Fundamentos de Bioquímica Metabólica (3a. Ed.) - (PG 124 - 291) .

METABOLISMO DE ACILGLICEROLES Y ESFINGOLÍPIDOS 123
Figura 9.4.– Formación de éter fosfolípido.
METABOLISMO DE ESFINGOLÍPIDOS
Degradación
El catabolismo de los esfingolípidos se produce en los liso-

somas, por la acción de una familia de enzimas hidrolíticas. Es-
tas rutas tienen un gran interés a nivel médico dada su relación
con un grupo de enfermedades congénitas denominadas esfin-
golipidosis, cada una de las enfermedades se caracteriza por el
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déficit de una de las enzimas de la degradación (Tabla 9.1).
Tabla 9.1.– Esfingolípidos
Enfermedad Enzima deficitaria Intermedio acumulado

Gangliosidosis GM1 β-Galactosidasa Gangliósido GM1
Tay-Sachs β-N-acetilhexosaminidasa Gangliósido GM1
Fabry β-Galactosidasa A Trihexosilceramida
Gaucher β-Glucosidasa Glucosilceramida
Niemann-Pick Esfingomielinasa Esfingomielina
Lipogranulomatosis de Farber Ceramidasa Ceramida
Leucodistrofia de células globoides β-Galactosidasa Galactosilceramida
Leucodistrofia metacromática Arilsulfatasa A 3-sulfogalactosil-ceramida
Sandhoff N-acetilhexosaminidasas A y B Gangliósido GM1 y Globósido
Fundamentos de bioquímica metabólica (3a. ed.), Editorial Tébar Flores, 2011. ProQuest Ebook Central,
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124 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA
Los esfingolípidos, y especialmente la esfingomielina, son

componentes abundantes de la vaina de mielina que protege y
aísla a las células del sistema nervioso central. Las esfingolipi-
dosis o enfermedades de almacenamiento de lípidos se carac-
terizan por déficit de una de las enzimas de degradación, con la
acumulación dentro del lisosoma del sustrato de la enzima defi-
citaria.
La mayoría de estas enfermedades son autosómicas recesi-
vas. Debido a la gran cantidad de esfingolípidos existente en el
tejido nervioso, la mayoría de las esfingolípidosis comportan un
deterioro grave de la función del sistema nervioso central. Una
de las más conocidas esfingolipidosis es la denominada enferme-
dad de Tay-Sachs, en la que existe un déficit de la N-acetilhexo-
saminidasa A liposómica; fue una de las primeras enfermedades
genéticas que se diagnosticó con éxito mediante amniocentesis.
Síntesis de esfingosina
La síntesis de esfingosina, un componente común de los es-

fingolípidos, se realiza mediante la condensanción del palmi-
toil-CoA y serina, formando una amina de 18 átomos de car-
bono denominada esfingonina. A través de una decarboxila-
ción y dos reducciones posteriores se obtiene la esfingosina
(Fig. 9.5). La incorporación de un acil-CoA da origen a la
Figura 9.5.– Síntesis de esfingosina.
molécula de ceramida (N-acil-esfingosina). Las esfingomielinas

(N-acilesfingosina fosforilcolina) se obtienen por adición de un
grupo fosforilo esterificado con colina, procedente de la fosfati-
dilcolina. Si en lugar del grupo fosfato y la colina, se produce la
incorporación secuencial de monosacáridos, se forman los dis-
tintos glucoesfingolípidos. La incorporación de los monosacári-
dos se realiza a través de intermediarios activados mediante
unión a CTP o UTP, y está catalizado por las glucosil-transfera-
sas que forman enlaces glucosídicos para producir gangliósidos
y cerebrósidos. La ceramida actúa como precursor tanto de la
estingomielina como de los glucoesfingolípidos (Fig. 9.6).
Figura 9.6.– Estructura general de un esfingolípido (A). Estructura de la

molécula de ceramida (X H) y de sus distintos derivados (B).
En los cerebrósidos, la glucosa o la galactosa están unidos

al grupo hidroxilo terminal de las ceramidas. Las UDP-glucosa
o UDP-galactosa son los dadores de azúcar en la síntesis de los
cerebrósidos. En los gangliósidos, un oligosacárido está unido a
la ceramida por un residuo de glucosa, son los esfingolípidos
más complejos, el azúcar ácido N-acetilneuramínico (NAN) o el
N-glicolinneuramínico. Estos azúcares ácidos se denominan
ácidos siálicos. Se sintetizan a partir de fosfoenol piruvato y
N-acetilmanosamina-6-fosfato. Los gangliósidos se sintetizan

mediante la adición paso a paso de residuos de azúcares al
cerámido. La UDP-glucosa, UDP-galactosa, UDP-N-acetilgalac-
tosamina y el CMP-N-acetilneuraminato son los dadores activa-
dos de estos residuos de azúcares. Las enzimas que intervienen
en el proceso son las glucosiltransferasas de la célula. Se han
identificado más de 15 gangliósidos diferentes. Los gangliósi-
dos son receptores de agentes específicos, como la toxina del
cólera, que se une al gangliósido GM1, o el virus de la gripe
que reconoce la porción de ácido siálico de ciertos gangliósi-
dos. Se desconocen las funciones bioquímicas de estos esfin-
golípidos, se cree que los gangliósidos podrían jugar un papel
informador en las interacciones intercelulares, proporcionando
determinantes de reconocimiento específicos en la superficie de
las células.
RESUMEN
Los triacilgliceroles se sintetizan mediante rutas senci-

llas en las que los grupos acilo de los acil-CoA se transfie-
ren a los grupos hidroxilo del glicerol-3-fosfato, que sufre
dos esterificaciones sucesivas para formar diacilglicerol-3-
fosfato, también denominado ácido fosfatídico, que es pre-
cursor tanto de los fosfolípidos como de los triacilglicéri-
dos. La posterior formación de los triacilglicéridos implica
la eliminación hidrolítica del fosfato seguida de una nueva
esterificación con un acil-CoA.
Los glicerofosfolípidos, lípidos predominantes en las
membranas, se sintetizan mediante vías que parten del
fosfatidato y activan intermediarios mediante la reacción

con la citidina trifosfato (CTP). La S-adenosilmetionina es
el donador de grupos metilo para la síntesis de la fosfatidil-
colina a partir de fosfatidiletanolamina.
Los esfingolípidos (glucoesfingolípidos) se sintetizan a
partir de ceramida, es decir, del ceramido, que se forma
por acilación de esfingosina, y la adición sucesiva de azú-
cares mediante la acción sucesiva de glucosiltransferasas,
que actúan sobre los azúcares ligados a nucleótidos. Los
gangliósidos son esfingolípidos que contienen un oligo-
sacárido con al menos un residuo de N-acetilneuraminato
o un ácido siálico derivado de él.
Las esfingolipidosis, también conocidas como enferme-
dades de almacenamiento de lípidos, son mayoritariamen-
te enfermedades autosómicas recesivas, que se caracteri-
zan por el déficit de una de las enzimas de degradación de

estos compuestos, los principales síntomas son retraso en
el desarrollo psicomotor, retraso mental, ceguera y en mu-
chos casos la muerte antes de los 3 ó 4 años de edad.
APLICACIONES CLÍNICAS
Enfermedad de Tay-Sachs
Es la mejor conocida de las esfingolipidosis, se caracteriza

porque hay un déficit o ausencia de la N-acetilhexosaminidasa
A liposómica. Las irregularidades o anomalías en la degrada-
ción de los gangliósidos pueden tener serias consecuencias clí-
nicas. El déficit enzimático causa una elevada concentración de
gangliósidos, concretamente el denominado GM2, fundamen-
talmente en el cerebro. Esta concentración de gangliósidos GM2
es mucho más alta de lo normal porque un residuo N-acetilga-
lactosamina terminal se elimina muy lentamente o no se elimi-
na. Los cambios patológicos más sorprendentes tienen lugar en
el sistema nervioso, ya que las neuronas se hinchan enorme-
mente y los lisosomas aparecen repletos de lípidos.
En la enfermedad de Tay-Sachs los síntomas, por lo gene-
ral, son evidentes antes de que los niños tengan un año, la en-
fermedad causa por lo general degeneración del sistema ner-
vioso central, debilidad y retraso del desarrollo psicomotor, lo
que conlleva retraso mental, ceguera y la muerte entre el se-
gundo y tercer año.
Se produce en esta enfermedad una desaparición de las cé-
lulas ganglionares y la proliferación de las células gliales, y la

desmielinización de los nervios periféricos. El hallazgo patognó-
mico es una mancha rojo cereza en la mácula causada por el
hinchamiento y la necrosis de las células ganglionares del ojo.
Esta enfermedad, como la mayoría de almacenamiento de lípi-
dos, se transmite en forma de anormalidades genéticas recesi-
vas, la anormalidad se encuentra en un cromosoma autosómi-
co. Por lo general, los síntomas son evidentes antes de que los
niños afectados tengan un año, a la edad de 2 años, el niño
está demente y ciego, la muerte generalmente se produce antes
de los 3 años de edad, como indicamos anteriormente. Dado
que no hay ninguna forma de curación conocida de esta enfer-
medad, se ha centrado la atención en la detección prenatal,
ésta fue una de las primeras enfermedades genéticas que se
diagnosticó con éxito durante el desarrollo del feto. Se obtiene
el líquido amniotico por amniocentesis y se analiza para ver la
actividad de la N-acetilhexosaminidasa A. La única forma co-

nocida de abordar la enfermedad cuando se detecta es la inte-
rrupción del embarazo.
Aunque la enfermedad de Tay-Sachs es rara en la pobla-
ción general, es relativamente frecuente en los judíos america-
nos procedentes del centro y del este de Europa, aproximada-
mente 1 de cada 30 individuos es portador del gen defectuoso
y 1 de cada 300 en los americanos no judíos.
TEMA 10 Metabolismo
del colesterol
Biosíntesis del colesterol. Transporte y excreción

del colesterol. Regulación de la biosíntesis del co-
lesterol.
El colesterol forma parte de las membranas plasmáticas de

las células eucariotas, siendo un componente esencial para su
estabilidad estructural y funcional. Es el precursor de otros este-
roides que cumplen importantes funciones fisiológicas, tales
como ácidos biliares, hormonas esteriodeas, vitamina D, etc.
Sin embargo, el aumento de los niveles de colesterol en plasma
es causa de morbilidad y de mortalidad por enfermedad car-
diovascular. El deposito de colesterol en la pared arterial es el
responsable de la formación de las placas de ateroma. Resulta
pues evidente la necesidad de una regulación cuidadosa que
garantice todos los destinos metabólicos del colesterol, sin ge-
nerar patología.
BIOSÍNTESIS DEL COLESTEROL
Junto al colesterol exógeno procedente de la dieta que se

absorbe en el tubo digestivo, las células del organismo forman
una cantidad incluso superior de colesterol endógeno. Casi todo Casi todo el coleste-
el colesterol endógeno que circula unido a las lipoproteínas del rol endógeno se sin-
tetiza en el hígado.
plasma se forma en el hígado. Todas las células del cuerpo pue-
den sintetizar algo de colesterol, lo que estaría justificado por el
hecho de ser un componente estructural de todas las membra-
nas. La síntesis de colesterol se realiza a partir del acetil-CoA.
Las células de la mucosa intestinal, glándulas suprarrenales y
gónadas pueden sintetizarlo a partir del acetil-CoA, aunque fun-
damentalmente lo obtienen del plasma unido a las LDL.
En el hígado, principal centro de síntesis de colesterol, el
acetil CoA pasa a 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA),
que puede reducirse a mevalonato por una reductasa que ne-

cesita NADPH. Esta reacción es limitante y constituye la clave
para regular la velocidad de síntesis del colesterol. El HMG-
CoA se encuentra tanto en el citoplasma como en la mitocon-
dria del hepatocito, aunque en esta última constituye funda-
mentalmente un precursor de los cuerpos cetónicos (Fig. 10.1).
Figura 10.1.– Formación del mevalonato.
El mevalonato sufre dos fosforilaciones catalizadas por

quinasas para producir pirofosfomevalonato, que es descar-
boxilado mientras que se produce la hidrólisis de ATP para
producir isopentenilpirofosfato (Fig. 10.2). Este compuesto es
Figura 10.2.– Síntesis de isopentenil-pirofosfato.
METABOLISMO DEL COLESTEROL 131
un intermediario importante para la síntesis de vitamina D, la

cual requiere de la acción de la luz ultravioleta en uno de los
pasos.
A partir de este compuesto se sintetiza el escualeno me-
diante una serie de reacciones que comienzan con la isomeri-
zación del isopentenil-pirofosfato hasta dimetil-alil-pirofosfato
(Fig. 10.3).
Figura 10.3.– Síntesis del escualeno.
A continuación, ambas molécuIas se ensamblan de forma

característica con perdida del resto pirofosfato de ésta última
para dar lugar al geranil-pirofosfato. Este compuesto reacciona
de nuevo con otra molécula de isopentenil-pirofosfato, para
producir farnesil-pirofosfato. A partir de aquí, por condensa-
ción reductora de dos moléculas de farnesil-pirofosfato, me-
diante el concurso de NADPH se llega a la formación del es-
cualeno con pérdida de pirofosfato.
La etapa final de la síntesis de colesterol se inicia con la ci- El isopentenil piro-
clación del escualeno en presencia de oxígeno molecular y fosfato (IPP) es tam-
bién un intermediario
NADPH, para dar lanosterol por medio de una ciclasa. En esta en la síntesis de vita-
etapa se producen además reajustes de electrones, cambios en mina D.
los dobles enlaces, eliminación de grupos metilo, etc. de gran
complejidad (Fig. 10.4).
Figura 10.4.– Síntesis de colesterol a partir de escualeno.
TRANSPORTE Y EXCRECIÓN DE COLESTEROL
El colesterol, junto con los triglicéridos y fosfolípidos, alta-

mente hidrofóbicos, es transportado en los líquidos corporales

unido a proteínas, en forma de agregados macromoleculares o
lipoproteínas (ver tema 12).
El colesterol hepático de origen exógeno, procedente de la
dieta, llega hasta el hepatocito vehiculizado en los remanentes
de los quilomicrones. El colesterol endógeno, por su parte, es
sintetizado en la célula hepática a partir del acetil-CoA proce-
dente de azúcares, ácidos grasos y aminoácidos. Una parte de
este colesterol endógeno sale del hígado en forma de LDL,
para regresar formando parte de diferentes lipoproteínas y re-
La incorporación del manentes de las mismas. Su incorporación está mediada por
colesterol a las célu- receptores específicos. El colesterol de los tejidos llega al higa-
las hepáticas depen-
de de receptores es- do a través de las LDL, IDL y HDL. Finalmente el exceso de
pecíficos. colesterol hepático actúa como mecanismo de autorregulación
y es excretado en la bilis como tal o en forma de ácidos bilia-
res (Fig. 10.5).
VLDL, LDL, HDL e

IDL son lipoproteínas
de densidad muy ba-
ja, de densidad baja,
de densidad elevada
y de densidad inter-
media respectivamen-
te.
Figura 10.5.– Esquema del transporte de grasas.
REGULACIÓN DE LA BIOSÍNTESIS
DE COLESTEROL
El acetil CoA es un metabolito intermediario tanto de azú- La síntesis del coles-

cares como de ácidos grasos y de algunos aminoácidos, por lo terol se regula en el
hígado.
que su disponibilidad está asegurada, lo que por otra parte es
comprensible dada la importancia fisiológica del colesterol. La
regulación de la biosíntesis es compleja y, aunque no está total-
mente dilucidada, parece depender tanto del propio colesterol,
como de sus metabolitos intermediarios que actuarían sobre las
enzimas reguladoras del proceso.
El órgano donde se regula fundamentalmente la síntesis del
colesterol es el hígado. Los niveles de colesterol en plasma pue-
den modificarse por efecto de la dieta. El colesterol de la dieta
disminuye la síntesis y actividad de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-

CoA reductasa, como hemos visto, enzima clave en la primera El exceso de grasas
etapa de la síntesis, que cataliza la formación de mevalonato a en la dieta influye so-
bre los niveles de co-
partir del acetil CoA. El control de la reductasa es bastante lesterol en sangre.
complejo y puede hacerse a distintos niveles que incluyen la
transcripción de la información del DNA, la traducción del
RNA o síntesis de la enzima y la degradación o pérdida de su
actividad biológica. A estos niveles actúan metabolitos deriva-
dos del ácido mevalónico o del colesterol, a través de enzimas
específicas que pueden reconocerlos y actuar en consecuencia.
El exceso de grasas en la dieta tiene efecto sobre los niveles
plasmáticos de colesterol. Mientras que las grasas saturadas lo
elevan de forma importante al aumentar los niveles de acetil-
CoA en el hepatocito, las grasas poliinsaturadas lo disminuyen
moderadamente. Estas observaciones son la base de muchas
de las estrategias dietéticas actuales. Por otra parte, el aumento
de colesterol en el hepatocito, aumenta la actividad de la enzi-

ma acil-colesterol-acil-transferasa (ACAT), que se encarga de
esterificar el colesterol libre. Las LDL son las principales trans-
portadoras del colesterol en plasma, regulando la síntesis “de
novo” de colesterol en los tejidos. Estas lipoproteínas son cap-
tadas por el hígado a través de receptores específicos, regula-
bles por la propia concentración intracelular de colesterol.
Cuando ésta es elevada, no sólo se impide la entrada de LDL-
colesterol, sino que se bloquea la síntesis de colesterol endóge-
no por inhibición enzimática.
Una buena parte de los fármacos utilizados en el control de
los niveles plasmáticos de colesterol, las estatinas, actúan como
inhibidores específicos de la HMG CoA.
Una de las teorías más aceptadas sobre la patogenia de la
aterosclerosis es la hipótesis de la reacción de la lesión, según
la cual, el endotelio vascular estaría sometido a lesiones de re-
petición que pondrían en peligro su integridad. Entre las causas
de lesión endotelial, se encuentran las de tipo químico, siendo
la hipercolesterolemia crónica la más importante. Cuando se
pierde la integridad funcional del endotelio de revestimiento, el
tejido subendotelial queda expuesto a una serie de factores, en-
tre otros, factores plaquetarios, lipoproteínas del plasma, hor-
monas, que estimulan la migración de células del músculo liso
desde la túnica media arterial hacia la íntima, proliferando en
los focos de lesión donde constituyen un núcleo de tejido co-
nectivo con acumulación de lípidos. Es probable que el trastor-
no celular inicial sea la adhesión al foco aterogénico de los mo-
nocitos circulantes capaces de almacenar lípidos y su transfor-
mación posterior en macrófagos tisulares. Los principales focos
aterogénicos se localizan en los puntos más débiles del árbol
circulatorio, sus bifurcaciones. Esto es debido a que en dichas

zonas el riesgo de lesión de la célula endotelial es mayor.
RESUMEN
La regulación de la biosíntesis del colesterol se ejerce

fundamentalmente en el hígado. El aumento de colesterol
en la dieta produce una inhibición de la síntesis hepática,
que se lleva a cabo en la primera etapa de formación de
mevalonato, por inhibición de la HMG-CoA reductasa,
que actúa como enzima limitante.
Por otra parte, la síntesis de colesterol también se ve in-
hibida como consecuencia del efecto que ejercen sus nive-
les intracelulares sobre la síntesis y expresión del receptor
celular para LDL, que bloquea la incorporación de coles-

terol desde dichas lipoproteínas plasmáticas.
1. Hipercolesterolemia primaria
Es una patología que se produce como consecuencia de un

defecto en el receptor de las LDL (proteína codificada por un
gen localizado en el brazo corto del cromosoma 19). Es la en-
fermedad monogénica más frecuente: 1/1500 de herencia
autosómico dominante. Cursa con elevación de LDL-Coleste-
rol. En la clínica se caracteriza por presentar ateroesclerosis co-
ronaria precoz, xantomas tendinosos, tuberosos, xantelasmas y
arco corneal. Las manifestaciones cutáneas, como en otras en-
fermedades, están en relación con el tiempo de evolución de la
enfermedad. Requiere tratamiento dietético (dieta pobre en co-
lesterol y grasas saturadas y rica en grasas poliinsaturadas).
Cuando este tratamiento fracase se empleará un tratamiento
combinado de colestiramina (de primera elección en niños y en
mujeres en edad fértil que no usen anticonceptivos) e inhibido-
res de la HMG-CoA reductasa.
2. Aterosclerosis
Es un proceso patológico conocido ya en la antigüedad, ha-

biéndose descrito cambios compatibles con la aterosclerosis en

las momias de la XI dinastía de los faraones. Crawford la define
como una lesión arterial muy prevalente, caracterizada por un
engrosamiento focal de la íntima constituido por acúmulos de
grasas y capas de fibras finas semejantes a colágeno en propor-
ciones variables. Mediante esta definición puso de manifiesto
sus tres aspectos fundamentales:
• La distribución focal de las lesiones, determinada por fac-
tores hemodinámicos.
• La afección predominante de la íntima.
• La naturaleza compleja de los elementos que forman las
lesiones ateroescleróticas consistentes en lípido, tejido
conectivo necrótico y tejido fibromuscular fibroprolifera-
do, formando este último un recubrimiento que separa
los demás constituyentes del flujo sanguíneo en la luz ar-
terial.
La hiperlipidemia, y en especial la hipercolesterolemia, es

un importante factor de riesgo para el desarrollo de cardiopatía
coronaria y accidente cerebrovascular. El colesterol y sus diver-
sas fracciones son importantes factores predictores de estas en-
fermedades y la mortalidad que se deriva de ellas. Su capaci-
dad predictiva depende en gran medida de la edad. En cual-
quier caso, el tratamiento de estas entidades comienza por la
prevención y control de los factores de riesgo asociados.
TEMA 11 Metabolismo
de los derivados
del colesterol
Síntesis de hormonas esteroideas. Síntesis de áci-

dos biliares. Circulación enterohepática de las sa-
les biliares. Síntesis de Vitamina D.
El destino metabólico del colesterol, además de formar par-

te de las membranas celulares, es servir de precursor para la
síntesis de hormonas esteroideas, ácidos biliares y vitamina D.
Las hormonas esteroideas tienen efectos significativos sobre el
metabolismo de los glúcidos y de las proteínas de muchos teji-
dos. Los ácidos biliares, que se sintetizan en el hígado y se al-
macenan y concentran en la vesícula biliar, solubilizan los lípi-
dos de la dieta y pueden ser reabsorbidos por el hígado o eli-
minados por el intestino delgado. La vitamina D, que actúa
sobre la calcificación de los huesos, se almacena en el hígado y
se excreta por el mismo camino que los ácidos biliares.
SÍNTESIS DE HORMONAS ESTEROIDEAS
Todas las hormonas esteroideas proceden del colesterol. La

importancia de estos compuestos se debe a su actividad bioló-
gica como hormonas, más que a la utilización de colesterol
para su síntesis, que ocurre en cantidades pequeñas. Los prin- Las hormonas este-
cipales tejidos implicados en la síntesis hormonal son los ova- roideas, los ácidos
biliares y la vitamina
rios, los testículos y la corteza adrenal. D proceden del coles-
El colesterol para la síntesis procede del plasma de donde terol.
es captado en forma de LDL-colesterol, o bien se obtiene a
partir del colesterol esterificado que almacenan las células. En
ausencia de estas dos fuentes, se produce la síntesis "de novo”
a partir de acetil-CoA.
El primer paso es la escisión de la cadena lateral para for-
mar pregnenolona. La hidroxilación previa en C-20 y C-22 re-
quiere de la intervención de una monooxigenasa dependiente
del citocromo P450. La ruptura entre ambos carbonos hidroxila-

dos se produce por una desmolasa. Las tres reacciones necesi-
tan NADPH y O2. La reacción ocurre en la mitocondria, hasta
donde es conducido el colesterol por medio de un transporta-
dor específico.
La corticotropina o ACTH secretada por la adenohipófisis
estimula la síntesis de pregnenolona a partir de colesterol. La
pregnenolona es el precursor de las demás hormonas esteroide-
as mediante una serie de transformaciones químicas sencillas.
La pregnenolona es La progesterona se sintetiza a partir de pregnenolona en
precursora de varias dos etapas, en la primera el grupo hidroxilo del C-3 se transfor-
hormonas con gran
significado biológico. ma en 3-ceto y en la segunda, el doble enlace de C-5 pasa a
C-4 (Fig. 11.1). El cortisol se obtiene a partir de la progestero-
na por hidroxilación en C-17, C-21 y C-11 (Fig. 11.2). Las en-
zimas que catalizan estas reacciones son muy específicas. La hi-
droxilación en C-21 de la progesterona inicia la síntesis de al-
dosterona mientras que la hidroxilación en C-17 inicia la
síntesis de andrógenos (Fig. 11.3).
Figura 11.1.– Síntesis de progesterona y de los corticoides.
La cadena lateral formada por C-20 y C-21 se escinde para

proporcionar androstendiona, y la testosterona se obtiene por
reducción del grupo 17-ceto de la androstendiona. Los estróge-
nos se obtienen a partir de los andrógenos por aromatización
del anillo A y pérdida del grupo metilo C-19.
En la eliminación de Los productos terminales del metabolismo de las hormonas
las hormonas esteroi- esteroideas pueden determinarse en orina y constituyen indica-
deas intervienen los
ácidos biliares. dores importantes del nivel hormonal.
La inactivación y eliminación de estas hormonas requiere
de su solubilidad en hígado y riñón, donde son conjugadas con
ácido glucurónico o sulfatos para su excreción final. Los pro-
ductos terminales difieren según la hormona de que se trate.
En algunos casos existen varios metabolitos terminales proce-
dentes de una misma hormona. Su determinación analítica es
importante en clínica.
METABOLISMO DE LOS DERIVADOS DEL COLESTEROL 139
Figura 11.2.– Síntesis de progesterona y corticoides.
SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES
Con diferencia, el destino más importante del colesterol no

membranoso es la formación de ácidos biliares (Fig. 11.4). Es-
tos se obtienen a partir del colesterol por escisión de la cadena
lateral. Como en el caso de las hormonas esteroideas, las hi-
droxilaciónes juegan un papel fundamental. El proceso se lleva
a cabo en hígado y en una primera etapa el colesterol es con-
vertido en 7-hidroxicolesterol por acción de una hidroxilasa es-
pecífica sobre la que actúan los productos terminales que regu-
lan la síntesis por inhibición. A partir de este compuesto, por Los ácidos biliares se
sucesivas hidroxilaciones, se obtiene colil-CoA, intermedio de almacenan en la vesí-
cula biliar, donde se
los démas ácidos biliares. El grupo carboxílico terminal de la encuentran en forma
cadena lateral activado, reacciona con el grupo amino de la gli- de sales.
Figura 11.3.– Síntesis de andrógenos y estrógenos.

Figura 11.4.– Síntesis de ácidos biliares.
cina o de la taurina para formar ácido glicocólico o taurocólico

respectivamente.
Los ácidos biliares se almacenan en la vesícula biliar for-
mando parte de la bilis; dado el pH alcalino de la misma, se
encuentran en forma de sales biliares. Otros componentes de la
bilis son la bilirrubina, producto final de la destrucción de los
hematies, y el exceso de colesterol sintetizado en el hígado, que
utilizan este medio de transporte para su eliminación. Lo mis-
mo ocurre con otra serie de productos de desecho procedentes
de la sangre. Pero, además, la bilis participa en la digestión y
absorción de las grasas por su contenido en sales biliares que
facilitan el transporte de los lípidos en el intestino y los emulsio-
nan facilitando la acción de las lipasas.
La bilis se sintetiza de forma continua y se almacena en la
vesícula biliar hasta su secreción al duodeno por estimulación
hormonal cuando se requiere su acción por la presencia de
grasas en el quimo.
CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA
DE LAS SALES BILIARES
El 90% aproximadamente de las sales biliares que llegan al Más del 90% de las
intestino delgado durante la digestión son recuperadas en el sales biliares vuelven
al hígado.
mismo, en parte por difusión y en parte por transporte activo.
Una vez absorbidas pasan a la sangre y vuelven por la vena
aorta al hígado, donde son captadas de nuevo por el hepatoci-
to para su almacenamiento en la vesícula biliar.
La recuperación de las sales biliares permite su reutiIiza-
ción al menos 18 veces antes de su eliminación definitiva por
las heces. Esta recirculación de las sales biliares desde el in-

testino al higado, recibe el nombre de circulación entero-
hepática y es el proceso más importante para la formación
de bilis.
SÍNTESIS DE VITAMINA D
La vitamina D se obtiene a partir del 7-dehidrocolesterol

por acción de la luz ultravioleta (Fig. 11.5). En el hígado es hi-
droxilada pasando a 25-hidroxicolecalciferol y posteriormente
en el riñón, bajo la acción de la parathormona (PTH), es con-
vertida en la forma biológicamente activa, la 1,25 dihidroxico-
lecalciferol, considerada una hormona esteroidea con funcio-
nes sinérgicas a la PTH de gran importancia en la homeostasis
de calcio y fosfato.
Figura 11.5.– Síntesis y conversiones químicas de la vitamina D.
RESUMEN
Además de formar parte de las membranas celulares, el

colesterol es el precursor de las hormonas esteroideas, vit.
D y ácidos biliares. Estos compuestos desempeñan funcio-
nes importantes en el organismo. Las hormonas esteroide-
as y la vit. D, que tras su hidroxilación hepática y renal se

convierte también en una hormona esteroidea, desem-
peñan funciones reguladoras de gran transcendencia para
el desarrollo normal del organismo, Esta es sin duda su
gran importancia, más que el destino metabólico del coles-
terol, que apenas supone una mínima proporción del mis-
mo. No ocurre lo mismo para los ácidos biliares, que sí re-
presentan una importante fuente de utilización metabólica
del colesterol y su destino final como forma de excreción.
Los ácidos biliares desempeñan, además, importantes fun-
ciones a través de su incorporación a la bilis, participando
en la digestión y absorción de los lípidos y autorregulando
la producción y secreción biliar a través de la circulación
enterohepática.
1. Colelitiasis biliar
En determinadas condiciones el colesterol de la bilis puede

precipitar formando cálculos. Una de las causas más frecuentes
es la secreción excesiva de colesterol en la bilis, determinada
en parte por el exceso de colesterol en la dieta, ya que las célu-
las hepáticas lo sintetizan como parte del metabolismo orgáni-
co de las grasas. Otras veces se trata de inflamación e infección
crónica del epitelio vesicular, que altera sus características per-
mitiendo una absorción excesiva de agua y sales biliares nece-
sarias para mantener disuelto el colesterol. El tratamiento far-
macológico se basa en la administración exógena de ácido

quenodesoxicólico, uno de los ácidos biliares naturales cuyo
efecto consiste en aumentar la formación de bilis y reducir la
concentración de colesterol, ayudando a su disolución y dismi-
nuyendo la formación de ácidos biliares por el hígado, lo que
reduce simultáneamente la secreción hepática de colesterol a la
bilis. Es importante la disminución de grasas en la dieta. En
muchas ocasiones el tratamiento debe ser quirúrgico.
2. Déficit de 21-hidroxilasa
La anomalía congénita más frecuente de la producción de

hormonas esteroideas es la deficiencia de la 21-hidroxilasa,
necesaria para la síntesis de glucocorticoides y mineralcorticoi-
des. La disminución en la síntesis de estos esteroides aumenta
la secreción de ACTH hipofisaria al disminuir el freno que rea-

lizan habitualmente las hormonas periféricas por retrocontrol.
La consecuencia es un aumento en la síntesis de progesterona
que deriva hacia la síntesis de andrógenos, produciendo virili-
zación en la niña. En los niños se producen signos de madurez
sexual prematura y en ambos sexos aceleración del crecimien-
to y calcificación temprana de los nucleos de osificación con
tallas finales pequeñas. El tratamiento se basa en la adminis-
tración de glucocorticoides como terapia de sustitución, entre
cuyas acciones se produce la disminución de ACTH por inhi-
bición negativa.
TEMA 12 Lipoproteínas
Lipoproteínas. Receptores de lipoproteínas. Meta-

bolismo de las lipoproteínas. Regulación de los
depósitos de colesterol en el organismo.
Las lipoproteínas están constituidas por proteínas y lípidos.

