SCUOLA REGIONALE DI FORMAZIONE SPECIFICA IN

MEDICINA GENERALE, CORSO 2009/2011.

“MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE

INTESTINALI”

COMPLICANZE

Elisabetta Ascari
Fabio Bassi
Medicina III – Gastroenterologia
Azienda Ospedaliera di Reggio Emilia
• IPONUTRIZIONE

• SINDROME DELL’INTESTINO CORTO

• FISTOLE E MALATTIA PERIANALE

• RISCHIO NEOPLASTICO

• LE COMPLICANZE EPATICHE
IPONUTRIZIONE
• Nella malattia di Crohn è particolarmente
frequente che si verifichi un deficit
nutrizionale
• Le cause includono il ridotto apporto
alimentare, il malassorbimento nei soggetti
con interessamento del tenue, una
aumentata perdita di proteine dell’intestino
infiammato e l’aumento del fabbisogno
metabolico nei pazienti con fase di acuzie
SINDROME DELL’INTESTINO CORTO
• La sindrome dell’intestino corto si
manifesta quando una resezione intestinale
estensiva determina un eccessivo
malassorbimento di liquidi, elettroliti e
nutrienti
• Dal punto di vista clinico i pazienti
presentano una diarrea acquosa subito
dopo la resezione
FISTOLE E MALATTIA PERIANALE
 Che cos’è una fistola?
Le fistole sono anomale
comunicazioni tra il segmento MALATTIA
intestinale malato con uno o DI
CROHN
più organi intra-addominali o
la parete addominale,
determinate e precedute dalla
formazione di una raccolta
ascessuale.

Perforante Fibrostenotica
Infiammatoria
Colpiscono il 20-40% dei (fistolizzante) (stenosante)
pazienti affetti da malattia di
Crohn (1/3 dei pazienti.
 INTRODUZIONE (1)
La malattia di Crohn
può essere perianali retto-vaginali

complicata dalla entero-enteriche altre

comparsa di:
• Fistole perianali 13%
(54%) 24% 54%
• Fistole entero- 9%
enteriche (24%)
• Fistole retto-vaginali
(9%)
• Fistole in sedi meno
comuni (13%)
 INTRODUZIONE (2)
Le fistole si distinguono in:
• Interne → tramite che mette in
comunicazione due visceri all’interno
della cavità addominale (entero-
enteriche, entero-vescicali)

• Esterne → comunicazioni di un
segmento intestinale con la superficie
corporea (perianali, entero-vaginali,
entero-cutanee)
• Fistole entero-enteriche: spesso
asintomatiche e di riscontro occasionale
durante indagini con MDC o durante
l’intervento chirurgico.

• Fistole entero-vescicali: si presentano

con disuria ed infezioni urinarie ricorrenti,
più raramente con pneumaturia o fecaluria.

• Fistole entero-vaginali: si manifestano

con perdite ematiche vaginali, spesso di
cattivo odore e dolorose.

• Fistole entero-cutanee: queste fistole si

caratterizzano per la fuoriuscita di pus o
muco attraverso la cute.
Fistole Perianali
 DEFINIZIONE
Una fistola anorettale:

• è una comunicazione patologica tra il

canale anale/retto e la cute;
• può essere più o meno ampia e
percorrere un tragitto più o meno
lungo, coinvolgendo o meno le
strutture muscolari (in particolare gli
sfinteri).
 EPIDEMIOLOGIA

• La malattia di Crohn è complicata dalla

presenza delle fistole perianali nel 17-
43% dei pazienti;
• La sede della malattia influisce sulla
incidenza di tali fistole: la
localizzazione ileo-colica ha la più alta
incidenza di fistole perianali (59%).
 CLASSIFICAZIONE

Da un punto di vista anatomico

distinguiamo 4 tipi di fistole:

1. Fistola intersfinterica
2. Fistola transfinterica
3. Fistola sovrasfinterica
4. Fistola extrasfinterica
 PATOGENESI
Nella maggior parte dei casi la fistola
nasce come ascesso perianale assieme
a cui costituisce una fase diversa dello
stesso processo patologico:
• L’ascesso è la fase acuta di una
suppurazione delle ghiandole del
canale anale
• La fistola è espressione della
cronicizzazione dell’ascesso
 SINTOMATOLOGIA
• Nelle fasi iniziali il paziente può essere
asintomatico o avvertire fastidio/dolore
puntorio nella posizione seduta

