ETAPA de PREFORMULACIÓN

en la
l elaboración
l b ió de
d medicamentos
di t

1.-- Concepto y Objetivos

1.
2.- Aspectos a tener en cuenta en la etapa
2
2.-
de preformulación
3.-- Características físico
3. físico--químicas

4.-- Características biofarmacéuticas

4.
Tecnología Farmacéutica I - Tema 17 - B. Calvo
b.calvo@ehu.es
 1.-- Concepto de preformulación
1.
- Caracterización de las propiedades físico-
físico- químicas y
biofarmacéuticas del fármaco y el estudio de la influencia
que tienen sobre ellas los excipientes y el proceso
tecnológico, con el objetivo de generar información útil para
la formulación en el desarrollo de una forma de dosificación
estable y biodisponible .

Fármaco + excipientes

Proceso tecnológico

Medicamento
2.- Aspectos
2.- p previos
p a tener en
cuenta en la etapa de preformulación

 Aspectos previos
• Propiedades farmacodinámicas
• Características
C í i d
de llos enfermos
f
 Características biofarmacéuticas

 Características físico-
físico-químicas y
farmacotécnicas
 2.- Aspectos previos a tener en
2.-
cuenta en la etapa de preformulación
 Propiedades farmacodinámicas
– Finalidad terapéutica: agudo ó crónico
– Efectos tóxicos
– Reacciones adversas
– D i
Dosis
– Frecuencia de administración
– Características farmacocinéticas
 Características de los enfermos diana
– Aceptación y comodidad del medicamento
– Coste del medicamento
3.-- Características físico
3. físico--químicas

3.1.- Propiedades organolépticas

3.1.-
3.2.-- Tamaño y forma de partícula
3.2.
3 3 - Cristalinidad y polimorfismo
3.3.
3.4.-- Punto de fusión
3.4.
3 5 - Pureza
3.5.-
3.5. P
3.6.--Solubilidad
3.6.
3.7.-- Velocidad de disolución
3.7.
3.8.--Fluidez
3.8.
3.9.--Estabilidad
3.9.
3 10 -Compatibilidad
3.10.-
3.10. C mp tibilid d conn excipientes
x ipi nt s
 3 - Características
3.-
3. C t ísti s físi
físico-químicas
físico- ími s

3.1.--Propiedades organolépticas
3.1.

- Reacciones de oxidación: alteración del color

- Crecimiento del tamaño cristalino del polvo:
cambios microscópicos
- Degradación química o microbiológica
 3 2 - Tamaño
3.2.-
3.2. T m ñ y forma
f m ded partícula
p tí l

 Forma: acicular, esférica, laminar, cristalina

(análisis microscópico)

 Análisis granulométrico
- Influencia del tamaño de partícula:
- Caracteres organolépticos
- Uniformidad de contenido
- Estabilidad física y química
- Propiedades reológicas
- Velocidad de disolución (ec
(ec Noyes
Noyes--Whitney
Whitney))
- Velocidad de absorción
 3 3 - Cristalinidad
3.3.-
3.3. C ist linid d y p
polimorfismo
lim fism
Ej.
Ej Fenobarbital 11 polimorfos
Diferencias:
– Solubilidad
– Estabilidad
– Pº fusión
– Densidad
– Flujo
– Compresibilidad

T
Transformación
f ió en lal forma
f más
á estable
t bl
Diferente BD  Palmitato de cloranfenicol
Polimorfo I (+ estable
estable, > P
Pº fus
fus,, < BD)
Polimorfo II ( < estable, < Pº fus,
fus, >BD)
 Técnicas analíticas para detectar
polimorfismo
 Técnicas microscópicas
 Análisis térmico:
–Calorimetría
C l i t í difdiferencial
i ldde b
barrido
id (DSC)
-Termogravimetría
g

 Difracción de RX
 Análisis de polimorfismo
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)

Prednisolona
((1)) Forma I, anhidra
(2) Hidrato de forma I
(3) Forma II
Análisis de Polimorfismo
f
Difracción RX
 3.4.-- Punto de Fusión
3.4.

Técnicas
- M
Método del capilar
p
- Microscopía de platina caliente

- Calorimetría diferencial de
barrido (DSC)
 3.5.-- Pureza
3.5.
Tipos de impurezas
Impurezas inorgánicas:
• cloruros, sulfatos, fosfatos, metales pesados,..