Se sintetizan en el hígado y su función principal es la de trans-
portar lípidos por la sangre. Las lipoproteínas se clasifican en
cinco tipos atendiendo a su densidad. Las células las recono-
cen mediante receptores específicos de membrana. Su metabo-
lismo es bastante complejo ya que sufren numerosas transfor-
maciones en los tejidos, incluida la sangre, y su eliminación o
reutilización depende del tipo de lipoproteína.
LIPOPROTEÍNAS
Representan la única forma reconocida de transporte de los La función principal

lípidos circulantes, desde su aislamiento e identificación por de las lipoproteínas

es la de transportar
Macheboeuf. lípidos.
Formación y funciones. Son proteínas conjugadas, con

una parte proteica o apoproteína y un grupo prostético de na-
turaleza lipídica. Se forman en el hígado mayoritariamente,
que es donde se sintetizan fundamentalmente el colesterol, los
fosfolípidos y los triglicéridos, a excepción de los quilomicro-
nes de origen intestinal que contienen los lípidos exógenos ob-
tenidos a través de la dieta mediante la digestión. Una de sus
principales funciones es el transporte de lípidos en sangre,
dado su caracter hidrófobo, que les impide circular de forma
libre. Las lipoproteínas de muy baja densidad transportan tri-
glicéridos sintetizados en el hígado fundamentalmente, hasta
el tejido adiposo, mientras que las demás lipoproteínas inter-
vienen en el transporte de colesterol y fosfolípidos desde el hí-
gado a los tejidos periféricos o desde estos al hígado Las lipo-

proteínas se encuentran formadas por un núcleo esférico inte-
grado por los componentes más apolares, triglicéridos y coles-
terol esterificado, envueltos por una capa de fosfolípidos y co-
lesterol libre, de forma que las porciones más polares se
orientan hacia fuera, mientras que el núcleo hidrófobo es to-
talmente inaccesible a las enzimas plasmáticas y será necesario
que las lipoproteínas penetren en las células para que el coles-
terol y los triglicéridos puedan ser utilizados. Envolviendo este
complejo se sitúan las apoproteínas. Los lípidos y las proteínas
no están unidos covalentemente, sino que mantienen estable
su estructura gracias a interacciones hidrofóbicas entre las por-
ciones apolares de ambos, que de esta forma quedan protegi-
das del contacto con el agua, pero que también les permiten
intercambiar sus componentes entre sí y con las membranas
celulares. Estos intercambios son la base del metabolismo de
las lipoproteínas. Existen una gran variedad de apoproteínas
con diferentes funciones, además de vehiculizar los lípidos,
como servir de cofactores a enzimas plasmáticas que intervie-
nen en el metabolismo de las lipoproteínas, o contener señales
para las células diana de los tejidos que han de captarlos me-
Hay cinco tipos de li- diante receptores específicos. Se han aislado y caracterizado
poproteínas: Quilo- distintos tipos de apoproteínas formadas por polipéptidos mo-
micrones, VLDL,
LDL, IDL y HDL. nocatenarios sintetizadas y secretadas todas ellas en el hígado
y en el intestino.
Apo-A: I ,II y III
Apo-B: B-48 y B-100
Apo-C: I, II, III
Apo-D
Apo-E
Apo-F
Apo-G
En las lipoproteínas, varias apoproteínas primarias se aso-
cian para dar lugar a apoproteínas secundarias.
Tipos de lipoproteínas
La separación por ultracentrifugación nos permite diferen-

ciar las lipoproteínas en cinco tipos diferentes según la densi-
dad, que depende de la relación lípido/proteína. De menor a
mayor densidad son las siguientes:
1. Quilomicrones: Compuestos fundamentalmente por tri-
glicéridos. Contienen colesterol y fosfolípidos en pe-
LIPOPROTEÍNAS 147
queña proporción. Se originan tras la digestión y absor-

ción de las grasas.
2. Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL): Contienen
concentraciones elevadas de triglicéridos y moderadas
de colesterol y fosfolípidos. El origen de los glicéridos es
fundamentalmente endógeno, asegurando su transporte
desde el hígado hacia los tejidos periféricos.
3. Lipoproteínas de baja densidad (LDL): Son lipoproteínas
de baja densidad de las que se han extraído todos los tri-
glicéridos, dejando una concentración elevada de coles-
terol y fosfolípidos.
4. Lipoproteínas de densidad intermedia (IDL): Son lipo-
proteínas de densidad intermedia de las que se han ex-
traído gran parte de los triglicéridos, de forma que las
concentraciones de colesterol y fosfolípidos están au-
mentadas.
5. Lipoproteínas de alta densidad (HDL): Contienen una
alta proporción de proteínas y menor concentración de
colesterol y fosfolípidos. Depuran parcialmente el coles-
terol de los tejidos periféricos, transportándolo al hígado
para su eliminación.
Los quilomicrones y las VLDL son ricos en triglícéridos,
mientras que las LDL y IDL lo son en colesterol. Aunque las
distintas lipoproteínas difieren por la naturaleza y proporción
de sus componentes lipídico y proteico, se establece entre ellas
un continuo intercambio que es la base del transporte y meta-
bolismo lipídico.
RECEPTORES DE LIPOPROTEÍNAS
Se encuentran en la membrana de las células implicadas en Los receptores de

el metabolismo de las lipoproteínas. Su presencia permite iden- membrana de las li-
poproteínas son de
tificar de forma específica la porción proteica de las lipoproteí- tres clases E/B-100,
nas y desencadenar los mecanismos que en cada caso permi- E y de HDL.
tan la incorporación de los lípidos a la célula diana.
Receptores E/B-100. Se encuentran en la membrana del he-
patocito y de la mayoría de los tejidos periféricos. Su
mecanismo de acción es el mejor conocido. Reconocen
las apoproteínas B-100 y E. La unión apoproteína-re-
ceptor provoca la invaginación de la membrana plasmá-
tica y la incorporación del complejo recién formado al
interior celular por endocitosis. Ya en el citoplasma se
produce la fusión de la vesícula neoformada con un liso-
soma para la degradación de su contenido. Los produc-
tos resultantes pasan al citoplasma, donde el colesterol,

cuando es elevado, ejerce un mecanismo de autocon-
trol, disminuyendo la síntesis y expresión de los recepto-
res en la membrana, con lo que se impide la entrada de
nuevas lipoproteínas cargadas de colesterol. En el hepa-
tocito los niveles intracelulares elevados de colesterol
provocan además la inhibición del sistema enzimático
que cataliza la síntesis endógena de nuevo colesterol.
Receptores E. Se encuentran exclusivamente en el hígado y
reconocen las apo-E de las VLDL e IDL y remanentes de
los quilomicrones. Estos receptores no están sometidos a
ningún tipo de regulación, por lo que el hepatocito pue-
de captar las lipoproteínas mencionadas sin limitación
alguna.
Receptores para HDL. Son los receptores menos conocidos.
Se encuentran en el hígado, macrófagos, fibroblastos y
músculo liso de la pared arterial. Al parecer, reconocen
las apoproteínas A-I de las HDL.
Receptores scavenger. Denominados también basureros
por recoger las partículas alteradas, como p.e. las LDL
oxidadas que permanecen un tiempo excesivo en la cir-
culación. Se les relaciona con el reconocimiento y cap-
tación de radicales libres. No reconocen lipoproteínas
funcionantes y no son regulables por los niveles de co-
lesterol. Se localizan fundamentalmente en los macrófa-
gos tisulares.
METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS

Los quilomicrones Las lipoproteínas sufren numerosos cambios y transforma-

son las lipoproteínas ciones tanto en la circulación, como en los tejidos.
de mayor tamaño; el
90% son triglicéridos
que proceden de la Metabolismo de los quilomicrones. Se trata de los
dieta. complejos lipoproteicos circulantes de mayor tamaño. Trans-
portan lípidos de la dieta desde el intestino. Alrededor del 90%
de su contenido son triglicéridos y el resto se trata de fosfolípi-
dos y algo de colesterol libre y esterificado, con proteínas de
tipo apo-B. Su origen es exclusivamente intestinal. Después de
la ingesta de grasas en la dieta, se produce su hidrólisis a nivel
intestinal con el concurso de las lipasas pacreáticas. Las sales
biliares contribuyen a la digestión emulsionando las grasas y fa-
cilitando la acción de las enzimas. Concluida la hidrólisis se
produce la absorción en forma de colesterol libre, ácidos grasos
libres, glicerol y monoglicéridos, que pasan al interior del ente-
rocito, donde se produce nuevamente su esterificación para
LIPOPROTEÍNAS 149
formar triglicéridos y ésteres de colesterol. En el retículo en-

doplásmico de éstas células, son envueltos en apoproteínas A y
B para hacerlos hidrosolubles. El paso a través de la membra-
na basal del enterocito requiere de las apoproteínas, sin las
cuales se acumularían en su interior. Desde aquí, en forma de
quilomicrones nacientes, son recogidos por el sistema linfático
y conducidos a través del conducto torácico hasta la vena cava
superior sin sufrir el filtro hepático. Una vez en la circulación se
produce la interacción con las HDL realizándose un intercam-
bio entre ambas. Las HDL les ceden colesterol esterificado y las
apo-C-III, C-II y E, de gran importancia para su degradación,
mientras que los quilomicrones ceden a éstas triglicéridos, fos-
folípidos y colesterol libre. Los triglicéridos de los quilomicrones
proceden exclusivamente de la dieta. A nivel capilar, funda-
mentalmente en el tejido adiposo, músculo, glándula mamaria
y pulmón se produce la hidrólisis de los triglicéridos, ya que de
esta forma no pueden pasar al interior de ninguna célula. La
enzima responsable es la lipoproteína lipasa extrahepática, si-
tuada en la cara externa del endotelio vascular y activada por
la apo-C-Il. Esta enzima se libera por la heparina activada por
la insulina. Los ácidos grasos liberados son captados por las cé-
lulas de los tejidos circundantes, mientras que el glicerol es
transportado por la sangre hasta el hígado para su metabolis-
mo. La vida media de los quilomicrones en la circulación es
muy corta, menos de una hora en el hombre, aunque desde la
ingesta de grasas en la dieta hasta su presentación en el plasma
pueden pasar varias horas. Como producto final del metabolis-
mo de los quilomicrones, se forman unas partículas denomina-
das remanentes de quilomicrones, que apenas contienen tri-
glicéridos y sí una proporción elevada de colesterol esterificado
y apo-E que recibieron de las HDL. Las apo C-II y C-III son
ahora devueltas a las HDL de origen.
Los remanentes de los quilomicrones son captados por el En el hepatocito los
hígado gracias a la presencia de apo-E, a través de receptores remanentes de los
quilomicrones se hi-
específicos para dicha apo-proteína. Ya en el interior del hepa- drolizan y liberan co-
tocito se produce la hidrólisis para liberar el colesterol y los áci- lesterol y ácidos gra-
dos grasos, que serán utilizados en la síntesis de nuevas lipo- sos.
proteínas y de ácidos biliares. Cuando los remanentes de los
quilomicrones exceden su concentración fisiológica en plasma,
o permanecen más tiempo del acostumbrado, son fagocitados
por macrófagos del sistema reticuloendotelial.
Metabolismo de las VLDL. Además de la dieta, otra

fuente importante de triglicéridos en el hombre es la síntesis
hepática por esterificación de ácidos grasos con glicerol. Otros
tejidos además del hígado pueden sintetizar triglicéridos, pero
Los ácidos grasos del no contribuyen a su liberación a la sangre, a excepción de los

hígado proceden de enterocitos. Los ácidos grasos que utiliza el hígado son captados
la sangre y de la sín-
tesis a partir de ace- de la circulación, o bien proceden de los remanentes de los qui-
til-CoA por la acil- lomicrones. En su defecto son sintetizados “de novo” a partir de
CoA sintasa. acetil-CoA y liberados a la circulación en forma de VLDL, cuyas
principales apoproteínas acompañantes son la apo-B-100, apo-
E y apo-C-II. Estos complejos lipoproteicos son de menor ta-
maño que los quilomicrones y contienen también menor pro-
porción de triglicéridos (60%) colesterol y fosfolípidos. En la cir-
culación se produce la activación de la lipoproteína lipasa de
superficie de los capilares bajo la estimulación de la apo C-II,
que hidroliza los triglicéridos. El resultado es similar al descrito
para los quilomicrones. Tras la hidrólisis de los triglicéridos se
producen cambios en la configuración de las VLDL, que ceden
colesterol no esterificado, apoproteínas y fosfolípidos a las HDL,
recibiendo de ellas ésteres de colesterol. Las partículas residua-
les son más pequeñas, apenas contienen triglicéridos y son ricas
en ésteres de colesterol. Se denominan remanentes de VLDL y
lipoproteínas de densidad intermedia o IDL. Estos remanentes
son captados por el hígado a través de las apo-E y metaboliza-
dos. Las IDL son hidrolizadas por la lipasa hepática, enzima si-
milar a la lipoproteína lipasa extrahepática, pero localizada en el
endotelio de los capilares del hígado. Tras la hidrólisis, las IDL
Las LDL son las prin- son convertidas finalmente en LDL, cuyo contenido básico está
cipales lipoproteínas integrado por colesterol esterificado y escasa proporción de co-
transportadoras de
colesterol en la san- lesterol libre y de triglicéridos. Como apoproteínas para su reco-
gre. nocimiento, sólo contienen apo B-100 (Fig. 12.1).
Figura 12.1.– Formación de quilomicrones en la mucosa intestinal.
LIPOPROTEÍNAS 151
Metabolismo de las LDL. Su formación resulta de la de-

gradación intravascular de las VLDL. Son los principales trans-
portadores de colesterol en la sangre. Su función consiste en re-
gular la síntesis de colesterol “de novo” en los tejidos periféricos.
La mayor parte de las LDL van a ser captadas por el hígado a
través de receptores específicos en la membrana del hepatocito.
El receptor de LDL reconoce la apo-B-100 de su estructura inte- El aumento de coles-
raccionando entre sí para formar el complejo lipoproteína-re- terol inhibe su sínte-
sis porque actúa a ni-
ceptor que a continuación se internaliza en la membrana tras la vel de la hidroximetil-
formación de una vesícula que pasa al citoplasma celular por glutaril-CoA y del re-
endocitosis. Las vesículas que contienen LDL se fusionan en el ceptor para las LDL.
interior celular con lisosomas para su degradación. La porción
proteica produce aminoácidos libres. Los ésteres de colesterol
son hidrolizados para producir colesterol libre y el receptor suele
reciclarse volviendo a la superficie celular, para repetir el trans-
porte de nuevas moléculas. El colesterol no esterificado es utili-
zado para la renovación de la membrana, o reesterificado y al-
macenado en la célula. Estos ésteres contienen ácidos grasos
monoinsaturados, a diferencia de los ésteres de colesterol en las
LDL, que son poliinsaturados. Por su parte, la síntesis y expre-
sión del receptor para la LDL están sometidos a un mecanismo
de retroalimentación según el cual, cuando aumenta el coleste-
rol dentro de la célula, se produce la inhibición de la transcrip-
ción y traducción de la información necesaria para la síntesis del
receptor y en consecuencia se bloquea la incorporación de más
colesterol desde las LDL plasmáticas.
El aumento de colesterol en la célula inhibe la síntesis y ex-
presión del receptor para LDL, con lo que se evita la captación
de más colesterol circulante. También se inhibe la síntesis de la
reductasa de hidroximetilglutaril-CoA, enzima clave en la for-
mación de colesterol. Por otra parte se estimula la actividad de

la enzima acil-colesterol-acil-transferasa, encargada de reeste-
riflcar el colesterol dentro del hepatocito. El resultado de estas
acciones es disminuir la síntesis y aumentar el colesterol esterifi-
cado, que es utilizado por el hígado para la formación de áci-
dos biliares y nuevas lipoproteínas (Fig. 12.2). La interacción
de las LDL en los tejidos periféricos es similar a lo descrito para
el hepatocito, ya que está mediada por el mismo tipo de recep-
tores, regulables por los niveles de colesterol intracelular. Esta
posibilidad de captación tisular nos da idea de su capacidad
aterogénica en potencia, ya que pueden ceder en determina-
das circunstancias una gran cantidad de lípidos en la pared
vascular. Una pequeña proporción de las LDL es captada por
las suprarrenales y las gónadas que también disponen de re-
ceptores específicos y utilizada en la síntesis de hormonas este-
roideas. El resto de las LDL es aclarado en otros tejidos perifé-
Figura 12.2.– Estructura de una lipoproteína de baja densidad (LDL).
ricos por mecanismos independientes de receptor. Se trata de

células endoteliales y macrófagos que no reconocen las LDL
normales, pero sí cuando estas se alteran por oxidación.
Las LDL que perma- Metabolismo de las HDL. Se trata de lipoproteínas de

necen en sangre pier- alta densidad que contienen fundamentalmente fosfolípidos y
den triglicéridos y
aumentan el coleste- poco colesterol, como si se tratase de una fracción de la mem-
rol. brana plasmática. Su función consiste en captar el colesterol li-
berado en el plasma por las células que mueren y por el recam-
bio de las membranas. Se generan tanto a nivel intestinal como

hepático en forma de HDL nacientes. La forma intestinal con-
tiene apo-A y la hepática apo-E.
Su función se relaciona con un efecto protector frente a la
enfermedad coronaria, de tal forma que el riesgo es menor con
niveles elevados de HDL. Las HDL nacientes del intestino del-
gado se denominan HDL3, tienen forma esférica y están forma-
das por fosfolípidos, apo A-I, A-II y A-IV, encargadas de captar
y esterificar el colesterol libre de los tejidos periféricos mediante
la acción de la enzima lecitín-colesterol-acil-transferasa (LCAT)
presente en el plasma, que se encuentra unida a las HDL. El
colesterol esterificado es almacenado en el interior de las apo-
proteínas dando lugar a una forma madura o HDL2. Por otra
parte, las HDL intercambian colesterol esterificado y apoproteí-
nas por triglicéridos, colesterol libre y fosfolípidos que les ceden
las lipoproteínas ricas en triglicéridos, es decir, los quilomicro-
LIPOPROTEÍNAS 153
nes, VLDL, IDL y remanentes, mediante la acción de una pro-

teína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP). Las HDL
enriquecidas con triglicéridos llegan hasta el hígado, en donde Las HDL incorporan
van a ser degradadas por la lipasa hepática que las convierte la mayor parte del co-
lesterol que transpor-
en HDL3, y finalmente son catabolizadas. Cuando el contenido tan al hígado, redu-
en triglicéridos de las HDL es bajo, se extraen los fosfolípidos y ciendo el riesgo ate-
se liberan de nuevo a la circulación para seguir desempeñando rogénico.
su función.
REGULACIÓN DE LOS DEPÓSITOS DE

COLESTEROL EN EL ORGANISMO
El factor más importante para el desarrollo de aterosclerosis

es una concentración elevada de colesterol en plasma en forma
de LDL. La concentración de éstas lipoproteínas aumenta en
relación con la ingesta de grasas saturadas y, en menor propor-
ción, con la ingesta de grasas insaturadas.
Las LDL, junto con las IDL y VLDL, transportan colesterol
a los lugares de depósito en los tejidos, actuando como un sis-
tema integrado. De ellas sólo las VLDL se originan en el hígado
y contienen básicamente triglicéridos, pero a medida que circu-
lan en plasma los liberan en los tejidos periféricos (especial-
mente en el tejido adiposo) para su almacenamiento o consu-
mo energético, bajo la acción de la lipoproteína lipasa. Tras la
liberación de los triglicéridos su densidad aumenta, trans-
formándose en IDL. Al menos la mitad de las lDL son captadas
por el hígado (receptores apo-B-100). Las que permanecen en
sangre continúan perdiendo triglicéridos, aumentando su den-
sidad y la concentración de colesterol y fosfolípidos para con-
vertirse en LDL (Fig. 12.3).

La composición mayoritaria de las LDL es colesterol esterifi-
cado, fosfolípidos y colesterol libre; además contienen apo-B-
100 para su reconocimiento por receptores presentes en las
membranas de la mayoría de las células del organismo. La cap-
tación y el metabolismo de las LDL en los tejidos no sólo pro-
duce su degradación, sino también el aporte de colesterol ne-
cesario para la síntesis y renovación de la membrana celular.
Sin embargo, cuando la velocidad de producción de colesterol
libre por este proceso supera la velocidad de utilización, su
concentración en el citoplasma aumenta. Se produce en estos
casos la esterificación y almacenamiento para otros destinos.
Además, dentro de la célula existen dos mecanismos regulado-
res para evitar la síntesis de nuevo colesterol y la entrada de
más LDL, que actúan en estas situaciones conforme ya se ha
descrito.
Figura 12.3.– Esquema de la configuración de las HDL.
Por su parte el hígado capta LDL, como cualquier otra célu-

la del organismo, además de las IDL, con lo que se elevan los
niveles de colesterol en el hepatocito. El exceso de coleslerol in-
tracelular inhibe el sistema enzimático para la síntesis de nuevo
colesterol. Éste es el mecanismo hepático que funciona cuando
a nivel periférico no se consume colesterol.
El papel de las HDL se conoce bastante menos. Su síntesis

ocurre en el hígado y en menor proporción en el intestino du-
rante la absorción intestinal de las grasas. Contienen apo-A-I y
II y no contienen apo-B, lo que las diferencia respecto a las
LDL. Son reconocidas por receptores distintos y el mecanismo
de acción también es diferente. Recogen colesterol y apoproteí-
nas de las lipoproteínas degradadas y de los tejidos, además de
intercambiar coleslerol esterificado con las VLDL y quilomicro-
nes durante su metabolismo. Las HDL incorporan la mayor
parte del colesterol, probablemente desde las membranas de
muchos tejidos y paredes arteriales, esterificándolo por la
LCAT. Este transporte inverso de colesterol desde los tejidos
hasta el hígado, al contrario del que realizan las LDL, le confie-
re su carácter de lipoproteína antiaterogénica. La relación
HDL/LDL es por tanto un indicador inportante de riesgo ate-
rogénico.
LIPOPROTEÍNAS 155
RESUMEN
Las lipoproteínas son complejos macromoleculares

constituidos por lípidos y proteínas que representan la
única forma de transporte de los lípidos circulantes. La
porción lipídica está integrada por fosfolípidos, coleste-
rol libre y esterificado, triglicéridos y ácidos grasos no es-
terificados. La parte proteica, denominada apoproteína,
está compuesta por cadenas peptídicas designadas con
las primeras letras del alfabeto en mayúsculas. Las lipo-
proteínas se diferencian entre sí por la naturaleza y pro-
porción de su contenido en lípidos y proteínas, que les
proporcionan distinta densidad y nos permiten clasificar-
las en:
Quilomicrones, de origen intestinal, ricos en triglicéri-
dos procedentes de la dieta.
VLDL, de origen hepático, ricas en glicéridos de origen
endógeno.
IDL y LDL son lipoproteínas ricas en colesterol proce-
dente de la degradación de las anteriores. Pueden
entrar en las células hepáticas y en los tejidos pe-
riféricos gracias a receptores específicos, lo que las
hace especialmente patógenas en caso de altera-
ción metabólica.
Los triglicéridos de los quilomicrones y de las VLDL
son catabolizados en los capilares de los tejidos por la li-
poproteínlipasa extrahepática para suministrar ácidos
grasos para su consumo o almacenamiento. Los quilo-
micrones remanentes son reciclados en otras lipoproteí-

nas o captados por el hígado. Las IDL y LDL resultantes
de la degradación periférica de las VLDL transportan
colesterol al hígado o a los tejidos que disponen de re-
ceptores para ellas. Los niveles de colesterol intracelula-
res regulan estos receptores, así como la síntesis hepáti-
ca de nuevo colesterol cuando los niveles intracelulares
son altos.
Las HDL se sintetizan a nivel hepático e intestinal. Su
función es captar colesterol de los tejidos, esterificarlo y
transportarlo hasta el hígado para su utilización o degra-
dación.
El metabolismo de las lipoproteínas se produce a base
de intercambios y transformaciones que aseguran el trans-
porte de los lípidos.
Deficiencia familiar de lipoproteína lipasa
Es una enfermedad de herencia autosómica recesiva (el gen

alterado está situado en el cromosoma 8) cuya prevalencia es
1/1.000.000. Los quilomicrones están elevados en sangre pe-
riférica.
Se inicia en la infancia presentando crisis de dolor abdomi-
nal recidivante (pancreatitis aguda). Asimismo se observa la
presencia de xantomas eruptivos, lipemia retinalis y hepatoes-
plenomeglia. El suero extraído es de aspecto pálido y cremoso
(suero lipémico), pero sin embargo no existe riesgo de ateros-
clerosis precoz.
El tratamiento consiste en una reducción drástica de las gra-
sas de la dieta (triglicéridos de cadena media) y aportar suple-
mentos de vitaminas liposolubles.
Hiperlipoproteinemia familiar tipo 3

o Disbetali-poproteinemia familiar
Enfermedad de herencia autosómica recesiva en la que el

paciente muestra xantomas palmares y tuberoeruptivos, así
como xantelasmas, arco corneal y ateroesclerosis precoz.
En estos individuos es pertinente descartar un hipotiroidis-
mo oculto y/o diabetes. En sangre periférica estarán elevados
lDL y partículas residuales de quilomicrones.
El tratamiento se fundamenta en la toma de Gemfibrozilo
pautado o Ácido nicotínico en personas que no respondan al
primero.
Hiperlipidemia familiar combinada

o Hiperlipidemia múltiple
Enfermedad de herencia autosómica dominante de preva-

lencia 1/100 que se constituye como la causa metabólica más
importante de ateroesclerosis prematura. El defecto bioquímico
primario es desconocido y determina la elevación de VLDL y
LDL. En este caso los xantomas y xantelasmas son menos fre-
cuentes que en otras hiperlipidemias.
TEMA 13 Aspectos bioquímicos
de la nutrición
Requerimientos proteicos de la dieta. Digestión de

las proteínas. Activación de las enzimas proteolíti-
cas. Absorción de péptidos y aminoácidos.
Para el crecimiento y desarrollo del cuerpo, así como para el

mantenimiento de la vida, el ser humano ha de ingerir nutrien-
tes, cuya digestión, absorción y metabolismo le permitan la ob-
tención de energía y le provean de los sillares de construcción
necesarios. Estos nutrientes son sustancias químicas que se en-
cuentran en los alimentos, y algunos de ellos son considerados
nutrientes esenciales, ya que el organismo no puede sintetizar-
los. Entre estos están algunos aminoácidos y ácidos grasos, así
como minerales y vitaminas, que han de ingerirse con la dieta
en cantidades adecuadas.
Los nutrientes se clasifican en dos grandes grupos: macro-
nutrientes y micronutrientes. Los macronutrientes se requieren
diariamente en grandes cantidades, y están constituidos por
macronutrientes orgánicos, que son proteínas, lípidos y glúci-

dos, así como por algunos minerales como el calcio. Los ma-
cronutrientes orgánicos son los compuestos que utiliza el orga-
nismo para la obtención de energía y la formación de tejidos.
Todos ellos son digeridos en el tracto gastrointestinal para ge-
nerar unidades básicas: aminoácidos, monosacáridos, ácidos
grasos y glicerol, que son absorbidos y utilizados para la biosín-
tesis de macromoléculas y la obtención de energía. El catabo-
lismo de monosacáridos y aminoácidos proporciona 4 kcal/g, y
el de ácidos grasos 9 kcal/g. Las necesidades energéticas de un
ser humano varían entre 1.000 y 4.000 kcal/día dependiendo
de su edad, sexo y actividad. Si la dieta proporciona más
energía que la que se consume, el exceso se almacena en for-
ma de grasas. Sin embargo, una dieta que no proporciona sufi-
ciente energía conduce a la pérdida de peso como consecuen-
cia de la movilización de las grasas y la destrucción de las pro-
teínas musculares. Por otra parte, los macronutrientes inorgáni-

cos son el calcio, fósforo, sódio, cloro, potasio y magnesio, así
como el agua. Todos ellos han de ingerirse diariamente en
grandes cantidades, es decir, de uno a dos gramos diarios de
minerales, y unos 2,5 litros de agua.
El grupo de micronutrientes está constituido por vitaminas y
oligoelementos, que han de ingerirse en pequeñas cantidades,
pero que son esenciales en el mantenimiento de la actividad
bioquímica, ya que participan en un gran número de reaccio-
nes catalizadas enzimáticamente, las cuales no se producirían
en su ausencia y por tanto no se podrían metabolizar los ma-
cronutrientes. Las vitaminas son imprescindibles, y pueden ser
de dos tipos: vitaminas hidrosolubles, que incluyen la vitamina
C y ocho del complejo vitamínico B; y las vitaminas liposolu-
bles: A, D, E y K. En cuanto a los oligoelementos esenciales, se
encuentran el hierro, zinc, cobre, manganeso, molibdeno, sele-
nio, yodo y flúor, que en su mayoría son imprescindibles para
que muchas enzimas sean activas.
Una correcta nutrición se basa en una dieta apropiada, que
aporte los nutrientes necesarios para que el ser humano man-
tenga su composición corporal y obtenga energía para desarro-
llar su actividad física. Una disminución en la ingestión o un
aporte excesivo de nutrientes conduce a la malnutrición, como
consecuencia de un desequilibrio entre las necesidades corpo-
rales y el consumo de nutrientes.
REQUERIMIENTOS PROTEICOS DE LA DIETA
Las proteínas son uno de los principales macronutrientes de

la dieta y, junto con los hidratos de carbono y las grasas princi-

palmente, constituyen una fuente de energía y de nutrientes
esenciales. Desde un punto de vista energético, las proteínas
proporcionan 4 kcal/g cuando son completamente oxidadas.
Si las fuentes energé- Las proteínas sólo se emplean como fuente energética cuando
ticas de un individuo faltan las grasas o los hidratos de carbono exógenos o endóge-
son suficientes, las
proteínas de la dieta nos; si estos son suficientes, las proteínas se utilizan para el
se utilizan para el mantenimiento, reposición o crecimiento de los tejidos, así
mantenimiento, repo- como para mantener un balance positivo de nitrógeno.
sición o crecimiento
de los tejidos. Algunos de los aminoácidos que constituyen las proteínas
de la dieta son esenciales para los seres humanos, concreta-
mente nueve aminoácidos no pueden ser sintetizados por el
hombre: Fenilalanina, Histidina, Isoleucina, Leucina, Lisina,
Metionina, Treonina, Triptófano y Valina. La Histidina puede
ser sintetizada por los adultos pero no por lactantes. Esta impo-
sibilidad hace que sea necesario ingerir proteínas. La cantidad
ASPECTOS BIOQUÍMICOS DE LA NUTRICIÓN 159
de proteínas que, desde un punto de vista dietético, se reco-

mienda ingerir varía con la edad; mientras que para los lactan-
tes se recomienda 2,2 g/kg, ya que comienzan su etapa de cre-
cimiento, para los adultos sólo es de 0,8 g/kg. Estas cantidades
lógicamente están directamente relacionadas con la cantidad
de aminoácidos esenciales que necesita un individuo en creci-
miento que ha de sintetizar una gran cantidad de proteínas
para sus tejidos, y un adulto que esencialmente sólo ha de
mantener sus tejidos. El Food and Nutrition Board (FNB) de la
National Academy of Sciences/National Research Council de
Estados Unidos de América ha estimado que la cantidad total
de aminoácidos esenciales necesaria para un lactante es de
unos 715 mg /kg diarios, mientras que la de un adulto es de
unos 86 mg /kg diarios (Tabla 13.1). En este sentido, no todas
las proteínas que se ingieren tienen el mismo valor biológico, lo
que está relacionado con su coincidencia en aminoácidos con
los tejidos humanos; así una coincidencia total (100%) es la de
la ovoalbúmina, mientras que esta similitud es menor para las
proteínas de la leche o la carne (90%), disminuyendo notable-
mente en el caso de cereales y verduras (40%).
Tabla 13.1.– Cantidad de aminoácidos esenciales (mg/kg peso corporal/día)

en función de la edad.
Lactante Niño
Adulto
(4-6 meses) (10-12 años) Para el ser humano
Phe y Tyr 120 24 14 hay nueve aminoáci-
dos esenciales que ha
His 020 – – de ingerir con la die-
ta: Phe, His, Ile, Leu,
Ile 088 28 10 Lys, Met, Tre, Trp y
Val.
Leu 150 44 14
Lys 099 49 12
Met y Cys 072 24 13
Tre 074 30 07
Trp 019 04 03
Val 093 28 13
Food and Nutrition Board, National Academy of Sciences/National Resear-
ch Council 1989.
La cantidad diaria de proteínas dietéticamente recomenda-

da que ha de ingerirse varía con la edad, el sexo, la estatura,
peso corporal y actividad metabólica y física de los individuos;
según el FNB en su informe de 1989, los lactantes necesitan
13-14 g, los niños 16-28 g, los hombres 45-63 g y las mujeres
46-50 g (Tabla 13.2).
Tabla 13.2.– Cantidades dietéticas recomendadas de proteínas (g/día)

en función de la edad y el sexo.
Edad Peso Proteínas

(años) (kg) (g/día)
0,0-0,5 6 13
Lactantes
0,5-1,0 9 14
0,1-3,0 13 16
Niños 0,4-6,0 20 24
0,7-10, 28 28
11-14 45 45
15-18 66 59
Hombres 19-24 72 58
25-50 79 63
> 51 77 63
11-14 46 46
15-18 55 44
Mujeres 19-24 58 46
25-50 63 50
> 50 65 50
Food and Nutrition Board, National Academy of Sciences/National Resear-
ch Council 1989.
Si se consumen más Si se consumen más proteínas de las necesarias, el exceso

proteínas de las nece- de proteínas se emplea como fuente de energía, convirtiéndose
sarias, el exceso de
proteínas se emplea los aminoácidos en glucosa o ácidos grasos y cetoácidos, que
como fuente de ener- finalmente generan triacilgliceroles en el tejido adiposo si el or-
gía, convirtiéndose ganismo tiene suficiente grasa y glúcidos para cubrir sus necesi-
los aminoácidos en
glucosa o ácidos gra- dades energéticas. De esta forma, un exceso de proteínas pue-
sos y cetoácidos de transformarse en un incremento del tejido adiposo.
En una situación de ayuno, las proteínas corporales de al-
macenamiento se degradan, y sus aminoácidos se emplean
para la producción de glucosa, la síntesis de compuestos nitro-
genados no proteicos y para la síntesis de proteínas secretoras,

como las enzimas digestivas o las hormonas peptídicas, así
como proteínas plasmáticas esenciales, incluyendo las de la de-
fensa inmunitaria.
Aunque el estado nutricional de un individuo sea el adecua-
do, parte de las proteínas de algunos tejidos experimentan un
recambio proteico normal, es decir, son degradadas y los ami-
noácidos se emplean, entre otros destinos, para la nueva sínte-
sis de proteínas.
DIGESTIÓN DE LAS PROTEÍNAS.

ACTIVACIÓN DE ENZIMAS PROTEOLÍTICAS
Las proteínas de la dieta no pueden ser absorbidas, por ello

han de ser hidrolizadas hasta aminoácidos libres y pequeños
péptidos (di y tripéptidos), los cuales pueden ser absorbidos en

el intestino y, de esta forma, pasar a la sangre. En el proceso
digestivo participan diferentes peptidasas, algunas de las cuales
actúan como endopeptidasas, hidrolizando enlaces peptídicos Las proteínas de la
internos y generando fragmentos peptídicos grandes, y otras de dieta no pueden ser
absorbidas y por ello
estas enzimas como exopeptidasas, hidrolizando los péptidos han de ser digeridas
desde su extremo carboxiterminal (carboxipeptidasas) o desde hasta aminoácidos li-
el amino-terminal (aminopeptidasas). La gran mayoría de estas bres y pequeños pép-
tidos (di y tripépti-
enzimas se producen como zimógenos, y han de ser activadas dos), los cuales pue-
hidrolíticamente antes de ejercer su acción. den ser absorbidos en
el intestino y, de esta
La digestión de las proteínas comienza en el estómago, forma, pasar a la san-
donde el jugo gástrico origina un pH inferior a 2 debido a la gre.
presencia de HCl. El HCl desnaturaliza la proteínas, desestabili-
zando su estructura terciaria y haciéndolas, de esta forma, más
accesibles a los ataques enzimáticos. La pepsina A es la princi-
pal proteasa del estómago, es activa a pH ácido y se inactiva a
pH neutro. Es una endopeptidasa que hidroliza los enlaces
peptídicos en los que el grupo amino es aportado por Phe, Tyr
o Leu. Esta enzima es una aspartato proteasa que contiene dos
residuos de aspartato en su centro catalítico, los grupos car-
boxílicos de ambos son decisivos en el mecanismo catalítico.
La pepsina A se produce en el estómago en forma de zimóge-
no, el pepsinógeno, que tiene un péptido adicional de 44 resi-
duos en el extremo amino-terminal, que se elimina espontáne-
amente a pH ácido por hidrólisis del enlace entre Leu e Ile, ge-
nerándose pepsina; la pepsina a su vez puede activar otras
moléculas de pepsinógeno por autocatálisis.
El proceso digestivo continúa con el paso del contenido del
estómago (quimo) al duodeno, donde se vierten la secreción
pancreática y la biliar. Ambas tienen pH alcalino (7,1-7,3 la bi-
lis y 7,5-8 la secreción pancreática), lo cual modifica el pH del Las enzimas digesti-
quimo y favorece la acción de las enzimas de la secreción pan- vas se sintetizan en
forma de precursores
creática. En esta secreción hay numerosas enzimas, algunas de inactivos o zimóge-
las cuales actúan sobre proteínas y polipéptidos: tripsina, qui- nos, que se activan
motripsina, elastasa y carboxipeptidasas A y B. Las enzimas y por hidrólisis de enla-
ces peptídicos.
zimógenos se sintetizan en las células acinares del páncreas y se
almacenan en el interior de gránulos unidos a membranas, los
cuales se acumulan en el ápice de la célula acinar. El contenido
de los gránulos se libera en el conducto colédoco que lleva al
duodeno como respuesta a una señal hormonal o nerviosa.
Tripsina, quimotripsina y elastasa son endopeptidasas
que se secretan como zimógenos, pertenecen a la familia de las
serina proteasas, esto es, enzimas que tienen en el centro activo
un residuo de serina activado que toma parte en la catálisis, hi-
drolizando enlaces peptídicos. La activación del tripsinógeno
genera tripsina (Fig. 13.1), y está catalizada por la enteropep-
Figura 13.1.– Activación del tripsinógeno por la enteropeptidasa

en el duodeno.
tidasa (o enteroquinasa), producida por las células epiteliales

del duodeno, que hidroliza un único enlace peptídico Leu-Ile
del tripsinógeno cuando éste entra en el duodeno procedente
del páncreas, liberando un hexapéptido amino-terminal y
transformándolo en tripsina. La tripsina activa a otras molécu-
las de tripsinógeno, así como a otros zimógenos de la secreción
pancreática: quimotripsinógeno, proelastasa y procarboxi-
peptidasa; generándose de esta forma quimotripsina, elasta-
sa y carboxipeptidasa.
Tripsina, quimotripsi- La activación del quimotripsinógeno (Fig. 13.2), proteína
na y elastasa hidroli- formada por una única cadena polipeptídica de 245 residuos
zan enlaces peptídi-
cos en el lado carbo- de aminoácidos, se produce por hidrólisis del enlace Arg15-
xilo de residuos de Ile16 por la tripsina, formándose p-quimotripsina, enzima ac-
aminoácidos específi- tiva que actúa sobre otras moléculas de S-quimotripsina libe-
cos.
rando dos dipéptidos (14-15 y 147-148) y generando la forma
estable de la enzima, denominada a-quimotripsina, constitui-
da por tres cadenas peptídicas unidas entre ellas por dos puen-
tes disulfuro intercatenarios.
Figura 13.2.– Activación del quimotripsinógeno por la tripsina en