• Nelle fasi avanzate (in cui si è formato

l’ascesso) la cute perianale è
arrossata, calda e dolente; spesso
risulta impossibile la posizione seduta;
talvolta è presente febbre e disuria.
 DIAGNOSI (1)
• Visita Proctologica: è in grado di
evidenziare la fistola, gli orifizi, il
decorso, il rapporto con gli sfinteri;
• Anoscopia: permette di valutare
l’orifizio interno e lo stato di malattia
del canale anale;
• Ecografia transrettale: permette lo
studio del tragitto; può essere
influenzata dalla scarsa tollerabilità del
paziente.
 DIAGNOSI (2)
• Risonanza Magnetica: permette di
valutare anche la presenza di ascessi
nonché la integrità sfinteriale;
fondamentale per il follow-up post-
trattamento;
• Esame chirurgico in anestesia generale:
è il gold standard; permette oltre a una
accurata valutazione diagnostica un
trattamento immediato di drenaggio
dell’ascesso.
TERAPIA CHIRURGICA (1)

La terapia delle fistole perianali è

primariamente chirurgica;
l’eliminazione dei tragitti fistolosi
e il drenaggio di ogni raccolta
infetta devono essere
accompagnati al rispetto assoluto
dell’integrità sfinteriale e della
continenza.
 TERAPIA CHIRURGICA (2)
Opzioni chirurgiche:
• Fistulotomia: è l’apertura del tragitto
fistoloso lungo l’intera lunghezza;
indicato solo per le fistole semplici;
• Fistulectomia: è l’escissione del
tessuto circostante la fistola, a partire
dalla cute circostante l’orifizio esterno
e il tessuto adiposo che circonda il
tramite fino alla sua origine;
 TERAPIA CHIRURGICA (3)
• Setone: è il posizionamento di un filo
di sutura (setone) all’interno del
tragitto fistoloso, allo scopo di
drenare l’infezione e di favorire la
guarigione;
• Colla di fibrina: è un sigillante
tessutale che simula la fisiologica
formazione del coagulo; trova
indicazione sia nelle fistole semplici
(guarigione: 60-70%) che in quelle
complesse (guarigione: 14-60%).
 TERAPIA MEDICA (1)

Nonostante il trattamento delle fistole

perianali sia storicamente chirurgico,
nella malattia di Crohn è spesso
necessario associare anche la terapia
medica.
 TERAPIA MEDICA (2)
Opzioni terapeutiche:
• Terapia antibiotica: metronidazolo
e\o ciprofloxacina;
• Terapia immunosoppressiva:
azatioprina\6-mercaptopurina,
ciclosporina;
• Terapia biologica: infliximab o
adalimumab, di seconda scelta.
 Terapia biologica:

• Infliximab: è un farmaco recentemente introdotto per

la cura di pazienti affetti da malattia di Crohn in forma
particolarmente severa. Consiste in un anticorpo, in
parte umano e in parte murino, prodotto con tecniche
di ingegneria genetica che blocca una sostanza detta
tumor necrosis factor (α -TNF).

• Adalimumab: è un anticorpo monoclonale interamente

umano, anti-TNF alfa. Minor rischio di reazioni
allergiche e possibilità di somministrazione domiciliare.
RISCHIO NEOPLASTICO
• IBD e neoplasie
• IBD e rischio di neoplasie ematologiche
• Rischio di neoplasie in corso di trattamento
immunosoppressivo
• Rischio di linfoma e trattamento
immunosoppressivo
• Rischio di neoplasie e farmaci biologici
• IBD e cancro del piccolo intestino
• IBD e cancro colo-rettale
• Esiste un basso ma definito rischio di
carcinoma del tenue in pazienti affetti da
malattia di Crohn

• Si manifestano in genere in tratti soggetti

ad infiammazione molto grave e
prolungata
Malattia di Crohn
Rischio di morte per cancro
• in generale non aumentato (SIR 1.8, 95%CI 0.8-3.2),
• per K intestinale aumentato (SIR 4.7, 95%CI 1-14)
Rettocolite ulcerosa
Rischio di morte per cancro
• non aumentato in generale (SIR 0.9, 95%CI 0.4-1.7),
né per K intestinale (SIR 3.3, 95%CI 0.9-8.4)
• IBD e neoplasie
• IBD e rischio di neoplasie ematologiche
• Rischio di neoplasie in corso di trattamento
immunosoppressivo
• Rischio di linfoma e trattamento
immunosoppressivo
• Rischio di neoplasie e farmaci biologici
• IBD e cancro del piccolo intestino
• IBD e cancro colo-rettale
RISCHIO DI LINFOMA NELLE IBD
Malattia di Crohn
• Differenze assenti (SIR 1.28) o trend (SIR 1.32) per
maggiori linfomi
• Non differenze per leucemie

Rettocolite ulcerosa
• Non differenze per rischio di linfoma (SIR 0.84 nella
popolazione, 0.98 nei ricoverati)
• lieve aumento per leucemie esclusa CLL nella popolazione
(SIR 2.32), ma non nei ricoverati (SIR 1.13)