Contenido en agua

Residuos de disolventes

Productos relacionados con el p.a.

p.a.::
• Intermedios de síntesis

• Sustancias que proceden de extracción no selectiva

• Productos de degradación
 3.5.-- Pureza
3.5.

Técnicas determinación pureza

 Punto de fusión
 DSC (Calorimetría diferencial de barrido)
 Cromatografía

Estudio toxicológico de las impurezas

 3.6.-- Solubilidad
3.6.
Implicaciones Tecnológicas

Preparación de disoluciones

Implicaciones biofarmacéuticas 
 BD, Efecto terapéutico

 Problemas en preparac.
preparac. de disoluciones y en absorción
si S < 1 % pH: 1-
1-7 37 ºCº
Ecuac.. Noyes-
Ecuac Noyes
y -Whitney
Whitney:
y: Relac
Relac.. Solub
Solub.. – Veloc disol.
disol.
 3.6.-- Solubilidad
3.6.
Factores que influyen en la solubilidad
 pH
 Polimorfismo
 Estado de Hidratación
 Tamaño de partícula

Estudios relacionados con la Solubilidad

 Determinación
D t i ió ddell pKa
K
 Influencia de la Temperatura
 Perfil
P fil dde Solubilidad
l bilid d – pH
H
 Coeficiente de reparto
 Mecanismos de Solubilizaciónó
 Velocidad de disolución
Estudios relacionados con la Solubilidad

 Determinación del pKa

Fármacos ácidos y bases débiles

Relación pH-
pH-pKa  Grado de ionización

pH = pK
p p + log ( )

E Henderson-
Ec. Henderson
H d -Hasselbach
H lb h
Estudios relacionados con la Solubilidad

 Influencia de la Temperatura
Relación Tª
Tª--Solubilidad
Para f
fijar
j las condiciones de almacenamiento

 Perfil de Solubilidad – pH
Acidos
d y bases débiles
dé l  Solubil.
Solubil
l l. Total=
l SAH+SA-

 Coeficiente de reparto
Indica la lipofilia del compuesto
Capacidad de absorción a través de membranas

 Métodos de Solubilización
 Velocidad de disolución
Coeficiente de reparto
p (P)
( ): Conc fase oleosa/agua
g

pH > pKa bases (pH 2 unidades mayor)

pH
H < pKa
K áácidos
id ((pH
H 2 unidades
id d menor))

- Fase oleosa:
oleosa octanol
octanol,, cloroformo, hexano, …

- Determinación para el p.a. no disociado

- Relación entre P y velocidad de absorción

Fármaco disuelto en agua + fase orgánica  agitar 30 min

P = (C acuosa inicial- Cacuosa final) / Cacuosa final

RELACIÓN COEFICIENTE DE REPARTO - ABSORCIÓN

Absorción de barbitúricos en colon de rata y coeficiente

de reparto cloroformo/agua

COEFICIENTE DE
BARBITÚRICO % ABSORBIDO REPARTO
CLOROFORMO/AGUA

Barbital 12  2 0,7
Aprobarbital 172 4,0
Fenobarbital 203 48
4,8
Ciclobarbital 243 18,0
Pentobarbital 302 23,0
Secobarbital 403 50,7
Hexetal 443 >100
3.7.-- Velocidad de disolución intrínseca
3.7.

ddQ
 k . A.(Cs  C )
dt
Ecuac. de Noyes-Whitney

dQ/dt: velocidad de disolución del fármaco

Equipo de velocidad de
disolución intrínseca
K: cte de velocidad de disolución
A: superficie del cristal
Cs: concentración a saturación o solubilidad
C: conc. de fármaco disuelto

Método del disco rotatorio

p
-Disco compacto de 0,5
, cm2
-Recubierto por una cara
-900 mL, 37 ºC, paletas, 50 rpm
 3.8.-- Fluidez
3.8.

Analizar influencia en el flujo de los distintos

excipientes de la formulación

Selección del flujo correcto en la formulación

Tamaño de partícula
í
Densidad
Factores q
que influyen
y en Forma
las propiedades de flujo Cargas electrostáticas
Humedad adsorbida

Parámetros para Métodos angulares: Angulo de reposo ()

medir fluidez Métodos de compresión: Indice de Compresibilidad (IC), IH
 3.9.-- Estabilidad
3.9.

 Fármaco, fármaco
fármaco--excipientes, materiales de
acondicionamiento

 Estabilidad química en disolución

 Estabilidad en estado sólido

 Estabilidad física

 Estabilidad microbiológica
 3 10 -Compatibilidad con excipientes
3.10.-
3.10.