el intestino delgado.
La tripsina hidroliza enlaces peptídicos de aminoácidos

básicos (Arg, Lys), la quimotripsina hidroliza aquellos en los
que participan aminoácidos sin carga (Tyr, Trp, Phe, Met, Leu)
y la elastasa hidroliza los enlaces en lo que intervienen ami-
noácidos pequeños (Gly, Ala, Ser). Estas enzimas actúan sobre
las proteínas y polipéptidos liberados del estómago al intestino
y generan polipéptidos y péptidos de menor tamaño. Por su
parte, las carboxipeptidasas A y B son exopeptidasas que
actúan sobre el extremo carboxi-terminal de los péptidos gene-
rados por las endopeptidasas pancreáticas, liberando aminoá-
cidos simples. Se trata de metalo proteasas, concretamente de
zinc. El resultado final de la acción de estas enzimas es la for-
mación de aminoácidos libres y péptidos pequeños de 2-8 re-
siduos.
Puesto que el proceso de activación de zimógenos es irre-
versible, la regulación de la actividad enzimática se realiza me-
diante inhibidores específicos. El inhibidor de tripsina, que se
encuentra en la secreción pancreática, es una proteína pe-
queña de 6 kDa, que se une fuertemente al centro activo de la
tripsina, dada su analogía con el sustrato, fomándose un com-
plejo muy estable.
El proceso digestivo se completa con las enzimas presentes El proceso digestivo
en las secreciones intestinales (Fig. 13.3), producidas por las se completa con las
aminopeptidasas de
glándulas de Brunner y de Lieberkühn. Estas enzimas son ami- las secreciones intes-
nopeptidasas, exopeptidasas que hidrolizan los enlaces peptí- tinales
dicos próximos al extremo amino-terminal de los oligopéptidos;
entre ellas están la aminopeptidasa A, que hidroliza oligopép-
tidos con residuo amino-terminal ácido, y aminopeptidasa N
que actúa cuando el citado residuo es neutro. También existen
Figura 13.3.– Etapas de la digestión de las proteínas de la dieta.
dipeptidasas de diversas especificidades; algunas de estas en-

zimas se encuentran en el citoplasma de las células del epitelio
intestinal, donde pueden pasar los dipéptidos vía sistemas de
transporte específicos, y es en el citoplasma donde son hidroli-
zados hasta aminoácidos libres.
ABSORCIÓN DE PÉPTIDOS Y AMINOÁCIDOS
Las proteínas de la dieta, a la vista de lo expuesto, se trans-

forman finalmente en aminoácidos libres y algunos dipéptidos
en el intestino delgado, donde son absorbidos, pasando al sis-
tema portal hepático que conduce al hígado.
El transporte de L- El transporte de L-aminoácidos (Fig. 13.4), a través de la
aminoácidos a través membrana luminal de las células en cepillo del intestino delga-
de la membrana lumi-
nal de las células en do, es un transporte facilitado por un transportador, que se
cepillo del intestino produce a favor de gradiente de concentración, y en muchos de
delgado es un trans- los casos es dependiente de Na+, con un mecanismo semejan-
porte facilitado por
un transportador. te al de transporte de glucosa, esto es, se genera un gradiente
electroquímico de Na, que es mantenido por la Na/K ATPasa
con hidrólisis de ATP. Se han descubierto distintos tipos de
transportadores específicos para L-aminoácidos y dipéptidos:
a) para aminoácidos neutros con cadenas laterales polares
o cortas (Ala, Ser, Thr);
Figura 13.4.– Transporte de aminoácidos y dipéptidos a través del epitelio intestinal.
b) para aminoácidos neutros con cadenas laterales aromá-

ticas o hidrófobas (Phe, Tyr, Met, Ile, Leu, Val);
c) para iminoácidos (Pro, Hyp);
d) para E-aminoácidos (E-Ala, taurina);
e) para aminoácidos básicos y cistina (Arg, Lys, Cys-Cys);
f) para aminoácidos ácidos (Asp, Glu);
g) para dipéptidos.
Los dipéptidos neutros son cotransportados con un ión H a Una vez en el interior
través de la membrana luminal, y ya en el interior celular hi- citoplasmático, los
aminoácidos son
drolizados por dipeptidasas. Una vez en el interior citoplasmáti- transportados fuera
co, los aminoácidos son transportados fuera de la célula intesti- de la célula intestinal
nal a través de la membrana contraluminal, mediante trans- a través de la mem-
brana contraluminal,
porte facilitado por transportador, que en muchos casos es mediante un trans-
independiente de Na+. De esta forma los aminoácidos se in- porte facilitado por
corporan a la sangre por la vena porta. transportador.
RESUMEN
Uno de los principales macronutrientes de la dieta son

las proteínas, que constituyen una fuente tanto de energía,
proporcionando 4 kcal/g cuando se oxidan completamen-
te, como de nutrientes esenciales. En este sentido, las pro-
teínas de la dieta aportan los nueve aminoácidos esencia-
les para el hombre: Phe, His, Ile, Leu, Lys, Met, Tre, Trp y
Val. La cantidad de proteínas que, desde un punto de vis-
ta dietético, se recomienda ingerir varían con la edad, ya
que se relaciona con la cantidad de aminoácidos esencia-
les que necesita un individuo para sintetizar las proteínas
para sus tejidos. Si se consumen más proteínas de las ne-

cesarias, el exceso se transforma en glucosa o ácidos gra-
sos y cetoácidos, que finalmente pueden producir triacilgli-
ceroles. En situación de ayuno, algunas proteínas se de-
gradan y sus aminoácidos se emplean para producir
compuestos esenciales para el organismo como glucosa,
algunas enzimas y hormonas.
Las proteínas de la dieta han de ser digeridas hasta
aminoácidos y pequeños péptidos, que pueden ser absor-
bidos en el intestino, y de esta forma pasar a la sangre. En
el proceso digestivo participan diferentes peptidasas, la
gran mayoría de las cuales se producen como zimógenos.
La digestión comienza en el estómago por acción del
carácter ácido del jugo gástrico y de la pepsina A, que se
produce en el estómago en forma de zimógeno, el pep-
sinógeno. El proceso continúa en el duodeno, donde se

vierten la secreción pancreática y la biliar, que alcalinizan
el pH del quimo para favorecer la acción de las enzimas
de la secreción pancreática, de ellas tripsina, quimotripsi-
na, elastasa y carboxipeptidasas A y B hidrolizan proteínas
y polipéptidos. Todas estas enzimas se secretan como
zimógenos; la activación del tripsinógeno por la entero-
peptidasa duodenal genera tripsina, la cual activa a otras
moléculas de tripsinógeno y a los otros zimógenos de la
secreción pancreática: quimotripsinógeno, proelastasa y
procarboxipeptidasa. El resultado de la acción de las enzi-
mas de la secreción pancreática es la formación de ami-
noácidos libres y péptidos pequeños de 2-8 residuos. La
actividad de las enzimas pancreáticas está regulada por in-
hibidores específicos. El proceso digestivo se completa con
las enzimas de las secreciones intestinales: aminopeptida-
sas y dipeptidasas; algunas dipeptidasas están en el cito-
plasma de las células del epitelio intestinal.
Por lo tanto, las proteínas de la dieta se transforman fi-
nalmente en aminoácidos libres y algunos dipéptidos en el
intestino delgado, donde son absorbidos, pasando al siste-
ma portal hepático que conduce al hígado. El transporte
de L-aminoácidos a través de la membrana luminal de las
células en cepillo del intestino delgado es un transporte fa-
cilitado por un transportador, en muchos casos, depen-
diente de Na; el gradiente electroquímico de Na necesa-
rio para el sistema se mantiene por acción de la Na/K
ATPasa con hidrólisis de ATP. Los dipéptidos neutros son
cotransportados con un protón, y en el interior celular son
hidrolizados por dipeptidasas. Ya en el interior citoplasmá-

tico, los aminoácidos son transportados fuera de la célula
intestinal a través de la membrana contraluminal mediante
transporte facilitado por transportador, generalmente, in-
dependiente de Na. Así los aminoácidos se incorporan a
la sangre de la vena porta.
Malnutrición proteicoenergética
La malnutrición proteicoenergética (MPE) o proteicocalóri-

ca se debe a una deficiencia no sólo de todos los macronu-
trientes, sino también de muchos micronutrientes. Existen va-
rios niveles de este síndrome, según sea la insuficiencia protei-

ca, desde la inanición a la alimentación insuficiente. Puede
producirse en personas de cualquier edad y procedencia, aun-
que los más afectados son los lactantes y niños de países en
vías de desarrollo. Existen tres formas clínicas de MPE:
a) la forma seca, deshidratada o marasmo;
b) la forma húmeda, edematosa o kwashiorkor; y
c) una forma combinada o kwashiorkor marásmico.
La forma clínica depende del equilibrio de la ingesta no
proteica y proteica. A su vez, dentro de cada forma, existen di-
versos grados: leve, moderado y grave.
El marasmo o forma seca se produce por ingesta casi nula
de nutrientes proteicos y no proteicos; los niños que la padecen
están muy delgados debido a la pérdida de músculo y grasa
corporal, y tienen hambre. La ingesta energética es insuficiente
para las necesidades corporales y el organismo las cubre con
sus propias reservas. El glucógeno hepático se agota rápida-
mente, y las proteínas del músculo esquelético se utilizan vía
gluconeogénesis para mantener el nivel de glucosa plasmática.
Simultáneamente, los triacilglicéridos del tejido adiposo se de-
gradan a ácidos grasos para proporcionar energía a algunos te-
jidos, pudiendo transformarse en cuerpos cetónicos para que
los utilice el cerebro.
El kwashiorkor o forma húmeda se produce al destetar al
niño antes de lo necesario, generalmente por el nacimiento de
un segundo hijo, y alimentarlo con nutrientes de baja calidad,
como gachas diluidas, por lo que frena su desarrollo; en este
caso, más que una deficiencia energética, se produce un defi-
ciencia proteica importante, lo que origina el edema. Dado que
estos niños ingieren hidratos de carbono y pocas proteínas, dis-

minuye la síntesis de proteínas por las vísceras, lo que provoca
hipoalbuminemia, que es la causante del edema. Este síndro-
me se caracteriza por edema generalizado, dermatosis escamo-
sa, adelgazamiento, decoloración y enrojecimiento del pelo; hí-
gado graso agrandado, y apatía irritable además de retraso del
crecimiento.
Los niños que padecen el kwashiorkor marásmico tienen
algo más de edema y de grasa corporal que los que padecen
marasmo.
En todas las formas de MPE se presentan infecciones, con
diversas bacterias productoras de neumonía, otitis media, dia-
rrea, enfermedad genitourinaria y sepsis. La infección se pre-
senta a causa de una inmunidad deprimida. Asimismo, en la
MPE leve o moderadamente grave, hay una deplección de los
electrólitos, en especial potasio y magnesio, y una disminución
de la urea sanguínea; existe anemia por falta de hierro, y acido-

sis metabólica.
En cuanto al tratamiento de niños y adultos con MPE gra-
ve, inicialmente se corrigen las anomalías de líquidos y
electrólitos y se tratan las infecciones con antibióticos; poste-
riormente, se proporcionan macronutrientes como tratamiento
dietético, generalmente se utilizan fórmulas basadas en la le-
che y, finalmente, tras una semana, se puede administrar la
dieta completa.
TEMA 14 Degradación
de los aminoácidos
Transaminación y degradación oxidativa. Destino

de los esqueletos carbonados de los aminoácidos.
La mayor parte de la energía la obtiene el ser humano del Los aminoácidos que
catabolismo de carbohidratos y grasas, pero hay un 10% que exceden las necesida-
des de la síntesis pro-
proviene de la oxidación del esqueleto carbonado de los ami- teica no pueden al-
noácidos. Si la cantidad de proteínas que se ingieren en la die- macenarse y han de
ta o la cantidad de aminoácidos provenientes del recambio ser catabolizados.
proteico normal del organismo, exceden al de aminoácidos ne-
cesarios para la síntesis proteica, entonces este exceso de ami-
noácidos ha de ser catabolizado, ya que los aminoácidos no
pueden almacenarse, a diferencia de los glúcidos o las grasas.
Por otra parte, las proteínas del organismo también pueden uti-
lizarse como combustible cuando la ingesta de hidratos de car-
bono es insuficiente, o hay alguna patología que impide su uti-
lización, como la diabetes mellitus.
La degradación de aminoácidos en los mamíferos se produ- La degradación de
ce esencialmente en el hígado. Inicialmente se produce la elimi- aminoácidos comien-

za con la eliminación
nación del grupo D-amino de los aminoácidos, y entonces el de su grupo a-amino,
esqueleto carbonado resultante es catabolizado, transformán- quedando el esquele-
dose en intermediarios metabólicos importantes, los cuales to carbonado, que es
catabolizado hasta
pueden generar ácidos grasos, cuerpos cetónicos y glucosa. En intermediarios meta-
cuanto a los grupos D-amino, se transforman mayoritariamente bólicos importantes.
en urea, que es excretada.
TRANSAMINACIÓN Y
DEGRADACIÓN OXIDATIVA
La transaminasas o aminotransferasas son enzimas que

catalizan la transferencia de un grupo D-amino desde un
D-aminoácido a un D-cetoácido. En muchos casos el D-cetoáci-
do es el D-cetoglutarato (DKG), que se transforma en glutamato
simultáneamente a la formación del D-cetoácido del D-aminoá-

cido dador del grupo D-amino. De esta forma, mediante la for-
mación de glutamato a partir de D-cetoglutarato, se elimina el
grupo D-amino de muchos aminoácidos.
O NH
ll l
H C COO O H C COO
l l ll l
H3N C COO CH2 o C COO
m
l l l CH2
R CH2 R l
l CH 2
aminoácido COO D-cetoácido l
COO
D-cetoglutarato
glutamato
Una de las formas de Entre las transaminasas, una de las más importantes es la
eliminar el grupo a- aspartato aminotransferasa (AST), que cataliza la transferencia
amino de los aminoá-
cidos está catalizada del grupo D-amino del aspartato al D-cetoglutarato:
por aminotransfera-
sas que transfieren
un gr upo a-amino aspartato D-cetoglutarato m
o oxalacetato glutamato
desde un aminoácido
a un a-cetoácido.
Otra transaminasa importante es la alanina aminotransfera-
sa (ALT), que cataliza la transferencia del grupo D-amino de la
alanina al D-cetoglutarato:
En muchas reaccio-
nes de transamina- alanina D-cetoglutarato m
o piruvato glutamato
ción se forma gluta-
mato.
En general, una reacción de transaminación sigue el si-
guiente esquema:
NH O O NH
l ll ll l
H C COO C COO m
o C COO H C COO
l l l l
R1 R2 R1 R2
amino- D-ceto- D-ceto- amino-
ácido-1 ácido-2 ácido-1 ácido-2
El mecanismo catalítico de las transaminasas incluye la for-

mación de bases de Schiff intermediarias debido a la participa-
ción del grupo prostético de estas enzimas, el piridoxal fosfato
(PLP). El piridoxal fosfato procede de la Vitamina B6 o piridoxi-
na, y en el curso de la reacción se transforma en piridoxamina
fosfato:
DEGRADACIÓN DE LOS AMINOÁCIDOS 171
El PLP, a través de su grupo aldehído, está unido en forma

de base de Schiff inicialmente a la transaminasa a través del
grupo H-amino de una Lys específica del centro activo (aldimi-
na interna). En presencia de un aminoácido, que es el sustrato
de la enzima, el grupo D-amino del mismo desplaza al H-amino
de la Lys, formándose una unión por base de Schiff con el ami-
noácido (aldimina externa), que permanece unida a la enzima
por enlaces no covalentes. Esta aldimina externa, tras una des-
protonación, seguida de una reprotonación y posterior hidróli-
sis, genera un D-cetoácido y piridoxamina fosfato:
La segunda etapa de la reacción es justo el proceso contrario

al descrito. Un segundo D-cetoácido reacciona con la piridoxa-
mina fosfato unida a la transaminasa, liberándose un segundo
aminoácido y regenerándose el complejo transaminasa-PLP:
D-cetoácido2 E-PMP m
o aminoácido2 E-PLP
El glutamato produci- La reacción catalizada por las transaminasas es completa-

do en las reacciones mente reversible. El glutamato producido en las reacciones de
de transaminación
puede sufrir una de- transaminación puede sufrir una desaminación oxidativa, cata-
saminación oxidati- lizada por la glutamato deshidrogenasa, formándose ión amo-
va, catalizada por la nio (NH4):
glutamato deshidro-
genasa, formándose
ión amonio (NH4+).
Esta reacción se produce en ambos sentidos. En la reacción

de degradación, en la que se libera amonio, se utiliza NAD,
mientras que en la de síntesis participa NADP. Lo más proba-
ble es que in vivo la reacción se produzca en la dirección de
producción de amonio. La glutamato deshidrogenasa, que en
los vertebrados está constituida por seis subunidades idénticas,
está regulada alostéricamente por nucleótidos purínicos. La de-
gradación del glutamato para formar amonio se favorece por
ADP y GDP, indicadores de una carga energética celular baja, y
por tanto de una necesidad de obtener energía por oxidación

de aminoácidos. Por el contrario, cuando la carga energética es
alta, y abundan ATP y GTP, éstos actúan como activadores
alostéricos para la síntesis de glutamato.
Si se consideran conjuntamente las reacciones catalizadas
por las transaminasas y por la glutamato deshidrogenasa, se
observa la producción de amonio libre, que en la mayoría de
los vertebrados terrestres se convierte en urea en el hígado, y es
excretada por el riñón.
Los D-cetoácidos resultantes de la transaminación son de-

gradados hasta intermediarios metabólicos, los cuales pueden
utilizarse en la biosíntesis de ácidos grasos, cuerpos cetónicos y
glucosa.
DESTINO DE LOS ESQUELETOS

CARBONADOS DE LOS AMINOÁCIDOS
El esqueleto carbonado de los aminoácidos obtenido tras la Los esqueletos carbo-

transaminación, es decir, el D-cetoácido correspondiente, se de- nados de los 20 ami-
noácidos se transfor-
grada, transformándose en intermediarios metabólicos. Los es- man en una o varias
queletos carbonados de los 20 aminoácidos se transforman en de las siguientes
una o varias de las siguientes moléculas: piruvato, acetil-CoA, moléculas: piruvato,
acetil-CoA, acetoace-
acetoacetil-CoA, D-cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato y oxa- til-CoA, a-cetogluta-
lacetato. Los aminoácidos que al degradarse producen acetil- rato, succinil-CoA,
CoA o acetoacetil-CoA se denominan cetogénicos, ya que fumarato y oxalaceta-
to.
estos compuestos generan cuerpos cetónicos. Por su parte,
aquellos aminoácidos que se transforman en piruvato, D-ceto-
glutarato, succinil-CoA, fumarato u oxalacetato, se denominan
glucogénicos, ya que estos compuestos pueden transformarse
en glucosa por la vía gluconeogénica. Los aminoácidos pura-
mente cetogénicos son leucina y lisina. Otros aminoácidos
como isoleucina, fenilalanina, triptófano y tirosina son tanto ce-
togénicos como glucogénicos (Fig. 14.1).
Figura 14.1.– Degradación de asparagina y aspartato. D-KG D-cetoglutarato
1. Aminoácidos que se convierten en oxacelato:

asparagina y aspartato
La asparagina se transforma en aspartato por acción de

la asparaginasa. El aspartato se transamina hasta oxalacetato,
el cual puede transformarse en glucosa vía gluconeogénesis o
ser oxidado en el ciclo del ácido cítrico para obtener energía
(Fig. 14.2).
Figura 14.2.– Esquema general del destino metabólico de los esqueletos carbonados de los aminoácidos.
2. Aminoácidos que se convierten en piruvato:

alanina, treonina, cisteína, serina y glicina
La alanina se transforma en piruvato en un único paso ca-

talizado por la alanina transaminasa. La reacción es reversible
(Fig. 14.3). El piruvato puede seguir la vía gluconeogénica, ge-
Figura 14.3.– Transformación de alanina en piruvato.
nerando glucosa; o bien puede transformarse en acetil-CoA e

incorporarse al ciclo del ácido cítrico.
La treonina se degrada por tres rutas diferentes (Fig. 14.4). El piruvato formado
Una de estas rutas conduce a la formación de propionil-CoA, en la degradación de
Ala, Tre, Cys, Ser y
el cual puede transformarse en succinil-CoA, que es un inter- Gly, puede transfor-
mediario del ciclo del ácido cítrico. Las otras dos vías degrada- marse en glucosa por
tivas conducen a la formación de piruvato; una de ellas consis- la vía gluconeogéni-
ca, transformarse en
te en la oxidación y descarboxilación de treonina, que se trans- acetil-CoA e incor-
forma en aminoacetato, el cual finalmente produce piruvato. porarse al ciclo de
La tercera ruta degradativa se inicia con la hidrólisis del ami- Krebs.
noácido en acetaldehído y glicina; el acetaldehído se transfor-
ma en acetil-CoA, el cual puede utilizarse para la síntesis de
Figura 14.4.– Rutas degradativas de treonina, glicina y serina.
cuerpos cetónicos, lo que hace de la treonina un aminoácido

con cierto carácter cetogénico; por su parte la glicina se trans-
forma en serina en una reacción de transaminación reversible
en la que participa el tetrahidrofolato. La serina finalmente se
desamina transformándose en piruvato.
La cisteína puede degradarse por dos rutas (Fig. 14.5).
Una de ellas conduce a la formación de cisteinsulfinato, com-
puesto a partir del que se forma taurina con destino a la sínte-
sis de ácidos biliares. El cisteinsulfinato se transamina a E-sulfi-
nilpiruvato, que por desulfuración no enzimática genera piruva-
to y dióxido de azufre (SO2). El dióxido de azufre se transforma
en sulfito (SO3 ), y por acción de la oxidasa de sulfitos, con co-
factor de Mo, se forma sulfato (SO4 ). La deficiencia de oxi-
dasa de sulfitos o del cofactor de Mo, produce en los niños
vómitos, convulsiones y retraso mental grave a las pocas sema-
nas del nacimiento, y fallecen en los dos primeros años. Estos
niños excretan gran cantidad de sulfitos, tiosulfatos, 5-sulfocis-
teína, xantina e hipoxantina por la orina.
La otra ruta de degradación de cisteína consta de una tran-
saminación y posterior desulfuración, formándose piruvato.
Figura 14.5.– Degradación de la cisteína hasta piruvato.
3. Aminoácidos que se convierten en

a-cetoglutarato: prolina, arginina, glutamina,
histidina y glutamato
Prolina, arginina, glutamina e histidina se transforman en

glutamato, el cual es convertido en D-cetoglutarato bien por
transaminación o bien por desaminación oxidativa (Fig. 14.6).
La degradación de la prolina comienza con una oxidación
catalizada por la prolina oxidasa. Una patología relacionada
con esta ruta es la hiperprolinemia, que se caracteriza por un
aumento de L-prolina en los fluidos corporales, y se transmite Pro, Arg, Gln e His se
con carácter autosómico recesivo. La hiperprolinemia puede metabolizan a gluta-
mato, el cual se tran-
ser de dos tipos: samina a a-cetogluta-
rato, que es un inter-
a) Tipo I, producida por un déficit de prolina oxidasa, y mediario del ciclo del
cursa con crisis convulsivas y retraso mental; ácido cítrico.
b) Tipo II, debida a una deficiencia en la deshidrogenasa,
se observa una excreción urinaria de pirrolina-carboxila-
to, y la hiperprolinemia es más elevada en este caso.
Figura 14.6.– Degradación de prolina, arginina, glutamina, histidina y glutamato hasta D-cetoglutarato.
Se produce hiperaminoaciduria específica que comprende Pro,

Hyp y Gly, y su grado es directamente proporcional a la con-
centración de Pro en sangre. El tratamiento no es eficaz porque
no se puede hacer una verdadera restricción dietética.
Sobre la arginina actúa la arginasa, transformándola en or-
nitina y urea; la ornitina sufre una transaminación y genera
J-semialdehído glutámico, convergiendo así con la ruta degra-
dativa de la Pro. La deficiencia en arginasa produce arginine-
mia, que se hereda con carácter autosómico recesivo. Hay dos
arginasas genéticamente distintas en el hombre, una es citosóli-
ca y se expresa en hígado y hematíes, y la otra se localiza en
mitocondrias renales. La arginasa citosólica es la deficiente en
los enfermos con argininemia. Los lactantes suelen carecer de
síntomas los primeros meses o años de vida, después aparecen
progresivamente diplejia espástica con postura de tijeras de los
miembros inferiores, retraso mental progresivo, frecuentes con-
vulsiones e incluso hepatomegalia. Todo esto es consecuencia
de una elevación de Arg en plasma y líquido cefalorraquídeo.
La transformación de glutamina en glutamato se produce
por desaminación catalizada por la glutaminasa.
La primera etapa de la degradación de la histidina está ca-
talizada por la histidasa o histidina aminio liasa, fomándose
urocanato. La deficiencia en histidasa produce histidinemia,
que se transmite con carácter autosómico recesivo, y cuyas ma-
nifestaciones clínicas son transtornos en el lenguaje, retraso del
crecimiento o retraso mental. Sin embargo, existen individuos
con histidinemia que son asintomáticos. Los niveles de His en
plasma y líquido cefalorraquídeo están muy elevados, y en la
orina hay gran cantidad de His y ácido imidazolpirúvico, pro-
ducto de la transaminación de la His. Una dieta baja en His es
lo más adecuado para estos individuos, aunque no mejora a

los enfermos con síntomas. Otra patología asociada con esta
ruta degradativa es la acidemia urocánica, debida a deficien-
cia de urocanasa, y que provoca retraso mental y del creci-
miento así como aciduria urocánica masiva.
4. Aminoácidos que se convierten en

succinil-Co-A: metionina, valina e isoleucina
El esqueleto carbona- La degradación de la metionina (Fig. 14.7) comienza con
do de Met y de dos de
los aminoácidos ra- la reacción catalizada por la metionina adenosiltrasferasa, que
mificados (Val e Ile) conduce a la formación de S-adenosilmetionina, compuesto
se transforma en suc- dador de metilos que se utiliza para la metilación de diversos
cinil-CoA, un inter-
mediario del ciclo de compuestos del organismo. La homocisteína se condensa con
Krebs. una serina para formar cistationina, reacción catalizada por la
Figura 14.7.– Ruta degradativa de metionina.
cistationina E-sintasa; la cistationina es el sustrato de la cista-

tionina J-liasa que la desamina formando cisteína y D-cetobu-
tirato. Se genera propionil-CoA, que finalmente se transforma
en succinil-CoA, que se incorpora al ciclo del ácido cítrico. La
deficiencia en metionina adenosiltransferasa produce hiper-
metioninemia, una patología benigna ya que no se han de-
tectado pacientes con ausencia completa de la enzima. La de-
ficiencia en cistationina E-sintasa produce homocistinuria
clásica o tipo I, y es el error congénito más frecuente del
metabolismo de la metionina, que se transmite como autosó-
mico recesivo. Se produce una elevación de homocisteína, y,

como consecuencia de ello, también de metionina en los lí-
quidos corporales. Las manifestaciones clínicas son numero-
sas, a partir de los 3 años se produce desprendimiento del
cristalino y otras anomalias oculares, es frecuente un retraso
mental progresivo, y también trastornos psiquiátricos y con-
vulsiones en algunos pacientes. También se producen altera-
ciones esqueléticas como escoliosis, así como una osteoporo-
sis generalizada. Se presenta tromboembolia de vasos gran-
des y pequeños, especialmente cerebrales. En cuanto al
tratamiento, pasa por la restricción en la ingesta de metioni-
na, y en algunos casos hay una mejoría con la ingesta de vi-
tamina B6 (piridoxal fosfato).
La valina constituye, junto con la isoleucina y la leucina, el
grupo de los aminoácidos de cadena ramificada, cuyas prime-
ras etapas de degradación son equivalentes, y la deficiencia de
alguna de sus enzimas produce patologías comunes.
El catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada
tienen lugar en hígado, riñón, músculo, corazón y tejido adi-
poso, y se inicia con la entrada de estos aminoácidos a la cé-
lula a través de un transportador de membrana celular. Des-
pués de la transaminación reversible, catalizada por una úni-
ca transaminasa, los D-cetoácidos resultantes entran en las
mitocondrias, donde sufren una descarboxilación oxidativa
catalizada por una única D-cetoácido deshidrogenasa de ca-
dena ramificada, que es un complejo multienzimático, seme-
jante al complejo piruvato deshidrogenasa, formado por una
D-cetoácido descarboxilasa, una transacilasa y una dihidroli-
poil deshidrogenasa. Los tioésteres de cadena ramificada re-
sultantes de la descarboxilación oxidativa se catabolizan por
diferentes vías.
La valina (Fig. 14.8) sufre una transaminación y se forma el
D-cetoácido, D-cetoisovalerato, que sufre la descarboxilación
oxidativa generándose isobutiril-CoA, el cual experimenta una
oxidación catalizada por una deshidrogenasa dependiente de
FAD, formándose metilacrilil-CoA, compuesto que, tras una se-
rie de pasos metabólicos catalizados enzimáticamente, se trans-
forma en metilmalonil-CoA, el cual por acción de una mutasa
se convierte en succinil-CoA.
La isoleucina (Fig. 14.8) es otro de los aminoácidos de
cadena ramificada, su catabolismo comienza con una transa-
minación para producir el correspondiente D-cetoácido, el D-
ceto-E-metilvalerato, que experimenta la descarboxilación
oxidativa, transformándose en D-metilbutiril-CoA, que por
acción de la deshidrogenasa dependiente de FAD se transfor-
ma en tiglil-CoA, compuesto que, tras una serie de transfor-
Figura 14.8.– Rutas degradativas de los aminoácidos de cadena ramificada: valina, isoleucina y leucina.
maciones catalizadas enzimáticamente, produce D-metilace-

toacetil-CoA, compuesto que sufre una tiolisis y se escinde
en acetil-CoA y propionil-CoA, el cual finalmente genera
succinil-CoA.
5. Aminoácidos que se convierten en acetil-CoA:

leucina, lisina y triptófano
La leucina (Fig. 14.8) es la tercera de los aminoácidos de

cadena ramificada, y su catabolismo conduce a la formación
de acetil-CoA y acetoacetato.
Errores congénitos del metabolismo de

los aminoácidos de cadena ramificada
1. Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce: EOJA

La valina constituye, Esencialmente, se produce por una deficiencia en el com-
junto con la isoleuci- plejo deshidrogenasa de D-cetoácidos de aminoácidos ramifi-
na y la leucina, el
grupo de los aminoá- cados (Val, Ile y Leu), que puede implicar a uno o a todos sus
cidos de cadena ra- componentes (D-cetoácido descarboxilasa, transacilasa y dihi-
mificada, cuyas pri- drolipoil deshidrogenasa), o bien puede afectar al pirofosfato
meras etapas de de-
gradación son equiva- de tiamina (TPP), que es el cofactor de la enzima. Esta pato-
lentes, y la deficien- logía se denomina EOJA por el olor dulzón propio del jarabe
cia de alguna de sus de arce que exhalan los líquidos corporales, sobre todo la ori-
enzimas produce pa-
tologías comunes. na. Existen viarios tipos de EOJA:
a) EOJA clásica: Es la más grave. Los lactantes son norma-
les al nacer pero presentan vómitos y poca tendencia a
alimentarse, y a los pocos días letargia y coma, junto

con rigidez muscular, convulsiones, hipoglucemia y aci-
dosis metabólica. Si no se tratan, los pacientes fallecen a
las pocas semanas o meses de vida. La orina, el sudor y
el cerumen exhalan olor a jarabe de arce, lo cual es indi-
cativo de la patología, que cursa con elevados niveles
plasmáticos de Leu, Ile y Val y descenso de los niveles
de Ala. En orina se detectan elevados niveles de Leu, Ile
y Val, así como de sus correspondientes D-cetoácidos. El
tratamiento de la fase aguda consiste en eliminar los
aminoácidos de cadena ramificada y sus metabolitos de
los líquidos corporales y de los tejidos mediante diálisis
peritoneal; una vez superada esta fase, ha de ingerirse
una dieta pobre en aminoácidos de cadena ramificada,
para lo cual existen preparados comerciales carentes de
estos aminoácidos, sin embargo, puesto que Val, Leu e
Ile son aminoácidos esenciales para el ser humano hay

que añadir pequeñas cantidades controladas a la dieta,
la cual ha de mantenerse toda la vida del paciente. Estos
individuos frecuentemente presentan daños neurológicos
y retraso mental.
b) EOJA intermitente: En estos pacientes la actividad del La EOJA se produce,
complejo deshidrogenasa es del 8 al 16% de la normal. esencialmente, por
una deficiencia en el
Los niños son aparentemente normales, pero en situa- complejo deshidroge-
ciones de estrés (infecciones u operaciones quirurgicas, nasa de a-cetoácidos
por ejemplo) presentan vómitos, letargia, coma y olor a de aminoacidos rami-
ficados (Val, Lev, Ile),
jarabe de arce, llegando a una situación equivalente a la o por carencia de
de la EOJA clásica. TPP.
c) EOJA leve: La actividad del complejo deshidrogenasa
es 2-8% de la normal, por lo que el cuadro clínico es
más leve que el de la forma clásica, sin embargo los ni-
veles plasmáticos de Val, Leu e Ile son elevados, y eli-
minan por orina los D-cetoácidos correspondientes, por
lo que tienen olor a jarabe de arce. Su retraso es ligero
o moderado.
d) EOJA con respuesta a tiamina: Algunas formas de EOJA
leves o intermedias mejoran notablemente con dosis al-
tas de tiamina (10 a 200 mg/24 h).
Todas las formas de EOJA se transmiten con carácter au-
tosómico recesivo. La existencia de numerosas variedades es
debido a la deficiencia en las diversas subunidades del comple-
jo de la deshidrogenasa.
2. Acidemias orgánicas
Todos los metabolitos intermediarios del catabolismo de los Todos los metaboli-
aminoácidos de cadena ramificada son ácidos orgánicos, y el tos inter mediarios
del catabolismo de
deficit de cualquiera de las enzimas de estas vías metabólicas, los aminoácidos de
excepto de las transaminasas, origina acidosis; los ácidos orgá- cadena ramificada
nicos que preceden al bloqueo enzimático se acumulan en los son ácidos orgánicos
y, el deficit de cual-
líquidos corporales y se eliminan por la orina, ocasionándose quiera de las enzimas
una acidosis metabólica intensa en los primeros días de vida. de estas vías metabó-
Así, existen algunas enfermedades asociadas con el catabolismo licas, excepto de las
transaminasas, origi-
de la leucina: na acidosis
a) Acidemia isovalérica: se produce por deficiencia de

isovaleril-CoA deshidrogenasa, por lo que se acumula
isovaleril-CoA, que da lugar a isovalerato, que es excre-
tado en la orina y el sudor, produciendo un olor a que-
so o a sudor de pies en el aliento y los líquidos corpora-
les. Se transmite como un carácter autosómico recesivo.
Los pacientes presentan vómitos, acidosis metabólica,
letargia, convulsiones, coma, y puede sobrevenir la

muerte.
b) Aciduria 3-metilglutacónica: Se produce por una
deficiencia en la hidratasa, eliminándose por orina áci-
do metilglutacónico; los síntomas pueden ser leves con
un ligero retraso motor hasta graves deficiencias neu-
rológicas.
c) Acidemia 3-hidroxi-metilglutárica (HMG): Hay un
deficit de liasa de hidroximetilglutaril-CoA que origina,
desde los primeros días o meses de vida, vómitos, hipo-
glucemia, acidosis metabólica, deshidratación, letargia y
coma; hay una excreción urinaria de ácido 3-hidroxime-
tilglutárico y otros metabolistos intermedios.
También se producen acidosis por deficiencias enzimáticas
en el metabolismo de la isoleucina, tal es el caso del deficit de
b-cetotiolosa, es decir de la enzima que hidroliza el metilace-
toacetil-CoA, que puede llegar a ocasionar una acidosis grave
en el primer año de vida.
La lisina se degrada hasta acetil-CoA por diversas rutas
metabólicas (Fig. 14.9). La ruta mayoritaria en el hígado co-
mienza con la formación de '-semialdehído D-aminoadípico
en dos etapas a traves de sacaropina. La primera, catalizada
por una reductasa, consiste en la condensación de la lisina con
D-cetoglutarato para formar sacaropina, sobre la que actúa una
deshidrogenasa y libera glutamato, con lo cual se ha producido
la desaminación del grupo H-amino de la Lys y la transforma-
ción en aldehído. El '-semialdehído D-aminoadípico experi-
menta una oxidación y una transaminación dando lugar a D-
cetoadipato, que por descarboxilación oxidativa catalizada por
una deshidrogenasa genera glutaril-CoA, que se descarboxila