Askling J, et al. Gut 2005; 54: 617-622

• IBD e neoplasie
• IBD e rischio di neoplasie ematologiche
• Rischio di neoplasie in corso di trattamento
immunosoppressivo
• Rischio di linfoma e trattamento
immunosoppressivo
• Rischio di neoplasie e farmaci biologici
• IBD e cancro del piccolo intestino
• IBD e cancro colo-rettale
 “…the findings of our meta-analysis
suggest that administration of
immunosuppressive agents probably
does not increase the risk of malignancy
in patients with CD or UC compared
with patients with CD or UC who are not
receiving immunosuppressants…”

Masunaga et al. Ann Pharmacother 2007;41:21-8

• IBD e neoplasie
• IBD e rischio di neoplasie ematologiche
• Rischio di neoplasie in corso di trattamento
immunosoppressivo
• Rischio di linfoma e trattamento
immunosoppressivo
• Rischio di neoplasie e farmaci biologici
• IBD e cancro del piccolo intestino
• IBD e cancro colo-rettale
“When data from clinical trials and retrospective
studies were pooled, cancer was newly diagnosed
in 30 of 2319 infliximab treated patients (1.29%),
with a frequency comparable to that observed in
placebo-treated patients (difference not
statistically significant) and in the general
population of patients with Crohn’s disease”
• IBD e neoplasie
• IBD e rischio di neoplasie ematologiche
• Rischio di neoplasie in corso di trattamento
immunosoppressivo
• Rischio di linfoma e trattamento
immunosoppressivo
• Rischio di neoplasie e farmaci biologici
• IBD e cancro del piccolo intestino
• IBD e cancro colo-rettale
Jess T, et al Am J Gastroenterol 2005;100:2724–9
• IBD e neoplasie
• IBD e rischio di neoplasie ematologiche
• Rischio di neoplasie in corso di trattamento
immunosoppressivo
• Rischio di linfoma e trattamento
immunosoppressivo
• Rischio di neoplasie e farmaci biologici
• IBD e cancro del piccolo intestino
• IBD e cancro colo-rettale
INCIDENZA CUMULATIVA ATTUARIALE DI
TUMORE PER DURATA DI MALATTIA

2.5% a 20 anni -- 7.6 % a 30 anni

Rutter et al. Gastroenterology 2006;130:1030–1038

 Fattori di rischio per carcinoma colo-
rettale (CCR) nella RCU
• Età alla diagnosi
• Lunga durata di malattia
• Colite estesa (pancolite)
• Malattia cronicamente attiva
• Storia familiare di CRC
• Colangite sclerosante primitiva associata
• Ileo-Retto Anastomosi
• Assenza di terapia con 5-ASA
• Mutazione p53

Lashner 2002 - Eaden 2002 - Lofberg 1999 - Soetikno 2002 - Sharan 2002
 ATTUALI LINEE GUIDA PER LA
SORVEGLIANZA NELLA RCU
• Screening per tutti i pazienti dopo 8-10 anni di malattia
(anche per appurare estensione dell’interessamento di
malattia)
• Sorveglianza a seconda dell’estensione:
• Pancoliti: dopo 8-10 anni dalla diagnosi
• Coliti sinistre: dopo 15-20 anni
• Poi ogni 3 anni nel decennio successivo, ogni 2 anni
nel terzo decennio e annualmente successivamente
• I pazienti con PSC (e quelli con familiarità per CCR) sono
un sottogruppo ad alto rischio (coloscopia ogni anno)
• Sorveglianza richiederebbe colonscopia totale, 4 biopsie
ogni 10 cm + su aree dubbie
Eaden JA, et al. Gut 2002;51(suppl V):10-12
Itzkowitz SH et al. Inflamm Bowel Dis March 2005
 “...Patients need to be aware that
surveillance cannot guarantee a reduced
cancer risk but rather offers a reasonable
chance of detecting precancer or
symptomless cancer
This should be made clear to patients along
with an estimate of their individual risk so
that those who are unenthusiastic about
surveillance can make an informed
decision”
Eaden JA, et al. Gut 2002;51:v10-v12
LE COMPLICANZE EPATICHE
 L’entità del problema:

Prevalenza alterazioni epatiche nelle IBD

5 - 50%

5 - 16% Loftus Inflamm Bovel Dis 1997

Anomalie transitorie della funzionalità epatica sembrano essere correlate

all’attività della malattia intestinale
Broome U, Gut 1994
Manifestazioni epato-biliari nelle IBD:

steatosi epatica
Malattie epatocitarie
epatite cronica

cirrosi biliare

amiloidosi epatica

epatite granulomatosa

colelitiasi
Malattie biliari
colangite sclerosante primitiva

“small duct CSP”

colangiocarcinoma

sarcoidosi
Miscellanea
amiloidosi epatica

ascessi epatici

trombosi portale

tossicità da farmaci
 IBD e steatosi epatica

%
*
40,0
35,0
* * p<0.001 vs controlli
30,0
25,0
20,0
15,0
10,0
5,0
0,0
CD UC Controlli

Bargiggia S, J Clin Gastroenterol. 2003

- terapia con steroidi?