F
Funciones
i d
de llos excipientes
i i t
- Facilitar la administración del fármaco
- Proteger el fármaco de la degradación
- Promover
P la
l liberación
lib ió y biodisponibilidad
bi di ibilid d del
d l p.a.

OBJETIVO

S l
Seleccionar
i llos excipientes
i i adecuados
d d para lla f.f.
ff
Detectar en corto tiempo,
D mp , posibles
p interacciones ffísicas y/
y/o
químicas entre p.a. y excipientes y entre p.a. y otros elementos
que intervienen en la elaboración de la forma farmacéutica
3.10.--Compatibilidad con excipientes
3.10.
Características del p.a. Evitar mezclar con:

Aminas primarias Mono o disacáridos (lactosa o sacarosa)

 Reacciones amino-
amino-aldehído ó amino
amino-- acetal
(Reacción de Maillard
Maillard))
Aldehído Grupos
p amino

Ester o Lactona Excipientes que crean un medio básico

Hidrolizable Excipientes hidratados

Excipientes higroscópicos

“Handbook of Pharmaceutical Excipients”

 Excipientes más problemáticos: conservantes, antioxidantes,
viscosizantes, colorantes
 Ejemplos de
Incompatibilidad con excipientes
 Parabenos
Parabenos, ácido sórbico y sales de amonio cuaternario:
Forman complejos con polisorbato 80. polietilenglicoles,
MEC, PVP y gelatina

 Bisulfito sódico: /antioxidante) se fija con dobles

enlaces y reacciona con aldehídos y cetonas

 Ácido ascórbico: Interacciona con aminas primarias

formando bases de Schiff

 Impurezas de algunos excipientes

3.10.--Compatibilidad con excipientes
3.10.

Técnicas analíticas para

detectar incompatibilidades

 Análisis térmico: DSC ((el más utilizado y

más rápido). Modificación en los picos.

 HPLC y Cromatografía en capa fina

 Difracción de rayos X

 Espectroscopía
Es t s í de
d IR
3.10.--Compatibilidad con excipientes
3.10.
Metodología estudios de compatibilidad
Mezclas binarias 1:1
Proporciones  reales
ej. Estearato magnésico

- Mezclas pulverulentas de p.a. y excipientes

 H.R. Y T
Tª constantes

- Mezclas compactadas o granuladas

 H.R. Y Tª constantes
- Soluciones o suspensiones acuosas de p.a.
p a -excipiente
 Condiciones aceleradas
 Calorimetría Diferencial de Barrido
(DSC)

Las propiedades térmicas de una mezcla física es la suma de las

propiedades de los componentes individuales  Si interacción 
 Cambios en el termograma (variación de los picos)
Compatibilidad con excipientes
DSC

Citalopram bromhidrato, Avicel® PH102 y

Citalopram bromhidrato:Avicel® PH102 Mezcla (1:1)
Compatibilidad con excipientes
DSC
DSC

Tº= 0

Tº= 8 meses
Tª ambiente

Citalopram bromhidrato:Avicel® PH102 Mezcla (1:1)

Protocolo para la realización de un análisis térmico y
determinación de una posible interacción fármaco-excipiente

DSC:Calorimetría diferencial de barrido

CCF: Cromatografía en capa fina HPLC:Cromatografía líquida
Si cambios térmicos no muy aparentes

C fi
Confirmar lla iincompatibilidad
tibilid d con cromatografía
t fí en
capa fina (CCF)
4.-- Características biofarmacéuticas
4.

4.1.Biodisponibilidad

4.2.Características fisiológicas de la vía de adm.

adm.

4.3.Factores limitantes de la absorción

4.4.Factores de la formulación que influyen en la

di l ió
disolución

4 5 Ensayos de velocidad de disolución

4.5.Ensayos

.6. rr ac n in
4.6.Correlaciones n vitro-
vitro
tr -inn vivo
 4.-- Características biofarmacéuticas
4.
4.1.-- Influencia de la formulación en la biodisponibilidad
4.1.

C (ng/mL)
( g )

Tº (h)

Niveles plasmáticos tras la administración oral de dos formulaciones

A: tmax  ; Cmax  ; AUC ; Biodisponibilidad 
 4.-- Características biofarmacéuticas
4.

4.2.Características fisiológicas de la vía de adm.

adm.