para formar crotonil-CoA, compuesto que se incorpora a la
ruta de la E-oxidación de ácidos grasos para formar dos molé-
culas de acetil-CoA. Otra de las rutas degradativas comienza
con la desaminación de la lisina, catalizada por la aminoácido
oxidasa, y confluye con la anterior en la formación de '-se-
mialdehído D-aminoadípico; esta ruta degradativa se produce
en el cerebro.
El catabolismo de Entre los errores congénitos del metabolismo de la lisina
Lem produce acetoa- está la hiperlisinemia persistente, debida a una deficiencia
cetato y acetil-CoA, y
el de Lys genera ace- de la enzima reductasa de D-cetoglutarato-deshidrogenasa de
til-CoA, por lo que sacaropina, que se cree están controlados por un único gen, y
ambos aminoácidos que se transmite con carácter autosómico recesivo; los síntomas
son estrictamente ce-
togénicos. van desde retraso mental y físico grave con convulsiones, hasta
la normalidad completa de los niños. La mayoría de los enfer-
mos presentan hiperlisinemia, sacaropinemia, lisinuria y saca-
Figura 14.9.– Ruta degradativa de lisina.
ropinuria. Otra patología es la acidemia a-cetoadípica, debi-

da a una deficiencia en la descarboxilación del D-cetoadipato,
que produce niveles elevados de D-cetoadípico en plasma y
orina del recien nacido, causando convulsiones, acidosis me-
tabólica leve e intenso retraso mental.
La degradación del triptófano se produce mayoritariamen-
te en el hígado hasta acetil-CoA. En esta ruta en la reacción ca-
talizada por la quinureninasa se forma alanina, que puede
transformarse en piruvato y 3-hidroxiantranilato, que es un pre-
cursor de la biosíntesis de NAD y NADP. Se genera D-cetoa-
dipato, metabolito común con la ruta degradativa de lisina, y
desde este punto ambas vías presentan los mismos pasos me-
tabólicos hasta acetil-CoA.
6. Aminoácidos que se convierten en fumarato

y acetoacetato: fenilalanina y tirosina
La fenilalanina es un aminoácido esencial, y el exceso de

este aminoácido ingerido en la dieta que no se utilice para la
síntesis de proteínas se degrada mediante su transformación
en tirosina (Fig. 14.11), cuyo catabolismo desemboca en la
formación de fumarato y acetoacetato. La primera reacción
está catalizada por la fenilalanina 4-monooxigenasa o fenilala-
nina hidroxilasa, que utiliza como cofactor tetrahidrobiopteri-
na, y transforma fenilalanina en tirosina, la cual se transamina
por la tirosina transaminasa para formar 4-hidroxifenilpiruva-
to, que se transforma en homogentisato, que por acción de la
homogentisato 1,2-dioxigenasa produce 4-maleilacetoacetato,
compuesto que en último término genera fumarato y acetoa-
cetato.
La deficiencia de fenilalanina 4-monooxigenasa (fenilalani-
na hidroxilasa) origina uno de los errores congénitos del meta-
bolismo más conocido e importante, la fenilcetonuria clásica.
Esta patología se caracteriza por una hiperfenilalaninemia
plasmática, con valores de Phe en sangre superiores a
20 mg/dL; el exceso de Phe se transforma en ácido fenilpirúvi-
co por desaminación o en feniletilamina por descarboxilación,
a su vez el ácido fenilpirúvico puede transformarse en ácido fe-
nilacético o en ácido fenil-láctico, y todos estos metabolitos
aparecen elevados en sangre, orina y, en general, en los fluidos
corporales. El aumento de los niveles de Phe produce efectos
tóxicos sobre el transporte y metabolismo de otros aminoácidos
aromáticos en cerebro, lo cual junto con los metabolistos se-
cundarios que se originan provocan la lesión cerebral. El lac-
tante es normal al nacer, y, si no se somete a tratamiento, el re-

traso mental se produce lentamente. Se presentan síntomas
neurológicos graves, y los individuos afectados tienen una co-
loración clara de piel, ojos y tejidos internos por la falta de me-
lanina, cuyo nivel desciende por la falta de tirosina, ya que la
proveniente de la dieta no es suficiente; esta deficiencia de tiro-
sina ejerce un efecto nocivo sobre la síntesis proteica, imposibi-
En la degradación de litando el desarrollo cerebral. La determinación de los niveles
Trp se produce acetil- de Phe en sangre es una prueba que se realiza a todos los re-
CoA y Ala, la cual
puede transformarse cien nacidos, ya que la deficiencia genética de esta enzima es
en piruvato. elevada, y la detección a tiempo permite prevenir el retraso
mental con que cursa esta enfermedad mediante el control de
la cantidad de Phe de la dieta; el tratamiento consiste en ali-
mentar a los niños con una dieta sintética baja en Phe durante
los primeros cinco años aproximadamente, y después conti-
nuar con restricciones en la cantidad de proteínas de la dieta.
Figura 14.10.– Degradación del triptófano.
Figura 14.11.– Ruta degradativa de fenilalanina y tirosina.
Esta deficiencia enzimática se transmite con carácter autosómi-

co recesivo.
Algunos de los lactantes con niveles elevados de fenilalani-
na en plasma no tienen deficiencia en la hidroxilasa, sino un
deficit de una de las enzimas que sintetiza o reduce el cofac-

tor tetrahidrobiopterina (BH4). Este cofactor tambien participa
en la reacción catalizada por las hidroxilasas de triptófano y
de tirosina, que son esenciales para la biosíntesis de los neu- La deficiencia de fe-
rotransmisores dopamina y serotonina, por lo que la deficien- nilalanina 4-monoo-
xigenasa (fenilalanina
cia en BH4 afecta gravemente a las funciones del sistema ner- hidroxilasa) origina
vioso central. Las manifestaciones clínicas son indistinguibles uno de los errores
de las de la fenilcetonuria clásica, pero, aunque se aplique congénitos del meta-
bolismo más conoci-
una dieta adecuada, los lactantes desarrollan manifestaciones do e importante, la
neurológicas. El tratamiento consiste en la administración de fenilcetonuria clási-
precursores de los neurotransmisores, como L-dopa y 5-dihi- ca.
droxitriptófano.
La tirosina se utiliza no sólo para la síntesis de proteínas,
sino como precursor de dopamina, noradrenalina, adrenalina,
melanina y tiroxina, y sólo aquella en exceso se metaboliza por
la ruta degradativa hasta fumarato y acetoacetato; el fumarato
se incorpora al ciclo de los ácidos tricarboxílicos y el acetoace-
tato se transforma finalmente en acetil-CoA. Entre los errores
congénitos del metabolismo de la tirosina están las tirosine-
mias, caracterizadas por niveles elevados de Tyr en los líquidos
corporales, y que pueden ser de dos tipos:
a) Tirosinemia oculocutánea o tipo II: hay una deficien-

cia de tirosina transaminasa citosólica hepática, que se
transmite con carácter autosómico recesivo, y provoca
un aumento de los niveles de Tyr en plasma (20-
50 mg/dL) y en orina, así como de metabolitos secunda-
rios N-acetiltirosina, p-hidroxifenilpirúvico y p-hidroxife-
nilacético, que producen retraso mental leve a modera-
do y lesiones cutáneas y oculares. El tratamiento
consiste en una dieta pobre en tirosina y fenilalanina.

b) Tirosinemia hepatorrenal o tipo I: es un proceso au-
tosómico recesivo, causado por una deficiencia en fuma-
ril acetoacetasa que ocasiona la acumulación y excre-
ción de Tyr y de metabolitos intermedios, ya que se acu-
mula fumarilacetoacetato, que conduce a la de
maleilacetoacetato, compuesto químicamente reactivo
que se une a compuestos sulfhidrilos; también se produ-
ce succinilacetona, a partir de fumarilacetato, que es res-
ponsable, probablemente, de las alteraciones bioquími-
cas. Se origina una afectación grave del hígado, riñones
La tirosina se utiliza
y sistema nervioso central. La forma aguda de la enfer- no sólo para la sínte-
medad se manifiesta en los seis primeros meses de vida, sis de proteínas, sino
y puede conducir a la muerte por fallo hepático en los como precursor de
dopamina, noradre-
primeros dos años. La forma crónica se manifiesta des- nalina, adrenalina,
pués del primer año de vida, y la muerte suele producir- melanina y tiroxina.
se a los diez años de edad por fallo hepático. El trata-

miento con dieta baja en Tyr, Phe y Met no suele ser
efectivo, y el único recurso es el transplante hepático.
La alcaptonuria se debe a una deficiencia de homogenti-
sato 1,2-dioxigenasa, que provoca que los pacientes excreten
prácticamente toda la Tyr que ingieren en exceso en forma de
ácido homogentísico por la orina. Se transmite con carácter au-
tosómico recesivo. El ácido homogentísico es incoloro, pero
con el tiempo se oxida generando un compuesto que polimeri-
za adquiriendo un intenso color oscuro. Inicialmente sólo se
produce una orina de color oscuro, pero con el tiempo los pig-
mentos procedentes de la oxidación del ácido homogentísico
se depositan en los huesos, tejido conjuntivo y diveros órganos
produciendo en ellos una pigmentación generalizada denomi-
nada ocronosis, pudiéndose producir artritis.
RESUMEN
Los aminoácidos que exceden las necesidades de la

síntesis proteica no pueden almacenarse, y han de ser ca-
tabolizados, al igual que aquellos procedentes de las pro-
teínas del organismo que se utilizan como combustible en
algunas circustancias metabólicas.
La degradación de aminoácidos se produce mayoritari-
tamente en el hígado. Comienza con la eliminación del
grupo D-amino de los aminoácidos, quedando el esquele-
to carbonado de los mismos, que es catabolizado hasta
formar intermediarios metabólicos importantes.
La eliminación del grupo D-amino se puede producir

por transaminación, llevada a cabo por transaminasas o
aminotransferasas que catalizan la transferencia de un gru-
po D-amino desde un D-aminoácido a un D-cetoácido. El
mecanismo catalítico de las transaminansas incluye la for-
mación de bases de Schiff intermediarias. El glutamato
producido en las reacciones de transaminación puede su-
frir una desaminación oxidativa, catalizada por la glutama-
to deshidrogenasa, formándose ión amonio (NH4), el cual,
en la mayoría de los vertebrados terrestres, se convierte en
urea en el hígado, y es excretada por el riñón.
Los D-cetoácidos resultantes de la transaminación son
degradados hasta intermediarios metabólicos, los cuales
pueden utilizarse en la biosíntesis de ácidos grasos, cuer-
pos cetónicos y glucosa. Los esqueletos carbonados de los
20 aminoácidos se transforman en una o varias de las si-

guientes moléculas: piruvato, acetil-CoA, acetoacetil-CoA,
D-cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato y oxalacetato. Los
aminoácidos que al degradarse producen acetil-CoA o
acetoacetil-CoA se denominan cetogénicos; mientras que
los que se transforman en cualquiera de los otros interme-
diarios son glucogénicos. Los aminoácidos puramente ce-
togénicos son leucina y lisina. Otros aminoácidos como
isoleucina, fenilalanina, triptófano y tirosina son tanto ce-
togénicos como glucogénicos.
Se han descubierto numerosos errores congénitos del
metabolismos en las rutas catabólicas de los aminoácidos,
que traen consigo deficiencias en determinadas enzimas.
Estas deficiencias enzimáticas pueden producir patologias
de diversa gravedad.
Por el gran número de trastornos metabólicos que se apli-

can a lo largo de este tema, y por su especial importancia, los
casos clínicos se han integrado en los apartados correspondien-
tes a este capítulo.
TEMA 15 Excreción del
nitrógeno proteico
Excreción del nitrógeno proteico. Ciclo de la urea.

Conexión entre el ciclo de la urea y el ciclo de
Krebs.
En la especie humana el nitrógeno que se excreta procede

de las proteínas de la dieta y del recambio proteico normal. La
principal forma de excreción del nitrógeno es la urea, que se
produce en el hígado como consecuencia de un conjunto de
reacciones estructuradas cíclicamente, que se denomina ciclo
de la urea. Este ciclo esta conectado con el de Krebs a través
del fumarato y del aspartato que procede del oxalacetato por
transaminación.
EXCRECIÓN DEL NITRÓGENO PROTEICO
En los individuos sanos correctamente alimentados, el nitró- En condiciones de

geno que se excreta proviene de la digestión del exceso de pro- inanimación se de-
gradan las proteínas

teínas ingeridas en la dieta y del recambio proteico normal, musculares.
puesto que la proteínas del organismo sufren un recambio re-
gular, ya que la vida media de las proteínas del organismo
varía de unas horas a varios días, y además se produce una
degradación proteica procedente de la apoptosis celular nor-
mal del organismo. Por otra parte, en determinadas situaciones
metabólicas como la inanición, se produce degradación de las
proteínas del organismo, principalmente de las musculares, con
el fin de obtener energía mediante la incorporación de las ca-
denas carbonadas de los aminoácidos a la gluconeogénesis, y
los grupos amino de los aminoácidos son transferidos a la glu-
tamina y a la alanina. La glutamina y la alanina formadas en el
músculo pasan a sangre y son transportadas principalmente al
hígado, pero también al riñón (Fig. 15.1).
En el músculo esquelético y en el cardiaco se sintetiza crea-
tina-fosfato, como fuente de fosfato de alta energía para la con-
Figura 15.1.– Transporte del nitrógeno producido en el músculo por

degradación de proteínas al hígado y al riñón.
tracción muscular, a partir de glicina y arginina, y ATP como

dador de fosfato y de energía. La creatina-fostato posee dos
grupos amino en su estructura. La cantidad de creatina en el
organismo depende de la masa muscular, y diariamente se re-
nueva un porcentaje concreto. Alrededor del 1-2% de la creati-
na-fosfato se cicla de forma no enzimática dando creatinina,
que pasa a la sangre y es excretada por el riñón, con lo cual se
elimina nitrógeno (Fig. 15.2).
En el hígado, la alanina por acción de la alanina amino-
transferasa genera glutamato, y la glutamina por acción de la
glutaminasa libera NH4 y produce glutamato. El glutamato es
catalizado por la glutamato deshidrogenasa, transformándose
EXCRECIÓN DEL NITRÓGENO PROTEICO 195
Figura 15.2.– Síntesis de creatina y formación de creatinina.
en D-cetoglutarato y liberando NH4. El NH4 producido en el hí-

gado es transformado en urea, mediante el ciclo de la urea,
que es excretada por el riñón.
Una parte de la alanina y la glutamina producidas en el

músculo, llega vía sanguinea al riñón y, mediante los mismos
sistemas enzimáticos descritos en el hígado, generan amoniaco,
que es protonado a ion amonio (NH4) y excretado.
CICLO DE LA UREA
La urea es la princi- La urea es la principal forma de excreción de nitrógeno en

pal forma de excre- los vertebrados terrestres, y su síntesis se produce a través de
ción de nitrógeno en
los vertebrados te- una vía metabólica denominada ciclo de la urea, que tiene lu-
rrestres. gar en el hígado, y fue la primera ruta cíclica que se descubrió.
Los científicos que la propusieron fueron Hans Krebs y Kurt
Henseleit en 1932, cinco años antes del descubrimiento del ci-
clo de los ácidos tricarboxílicos o ciclo de Krebs. La molécula
de urea posee dos átomos de nitrógeno (CO(NH2)2), uno de
ellos procede del aspartato, y el otro se incorpora en forma de
NH4; a su vez, el átomo de carbono de la molécula es aportado
por una molécula de bicarbonato (HCO3).
La urea se sintetiza En el ciclo de la urea (Fig. 15.3) participan cinco sistemas
en el hígado a través enzimáticos, los dos primeros catalizan reacciones en la mito-
de una ruta metabóli-
ca cíclica. condria, y los tres restantes en el citosol. El ciclo de la urea ini-
cia y finaliza en ornitina.
La formación de car- La primera reacción consiste en la condensación del amo-
bamoil fosfato por la nio con el bicarbonato en la mitocondria, catalizada por la car-
carbamoilfosfato sin-
tetasa I, y la de citru- bamoil o carbomil fosfato sintetasa I (CPSI), para formar car-
lina, catalizada por la bamoil o carbomil fosfato, un aldehído mixto de alta energía.
ornitina transcarba- Esta reacción, estrictamente, no forma parte del ciclo de la
moilasa, se producen
en el interior mito- urea, pero es esencial para la síntesis de este compuesto, ya
condrial. que el carbamoil fosfato es la molécula que va a incorporar
uno de los nitrógenos de la molécula de urea. La reacción ca-

talizada por esta enzima necesita de dos moléculas de ATP,
uno para activar el bicarbonato y otro como dador del fosfato,
así como de la presencia de N-acetilglutamato como activador
alostérico. Existe otra isoenzima citosólica, denominada carba-
moil fosfato sintetasa II, que participa en la biosíntesis de piri-
midinas.
La arginasa, que ca- La primera reacción del ciclo consiste en la formación de ci-
taliza la escisión de trulina por la ornitina transcarbamoilasa, que cataliza la transfe-
arginina para formar
urea en el citosol, es rencia del grupo carbamoilo del carbamoil fosfato a la ornitina,
una enzima exclusi- en la matriz mitocondrial. La ornitina que participa en la reac-
vamente hepática. ción se produce en el citosol, y es transportada al interior mito-
condrial mediante un transportador de intercambio citrulina/or-
nitina situado en la membrana interna mitocondrial. Así mis-
mo, la citrulina formada en la mitocondria pasa al citosol
mediante el citado transportador.
Figura 15.3.– Ciclo de la urea.

En el citosol, la citrulina se condensa con aspartato forman-

do argininosuccinato, reacción catalizada por la argininosucci-
nato sintetasa, con hidrólisis de ATP a AMP y PPi, el cual es en-
zimáticamente hidrolizado a 2Pi.
El argininosuccinato se hidroliza, por acción de la arginino- La urea sintetizada
succinato liasa, en arginina y fumarato. El fumarato es el punto en el hígado es trans-
portada al riñón para
de conexión entre el ciclo de la urea y el ciclo de los ácidos tri- su excreción por la
carboxílicos. orina.
La arginina es escindida en ornitina y urea por la arginasa,
una enzima exclusivamente hepática. La ornitina producida en
el citosol vuelve a entrar en la mitocondria mediante su trans-
portador, y así se incorpora nuevamente al ciclo. La urea es
transportada al riñón para su excreción por la orina.
Para la biosíntesis de una molécula de urea es necesaria la
hidrólisis de cuatro enlaces fosfato de alta energía: tres ATP y
un PPi:
HCO3 NH4 Asp 2 H2O 3 ATP o urea 2 ADP

2 Pi AMP PPi fumarato
Las cuatro primeras reacciones enzimáticas de esta vía, que

conducen a la síntesis de arginina, también se producen en
riñón y mucosa intestinal, por lo que en estos tejidos la argini-
na formada se utiliza para la biosíntesis de proteínas.
El ciclo de la urea El ciclo de la urea está regulado a través de la carbamoil
está regulado a través fosfato sintetasa I mediante N-acetilglutamato, que actúa como
de la carbamoil fosfa-
to sintetasa I median- activador alostérico de la enzima. La síntesis de N-acetilgluta-
te N-acetilglutamato, mato por la N-acetilglutamato sintetasa a partir de acetil-CoA y
que actúa como acti- glutamato, está regulada por arginina; de forma que la presen-
vador alostérico de la
enzima. cia de N-acetilglutamato indica la existencia de intermediarios y
energía disponibles para el ciclo de la urea. Además, el ciclo se
En el riñon y en la regula mediante la inducción de las enzimas que participan en
mucosa intestinal él, lo cual se produce al aumentar los niveles de amoniaco o de
existen las enzimas
que permiten la sínte- aminoácidos en el hígado, lo que se origina al ingerir una dieta
sis de arginina. rica en proteínas o en situaciones de inanición.
CONEXIÓN ENTRE EL CICLO DE LA UREA

Y EL CICLO DE KREBS
El fumarato formado El fumarato formado en el ciclo de la urea en el citosol, y

en el ciclo de la urea cuyos átomos de carbono provienen del aspartato, puede en-
en el citosol puede
entrar en la mitocon- trar en la mitocondria, donde por acción de la fumarasa se
dria, donde finalmen- transforma en malato, que por la malato deshidrogenasa forma
te se transforma en oxalacetato. El oxalacetato puede tener varios destinos:
oxalacetato, que pue-
de incorporarse al ci- A) por una parte puede transaminarse hasta aspartato, que
clo de Krebs.
se incorporaría nuevamente al ciclo de la urea;
B) también puede incorporarse a la gluconeogénesis me-

diante su transformación en fosfoenolpiruvato por la fos-
foenolpiruvato carboxiquinasa, y dar lugar a glucosa;
C) puede continuar en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos,
oxidándose completamente vía cadena de transporte
electrónico, para producir ATP.
RESUMEN
La excreción del amoniaco que se produce en el proce-

so de degradación proteica es esencial para el organismo,
ya que las deficiencias en su eliminación provocan hipera-
monemia, con elevación de los niveles plasmáticos y en lí-
quido cefalorraquideo del amonio, y las graves consecuen-

cias neurológicas que puede ocasionar.
La degradación de proteínas, procedentes del exceso
ingerido en la dieta, del recambio proteico y la apoptosis
normales del organismo, así como de la degradación de
proteínas musculares en situaciones de inanición, conduce
a la formación de alanina y glutamina, que en el hígado
originan finalmente NH4, que es transformado en urea, la
cual es excretada por el riñón. También en el riñón se pro-
duce NH4, procedente de alanina y glutamina, que es ex-
cretado. Otra forma de excreción de nitrógeno es la forma-
ción de creatinina en el músculo, este compuesto pasa a la
sangre y es excretado por el riñón.
La formación de urea en el hígado a partir de NH4 se
produce mediante una ruta metabólica cíclica denomina-
da ciclo de la urea, parte del cual se desarrolla en la matriz
mitocondrial, y que comienza y termina en ornitina. Parti-
cipan cinco sistemas enzimáticos, el primero de los cuales,
que conduce a la formación de carbamoil fosfato, no es
estrictamente parte de ciclo, pero introduce en el mismo, a
través de esta molécula, el nitrógeno procedente del NH4.
El otro nitrógeno se incorpora a través del grupo amino
del aspartato mediante la formación de argininosuccinato,
compuesto que se escinde para formar arginina y fumara-
to. La arginasa, que escinde la arginina en urea y ornitina,
es específica del hígado. La regulación del ciclo se produce
por un activador alostérico, el N-acetilglutamato, de la car-
bamoil fosfato sintetasa I, así como por inducción enzimá-
tica por incremento de los niveles de amoniaco o aminoá-
cidos en el hígado.
El fumarato producido en el ciclo es el nexo de unión
con el ciclo de Krebs, ya que este compuesto puede pasar
al interior mitocondrial y transformarse en oxalacetato, el
cual puede utilizarse para la síntesis de glucosa por gluco-
neogénesis, transaminarse a aspartato y con ello incorpo-
rarse nuevamente al ciclo de la urea, o degradarse en el ci-
clo de Krebs para producir finalmente ATP.
Hiperamonemia
La hiperamonemia es la elevación de los niveles de amonio

en sangre por encima de 30-60 PM, y conduce a pérdida de
conciencia, lesiones cerebrales, anoxia y, en último término,

puede provocar un estado de coma, ya que el amonio atravie-
sa la barrera hematoencefálica. Lo más probable es que la ele-
vación de los niveles de amonio modifiquen el equilibrio de la
reacción catalizada por la glutamato deshidrogenasa, ocasio-
nando una síntesis elevada de glutamato, con el consiguiente
descenso de los niveles de D-cetoglutarato, lo que provocaría
un mal funcionamiento del ciclo de Krebs, que sería incapaz de
suministrar suficientes electrones para mantener la producción
normal de ATP mediante fosforilación oxidativa, produciéndo-
se un daño celular irreparable y la muerte de las células nervio-
sas. Además, el aumento de glutamato conduce a la formación
de glutamina, produciéndose una deplección de glutamato,
que es necesario en el tejido nervioso, ya que el glutamato es
tanto un neurotransmisor como un precursor de la síntesis de
J-aminobutirato (GABA), otro neurotransmisor. Por lo tanto, la
disminución de los niveles de glutamato en el cerebro afectan
tanto a la producción de energía como a la neurotransmisión.
La hiperamonemia se produce por una incapacidad para
formar urea, lo que motiva la elevación de los niveles de amo-
nio, y puede tener diversas causas:
• Deficiencia hereditaria de alguna de la enzimas del
ciclo de la urea. Se conocen casos de deficiencia en
cada una de las enzimas del ciclo, lo que afecta de diver-
sas formas al metabolismo del nitrógeno, ya que algunos
de los intermediarios que se acumulan pueden difundir
de los hepatocitos a la sangre y pasar a la orina. En gene-
ral son enfermedades graves y provocan una elevada in-
cidencia de retraso mental y muerte prematura.
A) La deficiencia en carbamoilfosfato sintetasa I, cuya ac-

tividad puede ser de 0-50% de la normal, se transmite
como autosómica recesiva, y produce hiperamonemia
de tipo I, que conduce a los neonatos a un estado
letárgico con incapacidad para alimentarse, vómitos,
hipotermia e hiperventilación; sin tratamiento para
disminuir el nivel de amonio plasmático se produce la
muerte. El tratamiento, mediante diálisis y administra-
ción de benzoato y fenilacetato como fórmula general,
incluye administración de suplementos de arginina
con el fin de que active la N-acetilglutamato sintetasa
y de esta forma el activador alostérico producido actúe
sobre la carbamoilfosfato sintetasa I residual.
B) La deficiencia en N-acetilglutamato sintetasa produce
de moderada a severa hiperamonemia, con estado de
coma, acidosis, hiperglicemia e hiperornitinemia. El
tratamiento incluye la administración de carbamoil

glutamato, un análogo de N-acetilglutamato, que acti-
va la carbamoilfosfato sintetasa I.
C) La deficiencia en ornitina transcarbamoilasa es la más
frecuente, y puesto que el gen de esta enzima está en
el cromosoma X, la deficiencia afecta más a los varo-
nes. Cursa con retraso mental y muerte, aunque pue-
de evitarse si se reducen a tiempo los niveles de amo-
niaco. La deficiencia enzimática hace que se acumulen
glicina y glutamina, que pueden eliminarse mediante
una dieta pobre en proteínas suplementada con ben-
zoato y fenilacetato. El benzoato reacciona con la
glicina para formar hipurato, y el fenilacetato reaccio-
na con la glutamina para formar fenilacetilglutamina;
tanto el hipurato como la fenilacetilglutamina pueden
ser excretados por la orina, y con ello se elimina el
nitrógeno.
D) La deficiencia en argininosuccinato sintetasa o citruli-
nemia se hereda con carácter autosómico recesivo, y
conduce a la elevación de los niveles de citrulina en
sangre y a su excreción por la orina. Las manifestacio-
nes clínicas varian desde las formas graves (con los
síntomas descritos para la deficiencia en ornitina trans-
carbamoilasa) a la ausencia de síntomas, aunque el re-
traso mental ligero a moderado es una secuela fre-
cuente.
E) La deficiencia en argininosuccinato liasa se hereda con
carácter autosómico recesivo. En la forma grave se
produce intensa hiperamonemia neonatal que puede
llevar a la muerte; en la forma subaguda se produce
retraso mental, vómitos y hepatomegalia. Todos los

síntomas son consecuencia de la elevación de los nive-
les de argininosuccinato en plasma y líquido cefalorra-
quídeo, también está elevado en orina; asimismo hay
niveles plasmáticos altos de glutamina y alanina. Una
forma de tratamiento de esta deficiencia, y de la defi-
ciencia en argininosuccinato sintetasa, es la restricción
de las proteínas de la dieta junto con la administración
de suplementos de arginina, cuya función es formar ci-
trulina o argininosuccinato, que puede ser excretado
por la orina, y con ello se elimina nitrógeno; y además
la arginina se utiliza para la síntesis de proteínas y de
creatina.
F) La deficiencia en arginasa produce hiperargininemia,
una patología muy poco frecuente, que se hereda con
carácter autosómico recesivo, en la que se produce
una progresiva cuatriplejia espástica y retraso mental.

Los niveles de arginina están elevados en plasma y li-
quido cefalorraquídeo, así mismo los niveles de argini-
na, lisina y ornitina están elevados en orina, pero no
suele haber episodios de hiperamonemia intensa. El
tratamiento incluye una dieta baja en proteínas que
excluya la arginina.
• En los neonatos puede desarrollarse un estado de hipe-
ramonemia temporal si se retrasa la aparición de las
enzimas del ciclo. Gran parte de los prematuros con bajo
peso al nacer tienen hiperamonemia transitoria leve
(amonio 40-50 PM) durante seis a ocho semanas, son
asintomáticos y no presentan deficiencias neurológicas.
En los casos de hiperamonemia transitoria grave se alcan-
zan niveles de amonio en plasma de 400 PM, se puede
conseguir una recuperación sin secuelas si se inicia rápi-
damente el tratamiento para la eliminación del amoniaco,
que incluye hemodiálisis y diálisis peritoneal.
TEMA 16 Biosíntesis
de aminoácidos
Biosíntesis de aminoácidos no esenciales. Biosín-

tesis de aminoácidos esenciales.
Para un organismo, los aminoácidos no esenciales son Los aminoacidos

aquellos que puede sintetizar a partir de precursores fácilmente esenciales para el ser
humano son His, Ile,
accesibles, mientras que los aminoácidos esenciales son los Lem, Lys, Met, Phe,
que ha de tomar en la dieta, ya que es incapaz de sintetizarlos. Tre, Trp y Val, y han
Para los seres humanos existen nueve aminoácidos esenciales: de ingerirse con la
dieta.
histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina,
treonina, triptófano y valina.
Los compuestos precursores de los aminoácidos, a partir de
los que se sintetizan sus cadenas carbonadas, son intermedia-
rios de la glucólisis, de la vía de las pentosas fosfato o del ciclo
de los ácidos tricarboxílicos. Los aminoácidos se pueden agru-
par en seis familias según el intermediario metabólico que
actúa de precursor: familia del D-cetoglutarato, familia del
3-fosfoglicerato, familia del oxalacetato, familia del piruvato, fa-
milia de fosfoenolpiruvato y eritrosa-4-fosfato, familia de la ri-

bosa-5-fosfato (Fig. 16.1).
BIOSÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS
NO ESENCIALES
En los siguientes epígrafes se describen las rutas biosintéti-

cas de los aminoácidos no esenciales para los seres humanos.
A) Familia del a-cetoglutorato
Los aminoácidos que derivan del D-cetoglutarato, que es un El a-cetoglutarato es

el precusor de la bio-
intermediario del ciclo de los ácidos tricarboxílicos, son: gluta- sintesis de Glu, Gln,
mato (Glu), glutamina (Gln), prolina (Pro) y arginina (Arg). Pro y Arg.
Figura 16.1.– Agrupamiento de los aminoácidos en familias según el intermediario metabólico que
actúa de precursor en la biosíntesis.
El glutamato se sintetiza a partir de NH4 y D-cetoglutarato

por acción de la glutamato deshidrogenasa, con NADPH
como reductor. La síntesis de glutamato es una forma de in-
corporación directa de amonio y con ello contribuye a su eli-
minación. La glutamato deshidrogenasa se localiza en las mi-
tocondrias del hígado, y está regulada alostéricamente; el GTP
y el ATP son activadores alostéricos de la síntesis de glutama-
to, mientras que el ADP y el GDP activan la degradación de
glutamato.
La glutamina actúa La glutamina se sintetiza a partir de glutamato y NH4, en
como dadora de ni- una reacción catalizada por la glutamina sintetasa (Fig. 16.2);
trógeno en numero-
sas biosíntesis.
Figura 16.2.– Síntesis de glutamina a partir de glutamato y NH4

catalizada por la glutamina sintetasa.
BIOSÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS 205
también en este caso se incorpora amonio directamente a la

glutamina, lo cual hace de este aminoácido un compuesto da-
dor de nitrógeno en numerosas biosíntesis, como la de bases
púricas o de citosina. La glutamina sintetasa se encuentra en el
hígado.
La biosíntesis de prolina (Fig. 16.3) parte de glutamato y
tiene lugar mediante varios pasos metabólicos, con consumo
de ATP y de NADPH. La regulación de la ruta se produce por
retroinhibición de la primera enzima de la vía, la J-glutamil qui-
nasa, por el producto final, la prolina.
Figura 16.3.– Biosíntesis de prolina.
La síntesis de arginina (Fig. 16.4), necesaria para la sínte-

sis de proteínas, se produce en el riñón (que carece de argina-
sa), pero la primera etapa de la ruta biosintética hasta la for-
mación de citrulina desde glutamato tiene lugar en la mucosa
intestinal; la citrulina es transportada al riñón para producir ar-
ginina. La biosíntesis se produce con consumo de ATP y de
NADPH. El control de la vía es mediante retroinhibición por
arginina sobre la primera enzima de la ruta, la N-acetilgluta-
mato sintasa.
Figura 16.4.– Biosíntesis de arginina.
B) Familia del 3-fosfoglicerato