Eziologia:
- malnutrizione?
 IBD e colelitiasi:

 aumentata prevalenza nella Malattia di Crohn: 13-34%

 dubbia associazione colelitiasi - colite ulcerosa

Patogenesi:
↓contenuto
acidi biliari
nella bile calcoli di
colesterolo

malassorbimento
degli acidi biliari

ileo
Tossicità epatica da farmaci nelle IBD:

metotrexate infliximab

6 - mercaptopurina azatioprina

Incidenza di epatotossicità:
≈1-2% per pz / anno di terapia
Gisbert PJ, Inflamm bowel Dis 2007
Colangite sclerosante primitiva:
 Epidemiologia della PSC:

Prevalenza: 8,5 - 13,6 su 100.000 Boberg KM, Scand J Gastroenterology 1995

Sesso maschile > sesso femminile Bambha K, Gastroenterology 2003

La UC nella PSC... … e la PSC nella UC

PSC UC

90% UC
5%
PSC

Reggio Emilia, 27/11/2009

 IBD-PSC: correlazione temporale

Diagnosi PSC
75%

Diagnosi IBD

colectomia

Diagnosi IBD

Diagnosi PSC trapianto

IBD associata a PSC: un fenotipo distinto?

IBD + PSC IBD

Malattia quiescente

Pancolite 87% 54%

Risparmio rettale 52% 6%

Ileite da reflusso 51% 7%

Pouchite 71% 30%

Sopravvivenza a 5 anni 79% 97%

Loftus EV, Gut 2005

 La clinica ed il laboratorio:

Asintomatici

Sintomatici:
Clinica astenia (75%)
prurito (70%)
ittero
calo ponderale

↑ ALP
↑ bilirubina
Laboratorio ↑ ALT/AST
Ipergammaglobulinemia
p-ANCA
Diagnosi strumentale ed istologica:

RMN
ERCP

Biopsia
 La prognosi:

Wiesner RH, Hepatology 1989

Sopravvivenza mediana (libera da OLT): 12 aa dalla diagnosi
 Complicanze:

 Problemi associati a colestasi

 Stenosi biliare dominante (20%)
 Colangiti batteriche (33%)
 Colangiocarcinoma (10-15%)
 Neoplasia del colon
PSC nei pz con IBD: rischio di neoplasia

Aumentato rischio di neoplasia del colon nei pazienti con IBD e PSC

Hp: aumentata concentrazione acidi

UC + PSC
biliari secondari nel colon
prossimale?
UC

Broome U, Hepatol 1995

Follow up endoscopico con biopsie annuale!!!!

La terapia medica
 Chemioprevenzione nella PSC:

Proporzione di pz liberi da displasia/CRC

UDCA UDCA

Placebo

Darrel S, Gastroenterology 2003

Necessità di studi randomizzati controllati prospettici

Trapianto di fegato nella PSC - Sopravvivenza

Russellm H, Best Practice &Res Clin Gastroenterol, 2001

Rischio di recidiva post OLT: 10-20%

Vera A, Lancet 2002
 Storia naturale della UC post OLT

Nel 30-50% dei pazienti si osserva un incremento dell’attività di malattia

nonostante la terapia immunosoppressiva utilizzata dopo trapianto
Papatheodoridis, Gut 1998

Fattori di rischio
Riacutizzazione
IBD post-OLT

 attività della IBD al momento del trapianto

 breve intervallo di tempo intercorso tra esordio IBD e OLT
 regime immunosoppressivo: tacrolimus

Fattori protettivi
 inizio 5-ASA a breve distanza dopo il trapianto
Verdonk RC, Am J of Transpl 2006

Nell’8-25% dei pazienti si osserva comparsa di IBD de novo

Papatheodoridis, Gut 1998
 Rischio di CRC post-OLT

 Incidenza cumulativa per displasia del colon/CRC:

Loftus EV Jr, Hepatology. 1998

Raccomandata sorveglianza endoscopica annuale anche dopo OLT

 Colectomia pre- OLT

 Rischio decorso severo di IBD post-OLT

PRO
 Rischio neoplasia colon-retto post-OLT
 Rischio diminuito di ricorrenza PSC nel graft Vera A., Lancet 2002

Alabraba E, Liver Tansplant. 2009

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