Excipientes y Formulación según vía de admon

-Adaptarse
Ad a llos requerimientos
i i fi
fisiológicos
i ló i
- Posibilidad de regular la biodisponibilidad
 4.-- Características biofarmacéuticas
4.
4.3. Factores limitantes de la absorción
Fco. en forma de
dosificación
DISGREGACIÓN

Partículas sólidas en
suspensión
DISOLUCIÓN

Fá
Fármaco disuelto
di l

ABSORCIÓN Fármaco en sangre

Fármaco en el
organismo
 4.-- Características biofarmacéuticas
4.

4.4.
4 4 Factores de la formulación que influyen
en la disolución

Excipientes  Solubilidad  Absorción

Absorción BD
Disgregantes  tmax
Celulosa, almidón Velocidad disolución y absorción
 Biodisponibilidad
Lubricantes  tmax
Talco, estearato  Velocidad disolución y absorción
 Biodisponibilidad
Interacciones excipientes-
excipientes-fármaco  Solubilidad
4.4. Factores de la formulación que
q
influyen en la disolución

Excipientes básicos (NaCO3H)


Solubilidad
+ p.a. ácidos (AAS)

Tetraciclinas Complejos insolubles

+ excipientes
i i cálcicos
ál i 
Velocidad de disolución
4.-- Características biofarmacéuticas
4.

4.5. Ensayos de velocidad de disolución

Condiciones de ensayo
Tipo de recipiente: Vaso
Medio de disolución: acuoso (Vol
(Vol900 mLmL))
- Soluciones:
S l i HCl
- Soluciones amortiguadoras (pH: 1 a 7,4)
- Adición de enzimas, tensioactivos,...
tensioactivos,...
Temperatura:: 37 ºC
Temperatura C
 Formulaciones tópicas: 32 ºC
Dispositivos de agitación: Cestillos o Paletas
Velocidad de giro:
giro: 25 – 150 rpm
4.5.
4 5 Ensayos de velocidad de disolución

Métodos de Farmacopea

- Cestillo (aparato 1 USP)

- Paletas (aparato 2 USP)

- Cilindro p
para preparados
p p transdérmicos

- Aparatos de flujo continuo

Aparatos de Disolución

Aparato nº 1 USP Aparato nº 2

Cestillos Paletas
Aparatos de Disolución

Flujo: 240-960 ml/h

Flujos habituales:
4, 8, 16 ml/min

Celda de flujo continuo

 4.-- Características biofarmacéuticas
4.

4.5.
4 5 Ensayos de velocidad de disolución

Representación gráfica de la disolución

Ajuste a ecuac
Ajuste ecuaciones
ones
Parámetros de disolución
f1 y f2
f

Cantidades disueltas acumuladas (%)

4.5. Ensayos de velocidad de disolución

Gráficos de Disolución

Ecuación de Weibull
Q/Qo : Fracción disuelta en función del tº
td: parámetro de tiempo
: parámetro de forma de la curva

Si t = td  Q /Qo = 1 – e-1 = 0,632

,

td = tº para disolver el 63,2 %

Otros
Ot s parámetros
p ám t s dde Disolución
Dis l ión

- t 50 %  Semividad de disolución
- t 90%
- Eficacia de la disolución = A/B
100
B
% diisuelto

A: Area bajo la curva

A B: Area del rectángulo

0 tiempo t
 4.-- Características biofarmacéuticas
4.

4 6 Correlación in vitro
4.6. vitro--in vivo

1)Velocidad
1) Velocidad de disolución Veloc de absorción
Veloc.

2)Porcentaje de med disuelto % med absorbido

3) Cantidad de med disuelto Niveles plasmáticos

4 6 Correlación in vitro-
4.6. vitro-in vivo
1)Velocidad
l d d ded d
disolución
l ó Veloc.
Veloc
l . de
d absorción
ó

L di
La disolución
l ió es li
limitante
it t d de lla absorción
b ió



 °* °*
 °*
°*

Relac. disoluc-absorción en tres formulaciones

de cesión sostenida de aspirina
4 6 Correlación in vitro-
4.6. vitro-in vivo
2)Porcentaje
P de
d p.a. disuelto
d l % p.a. absorbido
b bd
El fármaco se absorbe completamente tras la
disolución

Relación % disuelto in vitro y biodisponibilidad en

6 formulaciones de ácido acetil salicílico
4.6. Correlación in vitro-
vitro-in vivo
Velocidad de disolución “in vitro” (%)

Tres formulaciones diferentes de paracetamol

4.6. Correlación in vitro-
vitro-in vivo
Niveles plasmáticos “in vivo”

Tres formulaciones diferentes de paracetamol