La ruta biosintética El 3-fosfoglicerato es un intermediario de la glicolisis que

de arginina se produ- aporta el esqueleto carbonado de la serina, cuyo grupo amino
ce en mucosa intesti-
nal hasta citrulina y proviene del glutamato por transaminación (Fig. 16.5). La re-
después en riñón.
Figura 16.5.– Ruta biosintética de la serina.
gulación de la vía es por el producto final, la serina, que es un

inhibidor alostérico tanto de la primera enzima de la vía, la 3-
fosfoglicerato deshidrogenasa, como de la última, la 3-fosfose-
rina fosfatasa, ya que la 3-fosfoserina se utiliza en otros proce-
sos biosintéticos.
La glicina se forma a partir de serina en una reacción re-
versible (Fig. 16.6), catalizada por la serina hidroximetiltransfe-
rasa, dependiente de piridoxal fosfato (PLP), y que requiere te-
trahidrofolato (THF) como coenzima.
Figura 16.6.– Biosíntesis de glicina a partir de serina.
La serina y la glicina son precursores de numerosos com-

puestos. Etanolamina y colina, ambas componentes de los lípi-
dos, son derivados de la serina. La glicina participa en la bio-
síntesis de purinas, así como en la de los sistemas cíclicos por-
firínicos de la clorofila, el grupo hemo y la vitamina B12;
igualmente, está implicada en la biosíntesis de glioxilato, el cual
puede oxidarse a oxalato, y en la de ácidos biliares, creatina y
glutation.
La biosíntesis de cisteína a partir de serina es una vía me-

tabólica que consta de dos etapas (Fig. 16.7). La vía se regula
por producto final, ya que la cisteína ejerce retroinhibición so-
bre la serina acetil transferasa, además de inhibir, junto con el
sulfuro, la síntesis de esta enzima.
También se forma cisteína en la ruta degradativa de metio-
nina (Fig. 16.7).
Figura 16.7.– Biosíntesis de cisteína a partir de serina.
C) Familia del oxalacetato
El oxalacetato es un intermediario del ciclo de los ácidos tri-

carboxílicos, y a partir de él se sintetizan dos aminoácidos no
esenciales, el aspartato y la asparagina (Fig. 16.8). El asparta-
to se produce por transaminación con el par glutamato/D-ceto-
glutarato, y a partir de él se sintetiza asparagina en una reac-
ción catalizada por la asparagina sintetasa, con gasto de ATP y
con glutamina como dador de grupo amino. La asparagina se
sintetiza en la mayoría de las células, una excepción son algu-
nas células leucémicas, que carecen de asparagina sintetasa.
Figura 16.8.– Biosíntesis de aspartato y asparagina a partir de oxalacetato.
D) Familia del piruvato
El aminoácido no esencial que se

sintetiza a partir de piruvato es la alani-
na mediante una transaminación rever-

sible dependiente del par glutamato/D-
cetoglutarato, catalizada por la alanina
transaminasa (Fig. 16.9). En el músculo,
Figura 16.9.– Biosíntesis de alanina a partir de piruvato. el piruvato proveniente de la glucólisis
se transforma en alanina, que es trans-
portada hasta el hígado, donde es transformada en piruvato,
que se incorpora a la gluconeogénesis para generar glucosa,
necesaria para los tejidos periféricos; estas transformaciones
constituyen el ciclo de la alanina.
BIOSÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS ESENCIALES
Los aminoácidos esenciales para el ser humano, los cuales

ha de ingerir en la dieta, pueden ser sintetizados por otros or-
ganismos, entre ellos las bacterias y las plantas, a partir de los

precursores comentados anteriormente (Fig. 16.1).
A) Familia del oxalacetato
Las plantas superiores y las bacterias poseen una ruta de

síntesis que parte de aspartato, el cual proviene del oxalacetato,
y que se ramifica para conducir a la síntesis de lisina, treonina y
metionina. La isoleucina se sintetiza a partir de treonina.
El aspartato se transforma, por acción de una quinasa y Serina y glicina son
una deshidrogenasa, en E-semialdehído aspártico, que por ac- precursores de nume-
rosos compuestos.
ción de la homoserina deshidrogenasa produce homoserina
(Fig. 16.10). En la bacteria E. coli existen tres aspartato quina-
sas y dos homoserina deshidrogenasas. La aspartato quinasa
I-homoserina deshidrogenasa I es, en realidad, una sola enzima
bifuncional que cataliza la primera etapa de la biosíntesis de
treonina e isoleucina, así como la formación de homoserina a
partir de E-semialdehído aspártico; la aspartato quinasa II-ho- Tanto glicina como
moserina deshidrogenasa II también es una enzima bifuncio- cisteína se sintetizan
a partir de serina.
nal, que cataliza las dos reacciones descritas, en el metabolismo
de la metionina; la aspartato quinasa III cataliza la primera eta-
pa de la biosíntesis de lisina.
La biosíntesis de lisina parte de E-semialdehído aspártico, La biosíntesis de lisi-
que reacciona con piruvato para formar 2,3-dihidrodipicolinato na parte de b-semial-
dehído aspártico, que
por acción de la dihidrodipicolinato sintasa, a partir de este procede de aspartato.
punto se suceden otros siete pasos metabólicos que conducen
a la formación de lisina. La lisina inhibe alostericamente a la
aspartato quinasa III y además reprime su biosíntesis; igual-
mente, la lisina también inhibe alostericamente la primera eta-
pa de la ramificación que conduce a su biosíntesis, es decir, la

catalizada por la dihidrodipicolinato sintasa.
La biosíntesis específica de metionina comienza en homo-
serina, que reacciona con succinil-CoA por acción de la homo-
serina succiniltransferasa para formar O-succinilhomoserina,
cuyo grupo succinilo es desplazado por la cisteína, formándose
cistationina por acción de la cistationina J-sintasa, a continua-
ción se forma homocisteína por liberación de piruvato, y se in-
corpora un grupo metilo, donado por el N5-metiltetrahidrofola-
to, formándose metionina. La metionina inhibe la síntesis de la
aspartato quinasa II-homoserina deshidrogenasa II, y además
inhibe alostéricamente a la homoserina succiniltransferasa.
La homoserina también es el precursor de la treonina. La
homoserina sufre una fosforilación dependiente de ATP catali-
zada por la homoserina quinasa, y se forma O-fosfohomoseri-
na, cuyo fosfato es eliminado por acción de la treonina sintasa
Figura 16.10.– Transformación del aspartato en homoserina, y ramificaciones que conducen a

la síntesis de lisina, treonina y metionina. Biosíntesis de isoleucina.
para formar treonina. Tanto la treonina como la homoserina in-

hiben alostéricamente la actividad quinasa de la aspartato qui-
nasa I-homoserina deshidrogenasa I, y la treonina también pro-
duce represión génica sobre esta enzima, además de inhibir
alostéricamente la homoserina quinasa.
La isoleucina se biosintetiza a partir de treonina, cuya de-
saminación, catalizada por la treonina desaminasa, genera
D-cetobutirato, al cual se transfiere un grupo hidroxietilo prove-
niente del pirofosfato de hidroxietiltiamina, catalizada por la
acetohidroxiácido sintasa, para formar D-ceto-D-hidroxibutira-
to, que, tras una reducción, seguida de deshidratación y transa-

minación, genera isoleucina. La regulación se produce por re-
troinhibición de la primera etapa específica, así, la isoleucina
inhibe a la treonina desaminasa.
B) Familia del piruvato
El piruvato es el precursor de la biosíntesis de valina y leuci-

na en plantas y bacterias en una ruta que es común hasta la
formación de D-cetoisovalerato (Fig. 16.11). La ruta comienza
con la transferencia de un grupo hidroxietilo del pirofosfato de
hidroxietiltiamina al piruvato, catalizada por la acetohidroxiáci-
do sintasa, para formar D-acetolactato, que se reduce en pre-
sencia de NADPH, y posteriormente se deshidrata para formar
D-cetoisovaletato. La biosíntesis de valina se produce a partir
de D-cetoisovaletato por transaminación con glutamato. En
cuanto a la biosíntesis de leucina, el D-cetoisovaletato se aceti-
la, reacción catalizada por la D-isopropilmalato sintasa, para
formar D-isopropilmalato, que, tras una isomerización y una
descarboxilación oxidativa, sufre una transaminación depen-
diente de glutamato para formar leucina. La regulación se pro-
duce por retroinhibición, la leucina inhibe a la D-isopropilmala-
to sintasa.
C) Familia de fosfoenolpiruvato y eritrosa 4-fosfato
Los aminoácidos aromáticos (fenilalanina, tirosina y triptó-

fano) se sintetizan a partir de fosfoenolpiruvato (PEP) y eritrosa
4-fosfato, en una ruta que conduce a la formación de corisma-

to, compuesto a partir del que se ramifican las rutas que con-
ducen a fenilalanina, tirosina y triptófano (Fig. 16.12).
La síntesis de corismato comienza con la condensación de
fosfoenolpiruvato (un intermediario de la glicolisis) y eritrosa
4-fosfato (intermediario de la ruta de las pentosas fosfato), cata-
lizada por la 2-ceto-3-desoxi-D-arabino-heptulosonato 7-fosfato
sintasa (DHAP sintasa), para formar 2-ceto-3-desoxi-D-arabino-
heptulosonato 7-fosfato (DHAP), que se cicla en una reacción
dependiente de NAD, catalizada por la deshidroquinato sinta-
sa, para formar 3-deshidroquinato, compuesto que, tras varios
pasos metabólicos, se transforma finalmente en corismato. Las
bacterias como E. coli poseen tres deshidroquinato sintasas dis-
tintas, una se inhibe por Phe, otra por Tyr y otra por Trp.
La síntesis de fenilalanina y tirosina pasa por la transfor-
mación del corismato en prefenato, catalizada por la corismato
Figura 16.11.– Biosíntesis de valina y leucina.
Figura 16.12.– Ruta biosintética de fenilalanina, tirosina y triptófano.
mutasa. El prefenato puede sufrir una deshidratación y descar-

boxilación, catalizada por la prefenato deshidratasa, que con-
duce a fenilpiruvato, el cual por transaminación genera fenilala-
nina; pero si el prefenato experimenta una descarboxilación
oxidativa dependiente de NAD, catalizada por la prefenato
deshidrogenasa, se transforma en 4-hidroxifenilpirúvico, el cual
se transamina para formar tirosina.
La biosíntesis bacteriana de triptófano parte de corismato,
que se transforma en antranilato por acción de la antranilato
sintasa, con glutamina como dador de nitrógeno. El antranila-
to reacciona con el 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP),
formándose N-(5c-fosforribosil)-antranilato por acción de la
antranilato fosforribosil-transferasa, que tras isomerización,
descarboxilación y eliminación de gliceraldehído 3-fosfato, da
lugar a triptófano.
En cuanto a la regulación de estas biosíntesis, el corismato
inhibe alostéricamente a la DHAP sintasa; en E. coli hay tres
isoenzimas de la DHAP sintasa, cada una de las cuales se inhi-
be por cada uno de los tres aminoácidos aromáticos. El prefe-
nato inhibe a la corismato mutasa. La fenilalanina y la tirosina
inhiben también el primer paso de sus biosíntesis específicas: la
Phe inhibe a la prefenato deshidratasa, y la Tyr inhibe a la pre-
fenato deshidrogenasa. Igualmente, el triptófano inhibe a la an-
tranilato sintasa.
D) Familia de la ribosa 5-fosfato.
La histidina puede ser sintetizada por la mayoría de los mi-

croorganismos, en una ruta compleja que parte de ribosa
5-fosfato (Fig. 16.13) y tienen 11 pasos metabólicos. La vía co-

mienza con la formación de 5-fosforribosil-1-pirofosfato
Figura 16.13.– Biosíntesis de histidina.
(PRPP) a partir de ribosa 5-fosfato y ATP, catalizada por la

PRPP sintetasa. El siguiente paso está catalizado por la fosforri-
bosil transferasa, con incorporación de ATP, para formar N1-
(5c-fosforribosil)-ATP; compuesto que experimenta la pérdida
del pirofosfato, una deshidratación y una isomerización para
formar N1-(5c-fosforribosilformimino)-5-aminoimidazol-4-car-
boxamida-1-ribonucleótido, que, por eliminación de 5-aminoi-
midazol- 4-carboxamida-1-ribonucleótido y entrada de nitróge-
no procedente de la glutamina, da lugar a imidazol glicerol fos-
fato, que, tras diversos pasos metabólicos, que incluyen
transaminación y oxidación, origina histidina. La histidina es
un retroinhibidor alostérico de la fosforribosiltransferasa, que
cataliza la primera etapa específica de su biosíntesis.
RESUMEN
De los 20 aminoácidos que constituyen las proteínas,

nueve de ellos son esenciales para el ser humano, estos
son histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenila-
lanina, treonina, triptófano y valina. Los seres humanos
deben ingerir estos aminoácidos esenciales en la dieta.
Sin embargo, el hombre es capaz de sintetizar los otros 11
aminoácidos (alanina, arginina, aspártico, asparagina, cis-
teína, glutámico, glutamina, glicina, prolina, serina y tiro-
sina, éste último a partir de fenilalanina) a partir de inter-
mediarios de la glucólisis y del ciclo de los ácidos tricar-
boxílicos.
Los precursores de los aminoácidos no esenciales para
el hombre son:
A) el D-cetoglutarato, del cual procede el esqueleto
carbonado de glutamato, glutamina, prolina y ar-
ginina;
B) el 3-fosfoglicerato, intermediario glicolítico a partir
del que se sintetizan la serina, la glicina y la císteina;
C) del oxalacetato proceden el aspartato y la aspa-
ragina;
D) y a partir de piruvato se sintetiza la alanina.
La regulación de estas vías biosínteticas suele ser mediante
retroinhibición de la primera enzima de la ruta por el pro-
ducto final.
Los aminoácidos esenciales para el ser humano pue-
den ser sintetizados por otros organismos, entre ellos las
bacterias y las plantas, a partir de precursores que son

compuestos intermediarios del ciclo de los ácidos tricar-
boxílicos, de la glucólisis o de la vía de las pentosas fosfa-
to. Así, a partir de oxalacetato se sintetiza aspartato, a par-
tir del cual se producen lisina, metionina y treonina, y a
partir de ésta se sintetiza isoleucina. El piruvato es el pre-
cursor de la síntesis de valina y leucina. Los aminoácidos
aromáticos, fenilalanina, tirosina y triptófano, se sintetizan
a partir de fosfoenolpiruvato y eritrosa 4-fosfato, en una
ruta que conduce a corismato, punto de ramificación para
la síntesis de estos aminoácidos. La histidina se sintetiza
mediante una ruta compleja que parte de ribosa 5-fosfato.
La regulación de estas vías es compleja, en general se pro-
duce mediante inhibición de las enzimas clave de las rutas
por el producto final.
Hiperglicinemia no cetósica
La glicina es un aminoácido no esencial para el ser humano

que se sintetiza a partir de serina, y también en la ruta degra-
dativa de treonina. El catabolismo de la glicina consiste en su
escisión en CO2 y en un grupo monocarbonado que es transfe-
rido al tetrahidrofolato para formar N5,N10-metilentetrahidrofo-
lato, compuesto que actúa como dador de grupos metilo en di-
versas reacciones; esta reacción de degradación de la glicina
está catalizada por el sistema enzimático de degradación de gli-
cina, cuya deficiencia causa la hiperglicinemia no cetósica. Este

sistema enzimático consta de cuatro subunidades polipeptídi-
cas, en tres de las cuales se han detectado deficiencias. En esta
patología, que se hereda como autosómica recesiva, se produ-
ce una elevación de los niveles de glicina en los líquidos corpo-
rales, es decir, hay hiperglicinemia e hiperglicinuria moderadas
a intensas, y un aumento de la concentración de glicina en el lí-
quido cefalorraquídeo. Puesto que la glicina es uno de los neu-
rotransmisores inhibidores, su incremento en líquido cefalorra-
quídeo puede ser una de las causas de las alteraciones neuroló-
gicas que se observan, que incluyen retraso mental y
convulsiones. No se conoce ningún tratamiento eficaz, la re-
ducción de los niveles de glicina mediante transfusiones sanguí-
neas, y la restricción del aminoácido de la dieta, así como la
administración de folato, no modifican las alteraciones neuroló-
gicas. En los casos más graves, la enfermedad es mortal.
TEMA 17 Biosíntesis
de porfirinas
Biosíntesis de porfirinas y del grupo hemo. Regula-

ción. Formación de pigmentos biliares.
La principal función de los glóbulos rojos o hematíes consis-

te en servir de transportadores de hemoglobina, la cual es res-
ponsable a su vez del transporte de oxígeno desde los pulmo-
nes a los tejidos. En algunos animales inferiores la hemoglobi-
na circula como una proteína libre en el plasma, pero en los
animales superiores y en el hombre debe viajar dentro de los
hematíes o eritrocitos, para evitar su filtración a través de los
capilares tisulares y renales. Los eritrocitos poseen la capacidad
de concentrar la hemoglobina en el líquido intracelular hasta
unos 34 g/dL. Cuando la formación de hemoglobina es defi-
ciente, el transporte de oxígeno disminuye y el tamaño de los
hematíes puede verse reducido, alterando el valor hematocrito
(porcentaje de la sangre que corresponde a las células, normal-
mente entre el 40-45%).
BIOSÍNTESIS DE PORFIRINAS Y
DEL GRUPO HEMO
Los anillos porfirínicos o grupos hemo, son grupos prostéti- Los anillos porfiríni-
cos de proteínas conjugadas, hemoproteínas como hemoglobi- cos o grupos hemo
son grupos prostéti-
na, mioglobina y citocromos de la cadena de transferencia de cos de proteínas con-
electrones y de enzimas como catalasas y peroxidasas. jugadas.
La estructura de los grupos hemo consiste en un anillo por-
firínico plano constituido por cuatro anillos pirrol que rodean
un átomo de hierro, el cual puede establecer seis enlaces de co- El grupo hemo consta
ordinación con atomos diferentes. Cuatro de ellos son atomos de un anillo porfiríni-
de nitrógeno de los anillos pirrol, cuya unión permite mantener co plano, formado
por cuatro anillos pi-
el hierro en el plano del anillo de porfirina. Los otros dos enla- rrol que rodean un
ces pueden establecerse con distintos ligandos dependiendo átomo de hierro.
del tipo de hemoproteína. En la cadena de transporte de elec-

trones existen distintos tipos de citocromos, por su estructura
proteica y por la naturaleza de los grupos sustituyentes en el
hemo. Los enlaces se producen con atomos de los aminoácidos
de la cadena peptídica del citocromo. En las hemoproteínas fi-
jadoras de oxígeno, sólo uno de estos dos enlaces se establece
con la porción apoproteica, ya que el otro es ocupado por la
molécula de oxígeno (Fig. 17.1).
Figura 17.1.– Estructura del grupo hemo. Los sustituyentes son:

H3C , Metil o metilo (M); CH CH2, vinil o vinilo (V);
CH2 CH2COO ó CH2 CH2 COOH, propionilo o propionato (P)
La biosíntesis del La biosíntesis del anillo porfirínico comienza por condensa-

anillo porfirínico co- ción del aminoácido glicina y succinil-CoA, intermediario del
mienza por condensa-
ción del aminoácido ciclo de Krebs, para formar delta-aminolevulinato (Fig. 17.2).
glicina y succinil-
CoA, que rinden del-
ta-aminolevulinato.
Figura 17.2.– Comienzo de la biosíntesis del anillo porfirínico.
La reacción es catalizada a nivel mitocondrial por una sinta-

sa, limitante de la velocidad de reacción. El grupo hemo inhibe
la síntesis de la enzima y bloquea su transporte hasta la mito-
condria, donde se produce la catálisis.
BIOSÍNTESIS DE PORFIRINAS 219
Figura 17.3.– Síntesis de porfobilinógeno.
La segunda etapa se produce por condensación de dos

moléculas de delta-aminolevulinato para proporcionar por-
fobilinógeno, reacción de deshidratación con liberación de
dos moléculas de agua. Esta reacción ocurre en el citoplas-
ma celular.
Cuatro moléculas de porfobilinógeno se unen para rendir
un tetrapirrol lineal con pérdida de cuatro grupos amonio. A
continuación, por acción de otra sintasa, se produce la forma-
ción del anillo o uroporfirinógeno III. Cuando esta reacción es
catalizada por una sintasa simple se produce en su lugar uro-
porfirinógeno I, isómero de carácter no fisiológico. La etapa
siguiente es catalizada por una descarboxilasa para propor-
cionar coproporfirinógeno III, que vuelve a la mitocondria
para ser oxidado hasta protoporfirina IX, por transformación
de dos restos de propionato en vinilo e instauración del anillo
porfirínico.
La incorporación del hierro se produce en forma ferrosa
por acción de una ferroquelatasa, lo que produce finalmente el
grupo hemo, al que confiere las características de coloración
que presentan las hemoproteínas (Fig. 17.4).
Figura 17.4.– Formación del grupo hemo. Los sustituyentes son: A: acetilo o acetato, CH2 COOH;
P: propionilo o propionato, CH3 CH2 COOH; V: vinilo, CH CH2; M: metil o metilo, CH3.
REGULACIÓN
La incorporación del Se realizada fundamentalmente por inhibición de la enzima

hierro se produce en d-aminolevulínico-sintasa (Fig. 17.2), que lleva a cabo el pro-
forma ferrosa
pio grupo hemo. Este mecanismo opera de igual forma en to-
dos los tejidos que sintetizan hemoproteínas. En los eritrocitos

o glóbulos rojos, la enzima es inducida por la eritropoyetina,
hormona responsable de la regulación de la eritropoyEsis o for-
mación de los hematíes en la médula ósea. La enzima estimula
también la síntesis de la apoproteína por parte de los riboso-
mas, que se unirá al grupo hemo en el citoplasma. En el híga-
do es el hierro el que lleva a cabo la inducción enzimática,
aunque puede producirse por algunos esteroides e incluso en
situaciones de ayuno.
FORMACIÓN DE PIGMENTOS BILIARES
Los eritrocitos son células anucleadas, por lo que no pue- La regulación de la

den reproducirse, ni renovar las enzimas necesarias para la síntesis del hemo se
produce por inhibi-
obtención de energía. Tras su formación en la medula ósea, ción de la enzima
pasan a la circulación, donde permanecen aproximadamente delta-aminolevulíni-
120 días antes de su destrucción, que se produce como conse- co-sintetasa.
cuencia de su propio desgaste y envejecimiento. La fragilidad
de la membrana celular facilita la ruptura al pasar por capilares
sinusoidales como los del bazo, lugar preferente de la destruc-
ción o eritrocatéresis. También es frecuente su ruptura en hí-
gado y médula ósea. La hemoglobina es captada por los
macrófagos y desdoblada en sus dos componentes. La porción
proteica es hidrolizada hasta aminoácidos para su utilización
metabólica, mientras que el grupo hemo es degradado inicial-
mente a biliverdina por acción de una hemooxigenasa depen-
diente del citocromo P450. La reacción requiere oxígeno y
NADPH, el cual también es necesario para la reducción de bili-
verdina a bilirrubina (Fig. 17.5).
La bilirrubina es insoluble en el plasma sanguíneo, por lo La bilirrubina insolu-

que necesita de la albúmina para su transporte hasta el hígado, ble requiere de la al-
búmina para su trans-
donde es solubilizada por unión al ácido glucurónico, derivado porte hasta el hígado.
de la glucosa. La bilirrubina conjugada recibe el nombre de di-
glucurónido de bilirrubina y es almacenada en la vesícula biliar
formando parte de la bilis (Fig. 17.6).
El hierro liberado, pasa al plasma donde es captado por La bilirrubina soluble
una proteína específica para su trasporte, la transferrina, capaz o conjugada forma
parte de la bilis.
de fijar dos atomos de hierro en estado férrico y conducirlos
hasta los lugares de utilización, fundamentalmente médula
ósea e hígado, o bien será captado por la apoferritina para su
almacenamiento en forma de ferritina como hierro de depósi-
to. Cuando la cantidad total de hierro en el organismo supera
la capacidad de almacenamiento por parte de la apoferritina,
la ferritina se condensa formando hemosiderina, compuesto
muy poco soluble que carece casi por completo de intercam-
La vida media de los

eritrocitos en la cir-
culación es aproxi-
madamente de 120
días.
La fragilidad de la
membrana celular fa-
cilita la eritrocatére-
sis o rotura de los eri-
trocitos a su paso por
los capilares sinusoi-
dales.
Figura 17.5.– Formación de la bilirrubina.

Figura 17.6.– Solubilización de la bilirrubina
bio metabólico. Las pérdidas fisiológicas de hierro son míni-

mas y su regulación se produce a nivel de la absorción digesti-
va. Sólo se absorbe el hierro necesario para equilibrar las pér-
didas. La disminución de los depósitos de hierro favorecen la
absorción de la vit. C, aminoácidos y citratos, mientras que la
saturación de los depósitos inhibe la absorción junto con los
tanatos, fitatos y fosfatos que se comportan como antinutrien-
tes de tipo mineral.
La regulación del hie-

RESUMEN rro se produce a nivel
de su absorción di-
gestiva.
Las porfirinas se sintetizan a partir de glicina y succinil
CoA por condensación dando delta-aminolevulinato. La
condensación de dos moléculas de dicho compuesto, rin-
den porfobilinógeno y cuatro moléculas de este último
compuesto, se acoplan para formar un tetrapirrol lineal,
que se cicla para formar uroporfirinógeno III. La oxidación
y modificación de las cadenas laterales producen proto-
porfirina IX, la cual adquiere un átomo de hierro por que-
lación para formar el grupo hemo. La regulación se lleva a
cabo por inhibición de la síntesis de la enzima delta-ami-
nolevulinato sintetasa, limitante de esta vía, inhibición que
realiza el propio grupo hemo.
La destrucción de los hematíes viejos produce la libera-
ción del grupo hemo y su degradación a biliverdina, que
será reducida para formar bilirrubina soluble a nivel hepá-
tico y facilitar su excreción a través de la secreción biliar.
Porfirias
Incluyen un grupo de enfermedades adquiridas o congéni-

tas, de carácter autosómico dominante o recesivo, causadas
por el déficit de una enzima que interviene en la síntesis del
grupo hemo. La Porfiria eritropoyética congénita o Enfer-

medad de Günther es una enfermedad de carácter autosómi-
co recesivo, caracterizada por un defecto en la síntesis de la
enzima uroporfirinógeno III cosintetasa, necesaria para la for-
mación de uroporfirinógeno III. La enfermedad cursa con
aumento del isómero uroporfirinógeno I afuncional y de sus
derivados. La destrucción prematura de los eritrocitos y la ex-
creción renal del uroporfirinógeno I colorea la orina de forma
importante al nacimiento. El deposito en los dientes ocurre tar-
diamente, provocando fluorescencia rojiza o eritrodoncia por
acción de la luz ultravioleta. Existe fotosensibilidad muy grave.
El tratamiento consiste en evitar la exposición solar y adminis-
tración de derivados hémicos que inhiben la síntesis de la enzi-
ma delta-aminosintasa y el acúmulo de intermediarios no fi-
siológicos. A veces es necesario la extirpación quirúrgica del
bazo para evitar la hemolísis exagerada.
Ictericias hereditarias
Incluyen un grupo de enfermedades congenitas de tipo

autosómico dominante. La más frecuente es el síndrome de
Gilbert, que se caracteriza por un déficit parcial de glucuronil
transferasa, necesario para la conjugación y consiguiente solu-
bilización hepática de la bilirrubina. El aumento de bilirrubina
no conjugada o indirecta en plasma, es moderado y suele ser
intermitente, aumentando con el ayuno, ejercicio físico, fiebre,
infecciones, etc. El fenobarbital disminuye los niveles plasmáti-
cos de bilirrubina por inducción enzimática, aunque no se re-
quiere tratamiento.
TEMA 18 Metabolismo
de los nucleótidos:
biosíntesis
y degradación
Digestión de purinas y pirimidinas: vías de recupe-

ración o salvamento. Biosíntesis de novo de los nu-
cleótidos de purina. Biosíntesis de novo de nucleó-
tidos de pirimidina. Síntesis de desoxirribonucleó-
tidos. Biosíntesis de los desoxirribonucleótidos de
timina. Degradación de purinas: síntesis de ácido
úrico. Degradación de pirimidinas. Fármacos anti-
cancerosos que bloquean las vías de biosíntesis de
nucleótidos.
La biosíntesis de los nucleótidos constituye un proceso

muy importante en todas las células, puesto que son los pre-
cursores del ADN y ARN, el ATP y en gran medida del GTP;
son los principales transmisores de la energía química, e
igualmente componentes de cofactores como NAD, FAD,
coenzima A, así como de intermedios biosintéticos activados
como UDP-glucosa o CDP-diacilglicerol. Algunos nucleótidos,
tales como el cAMP y el cGMP, actúan también como segun-

dos mensajeros.
Las rutas metabóli-
Las rutas metabólicas que conducen a la formación de nu- cas que conducen a
cleótidos son: las vías de novo y las vías de recuperación. La la formación de nu-
síntesis de novo de los nucleótidos empieza a partir de sus cleótidos son: las
vías de novo y las
precursores metabólicos, aminoácidos, ribosa-5-fosfato, CO2 y vías de recuperación.
NH3. Las rutas de recuperación reciclan las bases libres y los La síntesis de novo
nucleósidos liberados a partir de la ruptura de los ácidos nu- de los nucleótidos
empieza a partir de
cleicos. sus precursores me-
El anillo de purina se forma a partir de la ribosa-5-fosfato, tabólicos, aminoáci-
sobre el que se forma paso a paso un núcleo purínico, lo que dos, ribosa-5-fosfato,
CO2 y NH3. Las rutas
conduce a la formación de un nucleótido. El de pirimidina se de recuperación reci-
sintetiza como ácido orótico u orotato, unido a ribosa-5-fosfato, clan las bases libres
y se transforma en los nucleótidos de pirimidina. y los nucleósidos li-
berados a partir de la
Muchas células disponen de mecanismos de recuperación ruptura de los ácidos
o salvamento para recuperar las bases libres que resultan de la nucleicos.
degradación hidrolítica de los nucleótidos. Tanto las purinas

como las pirimidinas comparten varios precursores importan-
tes en las vías de síntesis de novo. El 5-fosfo-D-D-ribosa-1-pi-
rofosfato (PRPP), resulta esencial para ambos tipos de bases;
en ambas vías hay un aminoácido como precursor importante:
la glicina en el caso de las purinas y el aspartato en el caso de
las pirimidinas, siendo la glutamina y el aspartato o aspártico
la fuente más importante de grupos amino. Las concentracio-
nes intracelulares de nucleótidos están reguladas mediante
una serie de enzimas controladas alostéricamente. Los 2-deso-
xirribonucleótidos se generan directamente a partir de los ribo-
nucleótidos.
DIGESTIÓN DE PURINAS Y PIRIMIDINAS:

VÍAS DE RECUPERACIÓN O SALVAMENTO
La mayoría de los organismos pueden sintetizar los nucleó-

tidos a partir de los nucleósidos o las bases de las que disponen
por haberlas ingerido con los alimentos o por haberlas obteni-
do mediante la degradación enzimática de los ácidos nucleicos.
En las vías de recupe- Estos procesos se denominan vías de recuperación o rutas de
ración o rutas de sal- salvamento, ya que en estas vías se utilizan los compuestos de
vamento utilizan los
compuestos de puri- purinas y pirimidinas preformadas para de nuevo sintetizar nu-
nas y pirimidinas pre- cleótidos que, de lo contrario, se perderían como bases libres
formadas para de mediante la biodegradación.
nuevo sintetizar nu-
cleótidos que, de lo La degradación de los ácidos nucleicos puede producirse
contrario, se perde- intracelularmente, como consecuencia de la muerte celular o,
rían como bases li- en los animales, por la digestión de los ácidos nucleicos ingeri-
bres mediante la bio-
degradación. dos en los alimentos.
En los animales, la hidrólisis extracelular de los ácidos nu-

cleicos ingeridos constituye la principal vía de obtención de ba-
ses y nucleósidos. Los procesos de degradación son similares a
los que intervienen en la digestión proteica.
La fragmentación se inicia en los enlaces fosfodiéster inter-
nos, catalizada por endonucleasas, como la ribonucleasa o la
desoxirribonucleasa pancreática, que actúan digiriendo los áci-
dos nucleicos en el intestino delgado; así se generan oligonu-
cleótidos, que se fragmentan de forma exonucleotídica por ac-
ción de las enzimas denominadas fosfodiesterasas, generándo-
se mononucleótidos.
Los nucleótidos pueden fragmentarse de forma hidrolítica
mediante un grupo de fosfomonoesterasas denominadas nucle-
otidasas, dando ortofosfato y el correspondiente nucleósido,
que sufre ruptura para dar la base por acción de la nucleósido
fosforilasa.
METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS: BIOSÍNTESIS Y DEGRADACIÓN 227
Estas reacciones son reversibles, de manera que una nu-

cleósido fosforilasa puede catalizar también el primer paso de
síntesis de salvamento o recuperación de nucleótidos a partir
de bases libres. Cuando esto ocurre, el nucleósido producido
puede fosforilarse por el ATP, por la acción de una nucleósido
quinasa. Si las bases o los nucleósidos no se reutilizan para la
síntesis de ácidos nucleicos a través de las rutas de salvamento,
las bases púricas y pirimidínicas continúan degradándose, has-
ta ácido úrico o E-ureido propionato.
Otra ruta de salvamento o recuperación es la que sintetiza
nucleósidos 5c-fosfato directamente a partir de las bases libres.
En esta ruta interviene una clase de enzimas denominadas fos-
forribosiltransferasas y un azúcar fosfato activado, el 5-fosfo-D-
D-ribosil-1-pirofosfato (PRPP). El PRPP es un intermediario El PRPP es un inter-
clave en la síntesis de novo de los nucleótidos púricos y piri- mediario clave en la

síntesis de novo de
midínicos. Se forma por acción de la PRPP sintetasa que activa los nucleótidos púri-
el C1 de la ribosa-5-fosfato mediante la transferencia al mismo cos y pirimidínicos.
del grupo pirofosfato del ATP (Fig. 18.1).
Figura 18.1.– Síntesis de 5-fosfo-D-D-ribosil-1-pirofosfato (PRPP).
La fosforribosiltransferasa cataliza la transferencia reversible

de una base libre a la ribosa del PRPP, dando lugar a un nu-
cleósido monofosfato y pirofosfato.
El pirofosfato se transforma en fósforo inorgánico por ac-

ción de la pirofosfatasa. Ello hace que las fosforribosil transfe-
rasas actúen la mayor parte de las veces en la dirección de la
biosíntesis de nucleótidos.
pirofosfatasa
PPi o 2 Pi
Igualmente
adenosina fosforribosil
transferasa
PRPP adenina o AMP PPi
BIOSÍNTESIS DE NOVO DE LOS

NUCLEÓTIDOS DE PURINA
Los dos precursores de los nucleótidos

purínicos de los ácidos nucleicos son la
adenosina 5c-monofosfato (AMP) y la
guanosina-5c-monofosfato (GMP). Estos
nucleótidos contienen respectivamente
las bases púricas adenina y guanina.
El anillo purínico se sintetiza de novo
en las células de los mamíferos utilizando
aminoácidos como dadores de C y N, y
CO2 como dador de C (Fig. 18.2).
La vía de biosíntesis de las purinas,
Figura 18.2.– Origen de los átomos de las purinas. que conduce a la síntesis de inosina
5c-monofosfato (IMP) o ácido inosínico, fue descrita por J. Bu-

chanan y G. Robert Greenberg en la década de los cincuenta
consiste en diez pasos metabólicos. Varias de las reacciones re-
quieren la hidrólisis de ATP, por lo cual es un proceso caro
energéticamente.
Todas las enzimas implicadas en la síntesis de los nucleóti- El anillo purínico se
dos purínicos se encuentran en el citosol de la célula. No obs- sintetiza de novo en
las células de los
tante, no todas las células (por ejemplo, los eritrocitos) son ca- mamíferos utilizando
paces de realizar esta síntesis. La ruta biosintética parte del 5- aminoácidos como
fosfo-D-D-ribosil-1-pirofosfato (PRPP) (Fig. 18.3). dadores de C y N, y
CO2 como dador de C.
El paso limitante en la síntesis de novo de los nucleótidos
de purina es la formación de 5-fosforribosilamina (PRA) a par-
tir de PRPP y glutamina (reacción 1). El grupo amina, proce-
dente de la cadena lateral de la glutamina, desplaza al grupo El paso limitante en
pirofosfato unido al C1 del PRPP. En esta reacción la configura- la síntesis de novo de
los nucleótidos de
ción del C1 se invierte de D a E. El enlace C-N-glicosídico resul- purina es la forma-
tante tiene la configuración E, característica de los nucleótidos ción de 5-fosforribo-
que tienen lugar en la naturaleza. Esta reacción se ve favoreci- silamina (PRA) a par-
tir de PRPP y gluta-
da por la hidrólisis del pirofosfato por la pirofosfatasa para for- mina.
mar ortofosfórico.
pirofosfatasa
PPi o 2 Pi
En contra de lo que parece lógico, esto es, que el anillo

purínico se formaba en primer lugar y que después se le unía la
cadena lateral de la D-ribosa-fosfato, se ha descubierto que el
material de partida es una forma activada de la ribosa-5-fosfa-
to, sobre el que se forma, paso a paso, un núcleo purínico, lo
que conduce directamente a la producción de un nucleótido.
Para la formación del ácido inosínico (IMP) a partir de la Para la formación del
D-ribosa-5-fosfato se han utilizado 5 ATP y en conjunto seis ácido inosínico (IMP)

a partir de la D-ribo-
grupos fosfato de alta energía, teniendo en consideración que sa-5-fosfato se han
el grupo pirofosfato desplazado del 5-fosforribosil-1-pirofosfa- utilizado 5 ATP y en
to resulta finalmente hidrolizado a ortofosfato por una pirofos- conjunto seis grupos
fosfato de alta ener-
fatasa. gía.
En la vía de síntesis del IMP, existen tres etapas que son in-
hibidas por agentes antibacterianos específicos. El antibiótico
azaserina bloquea las dos transferencias enzimáticas del grupo
amino de la glutamina y compite con ella, reacciones 1 y 4.
Las sulfonamidas que inhiben el crecimiento de muchas bacte- Las células de los
rias, impiden la formación de ácido fólico, reacciones 3 y 9, así, vertebrados contie-
nen las actividades
al inhibir indirectamente la última etapa, impiden la biosíntesis enzimáticas que cata-
purínica. lizan varios de los pa-
Las células de los vertebrados contienen las actividades en- sos de esta ruta en
dominios separados
zimáticas que catalizan varios de los pasos de esta ruta en do- de enzimas multifun-
minios separados de enzimas multifuncionales. Así en las reac- cionales.
Figura 18.3.– Síntesis del IMP (ácido inosínico). R 5 P representa el grupo 5-fosfo-D-ribosilo.
Figura 18.3.– (Continuación).
ciones 2, 3 y 5 las actividades enzimáticas forman parte de una

enzima o proteína trifuncional. Las actividades de las reaccio-
nes 6 y 7 y las de los pasos 9 y 10 están presentes en otras pro-
teínas bifuncionales.
Síntesis de AMP Y GMP
El ácido inosínico (IMP) es el primer ribonucleótido forma- El ácido inosínico

do en la ruta de novo, es el precursor común de la síntesis de (IMP) es el primer ri-
bonucleótido forma-
los ácidos adenílico (AMP) y guanílico (GMP). do en la ruta de novo,
La conversión de IMP en AMP precisa la incorporación de es el precursor co-
un grupo amino procedente del aspartato. Una diferencia im- mún de la síntesis de
los ácidos adenílico
portante consiste en la utilización de GTP, en lugar de ATP, (AMP) y guanílico
como fuente de energía en la síntesis del adenil succinato. El (GMP).
GMP se forma por oxidación del IMP utilizando NAD e in-
corporando a continuación un grupo amino procedente de la
glutamina, necesitando ATP que se hidroliza a AMP PPi
(Fig. 18.4).
Figura 18.4.– Síntesis de AMP y GMP a partir de IMP. Las enzimas son:
(1) adenilsuccinato sintetasa; (2) adenilsuccinato liasa; (3) IMP deshidrogenasa;
(4) XMP-glutamina amidotransferasa o GMPsintetasa. R 5 P es ribosa-5-
fostato.
La formación de GMP Hemos visto que la formación de GMP a partir de IMP re-
a partir de IMP requiere ATP como fuente de energía, mientras que la formación
q u i e r e AT P c o m o
fuente de energía, de AMP a partir de IMP requiere GTP. Esto puede interpretarse
mientras que la for- como una relación recíproca, es decir, cuando hay suficiente
mación de AMP a ATP en la célula, se sintetizará GMP y viceversa, cuando hay
partir de IMP requie-
re GTP. suficiente GTP se sintetizará AMP.
En el metabolismo, los nucleótidos son activos, principal-
mente, en forma de nucleósidos trifosfato. El GMP y el AMP se
convierten en sus correspondientes trifosfatos a través de dos
reacciones de fosforilación sucesivas. La conversión en los di-
fosfatos comporta la acción de quinasas específicas dependien-
tes de ATP:
guanilato
quinasa
GMP ATP o
m DGP ADP
adenilato
quinasa
AMP ATP o
m 2 ADP
La fosforilación del ADP a ATP se produce a través del me-
tabolismo energético o a partir de ADP por acción de la adeni-
lato quinasa. El ATP es el donador de fosfato para la conver- El ATP es el donador
sión del GDP y otros nucleótidos difosfato al nivel de trifosfa- de fosfato para la
conversión del GDP y
tos, mediante la acción de la nucleósido difosfoquinasa: otros nucleótidos di-
fosfato al nivel de tri-
nucleósido
difosfoquinasa fosfatos, mediante la
GDP ATP o
m GTP ADP acción de la nucleósi-
do difosfoquinasa.
Regulación de la síntesis de
nucleótidos purínicos
Tres mecanismos importantes de retroinhibición cooperan

en la regulación de la velocidad de la síntesis de novo de nu-
cleótidos purínicos. El punto clave de regulación es la forma- El punto clave de re-
ción de 5-fosforribosilamina a partir de 5-fosforribosil-1-piro- gulación es la forma-
ción de 5-fosforribo-
fosfato, reacción catalizada por la glutamina-PRPP amidotrans- silamina a partir de
ferasa, que está regulada alostéricamente por los productos 5-fosforribosil-1-piro-
finales de la ruta IMP, GMP y AMP, estos nucleótidos actúan fosfato, reacción ca-
talizada por la gluta-
como efectores negativos. El PRPP es un efector positivo. mina-PRPP amido-
La glutamina-PRPP-amidotransferasa, enzima alostérica, es transferasa, que está
un monómero de 135 Kda enzimáticamente activo. En presen- regulada alostérica-
mente por los pro-
cia de IMP, AMP o GMP, la enzima forma un dímero mucho ductos finales de la
menos activo. La presencia de PRPP favorece la forma mo- ruta IMP, GMP y AMP.
nomérica activa de la enzima. La enzima de tejidos humanos

tiene dos centros de fijación de nucleótidos. Uno de ellos fija
específicamente los nucleótidos oxopurínicos (IMP y GMP), y el
otro fija nucleótidos aminopurínicos (AMP). La fijación simultá-
nea de AMP y GMP o IMP produce una inhibición sinérgica de
la enzima.
El segundo mecanismo de control en la síntesis del GMP a
partir del IMP es la IMP deshidrogenasa, enzima limitante de la
velocidad y regulada por el GMP, que actúa como un inhibidor
competitivo e inhibe la formación de XMP. De la misma forma,
una acumulación de AMP inhibe la formación de adenilsucci-
nato por la adenilsuccinato sintetasa, que es la enzima limitante
de la velocidad, actuando el AMP como inhibidor competitivo.
El tercer mecanismo consiste en que se precisa GTP para la Tanto el AMP como
el GMP son inhibido-
conversión de IMP en AMP, y se precisa ATP para la conver- res de su propia sín-
sión de IMP en GMP, un control recíproco que tiende a mante- tesis.
ner un balance entre la síntesis de los dos ribonucleótidos.

