuerpo
lúteo. Estrógenos de las
células de la teca interna.
Día 28
Ciclo ovárico Ciclo endometrial (menstrual)
Epitelio folicular pasa de plano (folículos
primordiales) a cúbico (folículos primarios)
Zona pelúcida
Fase menstrual: la capa funcional del
endometrio dependiente de progesterona se
desprende dejando la capa basal.
Folículos continúan creciendo en respuesta a Inicia la fase proliferativa en respuesta a los
FSH y se vuelven antrales. El estroma ovárico estrógenos. El endometrio aumenta de grosor
circundante se diferencia en teca interna y gracias a los estrógenos. Las glándulas uterinas
externa. se alargan y las arterias espirales crecen hacia
Ovocito detenido en diploteno. la superficie del endometrio
Expresión de receptores a LH en las células de
la granulosa en respuesta al estradiol.
Síntesis de aromatasa en las células de la
granulosa en respuesta a FSH
Folículo de Graaf
Ovocito reanuda meiosis I y entra en meiosis II. Termina la fase proliferativa
Se detiene en metafase 3 horas antes de la
ovulación. 15 horas después del pico de LH se
produce la ovulación.
Se forma el cuerpo lúteo. Inicia la fase secretora en respuesta a la
progesterona. Las glándulas uterinas rectas
comienzan a enrollarse y a acumular glucógeno
y otros productos de secreción. Las arterias
espirales crecen más hacia la superficie
endometrial. Se detiene la mitosis de las células
del endometrio.
Si no hay fecundación en cuerpo lúteo se Termina la fase secretora por falta de
convierte en cuerpo albicans entre 9 y 14 días progesterona
después de la ovulación; si la hay continua
hasta el 4º mes de gestación.