Tanto el AMP como el GMP son inhibidores de su propia sín-
tesis (Fig. 18.5).
Figura 18.5.– Regulación de la síntesis de las bases púricas.
La síntesis de novo BIOSÍNTESIS DE NOVO DE

conduce a UMP en
seis pasos metabóli- NUCLEÓTIDOS DE PIRIMIDINA
cos, se necesita la
presencia de carba- Los ribonucleótidos de pirimidina son la uridina 5c-mono-
moil fosfato, asparta-
to y PRPP, tiene lugar fosfato (UMP) o uridilato y la citidina 5c-monofosfato (CMP) o
de forma distinta a la citidilato, que contienen las pirimidinas uracilo y citosina, res-
síntesis de purinas, pectivamente. La síntesis de novo conduce a UMP en seis pa-
puesto que el anillo
de pirimidina se for- sos metabólicos, se necesita la presencia de carbamoil fosfato,
ma en primer lugar y aspartato y PRPP, tiene lugar de forma distinta a la síntesis de
a continuación se en- purinas, puesto que el anillo de pirimidina se forma en primer
gancha la ribosa-5-
fosfato procedente lugar y a continuación se engancha la ribosa-5-fosfato proce-
del PRPP. dente del PRPP (Fig. 18.6).
Figura 18.6.– Biosíntesis de UMP.
La carbamoil fosfato sintetasa II es citosólica, y diferente de

la carbamoil fosfato sintetasa I mitocondrial del ciclo de la urea.
El carbamoil fosfato reacciona con el aspartato para dar N-car-
bamoilaspartato en el primer paso de la síntesis de pirimidinas.
Esta reacción está catalizada por la aspartato carbamoil transfe-
rasa o aspartato transcarbamoilasa, y constituye la etapa deter-
minante de la biosíntesis de pirimidinas.
La formación de orotato a partir de dihidroorotato está ca-
talizada por una enzima mitocondrial, dihidroorotato deshidro-
genasa. Las otras enzimas de la ruta se encuentran en el citosol
El carbamoil fosfato formando parte de proteínas multifuncionales. Así, las activida-

reacciona con el as- des de la carbamoil fosfato sintetasa II, la aspartato carbamoil
partato para dar N-
carbamoilaspartato transferasa y la dihidrooratasa están presentes en una única
en el primer paso de proteína trifuncional (CAD), que está formada por tres cadenas
la síntesis de pirimi- polipeptídicas idénticas, de manera que cada una de ellas con-
dinas. Esta reacción
está catalizada por la tiene los centros activos para las tres reacciones. Por otra parte,
aspartato carbamoil las actividades de la orotato fosforribosil transferasa y OMP
transferasa o asparta- descarboxilasa se encuentran en una proteína bifuncional, defi-
to transcarbamoilasa,
y constituye la etapa nida como UMP sintasa; un defecto en esta proteína bifuncio-
determinante de la nal conduce a un raro trastorno clínico conocido como aciduria
biosíntesis de pirimi- orótica hereditaria; se caracteriza por fuerte anemia, retraso en
dinas.
el crecimiento y elevados niveles de excreción del ácido oróti-
co. A los pacientes se les suministra uridina, que disminuye la
formación de ácido orótico. La uridina es captada por las célu-
las y transformada en UMP por la uridina fosfotransferasa, y
ésta en UDP y posteriormente en UTP. El UTP inhibe la carba-
moil fosfato sintetasa II, con lo cual la formación de ácido oró-
tico disminuye a niveles prácticamente normales.
El UTP es también un El UTP es también un sustrato para la síntesis de CTP, por
sustrato para la sínte- lo cual la célula tiene UTP y CTP suficientes para la síntesis de
sis de CTP, por lo
cual la célula tiene ácidos nucleicos.
UTP y CTP suficien-
tes para la síntesis de
ácidos nucleicos.
La CTP sintetasa cataliza la formación de CTP a partir de

UTP y la glutamina como dador del grupo amino (Fig. 18.7).
Regulación de la síntesis de
nucleótidos pirimidínicos
En las células de los En las células de los mamíferos la regulación de la síntesis

mamíferos la regula- se produce a nivel de la carbamoil fosfato sintetasa II, que es
ción de la síntesis se
produce a nivel de la inhibida por UTP, un producto final de la vía, y activada por el
carbamoil fosfato sin- PRPP. El UMP no inhibe la carbamoil fosfato sintetasa II pero sí
tetasa II, que es inhi- compite con el OMP, inhibiendo la OMP descarboxilasa. La
bida por UTP, un pro-
ducto final de la vía, conversión de UTP en CTP está regulada, ya que éste último
y activada por el inhibe la enzima (CTP sintetasa), de forma que las células pue-
PRPP. den mantener un equilibrio entre nucleótidos de uridina y citi-
dina. La regulación de la velocidad de la síntesis en las bacte-
rias tiene lugar a través de la enzima aspartato transcarbamoi-
lasa, o aspartato carbamoil transferasa, que cataliza la primera
reacción de la secuencia, la formación de N-carbamoil asparta-
to. Esta enzima resulta inhibida por el CTP, que es el producto
Figura 18.7.– Biosíntesis de CTP.
final de esta secuencia de reacciones. La aspartato transcarba- La regulación de la

moilasa bacteriana consta de seis subunidades catalíticas y seis velocidad de la sínte-
sis en las bacterias
subunidades reguladoras. Las moléculas de sustrato se unen a tiene lugar a través
las subunidades catalíticas, mientras que el inhibidor alostérico de la enzima asparta-
CTP se une a las subunidades alostéricas. La enzima existe en to transcarbamoilasa,
o aspartato carba-
dos conformaciones, una activa y otra inactiva. Cuando las su- moil transferasa, que
bunidades reguladoras están vacías, la actividad enzimática re- cataliza la primera
sulta máxima. Cuando aumentan las concentraciones de CTP, reacción de la se-

cuencia, la formación
que se une a las subunidades reguladoras, se origina un cam- de N-carbamoil as-
bio en su conformación, y como consecuencia de este cambio partato. Esta enzima
se produce una conformación inactiva de la enzima (Fig. 18.8). resulta inhibida por
el CTP, que es el pro-
La presencia de ATP previene los cambios inducidos por el ducto final de esta
CTP y por ello evita la inhibición (Fig. 18.9). secuencia de reaccio-
nes.
SÍNTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS
Los desoxirribonucleótidos, las piezas de construcción del

ADN, contienen 2c-desoxirribosa en vez de ribosa como pento-
sa, no se sintetizan a partir de la desoxirribosa como elemento
de construcción, derivan de los correspondientes ribonucleóti-
dos a través de unas reacciones en que el átomo de carbono
en posición 2c de la D-ribosa del ribonucleótido se reduce di-
Figura 18.9.– Efecto de los moduladores alostéricos CTP y

Figura 18.8.– Regulación de la síntesis de las ATP en la velocidad de transformación del aspartato en
bases pirimidínicas. N-carbamoilaspartado por la aspartato transcarbamoilasa.
Los desoxirribonu- rectamente para dar lugar al derivado 2c-desoxi. Los sustratos
cleótidos contienen para esta reacción, catalizada por la enzima ribonucleótido re-
2'-desoxirribosa en
ductasa (NDP-reductasa), son ribonucleótidos difosfato (ADP,
vez de ribosa, no se
sintetizan a partir de GDP, UDP y CDP). Éstos son reducidos directamente a los co-
la desoxirribosa, deri- rrespondientes desoxi-análogos (dADP, dGDP, dUDP y dCDP)
van de los correspon-
dientes ribonucleóti- por un sistema enzimático múltiple (Fig. 18.10).
dos a través de unas La reducción de la D-ribosa de los ribonucleósidos difosfato
reacciones en que el a 2c-desoxi-D-ribosa precisa un par de átomos de hidrógeno
átomo de carbono en
posición 2' de la D-ri- que, en último término, proporciona el NADP, pero son trasla-
bosa del ribonucleóti- dados a la NDP-reductasa a través de un intermedio proteico
do se reduce directa- que actúa como transportador de hidrógenos, la tiorredoxina.
mente para dar lugar
al derivado 2'-desoxi. La tiorredoxina es una pequeña proteína termoestable, contie-
ne 108 restos de aminoácidos, de masa molecular 12000, tiene
dos grupos tioles en la secuencia Cys-Gly-Pro-Cys. Estos tioles
experimentan una oxidación reversible a disulfuro, con lo que
reducen los azufres del sitio activo de la NDP-reductasa, es de-
cir, los grupos SH transportan átomos de hidrógeno desde el
NADPH hasta el ribonucleósido difosfato. La tiorredoxina oxi-
dada o disulfuro se reduce por el NADPH por acción de la tio-
Figura 18.10.– Reducción de los ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos.
rredoxina reductasa (M 68000), que contiene dos moléculas La reducción de la D-

de FAD como cofactor. La tiorredoxina reducida es utilizada a ribosa de los ribonu-
cleósidos difosfato a
continuación por la NDP reductasa para reducir los nucleósidos
2 ' - d e s o x i -D -r i b o s a
difosfato (NDP) a desoxirribonucleósidos difosfato (Fig. precisa un par de áto-
18.11A). mos de hidrógeno
que, en último térmi-
Otra fuente de equivalentes de reducción para la NDP-re- no, proporciona el
ductasa es el glutatión (GSH), que actúa como reductor de una NADP+, pero son tras-
proteína relacionada con la tiorredoxina, denominada glutarre- ladados a la NDP-re-
ductasa a través de
doxina. La glutarredoxina reducida transfiere a continuación el un intermedio protei-
poder reductor del glutatión a la NDP-reductasa (Fig. 18.11B). co que actúa como
Sea cual sea el transportador que actúe como cofactor prin- transportador de hi-
drógenos, la tiorredo-
cipal para la NDP reductasa, el origen último de los electrones xina.
es el NADPH.
El mecanismo de reacción de la NDP reductasa es el ejem-
plo mejor caracterizado de la implicación de radicales libres en
transformaciones bioquímicas.
La enzima presente en E. coli y en la mayor parte de los
eucariotas está formada por dos subunidades (R1 y R2). La su-
bunidad R1 está formada por dos cadenas polipeptídicas D
Figura 18.11.– Reducción de los ribonucleótidos por la ribonucleótido reductasa (NDP reductasa).
(M 87000), y la subunidad R2 por dos cadenas E (M

43000) (Fig. 18.12).
• Cada una de las cadenas D de la subunidad R1 tiene los
siguientes sitios de unión:
A) Sitio catalítico, en el que existen tres Cys, dos de las
cuales participan en reacciones redox. Es el sitio don-
de se unen los sustratos: ADP, CDP, GDP y UDP.
B) Sitio de actividad: es uno de los centros reguladores
de la enzima; en este sitio se unen ATP o dATP.

C) Sitio de especificidad: es el segundo de los centros re-
guladores de la enzima, en el que se unen ATP, dATP,
dGTP o dTTP.
D) Sitio redox: donde se une glutarredoxina o tiorredo-
xina.
• En cada una de las cadenas E de la subunidad R2 hay un
radical libre de Tyr, que participa en la catálisis, y un cen-
tro de hierro dinuclear, constituido por un átomo de oxí-
geno que forma un puente entre dos iones férricos.
La regulación se realiza mediante la unión de efectores nu-
cleósido trifosfato a dos clases de sitios reguladores en la subu-
nidad R1. Los sitios de actividad unen ATP o dATP con una
afinidad relativamente baja, mientras que los sitios de especifi-
cidad unen ATP, dATP, dGTP o dTTP con una alta afinidad
para todos ellos.
Figura 18.12.– Esquema de la ribonucleótido difosfato reductasa (NDPreductasa).
La unión de ATP a los sitios de actividad tienden a aumen-

tar la eficiencia catalítica de la NDP reductasa para todos los
sustratos; mientras que el dATP actúa como inhibidor general
de las cuatro reacciones. La unión de los nucleótidos a los si-
tios de especificidad modula las actividades de la enzima res-
pecto a diferentes sustratos, de manera que se mantiene un
equilibrio en la producción de los cuatro dNTP. Así, por ejem-
plo, la unión de dTTP (con ATP unido en el sitio de actividad)
activa la enzima para la producción de GDP, pero reduce su ca-

pacidad de reducir UDP o CDP (Tabla 18.1).
Tabla 18.1.– Regulación de las actividades de la ribonucleótido

reductasa de los mamíferos.
Nucleótido unido en
Activa la Inhibe la
Lugar de Lugar de reducción de reducción de
actividad especificidad
ATP ATP o dATP CDP, UDP
ATP dTTP GDP CDP, UDP
ATP dGTP ADP CDP, UDP*
ADP, GDP,
dATP Cualquier efector
CDP, UDP
* la unión de dGTP inhibe la reducción de los nucleótidos de pirimidina por
la enzima de mamíferos pero no por la enzima de E. coli.
BIOSÍNTESIS DE LOS
DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS DE TIMINA
La primera reacción metabólica destinada específicamente

a la síntesis de ADN es la formación de los desoxirribonucleóti-
dos difosfato catalizada por la NDP reductasa.
Una vez formados, tres de los difosfatos (dADP, dGDP y
dCDP) se convierten directamente en los correspondientes tri-
fosfatos por acción de la nucleósido difosfatoquinasa.
La biosíntesis de de- La biosíntesis de desoxitimidina trifosfato (dTTP) se produ-
soxitimidina trifosfa- ce, en parte, a partir del dUDP producido mediante la NDP re-
to (dTTP) se produce,
en parte, a partir del ductasa, y en parte, a partir de los nucleótidos de desoxicitidi-
dUDP producido me- na; la proporción varía en distintas células y organismos.
diante la NDP reduc- Las dos rutas de novo conducen a desoxiuridín monofosfa-
tasa, y en parte, a
partir de los nucleóti- to (dUMP), que es el sustrato para la síntesis de nucleótidos de
dos de desoxicitidina. timina:
1) El dUDP se fosforila a dUTP, que se rompe por una di-
fosfohidrolasa muy activa, la dUTPasa.
2) El dCDP se defosforila a dCMP, que sufre entonces una
desaminación a dUMP por una aminohidrolasa denomi-
nada dCMP desaminasa.
Esta última reacción constituye un punto de ramificación
para la síntesis de los dNTP pirimidínicos; la enzima requiere
dCTP como activador alostérico y se inhibe por dTTP. E. coli y
algunas otras bacterias utilizan una ruta diferente hasta dUMP:
la desaminación se realiza a nivel del trifosfato por la dCTP de-
saminasa, y el dUTP resultante se rompe por la dUTPasa a
dUMP y PPi (Fig. 18.13).
Figura 18.13.– Formación del timidilato (dTMP).
El dUMP actúa como sustrato para la formación de deso- El dUMP actúa como
xitimina monofosfato (dTMP) catalizada por la timidilato sin- sustrato para la for-
mación de desoxiti-
tasa. Esta enzima transfiere una unidad de un carbono, al ni- mina monofosfato
vel de oxidación de metileno, y lo reduce a nivel de metilo. (dTMP) catalizada
El donador del carbono es el N 5, N 10-metilentetrahidrofolato, por la timidilato sin-
tasa. El dTMP, una
que en esta reacción poco habitual actúa también como co- vez formado se con-
factor redox, para dar dihidrofolato, como el otro producto vierte en dTTP me-
de la reacción. El cofactor debe reducirse luego, por la dihi- diante dos fosforila-
ciones sucesivas.
drofolato reductasa, y ha de captar otro grupo metileno, la
mayor parte de las veces a través de la serina transhidroxi-
metilasa o serina hidroximetil transferasa. La interrupción de
cualquiera de estos pasos del ciclo interfiere con la forma-
ción de nucleótidos de timina. El dTMP, una vez formado, se
convierte en dTTP mediante dos fosforilaciones sucesivas
(Fig. 18.14).
DEGRADACIÓN DE PURINAS:
SÍNTESIS DE ÁCIDO ÚRICO
El catabolismo de los nucleótidos de purina da lugar a áci- El catabolismo de los

do úrico a través de las siguientes rutas (Fig. 18.15): nucleótidos de purina
da lugar a ácido úri-
Las rutas específicas utilizadas varían en los diversos orga- co.
nismos y en distintos tejidos del mismo organismo. Así, por
ejemplo, el AMP o bien se desamina para producir ácido
inosínico (IMP) o se hidroliza para transformarse en adenosi-
na. La desaminación es activa en el músculo, mientras que la
hidrólisis predomina en la mayor parte de los demás tejidos La guanina se desa-
mina a xantina por la
animales. guanina desaminasa.
En las rutas de degradación, la adenosina se desamina por La hipoxantina se
la adenosina desaminada (ADA) para dar inosina. Sobre la oxida a xantina, y la
xantina a ácido úrico,
inosina y la guanosina actúa la nucleósido de purina fosforilasa por acción de la xan-
para formar hipoxantina y guanina, respectivamente. tina oxidasa.
Figura 18.14.– Transformación del dUMP en dTMP por la timidilato sintasa

y la dihidrofolato reductasa.
La guanina se desamina a xantina por la guanina desami-

nasa, una enzima abundante en el cerebro y el hígado de los
mamíferos.
La hipoxantina se oxida a xantina, y la xantina a ácido úri-
co, por acción de la xantina oxidasa, una flavoenzima que con-
tiene FAD, un átomo de molibdeno y cuatro centros Fe-S. Los
electrones obtenidos de la oxidación de los sustratos se transfie-
ren a cada uno de estos transportadores, que finalmente redu-
cen el O2 a H2O2, sobre la que actúa una catalasa que la des-
Figura 18.15.– Degradación de nucleótidos de purina. Formación de ácido úrico.
compone en H2O y O2, luego es el oxígeno molecular el acep-

tor de electrones en esta reacción.
La forma ceto del ácido úrico está en equilibrio con la for-
ma enólica, la cual a pH 7 pierde un protón para formar ura-
to. El urato es el producto final de la degradación de las puri-
nas y se excreta como tal por la orina.
El ácido úrico es el producto final de excreción del catabo-

lismo de purinas en los primates, aves, reptiles e insectos. Pero
en muchos otros vertebrados el ácido úrico se degrada dando
La degradación de
alantoina y finalmente urea. los nucleótidos de pi-
Una sobreproducción de ácido úrico es la causa de la gota rimidina se produce
(ver aplicación clínica). La gota es una enfermedad que afecta por diversas rutas,
que conducen a la
a las articulaciones y a los riñones, provocada por una concen- producción de uracilo
tración elevada de ácido úrico en la sangre y en los tejidos. y timina.
DEGRADACIÓN DE PIRIMIDINAS
El recambio de los ácidos nucleicos da lugar a la liberación
de nucleótidos de pirimidina y purina. La degradación de los
nucleótidos de pirimidina se produce por diversas rutas (Fig.
18.16-A), que conducen a la producción de uracilo y timina.
El uracilo y la timina El uracilo y la timina continúan degradándose mediante re-
continúan degradán- acciones análogas, aunque los productos finales son diferentes
dose mediante reac-
ciones análogas, aun- (Fig. 18.16-B).
que los productos fi- La citosina y el uracilo se degradan finalmente hasta E-ala-
nales son diferentes. nina, NH4 y CO2. La E-alanina se utiliza en la biosíntesis del
coenzima-A.
La degradación de timina conduce a E-aminoisobutirato,
NH4 y CO2. El E-aminoisobutirato es excretado en la orina hu-
mana, y se origina exclusivamente a partir de la degradación
de timina. Se puede, por tanto, estimar el recambio de ADN o
de los nucleótidos de timina midiendo la excreción de E-ami-
noisobutirato. Pacientes de cáncer sometidos a quimioterapia o
Las células cancero- radioterapia, procesos en los que se produce una elevada
sas suelen ser más muerte celular y se degrada ADN, excretan niveles aumentados
sensibles que las cé-
lulas normales a inhi- de E-aminoisobutirato.
bidores de la biosín-
tesis de nucleótidos.
Existe un gran núme- FÁRMACOS ANTICANCEROSOS QUE
ro de agentes quimio-
terapeúticos que ac- BLOQUEAN LAS VÍAS DE BIOSÍNTESIS DE
túan por inhibición NUCLEÓTIDOS
de una o más enzi-
mas de las rutas de
biosíntesis de nucleó- Las células cancerígenas se multiplican más rápidamente
tidos. que las células de los tejidos normales y por ello requieren ma-
Figura 18.16.– (A) Rutas catabólicas en el metabolismo de los nucleótidos de pirimidina.
Figura 18.16.– (B) Degradación de pirimidinas. (Continuación).
yor suministro de nucleótidos para la síntesis de ADN y ARN.

Es por ello que las células cancerosas suelen ser más sensibles
que las células normales a inhibidores de la biosíntesis de nu-
cleótidos. Existe un gran número de agentes quimioterapeúti-

cos que actúan por inhibición de una o más enzimas de las ru-
tas de biosíntesis de nucleótidos. Estudiaremos algunos ejem-
plos de estos agentes que representan a la vez una posibilidad
de tratamiento del cáncer y una opción para la mejor compren-
sión del mecanismo de acción de estas enzimas.
La primera serie de ejemplos se refiere a los compuestos
que inhiben las glutamina amidotransferasas. La glutamina
actúa como dador de nitrógeno en distintas reacciones de la
biosíntesis de nucleótidos. Los centros de unión de la gluta-
mina son parecidos en muchas de estas enzimas, y la ma-
yoría resultan fuertemente inhibidas por análogos de la glu-
tamina como la azaserina y la acivicina. Ambos son ejemplos
de inhibidores suicidas, y parecen ser buenos agentes anti-
cancerígenos.
Enzimas que resultan Otras enzimas que resultan útiles para la acción de agentes
útiles para la acción farmacológicos son la timidilato sintasa y la dihidrofolato re-
de agentes farmacoló-
gicos son la timidila- ductasa (Figs. 18.17-A y 18.17-B). Estas enzimas representan la
to sintasa y la dihi- única vía celular para la síntesis de timina. Un inhibidor que
drofolato reductasa. actúa sobre la timidilato sintasa es el 5-fluorouracilo (5-FU)
(Fig. 18.17-B), un importante agente quimioterápico. En la cé-
lula, a través de las vías de recuperación, el 5-FU se convierte
en 5-fluorodesoxiuridilato (desoxinucleósido monofosfato)
(F-dUMP). Este análogo de dUMP inhibe irreversiblemente a la
timidilato sintasa después de actuar como sustrato normal du-
rante una parte del ciclo catalítico. Durante la catálisis se forma
un complejo covalente entre F-dUMP, metilentetrahidrifolato y
el grupo sulfhidrilo de la enzima, que inhibe la timidilato sinta-
sa. Es un ejemplo de inhibición suicida, en la que una enzima
transforma un sustrato en inhibidor reactivo, que inmediata-
mente inactiva su propia actividad catalítica.

Analogos estructura- La síntesis de dTMP también puede bloquearse inhibiendo
les del dihidrofolato, la regeneración del tetrahidrofolato. Analogos estructurales del
como el metotrexato
(ameptoterina) y la dihidrofolato, como el metotrexato (ameptoterina) y la aminop-
aminopterina son po- terina son potentes inhibidores competitivos de la dihidrofolato
tentes inhibidores reductasa (Fig. 18.17-B). El metotrexato es un fármaco valioso
competitivos de la di-
hidrofolato reductasa. en el tratamiento de muchos tumores de crecimiento rápido, ta-
les como leucemia aguda y coriocarcinoma. Sin embargo, es
muy tóxico, mata rápidamente células en reproducción, tanto si
son malignas como si no lo son. Las células de la médula ósea,
las epiteliales del tubo digestivo y los folículos pilosos son espe-
La utilización en me-
cialmente vulnerables a la acción de este antagonista del folato.
dicina de los inhibi- La utilización en medicina de los inhibidores de la biosínte-
dores de la biosínte- sis de nucleótidos no se limita al tratamiento del cáncer. Existen
sis de nucleótidos no
se limita al trata- otro tipo de inhibidores de la hidrofolato reductasa, como por
miento del cáncer. ejemplo la trimetoprima, que es un análogo del folato con una
Figura 18.17.– Síntesis del timidilato y metabolismo del folato como dianas de
acción quimioterápica. FdUMP nucleótido derivado del Fluorouracilo.
potente actividad antibacteriana y antiprotista (protozoos fun-

damentalmente). La combinación de trimetoprima y sulfameto-
xazol (inhibidor de la síntesis de folato) se utiliza ampliamente
para tratar procesos infecciosos.
RESUMEN
Las rutas metabólicas que conducen a la formación de

nucleótidos son: las vías de novo y las vías de recupera-
ción. La síntesis de novo de los nucleóticos empieza a par-
tir de sus precursores metabólicos, aminoácidos, ribosa-5-
fosfato, CO2 y NH3. Las rutas de recuperación reciclan las
bases libres y los nucleósidos liberados a partir de la ruptu-

ra de los ácidos nucleicos.
El PRPP es un intermedio clave en la síntesis de novo
de los nucleótidos purínicos y pirimidínicos. El anillo de
purina se forma a partir de la ribosa-5-fosfato, sobre el que
se genera paso a paso un núcleo purínico, lo que conduce
a la formación de un nucleótido. El de pirimidina se sinte-
tiza como ácido orótico unido a ribosa-5-fosfato y se trans-
forma en los nucleótidos de pirimidina.
El ácido inosínico (IMP) es el primer ribonucleótido for-
mado en la ruta de novo, es el precursor común en la sín-
tesis de los ácidos adenílico (AMP) y guanílico (GMP); la
formación de GMP requiere ATP como fuente de energía,
mientras que la formación de AMP requiere GTP.
El punto clave en la regulación de los nucleótidos purí-
nicos es la formación de 5-fosforribosilamina a partir de 5-
fosforribolsil-1-pirofosfato, reacción catalizada por la gluta-
mina-PRPP amidotransferasa, que está regulada alostéri-
camente por los productos finales de la ruta, IMP, GMP y
AMP. Tanto el AMP como el GMP son inhibidores de su
propia síntesis.
La síntesis de novo de nucleótidos de pirimidina con-
duce a UMP, se necesita la presencia de carbamoil fosfato,
aspartato y PRPP, tiene lugar de forma distinta a la síntesis
de purinas, el anillo de pirimidina se forma en primer lugar
y a continuación se engancha la ribosa-5 fosfato proce-
dente del PRPP. El primer paso de la síntesis de pirimidi-
nas es la reacción entre el carbamoil fosfato y el aspartato
para dar N-carbamoil-aspartato, esta reacción está catali-
zada por la aspartato carbamoil transferasa y constituye la

etapa determinante de esta biosíntesis. Esta enzima resulta
inhibida por CTP, que es el producto final de esta sucesión
de reacciones.
Los desoxirribonucleótidos contienen 2c-desoxirribosa
en vez de ribosa, no se sintetizan a partir de 2c-desoxirri-
bosa, sino de los correspondientes ribonucleótidos a través
de unas reacciones en que el átomo de carbono en posi-
ción 2c de la D-ribosa del ribonucleótido se reduce directa-
mente para dar lugar al derivado 2c-desoxi, para ello se
necesitan un par de átomos de hidrógeno que, en último
término, proporciona el NADP, pero son transportados a
la NDP-reductasa a través de un intermedio proteico que
actúa como transportador de hidrógenos, la tiorredoxina.
La biosíntesis de la desoxitimidina trifosfato (dTTP) se pro-
duce, en parte, a partir de dUDP producida mediante la

NDP-reductasa, y en parte a partir de los nucleótidos de la
desoxicitidina.
La degradación de los nucleótidos de purina da lugar a
ácido úrico. Una sobreproducción de ácido úrico es la cau-
sa de la gota. La gota es una enfermedad que afecta a las
articulaciones y a los riñones. La degradación de los nu-
cleótidos de pirimidina se produce por diversas rutas, que
conducen a la formación de uracilo y timina, los cuales
continúan degradándose mediante reacciones análogas
dando productos finales diferentes.
La gota
La hiperuricemia puede producir la gota, que es una enfer-
medad provocada por una elevada concentración de ácido úri-
co en la sangre y en los tejidos, y que afecta a las articulaciones
y a los riñones, sobre todo en los varones. Las articulaciones se
inflaman debido a la precipitación de cristales de urato sódico
en el líquido sinovial de las mismas, lo que produce dolor y
conduce al desarrollo de artritis. Los riñones también resultan
afectados ya que los cristales de urato precipitan en los túbulos
renales.
La gota se debe, o bien a una sobreproducción de nucleóti-
dos de purina, que como sabemos da lugar a una síntesis exce-
siva de ácido úrico, o bien a un deterioro de la excreción de
ácido úrico a través de los riñones como consecuencia de una

enfermedad renal, o incluso por una muerte celular excesiva
que conduce a un incremento de la degradación de ácidos nu-
cleicos, como sucede en los tratamientos de tumores malignos.
La sobreproducción de ácido úrico como consecuencia de
un exceso de síntesis de purinas puede producirse por diversas
deficiencias enzimáticas como actividad elevada de PRPP sin-
tetasa, pérdida de retroinhibición de PRPP amidotransferasa y
por déficit en la enzima de recuperación hipoxantina guanina
fosforribosiltransferasa (HGPRT).
En cuanto al desarrollo de la gota por causas no relaciona-
das con deficiencias enzimáticas, puede citarse el deterioro de
la excreción de ácido úrico. Un ejemplo es el de los pacientes
que sufren algunas formas de enfermedad de almacenamiento
de glucógeno, los cuales son generalmente gotosos. Una hipo-
glucemia prolongada produce la acumulación de ácidos orgá-
nicos (lactato y similares), lo cual interfiere con la excreción tu-

bular del ácido úrico en el riñón.
También la gota es una consecuencia de la quimioterapia y
la radioterapia del cáncer, debido a una sobrecarga de purinas
causada por la degradación de los ácidos nucleicos tras la
muerte celular.
La gota puede tratarse de manera eficaz por medio de una
combinación de terapia nutricional (restricción de la ingesta de
alimentos ricos en purinas; hígado, productos glandulares, an-
choas, vino, etc.) y farmacológica. Se consigue una mejoría im-
portante tras la utilización del fármaco alopurinol, un análogo
de la hipoxantina, que inhibe la xantina oxidasa. Esta inhibi-
ción produce la acumulación de hipoxantina y xantina, sustan-
cias más solubles en agua que el ácido úrico, y por tanto más
fáciles de excretar que dicho ácido. Se produce por ello una
mejoría de la artritis
Síndrome de Lesch-Nyhan:
deficit grave de HGPRT
La ausencia total de la enzima hipoxantina-guanina fosforri-
bosil transferasa (HGPRT) tiene consecuencias devastadoras
para el ser humano. Este trastorno fue descrito por primera vez
en 1964 por el estudiante de medicina Michael Lesch y su tutor
en la Facultad, William Nyhan.
El síndrome de Lesch-Nyhan es un rasgo ligado al sexo, ya
que el gen estructural de la HGPRT está situado en el cromoso-
ma Y, por lo que la deficiencia prácticamente sólo se presenta
en varones. Los pacientes con este trastorno presentan una ar-
tritis gotosa grave, pero también sufren una disfunción aguda

del sistema nervioso, que se manifiesta en trastornos de con-
ducta, discapacidad para el aprendizaje y comportamientos
hostiles o agresivos, a menudo contra sí mismos. En los casos
en los que la deficiencia de la actividad enzimática de HGPRT
es casi completa, los pacientes se muerden las puntas de los
dedos o los labios, causándose automutilaciones.
Existen diferentes grados de gravedad en esta enfermedad
debido al gran número de mutaciones distintas que afectan al
gen de la HGPRT. La hiperuricemia que se observa en este sín-
drome como consecuencia de una elevada síntesis de ácido
úrico es claramente debida a la deficiencia de la enzima
HGPRT, que impide la recuperación de hipoxantina y guanina,
lo que trae como consecuencia un incremento de los niveles in-
tracelulares de PRPP y la disminución de IMP o GMP, lo que se
traduce en una mayor síntesis de novo de nucleótidos puríni-
cos. Lo que todavía está por dilucidar es la causa de los proble-

mas neurológicos asociados a esta deficiencia enzimática. Se
piensa en la posibilidad de que los productos de degradación
de las purinas, hipoxantina, xantina y ácido úrico, que no son
tóxicos para el sistema nervioso central de un adulto, sí podrían
resultar tóxicos para dicho sistema nervioso en el caso de un
individuo en desarrollo. Otra posibilidad es que el descenso de
la actividad HGPRT junto con un descenso de la actividad IMP
deshidrogenasa condujesen a una caída de los niveles intrace-
lulares de GTP, lo que afectaría a la transducción de señales vía
proteínas G, a los niveles de tetrahidrobiopterina, necesaria
para la síntesis de neurotransmisores, y a la síntesis proteica.
Todo ello podría tener como resultado los trastornos neurológi-
cos que acompañan a este síndrome.
TEMA 19 Integración
del metabolismo
en mamíferos
Absorción, transporte y regulación. Las bases bio-

químicas de la nutrición.
Todas y cada una de las células de un organismo llevan una

dotación genética completa, sin embargo, sólo se expresa una
parte de ella y, por ello, aparecen células y tejidos especializa-
dos. No obstante los diferentes tejidos y órganos se encuentran
interconectados entre sí a través de sustancias o mensajeros
químicos que permiten al organismo funcionar como un con-
junto coordinado. En los organismos superiores existen cuatro
sistemas de regulación a diferentes niveles.
Los nutrientes son sustancias químicas que se encuentran
en los alimentos, muchos pueden ser sintetizados en el organis-
mo, mientras otros no pueden serlo y se denominan esenciales.
Entre estos últimos se encuentran los oligoelementos y algunos
aminoácidos y vitaminas. Los organismos también requieren la
oxidación de los nutrientes para obtener energía para sus fun-
ciones vitales. Las necesidades energéticas se distribuyen en

tres bloques que juntos representan los requerimientos totales
en condiciones fisiológicas.
ABSORCIÓN, TRANSPORTE Y REGULACIÓN
La absorción de nutrientes se produce fundamentalmente

en la mitad proximal del intestino delgado, aunque las porcio-
nes más distales también son aptas para la absorción (Fig.
19.1). Los mecanismos implicados en este importante proceso
La absorción de iones
son difusión pasiva y difusión facilitada, aunque para algu- Na+ y Ca2+ por el in-
nos nutrientes es necesario el transporte activo acoplado al Na testino delgado se
como ocurre p.e. con la glucosa y los aminoácidos. produce por transpor-
te activo. Los iones
Las grasas se absorben en el intestino delgado previa sepa- K+, Cl– y HCO3– por
ración de las sales biliares que las transportan en el medio difusión facilitada.
Figura 19.1.– Mecanismos implicados en la absorción de nutrientes.
acuoso en forma de micelas. Su difusión se ve facilitada por su

solubilidad en la bicapa lipídica de la membrana del enterocito.
Una pequeña proporción de péptidos se absorben como tales
sin sufrir hidrólisis, y los disacáridos son hidrolizados a mono-
sacáridos, aunque la digestión se completa por disacaridasas
en el borde en cepillo de los enterocitos. La absorción del agua
se produce de forma pasiva siguiendo a los solutos a nivel del
intestino delgado. Su procedencia es de origen alimentario
(unos 2 L) y del gran volumen de secreciones digestivas verti-
das a la luz de los distintos tramos en los que se produce la di-
gestión (7-10 L). La absorción de iones se produce por trans-
porte activo para el Na, lo que ocurre fundamentalmente en
intestino delgado. Los iones de potasio, cloruro y bicarbonato
se absorben por difusión en el duodeno y el yeyuno. El cloro
puede intercambiarse de forma activa por ión bicarbonato en

el colon, para neutralizar el exceso de ácido producido en las
fermentaciones bacterianas. La absorción de calcio se produce
por transporte activo mediado por la vitamina D, mientras que
el hierro se absorbe también a nivel del intestino delgado, pero
sólo consume energía su paso desde el enterocito a la sangre,
donde es ligado a la transferrina para su transporte. La vitami-
na C y el HCl del jugo gástrico facilitan la absorción intestinal
de hierro al pasar la forma férrica Fe3 a ferrosa Fe2. Las vita-
minas liposolubles se absorben como las grasas. La vitamina C
dispone de un transportador específico y se absorbe en el íleon
terminal. Las vitaminas del complejo B, a excepción de la B12,
se absorben en el intestino delgado mediante cotransporte aco-
plado al Na. El complejo vitamina B12 factor intrínseco se ab-
sorbe a nivel del colon por endocitosis. El tránsito intestinal a
nivel del colon es bastante más lento que en los tramos prece-
INTEGRACIÓN DEL METABOLISMO EN MAMÍFEROS 257
dentes del intestino delgado. Aquí se produce la recuperación

del exceso de agua presente en el quimo, lo que representa
aproximadamente un volumen de 500-1.000 mL. En este seg-
mento del intestino existen diferentes grupos de bacterias intes-
tinales que en conjunto determinan la flora bacteriana intes-
tinal con importantes funciones fisiológicas, entre otras la pro-
ducción de vitamina K y la transformación final de los ácidos
biliares, bilirrubina etc. El uso indiscriminado de los antibióticos
establece auténticos desequilibrios en la flora intestinal con re-
percusiones clínicas de interés.
En líneas generales el proceso de absorción se produce en
dos etapas bien diferenciadas, la primera de ellas incluye el
paso de los nutrientes hasta el interior del enterocito, y la se-
gunda que determina su paso desde el enterocito a través del
espacio intersticial hasta la circulación sanguínea. Esta segunda
etapa es la que puede regularse en relación con las necesidades
del individuo. Los depositos de sustancias a nivel de las células
intestinales pueden perderse al cabo de varios días si no pasan
a la sangre, ya que estas células están sometidas a un proceso
de renovación cíclico, cuya vida media es de unos 4-5 días. La
descamación de las células de pared puede acarrear la perdida
de elementos nutricionales esenciales y, en consecuencia, gene-
rar enfermedades carenciales (Fig. 19.2).
Figura 19.2.– Lugares de absorción de los principales nutrientes.
Las grasas pasan al La mayoría de los nutrientes absorbidos pasan de la muco-

sistema linfático pri- sa intestinal a la circulación sanguínea, a través de la vena por-
mero y después a la
sangre, salvando el ta que los conduce en primer lugar al hígado. El filtro hepático
filtro hepático. se constituye como un paso esencial para la transformación de
la mayoría de los nutrientes, transformación que permite la
adaptación de los mismos a las necesidades del organismo, y
que inicia un proceso fisiológico clave para la supervivencia del
organismo, el mantenimiento de la homeostasis. El hígado
es pues un órgano metabólico de gran trascendencia, localiza-
do estratégicamente entre el intestino y la circulación sanguí-
nea. No obstante algunos nutrientes, como la mayoría de las
grasas, eluden el filtro hepático al pasar del enterocito directa-
mente a la linfa, que finalmente alcanza el torrente circulatorio
a través del conducto torácico.
Los nutrientes así absorbidos van a ser utilizados por el or-
ganismo, sometidos previamente a pequeñas o grandes trans-
formaciones metabólicas, que van a permitir su utilización para
obtener energía, monómeros para la síntesis de moléculas pro-
pias, o simplemente su almacenamiento.
El metabolismo de los nutrientes es un conjunto de reaccio-
nes químicas íntimamente relacionadas, de forma que cada
una de las vías metabólicas está cuidadosamente regulada y to-
das ellas en conjunto están íntimamente relacionadas e integra-
das en el denominado metabolismo corporal.
El metabolismo se ha modificado a lo largo de la evolución,
de forma que se han ido seleccionando las especies que dis-
ponían de la mayor eficacia metabólica, al disponer de meca-
nismos adecuados para sintetizar en cada momento las bio-
moléculas necesarias, tanto desde el punto de vista cualitativo
como cuantitativo, y con el menor coste energético. El resulta-
do producido es una mayor adaptación al medio.

Existen distintos niveles de regulación:
1. Nivel somático.
2. Nivel de órganos.
3. Nivel celular.
4. Nivel molecular.
1. Nivel somático: En los mamíferos, las funciones del

organismo están reguladas por dos importantes sistemas de co-
municación intercelular o sistemas de control: el sistema ner-
vioso (SN) y el sistema endocrino (SE), y entre ambos existen
importantes interacciones.
En el SN, cada neurona va a transmitir información a un
conjunto de neuronas a través de la sinapsis, liberando un neu-
rotransmisor que causa efectos eléctricos inmediatos en la
membrana post-sináptica. Por su parte, las glándulas del siste- Las hormonas se sin-
ma endocrino, van a liberar sustancias muy activas, las hormo- tetizan en un órgano
y ejercen su acción
nas. Estas sustancias de composición química muy variada se en otro órgano o teji-
van a distribuir por todo el organismo a través de la sangre, do diana.
produciendo cambios metabólicos en las células efectoras, las
cuales se sitúan lejos del punto de liberación de la hormona,
siendo sus efectos de lenta aparición y larga duración en com-
paración con los producidos en la comunicación sináptica. De
esta forma el sistema endocrino cumple una función regulado-
ra e integradora del metabolismo de los diferentes órganos,
modificando armónicamente la velocidad de los procesos en
los diferentes tejidos, para que de su actividad multifuncional
resulte una mejor adaptación al medio que permita la supervi-
vencia del organismo.
El conocimiento del control que ejerce el Sistema Nervioso
Central (S.N.C.) sobre la secreción endocrina ha experimenta-
do profundos cambios en los últimos años. Todas las hormo-
nas hipofisarias son susceptibles de ser reguladas por el hi-
potálamo. Esto implica que la actividad de otras estructuras
cerebrales, incluyendo la corteza, pueden modificar el equili-
brio endocrino.
Además y por otra parte los datos publicados acerca de la
importancia de los estímulos psicofisiológicos sobre la secreción
hormonal, son aún escasos y los conocimientos sobre estos as-
pectos van avanzando muy lentamente en relación a los avan-
ces sobre la descripción de importantes vías y conexiones cere-
brales. No obstante, el gran impulso actual de la investigación
sobre la bioquímica y fisiología de los péptidos ha permitido
clarificar procesos endocrinos poco conocidos, y ha obligado a
replantearnos las bases de la regulación neuroendocrina.
2. Nivel de órganos: La regulación va a depender tam- En las células somá-

bién de las especializaciones metabólicas de algunos órganos. ticas sólo se expresa
una parte de la infor-
En los humanos la regulación metabólica varía según el órgano mación genética que
del que se trate. poseen.
Durante el proceso de diferenciación se producen cambios
acentuados en la estructura y en la función celular, que se
acompañan de marcados cambios en el contenido enzimático.
Cada célula, a excepción de las células sexuales maduras (ha-
ploides) y células muy especializadas como los eritrocitos, po-
see la información genética necesaria para la síntesis de todas
las enzimas presentes en el organismo y con ello la posibilidad
de llevar a cabo las diferentes rutas metabólicas, sin embargo,
sólo una proporción de los genes se expresa, y lo hace en for-
ma diferente según el tipo de célula del que se trate. Esto im-
plica la existencia de mecanismos precisos de control de la ex-
presión génica. El mecanismo de control se encuentra bajo la

influencia de algunas hormonas. Así las células susceptibles de
estimulación hormonal son capaces de aumentar notablemen-
te y de forma especifica el contenido celular de ciertas enzi-
mas, recibiendo este fenómeno el nombre de inducción hor-
monal.
Aunque todas las células del organismo humano son ca-
paces de llevar a cabo las rutas principales del metabolismo,
los distintos tejidos y órganos muestran características me-
tabólicas relativas a su grado de especialización que les hace
muy eficaces.
La presencia de dife- 3. Nivel celular: La presencia de compartimentos en la

rentes compartimen- célula eucariótica permite la realización de diferentes rutas me-
tos en la célula euca-
riótica es otra forma tabólicas en los diferentes compartimentos. A modo de ejem-
de regulación. plo, la glicólisis anaerobia, la vía de las pentosas fosfato y la
síntesis de ácidos grasos tienen lugar en el citoplasma celular,
mientras que la oxidación de los ácidos grasos, el ciclo de los
ácidos tricarboxílicos y la fosforilación oxidatíva se llevan a
cabo en la mitocondria. Sin embargo, otros procesos, como
ocurre con la gluconeogénesis, se van a llevar a cabo en ambos
compartimentos. De esta forma, el destino final de una bio-
molécula va a depender de dónde esté ubicada, es decir, si se
encuentra en el citoplasma celular o en la matriz mitocondrial.
En efecto, los ácidos grasos que se encuentren en el interior de
la mitocondria serán degradados rápidamente, mientras que
los que se encuentren en el citoplasma serán esterificados. De
esta forma, la compartimentación celular produce un ahorro
La compartimenta- energético importante en lo que se refiere a la síntesis proteica.
ción celular permite Así, un conjunto de enzimas podrá ser utilizado en diferentes
que rutas inversas,

como glucólisis y glu- procesos metabólicos al situarse en diferentes compartimentos
coneogenesis, actúen celulares, dando lugar a productos finales diferentes según el
simultáneamente. compartimento considerado. Para lograrlo, los procesos me-
tabólicos tendrán una regulación diferente, salvando de esta
forma el inconveniente que supondría la activación o la inhibi-
ción simultaneas.
La regulación en- 4. Nivel molecular: Las moléculas susceptibles de regu-

zimática se realiza a lación son las enzimas. La regulación a este nivel va a ser ejer-
nivel de actividad y a
nivel de síntesis. cida por interacciones alostéricas y modificaciones covalentes.
La concentración de enzimas disponible por las células en un
momento determinado depende de la velocidad con que son
sintetizadas, pudiendo ser modificada por mecanismos de in-
ducción y/o represión.
Todo el laborioso proceso de regulación e integración del
metabolismo carece de sentido sino existe un aporte de nu-
trientes adecuado a las necesidades del organismo. Es preciso

por lo tanto introducir los aspectos bioquímicos de la nutrición.
BASES BIOQUÍMICAS DE LA NUTRICIÓN
El organismo humano precisa el aporte de alimentos desde

el nacimiento para su crecimiento, desarrollo y mantenimiento
de las funciones corporales y mentales, lo que requiere a su vez
el control de la homeostasia o mantenimiento de las condicio-
nes vitales del medio interno.
La ingesta nutricional de un individuo debe aportar los ele-
mentos necesarios para un adecuado balance calórico, protei-
co, hídrico, mineral y vitamínico.
Los alimentos cumplen tres funciones básicas:
1. Aporte de la energía necesaria, proporcionando los sus-
tratos oxidables.
2. Formación y mantenimiento de la estructura corporal,
aportando los monómeros necesarios para la síntesis de
moléculas propias.
3. Regulación de la actividad metabólica, aportando los
elementos necesarios para la catálisis enzimática.
Un mismo alimento puede cumplir las tres, dos o sólo una
de dichas funciones, por lo que se aconseja el consumo varia-
do de alimentos y en las cantidades adecuadas según su com-
posición, para hacer frente a las demandas individuales, las
cuales varían con la edad, sexo, peso, talla, nivel de actividad
física, circunstancias personales como embarazo y lactancia, así
como circunstancias medioambientales como humedad, tem-
peratura, altitud, etc.
Composición química de los alimentos: Desde un

punto de vista nutricional los alimentos contienen una serie de
elementos nutritivos o nutrientes, que son utilizados por el or-
ganismo para sus procesos vitales. Incluyen los azucares, lípi-
dos, proteínas, agua, vitaminas y minerales. Sólo los tres pri-
meros aportan la energía química necesaria para los distintos
tipos de trabajo celular, mientras que todos ellos contribuyen a
la formación y renovación de las estructuras corporales y a la
regulación de la compleja actividad metabólica que tiene lugar
en todas las células del organismo.
Las vitaminas y minerales se requieren en cantidades muy
pequeñas, por lo que se denominan micronutrientes en contra-
posición a los demás elementos que se requieren en cantidades
muy superiores y que se denominan macronutrientes.
Los nutrientes pue- Aunque todos los nutrientes deben ser aportados en una
den ser de dos clases: alimentación equilibrada, es preciso distinguir entre elementos
esenciales y no esen-
ciales. Los esenciales esenciales y no esenciales. Son nutrientes esenciales aquellos
no son sintetizados que necesariamente hay que ingerir para no generar carencias,
por el organismo y su ya que no pueden sintetizarse en el organismo. Se consideran
falta en la dieta pue-
de originar carencias no esenciales aquellos nutrientes que pueden sintetizarse de
o deficiencias. forma endógena.
Los requerimientos energéticos constituyen uno de los
objetivos de la nutrición con el fin de proporcionar energía al
organismo para su actividad vital. Para ello se requiere la oxi-
dación de los nutrientes por parte de las células (Fig. 19.3).
Figura 19.3.– Esquema general de las vías catabólicas de

los nutrientes de la dieta.
El valor calórico de los nutrientes y de los alimentos que los

aportan se expresa en kilocalorías (kcal). Una kcal es la canti-
dad de calor necesaria para aumentar en un grado centígrado
la temperatura de un kg de agua que esté a 14,5 ºC. Actual-
mente también se emplea el kilojulio, que es una unidad de tra-
bajo (1 kcal 4,18 kJul).
El valor energético de los componentes de la dieta se deter-
mina midiendo la energía liberada tras la combustión completa
de los mismos en presencia de oxígeno y en una bomba calo-
rimétrica. Con este procedimiento se demuestra que todos los
nutrientes no poseen el mismo valor energético, así:
1 g de azucares proporciona 4 kcal, 1 g de grasas 9 kcal y
1 g de proteínas 5,3 kcal, de las que sólo se aprovechan 4 por
el organismo, ya que durante el metabolismo se produce urea

que aún conserva cierto contenido energético, además de por
el efecto térmico de las proteínas, que es bastante elevado.
También se puede determinar el gasto energético de una perso-
na por calorimetría directa midiendo en una cámara aislada el
calor generado por el organismo, o bien calculando el calor
producido a partir del oxigeno consumido y del anhídrido
carbónico producido, esto es por calorimetría indirecta.
Las necesidades diarias de energía del organismo se distri-
buyen en tres grandes bloques, cuya suma representa los re-
querimientos totales en condiciones fisiológicas:
a) Metabolismo basal.
b) Actividad física.
c) Acción dinamico-específica de los alimentos.
Metabolismo basal (MB) es la energía que necesita el or- Metabolismo basal es

ganismo para mantener las funciones vitales en condiciones de la energía utilizada
por el organismo en
reposo físico y mental y en ayunas, en un medio de temperatu- unas condiciones de-
ra confortable. Se calcula a partir del oxígeno consumido, consi- terminadas.
derando que un litro de oxígeno equivale a 4.825 kcal por me-
tro cuadrado de superficie corporal y por hora. En la clínica se
suele utilizar la variación en porcentaje sobre un valor medio de
referencia. Las variaciones entre 15 y 15 se consideran nor-
males para un valor estándar de 40 kcal/m2 · h, calculado como
promedio para varones jóvenes. El MB varía con la edad, sexo,
equilibrio hormonal, etc., por ser factores que inciden en la
composición corporal individual, alcanzando los valores máxi-
mos en períodos de crecimiento. Aumentan el metabolismo ba-
sal las dietas hipercalóricas e hiperproteicas, el hipertiroidismo,
la acromegalia, el S. de Cushing, la fiebre, los fármacos como la

adrenalina, la cafeína, las anfetaminas y la hormona del creci-
miento. Disminuyen el MB la desnutrición, el hipotiroidismo, la
insuficiencia hipofisaria, el E. de Addison y ciertos fármacos
(hipnóticos, anestésicos, hipotiroideos y sedantes).
Actividad física: El gasto energético que genera la activi-

dad física, para un mismo individuo, es variable y puede con-
trolarse voluntariamente, a diferencia de lo que ocurre con la
energía del MB. Existen numerosos cálculos generalmente
aceptados que tratan de orientar acerca de las necesidades de
energía para los distintos tipos de trabajo físico en adultos nor-
males de ambos sexos. De forma sencilla se resumen los distin-
tos tipos de trabajo físico en tres grupos, teniendo en cuenta las
necesidades de energía (kcal) con relación al peso corporal (kg)
y tiempo de duración del trabajo (horas):
• Trabajo ligero (oficina, comercio,

estudiantes): 3,24 kcal/kg/hora.
• Trabajo moderado (agricultura,
industria ligera): 5,70 kcal/kg/hora.
• Trabajo pesado (leñador, metalúrgico,
atleta): 8,04 kcal/kg/hora.
De los 20 aminoáci- Además del tiempo empleado en la actividad laboral, es
dos protéicos nueve preciso contabilizar el tiempo dedicado a aquellas actividades
son esenciales, y de-
ben ser propociona- de ocio y tiempo libre que implican también un extra de
dos por la dieta. energía y que, del mismo modo, han sido calculadas y recogi-
das en tablas para su conocimiento y control.
En valores medios, las mujeres presentan una menor de-
manda de energía que los hombres debido a su composición
corporal y, en líneas generales, a una menor tasa de trabajo fí-
sico, que suele ser menos intenso que el del varón con todas
las reservas que suponen las excepciones. El gasto energético
medio para mujeres adultas sanas es de 2.000-2.300 kcal, de
las cuales unas 1.200 se requieren para el metabolismo basal y
el resto para el trabajo físico. En el hombre las necesidades me-
dias de energía se calculan en torno a 2.100-2.400, siendo la
mitad aproximadamente para el MB y la otra mitad para el tra-
bajo físico.
Acción dinamico-específica de los alimentos, también

denominada termogénesis inducida por la dieta, incluye las
necesidades de energía planteadas por la ingesta, digestión, ab-
sorción y metabolismo de los alimentos. Este efecto se encuen-
tra corregido en los cálculos dietéticos normales por lo que no
es necesario tenerlos en cuenta a la hora de calcular las necesi-
dades de energía individuales.

Además de los requerimientos energéticos diarios, el orga-
nismo necesita un aporte mínimo de proteínas para mantener
el balance nitrogenado. Este concepto se basa en la idea de
que las proteínas son los únicos macronutrientes que poseen
nitrógeno en su estructura y por lo tanto es posible establecer el
balance entre el aporte y la eliminación de nitrógeno, el cual
será positivo cuando la ingesta supere la eliminación y negativo
cuando las pérdidas superen la ingesta, siendo deseable un ba-
lance cero, es decir, que la ingesta y las pérdidas estén en equi-
librio. Los requerimientos de proteínas obedecen fundamental-
mente a la necesidad de aminoácidos para la síntesis proteica,
por lo que es fácilmente comprensible que en determinadas
etapas del crecimiento y desarrollo (infancia, adolescencia, em-
barazo, lactancia), la demanda de los mismos esté aumentada,
mientras que en los adultos que ya han completado las etapas
de crecimiento, las necesidades de mantenimiento y renova-

ción van a ser menores. A este respecto es preciso recordar que
aproximadamente el 50% de los aminoácidos proteicos son
esenciales, por lo que en caso de suministrar proteínas que no
los aporten en cantidad suficiente, será preciso suplementarlas
adecuadamente. También es importante considerar que las
proteínas pueden ser utilizadas para abastecer las necesidades
de energía en ausencia de otros sustratos energéticos, por lo
que la función plástica en estos casos aumenta los requerimien-
tos proteicos.
Para poder establecer un aporte nutricional equilibrado que
no genere ni carencias ni excedentes y que contemple los re-
querimientos individuales para los distintos nutrientes, es preci-
so tener en cuenta a modo de conclusión general lo siguiente:
Determinar el aporte energético diario, lo que puede hacer-
se de forma sencilla calculando el MB y el tipo de actividad la-
boral y de ocio que el sujeto lleva a cabo a lo largo del día.
Una vez establecidas las Kcal/día, se distribuyen entre los
macronutrientes, teniendo en cuenta las necesidades proteicas
para mantener el balance nitrogenado. Aunque en nuestro
país no se han establecido objetivos nutricionales, se recogen
los porcentajes que en opinión de los expertos están amplia-
mente aceptados, así:
azúcares ............................ 57%
grasas ............................... 30%
proteínas ........................... 13% (Fig. 19.4)
Figura 19.4.– Porcentaje de aporte de kcal por las distintas biomoléculas.
Los azúcares deben aportar la mayor parte de la energía en

cualquier tipo de dieta, administrados mayoritariamente en for-
ma de almidones, y pequeñas cantidades en forma de azucares
sencillos de absorción rápida. El aporte de fibra debe asegurar-
se a través del consumo de pan integral y legumbres, así como
de frutas y verduras crudas, que también van a aportar vitami-
nas y minerales esenciales y por tanto su consumo resulta im-
prescindible en una alimentación equilibrada.
Del 30% de grasas debe reservarse un 14-15% para el áci-

do monoinsaturado oleico y sólo un 7-8% para los ácidos gra-
sos poliinsaturados y grasas saturadas respectivamente. La in-
gesta de colesterol debe reducirse por debajo de los 300 mg.
La ingesta de proteínas para hacer frente al balance nitro-
genado, supone alrededor del 14% de las necesidades totales
de energía, la mitad de las cuales deben aportarse como ali-
mentos de origen animal y la otra mitad de origen vegetal, de-
biendo reducirse de forma especial el consumo de carnes rojas
y huevos.
Existen múltiples combinaciones para satisfacer estas nece-
sidades y numerosas tablas sobre la composición de los alimen-
tos que recogen además las necesidades mínimas diarias de es-
tos nutrientes y los alimentos que los contienen. Una recomen-
dación general, respetando la distribución porcentual descrita,
sería la de consumir alimentos variados, e incluir de manera
abundante alimentos crudos del grupo de las frutas y verduras,
ya que la cocción destruye muchas vitaminas.
RESUMEN
La absorción de nutrientes se produce fundamental-

mente en la mitad proximal del intestino delgado, aunque
en tramos inferiores también se produce absorción, funda-
mentalmente de iones y del excedente de agua presente
en el quimo. La mayoría de los nutrientes absorbidos pa-
san de la mucosa intestinal por la vena porta hasta el híga-
do, donde son inicialmente transformados según las nece-
sidades del organismo. Los lípidos sin embargo eluden

mayoritariamente el filtro hepático, alcanzando la circula-
ción sanguínea a través de la linfa.
Los nutrientes absorbidos son utilizados por los tejidos
para la obtención de energía, la síntesis de moléculas pro-
pias o para su almacenamiento y posterior utilización. To-
dos los procesos metabólicos están íntimamente relaciona-
dos, integrados y cuidadosamente regulados a diferentes
niveles. El sistema endocrino a través de la secreción hor-
monal controla el metabolismo celular especializado según
el tipo de tejido, órgano, y hasta compartimento celular
donde tienen lugar las reacciones químicas, controlando
fundamentalmente la síntesis de determinadas enzimas
que juegan un papel clave en la producción de las diferen-
tes vías metabólicas.
Enfermedad de Hirschsprung
Se trata de un trastorno congénito que se manifiesta en la

lactancia. Cursa con distensión abdominal, ausencia de movi-
mientos intestinales y alteraciones nutricionales como conse-
cuencia de la obstrucción crónica del colon. La ampolla rectal
se presenta vacía a la exploración, siendo normal el esfínter del
ano. La información que se obtiene tras la exploración con
enema opaco, pone de manifiesto un segmento estrechado,
normalmente a nivel de recto o sigma, con dilatación por enci-
ma del mismo. El tratamiento para restaurar la defecación nor-
mal debe ser quirúrgico.
Abetalipoproteinemia
La enfermedad, de carácter autosómico recesiva, se carac-

teriza por la falta de síntesis de apoproteína B, necesaria para
la formación de quilomicrones VLDL y LDL, que se presen-
tan muy disminuidas en el plasma. Los triglicéridos exógenos
se acumulan en las células intestinales epiteliales al no poder
pasar a la linfa, lo que provoca un cuadro de mala absorción
exclusiva de las grasas, con el consiguiente déficit en el desa-
rrollo del paciente. Se manifiesta en el primer año de vida
con una clínica de diarreas, distensión abdominal, anorexia y
desarrollo anormal. Más tarde se presentan alteraciones neu-
rológicas con ataxia y en la adolescencia suele aparecer reti-
nitis pigmentaria. La clínica responde a alteraciones en las
membranas celulares por hipo y dislipemia. El análisis bioquí-

mico muestra niveles reducidos de colesterol y triglicéridos.
La biopsia intestinal confirma el depósito de lípidos en los en-
terocitos. El tratamiento consiste en reducir las grasas de la
dieta, aportando triglicéridos de mediana cadena y vitaminas
liposolubles.
Obesidad infantil
El progresivo aumento de la obesidad infantil es actual-

mente uno de los problemas más importantes de salud públi-
ca. La inactividad creciente y el consumo excesivo de alimen-
tos de naturaleza grasa son las principales causas. La interven-
ción en estos niños debe hacerse lo más pronto posible y
deben tenerse presentes las necesidades nutricionales que im-
plica el propio proceso de crecimiento y desarrollo a estas

edades. El éxito del tratamiento rádica en la educación y com-
promiso de la familia en la modificación de los hábitos nutri-
cionales y de ejercicio.
TEMA 20 Características
metabólicas de los
principales órganos
Hígado. Cerebro. Corazón. Riñón. Músculo esque-

lético.
Todas las células del cuerpo humano son capaces de llevar a

cabo las rutas principales del metabolismo, si bien los distintos te-
jidos y órganos están especializados en determinadas funciones,
participando de esta forma en un reparto del trabajo metabólico,
cuya finalidad es mantener la máxima economía y regulación.
Una característica esencial de los organismos pluricelulares
es la diferenciación celular que les proporciona estructuras pro-
pias, con una actividad metabólica singular. No obstante todas
las células del cuerpo humano son capaces de llevar a cabo las
rutas principales del metabolismo, si bien, y como resultado de
la diferenciación, los distintos tejidos y órganos están especiali-
zados en determinadas funciones y presentan requerimientos
energéticos y patrones metabólicos característicos. La especiali-
zación, por tanto, confiere a las células diferencias en su capaci-
dad metabólica que constituyen un aspecto esencial de la regu-
lación metabólica de los diferentes órganos en el hombre. Estas

diferencias permiten una cooperación entre tejidos y órganos
participando de esta forma en el reparto del trabajo metabóli-
co, que a su vez exige la existencia de mecanismos de comuni-
cación intercelular, los cuales, a través de mensajeros químicos
que interaccionan con receptores celulares adecuados, modifi-
can e integran el funcionamiento metabólico cuya finalidad es
la de conseguir la máxima eficacia y economía. En el presente
tema se describen brevemente las características metabólicas
principales de los tejidos y órganos.
HÍGADO
Una vez absorbidos del tracto intestinal, los diferentes nu-

trientes son conducidos hasta las células hepáticas. En el híga-
El hígado desempeña do, los azúcares, aminoácidos y lípidos serán sometidos a dife-
muchas funciones vi- rentes procesos para ser posteriormente distribuidos a través de
tales, desde sintetizar
proteínas, regular la la sangre a los diferentes órganos.
producción de com-
puestos y transformar Azúcares: La mezcla de azúcares libres que llegan al híga-
o eliminar sustancias
tóxicas. do van a ser transformados en glucosa 6-fosfato. Tal es el caso
de las hexosas fructosa, manosa y galactosa. La glucosa 6-fos-
fato puede seguir, al menos, cinco destinos metabólicos:
El hígado tiene un 1. Parte de esta biomolécula puede ser desfosforilada por
papel central debido medio de la enzima glucosa 6-fosfatasa, y la glucosa li-
al procesamiento y
distribución de sus- bre resultante pasará a la circulación periférica mante-
tancias, y es por ello niendo así la normoglucemia, cuyos niveles resultan del
que los demás órga- equilibrio entre el consumo de glucosa por los diferentes
nos y tejidos se refie-
ren como “extrahepá- órganos y su producción por el hígado. De esta manera,
ticos” o “periféricos”. el hígado es el principal responsable del mantenimiento
de un nivel constante de glucosa en sangre.
2. Otra fracción será degradada mediante glicólisis anaero-
bia, ciclo de los ácidos tricarboxílicos y fosforilación oxi-
dativa, proporcionando energía a la célula hepática.
3. Otra parte será utilizada para la obtención de equivalen-
tes de reducción (NADPH) por medio de la vía de las
pentosas fosfato.
4. Otra fracción se transformará, en caso de no existir nece-
sidades energéticas, en glucógeno, polisacárido de reser-
va, mediante la acción catalítica de la glucógeno-sintetasa.
5. Finalmente y cuando exista excedente de glucosa-6-fos-
fato, ésta será inicialmente degradada hasta acetil-CoA y
posteriormente, a partir de este metabolito intermedia-
rio, serán sintetizados ácidos grasos para su almacena-
miento en el tejido celular subcutáneo o en la cavidad

abdominal previo transporte.
Lípidos: La grasa en forma de quilomicrones pasa desde

los enterocitos a la linfa para ser vertida en el torrente circulato-
rio. Una parte de los lípidos que alcanzan el hígado van a ser
utilizados:
1. En la síntesis de lipoproteínas, que viajarán por la sangre
hasta los tejidos periféricos.
2. Una parte de los triglicéridos será degradada hasta áci-
dos grasos, los cuales unidos a la albúmina plasmática
serán transportados mayoritariamente hasta el corazón y
músculo esquelético para su utilización.
3. Otra parte de los ácidos grasos producidos en el hígado
serán oxidados aeróbicamente para la obtención de
energía en el hepatocito.
CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DE LOS PRINCIPALES ÓRGANOS 271
4. Una pequeña parte del acetil CoA formado en la degra-

dación de los ácidos grasos va a rendir cuerpos cetóni-
cos: ácido acetoacético y ácido beta-hidroxibutírico. Es-
tos ácidos pasarán desde la célula hepática a la circula-
ción para alcanzar los tejidos periféricos, donde serán
oxidados a través del ciclo del ácido cítrico.
5. Finalmente otra fracción del acetil CoA, que se obtiene
de la degradación de los ácidos grasos en la célula hepá-
tica, será utilizada en la síntesis de colesterol, precursor
de otros esteroides.
Aminoácidos: Tras su absorción en el tracto intestinal, los

aminoácidos alcanzan el hígado, donde van a ser utilizados con
diferentes fines:
1. Parte de los mismos abandonarán la célula hepática al-
canzando otros órganos a través de la circulación perifé-
rica. Una vez en ellos serán utilizados en la síntesis de
nuevas proteínas.
2. Otra fracción será utilizada por el propio hígado para la
síntesis de proteínas intrínsecas y extrínsecas, que aban-
donarán la célula hepática para formar parte de las pro-
teínas plasmáticas.
3. El exceso de aminoácidos, si lo hubiere, podrá ser utili-
zado en la producción de glucosa mediante la gluco-
neogénesis, si se trata de aminoácios glucogénicos o
mixtos. Cuando las necesidades energéticas están cu-
biertas, la glucosa sintetizada de esta forma se emplea
en la síntesis de glucógeno hepático para su almacena-
miento. Otros aminoácidos, fundamentalmente los ce-
togénicos, serán transformados en acetil CoA, que
Figura 20.1.– Destinos metabólicos del piruvato.
podrá ser degradado a través del ciclo de los ácidos tri-

carboxílicos y la fosforilación oxidativa rindiendo CO2,
H2O y ATP. El acetil CoA también podrá ser utilizado
como precursor en la biosíntesis de lípidos. Estos dife-
rentes fines dependen de las necesidades energéticas
del organismo en cada momento. El amoniaco liberado
en la degradación de los aminoácidos podrá ser reutili-
zado en procesos de biosíntesis de moléculas nitroge-
nadas o bien será eliminado como urea a través del
proceso de urogénesis. Algunos de los aminoácidos
pueden transformarse en el propio hígado en otras bio-
moléculas tales como porfirinas.
CEREBRO
El combustible preferente de las células nerviosas es la glu-

cosa. El cerebro posee un metabolismo aerobio muy activo, de
tal forma que una persona adulta normal utiliza en estado de
reposo alrededor del 20% del consumo total de oxígeno. Las
neuronas apenas almacena glucógeno, lo que las hace depen-
dientes casi segundo a segundo de la glucosa que reciben des-
de el torrente circulatorio. Esta glucosa procede del hígado. En
En el ayuno prolonga- el ayuno prolongado el cerebro consume 2/3 de la glucosa que
do el cerebro consu- el hígado produce, alcanzando este consumo 100 g de glucosa
me 2/3 de la glucosa
que produce el híga- al día. Si el nivel de glucosa desciende por debajo de un nivel
do. crítico, aun siendo este descenso poco duradero, pueden apa-
recer síntomas de alteraciones cerebrales que resulten graves e
incluso lleguen a ser en ocasiones irreversibles. La glucosa es
utilizada por el cerebro de forma aeróbica. El ATP producido
va a ser utilizado para generar impulsos nerviosos y para la sín-

tesis de proteínas, ambos procesos son frecuentes en este órga-
no. El cerebro posee una concentración muy elevada de ami-
noácidos, algunos de los cuales son sintetizados in situ. Son es-
pecialmente abundantes el ácido glutámico, la glutamina, el
ácido aspártico, la glicina y el ácido aminobutírico, utilizados
como neurotransmisores en la sinápsis química. El cerebro no
tiene capacidad para metabolizar los ácidos grasos libres, sin
embargo en periodos de inanición en los que escasea la gluco-
sa, puede metabolizar cuerpos cetónicos y más concretamente
ácido E-hidroxibutírico. Este ácido se va a producir a nivel
hepático cuando exista degradación masiva de ácidos grasos li-
bres procedentes de la movilización de las reservas de triglicéri-
dos del tejido adiposo. El ácido E-hidroxibutírico se oxida en
las células nerviosas a través del ciclo de Krebs y posterior fos-
forilación oxidativa.
CORAZÓN
El músculo cardíaco presenta una intensa actividad metabó- El corazón tiene una
lica de forma permanente, la cual es de tipo aerobio. El com- intensa actividad me-
tabólica y sus com-
bustible que utiliza la célula cardíaca puede ser glucosa, ácidos bustibles son la glu-
grasos libres y cuerpos cetónicos. Todos ellos van a ser oxida- cosa, los ácidos gra-
dos a través del ciclo de Krebs y de la fosforilación oxidativa. sos y los cuerpos
cetónicos.
Debido a la permanente exigencia metabólica por parte del co-
razón, las células cardíacas contienen un gran número de mito-
condrias. La célula muscular miocárdica puede almacenar pe-
queñas cantidades de fosfato de creatina, aunque no almacena
glucógeno y tampoco grasa.
RIÑÓN
Este órgano posee un metabolismo aerobio muy activo y El riñón posee un me-
dispone de una importante flexibilidad metabólica, pudiendo tabolismo aerobio
muy activo, pudiendo
utilizar como combustible: glucosa, ácidos grasos, cuerpos cetó- emplear como com-
nicos y aminoácidos. Todos ellos van a ser degradados por el bustible: glucosa,
ciclo de los ácidos tricarboxílicos y fosforilación oxidativa para ácidos grasos, cuer-
pos cetónicos y ami-
la obtención de energía. La mayor parte de la misma será utili- noácidos.
zada en la producción de orina. Efectivamente, más de las 3/4
partes del ATP generado por el metabolismo aerobio renal
serán utilizadas para la formación de orina, mediante la acción
de mecanismos de transporte activo (Fig. 20.2).
Figura 20.2.– Interrelaciones metabólicas durante el ayuno.
MÚSCULO ESQUELÉTICO
Los músculos alma-
cenan cantidades im-
En condiciones de reposo el tejido muscular representa más portantes de fosfato
del 50% de la capacidad metabólica del cuerpo humano. Dicha de creatina.
El tejido muscular al- proporción aumenta considerablemente durante el desempeño

macena grandes can- de actividad física intensa. El metabolismo de la fibra muscular
tidades de fosfato de
creatina, una sustan- esquelética se ha especializado en la producción de ATP, para
cia de alto contenido satisfacer las demandas de energía durante la contracción mus-
energético. cular. El músculo esquelético puede emplear como combusti-
ble: glucosa, ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos. Durante
el reposo, el combustible preferente son los ácidos grasos y en
menor proporción los cuerpos cetónicos, ambos son transfor-
mados en acetil-CoA ingresando así en el ciclo del ácido cítrico
donde serán totalmente degradados. Cuando el músculo
equelético se contrae activamente, como p.e durante una ca-
rrera veloz (100 m), la cooperación entre los distintos órganos
del cuerpo es muy limitada. De esta forma el músculo depende
de sus propias reservas de glucógeno, ATP preformado y fosfo-
creatina. La glucosa será degradada hasta piruvato mediante
glicólisis anaerobia. Una pequeña parte del piruvato producido
(dependiendo del grado de oxigenación del músculo que se
contrae) se transformará en acetil-CoA, siendo utilizado para la
obtención de energía a través del ciclo de Krebs y fosforilación
oxidativa, anque la mayor parte del ácido pirúvico producido
rendirá acido láctico en los músculos que se contraen con gran
intensidad. Posteriormente y en situación de reposo o tras la
disminución de la intensidad del esfuerzo, el ácido láctico pro-
ducido difundirá al torrente circulatorio para alcanzar el hígado,
donde a través de la gluconeogénesis rendirá de nuevo glucosa
que será recirculada hasta el músculo. Este ciclo se denomina
ciclo de Cori, cuyas relaciones se muestran en la figura 20.3.
El nivel de ácido láctico alcanzado está directamente rela-
cionado con la intensidad y duración del ejercicio físico, así
como con el grado de entrenamiento previo. El músculo es-
quelético contiene una cantidad variable de glucógeno que de-

pende del grado de entrenamiento previo y de la dieta seguida,
sobre todo cuando ésta es rica en azúcares. La cantidad de
glucógeno muscular es menor que la de glucógeno hepático
proporcionalmente, si bien el glucógeno muscular se emplea
sólo para proporcionar energía al músculo que se contrae de
forma rápida e intensa. Esta utilización exclusiva es debida a
que la célula muscular a diferencia de la hepática no contiene
glucosa-6-fosfatasa, lo que significa que el glucógeno muscular
no puede ser transformado en glucosa libre, no contribuyendo
por tanto al mantenimiento de la glucemia.
Los músculos almacenan también cantidades importantes
de fosfato de creatina. Esta biomolécula actúa como un impor-
tante tampón del nivel de ATP muscular, si bien las concentra-
ciones de ATP-preformado junto con las de fosfato de creatina
sólo pueden mantener la contracción muscular durante unos
Figura 20.3.– El ciclo de Cori.
pocos segundos, marcando el inicio de las contracciones que se

producen de manera rápida e intensa.
Por otra parte, durante el ejercicio aeróbico prolongado,
como p.e. una carrera de maratón, el cuerpo no dispone de un
almacen suficiente de glucógeno para proporcionar la energía
necesaria para este tipo de esfuerzo. Se sabe que el cociente
respiratorio (proporción entre CO2 exalado y O2 consumido)
muestra una disminución durante ejercicios físicos prolonga-
dos. Esto indica que, durante la actividad física sostenida, exis-
te un relevo progresivo de la utilización de glucosa hacia la uti-
lización de ácidos grasos libres. La lipolísis va aumentando a

medida que las reservas de glucosa disminuyen, hasta que pro-
bablemente se produce un descenso de la glucemia, a partir
del cual el músculo oxida ácidos grasos libres preferentemente,
situación similar a la que se observa en el estado de ayuno,
aunque en esta ultima situación la concentración de cuerpos
cetónicos en sangre aumenta considerablemente en contraposi-
ción a lo que ocurre durante el ejercicio físico sostenido, lo que
podría reflejar un equilibrio entre la producción hepática y el
consumo muscular de cuerpos cetónicos.
RESUMEN
Una característica esencial de los organismos pluricelu-

lares consiste en el reparto del trabajo metabólico entre los
distintos órganos y tejidos, lo que les confiere un relativo
grado de especialización. De esta forma el hígado desem-
peña un papel central en lo que se refiere al procesamien-
to y distribución de los nutrientes. Por su parte el cerebro
utiliza como sustrato preferente glucosa, pudiendo meta-
bolizar en situaciones fisiopatológicas cuerpos cetónicos.
La energía que obtiene en forma de ATP la emplea en ge-
nerar y transmitir impulsos nerviosos. El músculo cardíaco
presenta un metabolismo aeróbico en todo momento,
igual que el observado para el riñón. Éste a su vez exhibe
una importante flexibilidad metabólica al servicio de la for-
mación de orina fundamentalmente. Por último el músculo
esquelético está especializado en producir ATP para la
contracción muscular, pudiendo ser su metabolismo aero-
bio y/o anaerobio, dependiendo de la duración, intensidad
y grado de entrenamiento previo. De todo ello se despren-
de que el cerebro, corazón, riñón y músculo esquelético
poseen esquemas metabólicos característicos y están inte-
rrelacionados metabólicamente con el hígado.
Adaptaciones metabólicas al ayuno

Las reservas de glucosa en forma de glucógeno hepático y

muscular comienzan a disminuir a las 24 horas de no ingerir
alimento. Esta situación provoca un descenso en la secreción
de insulina concomitante a un aumento en la secreción de glu-
cagón. De esta forma las reservas grasas son movilizadas para
proporcionar energía al hígado y al músculo. Debido a la falta
de glucosa, la célula hepática degrada aquellas proteínas que
presentan menor utilidad. Tras la hidrólisis proteica, se utilizan
los aminoácidos glucogénicos y mixtos para la síntesis de glu-
cosa a través de la gluconeogénesis. La glucosa obtenida “de
novo” es utilizada preferentemente por las neuronas. Por otra
parte, el agotamiento de los intermediarios metabólicos del ci-
clo de Krebs que se utilizan en la producción de glucosa, pro-
voca la falta de degradación del acetil-CoA, metabolito que
procede de la E-oxidación de los ácidos grasos. El incremento
en la concentración de acetil-CoA en la célula hepática fuerza

la síntesis de cuerpos cetónicos que son exportados a la sangre
y utilizados como combustible por el músculo cardíaco, cerebro
y demás tejidos periféricos. La degradación de las reservas gra-
sas en un adulto normal puede proveer de energía durante un
periodo de tiempo aproximado de unos tres meses. Cuando las
reservas grasas se agotan se produce la degradación de proteí-
nas esenciales, lo que provoca la disfuncionalidad de corazón e
hígado y conduce finalmente a la muerte.
Diabetes Mellitus
Se trata de un síndrome crónico multifactorial, cuya princi-

pal manifestación es la hiperglucemia, la cual es responsable de
la sintomatología y de las complicaciones agudas y a largo pla-
zo que durante el transcurso de la enfermedad se van a ir pro-
duciendo. Las causas de hiperglucemia se pueden resumir en
una falta de producción de insulina o en un defecto periférico
de la misma. Aunque se pueden diferenciar distintos tipos de
diabetes según la etiología, la diabetes propiamente dicha pue-
de ser de dos clases: D.M. tipo I, también denominada juvenil
o insulina dependiente, en la cual la secreción de insulina es
inexistente debido a susceptibilidad genética (HLA), etiología
viral o autoinmune. La presentación suele ser brusca con evo-
lución hacia el coma cetoacidótico, debido a la oxidación in-
completa de ácidos grasos hasta cuerpos cetónicos, responsa-
bles de la cetosis. La segunda clase de diabetes es la D.M. tipo
II del adulto o no insulina dependiente, con una importante
carga hereditaria (alta incidencia en gemelos) y resistencia tisu-
lar a la insulina por exceso de peso. Presentación insidiosa

cuya evolución tardía puede conducir al coma hiperosmolar. El
estilo de vida juega un importante papel en la prevención de la
enfermedad. La determinación de los niveles de glucemia ba-
sales y tras sobrecarga oral con glucosa son particularmente
importantes para el diagnóstico, tratamiento y control de la en-
fermedad. En la diabetes tipo I la administración parenteral de
la hormona es imprescindible para mantener la normoglucemia
y evitar o retrasar en la medida de lo posible las complicacio-
nes. La diabetes tipo II se controla fundamentalmente con la
dieta, y antidiabéticos orales, excepcionalmente es necesaria la
administración de insulina.
TEMA 21 La regulación
hormonal
del metabolismo
La acción de las hormonas. Hormonas activas en

la superficie celular. Receptores. Segundos mensa-
jeros. Hormonas activas en el interior de la célula.
Efectos biológicos.
Las hormonas son mensajeros químicos sintetizados por

las glándulas endocrinas y liberados a la circulación sanguínea
para producir respuestas específicas. Sólo aquellos tejidos que
disponen de receptores específicos para su reconocimiento pue-
den responder al mensaje hormonal. Las hormonas juegan un
papel esencial en la regulación e integración del metabolismo,
como puede comprobarse en los capítulos precedentes. Aunque
muchas hormonas modifican el metabolismo, aquellas que
actúan sobre la síntesis proteica ejercen importantes efectos re-
guladores del mismo, a través de modificaciones en la síntesis y
concentración de proteínas clave, p.e. determinadas enzimas.
Las hormonas de naturaleza peptídica y proteica no penetran
en la célula y se unen a receptores específicos presentes en la

membrana. Las de naturaleza lipídica atraviesan la membrana
plasmática y ejercen su acción junto al receptor sobre el ADN.
LA ACCIÓN DE LAS HORMONAS
El mecanismo de acción de las hormonas se produce por fi-

jación a receptores celulares específicos, los cuales pueden en-
contrarse en la superficie celular o en su interior, bien en el nú-
cleo o en el citoplasma. Con independencia de la localización La acción de las hor-
de los receptores, su unión con la hormona específica es res- monas se realiza por
unión a receptores
ponsable de la puesta en marcha de una serie de reacciones específicos que se en-
metabólicas que constituyen la expresión biológica de la acción cuentran en la super-
hormonal. Esta unión hormona-receptor, además de específica, ficie o en el interior
de la célula.
es reversible y depende tanto de la concentración plasmática
de la hormona como del número de receptores disponibles.

Las concentraciones hormonales en plasma suelen ser muy ba-
jas y dependen del equilibrio entre la velocidad de síntesis y eli-
minación de la hormona, y de su unión a transportadores es-
pecíficos. Por otra parte, la concentración celular de receptores
también es variable, dependiendo de la concentración plasmá-
tica de la hormona específica, de forma que, cuando ésta dis-
minuye, se produce un aumento en el número de receptores y
viceversa. Las modificaciones en las concentraciones plasmáti-
cas de algúnas hormonas ejercen un importante efecto regula-
dor de su secreción por este mecanismo.
Dependiendo de la naturaleza química y, por tanto, de las
posibilidades de difusión a través de la membrana celular, las
hormonas interaccionan con receptores intracelulares o recep-
tores de membrana.
HORMONAS ACTIVAS EN LA
SUPERFICIE CELULAR
Muchas hormonas son de naturaleza peptídica y proteica

(hormonas hipofisarias y grandes péptidos no hipofisarios
como insulina, glucagón, PTH, calcitonina) lo que dificulta su
paso a través de la membrana plasmática. Para cumplir su fun-
ción hormonal de comunicación y control se unen a receptores
específicos presentes en la membrana de las células diana. La
unión hormona-receptor es la señal para que se produzcan una
serie de cambios en la propia membrana que permiten la trans-
misión de información hasta el interior celular.
En la transmisión de Este mecanismo que se conoce hoy detalladamente consta
la información hor- de los siguientes elementos:

monal participan tres
elementos: un recep- 1. Un receptor específico de naturaleza proteica capaz de
tor, una proteína de
membrana y un se- cambiar su configuración al unirse con la hormona y de-
gundo mensajero. sencadenar su acción.
2. Una proteína intrínseca de la membrana o proteína G,
denominada así por su capacidad para fijar nucleótidos
de guanina.
3. Segundos mensajeros capaces de transmitir la señal hor-
monal a la célula. Entre los mejor conocidos se encuen-
tran los nucleótidos cíclicos como el AMP cíclico (AMPc).
RECEPTORES
Los receptores de la superficie celular son de naturaleza

proteica y presentan al menos dos dominios diferentes, uno ex-
LA REGULACIÓN HORMONAL DEL METABOLISMO 281
tracelular para fijación a la hormona y otro transmembrana

para las proteínas G, encargadas de conectar los receptores
con proteínas efectoras responsables de una serie de reacciones
en cadena que culminan con modificaciones en la actividad
metabólica de la célula, objetivo final del mensaje hormonal.
Las proteínas efectoras suelen ser enzimas que catalizan la for-
mación de segundos mensajeros, los cuales difunden al interior
celular, o bien se trata de canales de paso para iones que tam-
bién alcanzan el citoplasma celular.
Las proteínas G están formadas por tres subunidades distin- Los receptores son
tas, una de ellas se encuentra unida a un nucleótido de guani- proteínas con, al me-
nos, dos dominios
na, de donde deriva su nombre. Dicho nucleótido puede estar funcionales diferen-
en forma difosfato (GDP) o trifosfato (GTP). La unión hormo- tes.
na-receptor provoca un cambio de conformación en el receptor
que desencadena la interacción con la proteína G y el inter-
cambio del nucleótido GDP por GTP, con la consiguiente acti-
vación de la proteína. El complejo activo proteína G-GTP pue-
de modular positiva o negativamente la proteína efectora. La
duración del complejo activo es muy reducida (segundos) debi-
do a la actividad GTPasa del propio complejo que produce la
transformación de GTP en GDP y la consiguiente inactivación.
Una de las proteínas efectoras más importante es la enzima El AMPc se sintetiza
de membrana adenilato-ciclasa responsable del aumento in- a partir del ATP por
la adenilato ciclasa.
tracelular de AMPc que actúa como segundo mensajero.
Figura 21.1.– Mecanismo de acción de las hormonas peptídicas.
SEGUNDOS MENSAJEROS
Existen distintas cla- Existen distintas clases de segundos mensajeros, pero los me-
ses de segundos men- jor estudiados son los nucleótidos cíclicos. Otros segundos
sajeros: AMPc, GMPc,
Ca2+, etc. mensajeros son los iones calcio o determinados intermediarios
metabólicos producidos en la respuesta hormonal, que modifi-
can la permeabilidad al calcio como ocurre con el inositol-tri-
fosfato, formado a partir de fosfatidil-inositol por acción de la
fosfolipasa C. La entrada de calcio en la célula desde el líquido
extracelular o desde el retículo endoplásmico donde se almace-
na, ejerce diversas funciones, p.e. es responsable de la contrac-
ción muscular, secreción hormonal, liberación de neurotransmi-
sores, etc. El calcio también puede activar una proteína intracelu-
lar, la calmodulina, provocándole un cambio de conformación
necesario para su acción sobre determinadas enzimas celulares.
Los nucleótidos por sí solos no son capaces de inducir una
respuesta celular, por lo que han de interaccionar con enzimas
proteína-quinasas específicas con subunidades reguladoras
para la unión al nucleótido cíclico y subunidades catalíticas que
quedan libres tras la unión y sirven para fosforilar enzimas celu-
lares. Tras la fosforilación, las enzimas pueden ser activadas o
inhibidas y, como consecuencia, se modificará la actividad ce-
lular. En general las enzimas catabólicas se activan y las anabó-
licas se inhiben.
Los principales nucleótidos que actúan como segundos
mensajeros son el AMPc y el GMPc, y las enzimas catalíticas en
cada caso son la adenilato ciclasa y guanilato ciclasa respecti-
vamente. Cuando cesa la acción hormonal, estas enzimas se
inactivan y los nucleótidos cíclicos son hidrolizados hasta AMP
y GMP por fosfodiesterasas específicas, las cuales pueden ser
moduladas por diversas sustancias, tales como prostaglandinas,

cafeina, calcio, etc.
HORMONAS ACTIVAS EN EL
INTERIOR DE LA CÉLULA
Las hormonas este- Las hormonas de naturaleza lipídica y las derivadas del
roideas y los deriva- aminoácido tirosina (catecolaminas y hormonas tiroideas),
dos de la tirosina se
unen al receptor es- pueden atravesar fácilmente la membrana plasmática, dadas
pecífico en el interior sus características de liposolubilidad. En el interior celular se li-
de la célula y no re- gan a receptores específicos intracitoplasmáticos o intranuclea-
quieren segundos
mensajeros. res. El complejo hormona-receptor se une al ADN para modifi-
car la expresión genética. La activación de determinados genes
(rara vez la inactivación) se traduce en la síntesis de proteínas
específicas.
Una diferencia importante entre los receptores de membra-

na y los receptores intracelulares es que estos últimos no
precisan de segundos mensajeros, si bien la interacción hormo-
na-receptor tiene caracteristicas similares a las descritas para las
hormonas peptídicas.
Por último es preciso señalar que el complejo hormona-re-
ceptor puede tener efectos directos en el citoplasma, los cuales
son independientes de los efectos producidos sobre el nucleo
celular, donde también puede haber receptores para las hor-
monas esteroideas, como se han demostrado para las tiroideas.
Figura 21.2.– Mecanismo general de activación de las células diana.

EFECTOS BIOLÓGICOS
Las hormonas peptídicas se sintetizan en forma de precur-

sores pre-prohormonales, en el retículo endoplásmico de las
células endocrinas y antes de abandonarlo se suelen fragmen-
tar dando lugar a la prohormona, que es transferida al apara-
to de Golgi donde será de nuevo fragmentada y almacenada
en gránulos de secreción que contienen el péptido de conexión
y la hormona totalmente aislada. El estímulo o señal específica
pone en marcha el proceso de secreción por exocitosis.
Para las hormonas derivadas del aminoácido tirosina, la sín-
tesis ocurre en el citoplasma celular, mediante una serie de re-
acciones catalizadas por enzimas, que como en el caso anterior
culminan con el almacenamiento de la hormona hasta el mo-
mento de su secreción.
Figura 21.3.– Esquema de la secreción hormonal.
Las hormonas esteroideas, por el contrario, no se encuen-

tran almacenadas en cantidades suficientes, si bien las células
endocrinas responsables de su secreción contienen las enzimas
y precursores necesarios para la síntesis y liberación casi inme-
diata de dichas hormonas ante la llegada de la señal específica.
El periodo de almacenamiento previo a la secreción hormo-
nal, el inicio de la actividad biológica tras la estimulación es-
pecífica y la duración de la misma, son factores característicos
de cada una de las hormonas y existen en consecuencia gran-
des diferencias de unas a otras.
Las hormonas peptídicas y las catecolaminas (adrenalina y
noradrenalina) circulan en sangre libremente por ser solubles
en el plasma sanguíneo, mientras que las hormonas tiroideas y
esteroideas, por su escasa solubilidad, necesitan de transporta-
dores proteicos, los cuales se comportan como almacenes cir-
culantes de la hormona, estableciéndose un equilibrio dinámi-
co entre la hormona ligada al transportador y una pequeña
concentración de hormona libre que representa la fracción
biológicamente activa, por ser la única que puede unirse de
forma específica a los receptores hormonales celulares.

El metabolismo hormonal podría definirse como la desapa-
rición irreversible de la hormona de la circulación sanguínea
tras su captación específica por la célula diana, o como la mo-
dificación de su estructura a nivel hepático y/o renal para su to-
tal eliminación.
Las concentraciones hormonales en plasma suelen ser muy
pequeñas y se encuentran sometidas a un riguroso control. El
sistema endocrino funciona como un todo, existiendo múltiples
conexiones entre las distintas glándulas endocrinas y el otro
gran sistema de coordinación y control de nuestro organismo,
el sistema nervioso.
El principal mecanis- El principal mecanismo de control de la secreción hormo-
mo de control de la nal es sin duda la retroinhibición o feed-back. Prácticamente
secreción de una hor-
mona es el de retroin- todas las hormonas se encuentran sometidas a este mecanis-
hibición. mo de control que se establece a través de diferentes interme-
diarios, como por ejemplo, el ión calcio para la secreción de

PTH; la glucosa para la secreción de insulina y glucagón pan-
creáticos, así como para otras hormonas que también partici-
pan en el control de la glucemia, tales como catecolaminas,
hormona del crecimiento y glucocorticoides; la concentración
y el volumen de los líquidos extracelulares para la secreción de
ADH, etc.
Sin embargo, el ejemplo más característico de interacción
de diferentes mecanismos de control lo constituye el eje hipotá-
lamo-hipófisis-glándulas periféricas, en el que las hormonas
producidas por las gládulas periféricas establecen una retroinhi-
bición sobre las estructuras del eje neuroendocrino, controlan-
do la producción de las hormonas tróficas que actúan sobre di-
chas glándulas periféricas (tiroides, suprarrenales y gónadas).
Además de estos sistemas de control, la secreción hormonal
ocurre de forma rítmica. Los patrones rítmicos de secreción
para las distintas hormonas son variables y están relacionados
con fenómenos de naturaleza cíclica, como son el día y la no-
che, el sueño y la vigilia, las estaciones del año, etc., pudiendo
establecerse modificaciones en la frecuencia de los pulsos de
secreción, en relación con las diferentes etapas del crecimiento
y desarrollo del individuo. Los efectos biológi-
Aunque los efectos biológicos producidos por las hormonas cos de las hormonas
se pueden agrupar en
son de distinta naturaleza, los podemos agrupar básicamente tres tipos.
en tres tipos:
1. Modifican la permeabilidad de la membrana celular y
facilitan la entrada de sustancias para su utilización
como precursores biosintéticos o como compuestos
energéticos.
2. Activan enzimas de membrana que desencadenan una

cascada de reacciones metabólicas.
3. Activan el mecanismo de transcripción de la información
genética desde el núcleo al citoplasma a partir de la sín-
tesis de ARN mensajero y su traducción en la síntesis de
proteínas celulares con actividad enzimática.
RESUMEN
La gran complejidad de las reacciones químicas que

tienen lugar en nuestro organismo, muchas de ellas en
sentidos opuestos, y que en conjunto determinan el meta-
bolismo corporal, necesitan un control riguroso. Las reac-
ciones químicas se encuentran catalizadas por proteínas
enzimáticas, muchas de ellas con una función clave en el

desarrollo de una determinada secuencia metabólica. La
regulación de estas enzimas clave permite controlar la ve-
locidad de los diferentes procesos metabólicos. El sistema
endocrino a través de mensajeros químicos denominados
hormonas ejerce parte del control del metabolismo. Las
hormonas actúan a nivel de receptores celulares presentes
en las células diana. La localización del receptor es perifé-
rica si se trata de hormonas hidrosolubles, o intracelular
para las hormonas lipídicas y derivadas del aminoácido ti-
rosina. Con independencia de la localización del receptor,
los efectos hormonales finales se traducen en la modifica-
ción de la actividad metabólica celular.
Las hormonas que actúan a nivel de membrana produ-
cen cambios de configuración en el receptor que activa
determinados mecanismos de membrana en los que están
implicados una proteína denominada G, la cual es respon-
sable de la activación de una enzima de membrana cuya
actividad final se traduce en el aumento de nucleótidos cí-
clicos en el interior celular con una gran importancia en el
control de enzimas clave del metabolismo celular. Los nu-
cleótidos cíclicos se comportan como segundos mensaje-
ros, siendo la hormona el primer mensajero. Existen otros
segundos mensajeros como el calcio o ciertos metabolitos
que modifican la permeabilidad iónica de la membrana.
Las hormonas que pueden atravesar la membrana celular
son las hormonas lipídicas y las hormonas tiroideas que se
ligan a receptores intracelulares. El complejo hormona-re-
ceptor se fija al ADN, dando lugar a la transcripción de ge-
nes específicos (síntesis proteica).
Síndrome de resistencia a la insulina
Se caracteriza por una falta de respuesta periférica a la insu-

lina debido a mutaciones múltiples en el receptor, y cursa con
hiperinsulinismo. Es posible diferenciar entre el tipo A, de pre-
sentación en mujeres jovenes de talla alta con tendencia al hir-
sutismo facial y alteraciones del aparato reproductor, funda-
mentalmente del tipo ovarios poliquísticos; y el tipo B, que co-
rresponde a mujeres mayores y se acompaña de enfermedades
del sistema inmune. Clínicamente cursa con dolores articulares,
alopecia, leucopenia, proteinuria y presencia de anticuerpos

antinucleares y anti-ADN. La acantosis nígricans constituye un
signo de resistencia a la insulina. Se trata de una hiperpigmen-
tación de la piel localizada en pliegues laterales del cuello, axi-
las e ingles.
Cólera
Se trata de una infección producida por el vibrión colérico

cuyo vehículo de transmisión es el agua y algunos alimentos de
origen marino. No existen reservorios animales y son muy raros
los portadores humanos crónicos. El periodo de incubación es
de cinco días, al cabo de los cuales se presenta un cuadro de
diarrea acuosa con pérdida de moco y electrolitos que conduce
a deshidratación, acidosis, calambres, hipotensión, shock y
muerte si no se actúa con prontitud. En caso de toxiinfección
alimentaria el comienzo suele ser con dolor abdominal y vómi-
tos que preceden a la diarrea. La tóxina proteica presenta dos
componentes, uno que permite su fijación a la mucosa intesti-
nal, y otro que actúa sobre la proteína G de la membrana dis-
minuyendo su actividad GTPasa, responsable de la activación
permanente de la enzima adenilato-ciclasa, la cual produce un
aumento extraordinario de AMPc que altera el transporte de io-
nes a través de la mucosa intestinal, provocando el escape ma-
sivo de electrolitos acompañado de grandes volúmenes de
agua hacia la luz intestinal.
TEMA 22 Estructura de
cromosomas y genes
Cromosomas. Genes. ADN: Estructura y propieda-

des. Mutaciones.
La complejidad estructural y funcional de una célula implica

el uso de una enorme cantidad de información, presente a lo
largo de su ciclo vital y repetida con absoluta identidad en to-
das y cada una de las células de un organismo pluricelular. Se
comprende pues la importante presencia celular de ADN,
como portador de información genética, constituyendo cade-
nas extraordinariamente largas, que superan con mucho la pro-
pia dimensión de la célula que lo contiene. Ello plantea un im-
portante problema de ubicación, resuelto mediante un empa-
quetamiento terciario del ADN que produce como resultado la
estructura cromosómica.
CROMOSOMAS
En las células eucarióticas, el ADN se encuentra asociado a

proteínas básicas, las histonas, formando nucleoproteínas que
se organizan de forma característica para dar lugar a la croma-
tina nuclear. Durante la fase de división, la cromatina alcanza
un mayor grado de compactación formando los cromosomas, Durante la división
que están constituidos por una única molécula lineal de ADN, celular, la cromatina
alcanza un mayor gra-
unida a histonas en cantidades prácticamente iguales, con un do de compactación
altísimo grado de empaquetamiento, cuya unidad estructural formando los cromo-
sería el nucleosoma. Resulta sorprendente la capacidad de em- somas.
paquetamiento que manifiesta el ADN. Por ejemplo, los 46 cro-
mosomas de una célula humana contienen, en conjunto, alre-
dedor de 7.800 Mpb en moléculas de ADN que extendidas lle-
garían a alcanzar algo más de 2,5 metros de longitud.
La microscopía electrónica muestra que la cromatina nucle-
ar es una organización basada en cadenas de forma esférica,
Los cromosomas es- unidas entre sí por filamentos finos de ADN. Cada una de las
tán constituidos por esferas corresponde a un nucleosoma, formado por una se-
una única molécula
lineal de ADN unida cuencia de ADN de unas 200 pb, enrollados alrededor de una
a histonas, cuya uni- estructura proteica constituida por un octámero de histonas en
dad estructural es el el que entran a formar parte dos de cada uno de los tipos H2A,
nucleosoma.
H2B, H3 y H4 (Fig. 22.1). Las histonas son proteínas caracteri-
zadas por la presencia muy elevada de aminoácidos como lisi-
na y arginina, que le confieren un carácter básico, de las cuales
se distinguen cinco tipos distintos (Tabla 22.1), cuatro que en-
tran a formar parte del nucleo central del nucleosoma y un
quinto, H1, que juega un papel importante en la conexión de
nucleosomas adyacentes.
Figura 22.1.– Nucleosoma. Núcleo central.
Tabla 22.1.– Tipos de Histonas.
Tipo Aminoácidos Relación Lys/arg Localización

H1 215 20,00 Conexión
H2A 129 01,25 Núcleo
H2B 125 02,50 Núcleo
H3 135 00,72 Núcleo
H4 102 00,79 Núcleo
Las distintas especies difieren en la cantidad de ADN que

contiene el nucleosoma, oscilando entre 160 y 240 pares de
bases, pero, independientemente de esa cantidad, aparece una

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METABOLISMO DE ACILGLICEROLES Y ESFINGOLÍPIDOS 123

Figura 9.4.– Formación de éter fosfolípido.

El catabolismo de los esfingolípidos se produce en los liso-

déficit de una de las enzimas de la degradación (Tabla 9.1).

Tabla 9.1.– Esfingolípidos

Enfermedad Enzima deficitaria Intermedio acumulado

Los esfingolípidos, y especialmente la esfingomielina, son

La síntesis de esfingosina, un componente común de los es-

Figura 9.5.– Síntesis de esfingosina.

molécula de ceramida (N-acil-esfingosina). Las esfingomielinas

Figura 9.6.– Estructura general de un esfingolípido (A). Estructura de la

En los cerebrósidos, la glucosa o la galactosa están unidos

N-acetilmanosamina-6-fosfato. Los gangliósidos se sintetizan

Los triacilgliceroles se sintetizan mediante rutas senci-

fosfatidato y activan intermediarios mediante la reacción

zan por el déficit de una de las enzimas de degradación de

Es la mejor conocida de las esfingolipidosis, se caracteriza

lulas ganglionares y la proliferación de las células gliales, y la

actividad de la N-acetilhexosaminidasa A. La única forma co-

Biosíntesis del colesterol. Transporte y excreción

El colesterol forma parte de las membranas plasmáticas de

BIOSÍNTESIS DEL COLESTEROL

Junto al colesterol exógeno procedente de la dieta que se

que puede reducirse a mevalonato por una reductasa que ne-

Figura 10.1.– Formación del mevalonato.

El mevalonato sufre dos fosforilaciones catalizadas por

Figura 10.2.– Síntesis de isopentenil-pirofosfato.

un intermediario importante para la síntesis de vitamina D, la

Figura 10.3.– Síntesis del escualeno.

A continuación, ambas molécuIas se ensamblan de forma

Figura 10.4.– Síntesis de colesterol a partir de escualeno.

TRANSPORTE Y EXCRECIÓN DE COLESTEROL

El colesterol, junto con los triglicéridos y fosfolípidos, alta-

mente hidrofóbicos, es transportado en los líquidos corporales

VLDL, LDL, HDL e

Figura 10.5.– Esquema del transporte de grasas.

El acetil CoA es un metabolito intermediario tanto de azú- La síntesis del coles-

disminuye la síntesis y actividad de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-

de colesterol en el hepatocito, aumenta la actividad de la enzi-

circulatorio, sus bifurcaciones. Esto es debido a que en dichas

La regulación de la biosíntesis del colesterol se ejerce

celular para LDL, que bloquea la incorporación de coles-

Es una patología que se produce como consecuencia de un

Es un proceso patológico conocido ya en la antigüedad, ha-

biéndose descrito cambios compatibles con la aterosclerosis en

La hiperlipidemia, y en especial la hipercolesterolemia, es

Síntesis de hormonas esteroideas. Síntesis de áci-

El destino metabólico del colesterol, además de formar par-

SÍNTESIS DE HORMONAS ESTEROIDEAS

Todas las hormonas esteroideas proceden del colesterol. La

del citocromo P450. La ruptura entre ambos carbonos hidroxila-

Figura 11.1.– Síntesis de progesterona y de los corticoides.

La cadena lateral formada por C-20 y C-21 se escinde para

Figura 11.2.– Síntesis de progesterona y corticoides.

SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES

Con diferencia, el destino más importante del colesterol no

Figura 11.3.– Síntesis de andrógenos y estrógenos.

Figura 11.4.– Síntesis de ácidos biliares.

cina o de la taurina para formar ácido glicocólico o taurocólico

las heces. Esta recirculación de las sales biliares desde el in-

La vitamina D se obtiene a partir del 7-dehidrocolesterol

Figura 11.5.– Síntesis y conversiones químicas de la vitamina D.

Además de formar parte de las membranas celulares, el