Depressão – bases biológicas e neuroanatomia

Dra. Tania Correa de Toledo Ferraz Alves

Professora Colaboradora Médica do Departamento de Psiquiatria da Faculdade

de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP)

Professora Assistente das Disciplinas de Psiquiatria e Psicologia Médica da

Faculdade de Medicina do ABC (FMABC)

CRM-SP 85.182

Objetivos do aprendizado

Discutir a epidemiologia e a fisiopatologia dos quadros depressivos e sua

associação com doenças clínicas, em particular doenças cardiovasculares.

Pontos-chave

- Epidemiologia dos quadros de humor e suas relações com momento de vida e

comorbidades clínicas;

- Modelos fisiopatológicos da depressão;

- Modelo neuroanatômico dos transtornos de humor e circuitos cerebrais

implicados na fisiopatologia da depressão.

Introdução

Na prática clínica diária, frequentemente os pacientes com depressão são

subdiagnosticados e subtratados. Em geral, as mulheres apresentam risco

 duas vezes maior em relação aos homens durante e fase reprodutiva. Nas

seguintes páginas procuramos revisar alguns aspectos da fisiopatologia da

depressão maior, bem como salientar os aspectos biológicos e de

neuroimagem subjacentes. O Quadro 1 apresenta a classificação atual dos

quadros de humor segundo o Manual Estatístico e Diagnóstico de Transtornos

Mentais (DSM-IV).

Quadro 1 - Classificação dos transtornos depressivos baseada no DSM-V

Transtorno Delimitação Critério Subtipos Subtipos de

sintomatológica temporal acordo com a
evolução
Transtorno Humor > 2 Melancólico Crônico
Depressivo Maior depressivo ou semanas Atípico Recorrente
diminuição do Psicótico Sazonal
interesse ou Catatônico Episódio
prazer + Puerperal único
4 manifestações
depressivas
Transtorno Humor > 2 anos Atípico
Distímico depressivo ou
diminuição do
interesse ou
prazer +
2 manifestações
depressivas
Transtorno Humor Correlação
depressivo devido a depressivo temporal
uma condição com a
médica ou induzido condição
por substância médica ou
o uso de
substância
Transtorno Humor > 2
depressivo menor depressivo + semanas
2 manifestações
depressivas
Epidemiologia da depressão

A prevalência de depressão maior no momento da avaliação, segundo estudo

realizado nos Estados Unidos, é em torno de 4,9% na população geral.

Situações específicas, como climatério e doenças clínicas, podem

vulnerabilizar o paciente para quadros de humor (Soleimani, Lapidus et al.;

Kessler, Birnbaum et al., 2010). A Tabela 1 apresenta os dados de prevalência

da depressão por faixa etária e país ao longo da vida.

Tabela 1: Prevalência de 12 meses de TDM por faixa etária e país

Prevalência de 12 Meses de TDM DSM-IV/CIDI por Idade

e País

Grupos por Idade

12 Meses Todas 18–34 35–49 50–64 ≥65
as
Idades
Brasil 10,4 10,9 11,8 9,1 3,9
(0,6) (0,7) (1,2) (1,1) (1,1)
Espanha 4,0 3,6 3,8 5,4 3,6
(0,3) (0,7) (0,5) (0,7) (0,6)
Países em 5,9 5,3 6,2 6,8 7,5
Desenvolvimento (0,2) (0,2) (0,3) (0,4) (0,8)
Países 5,5 7,0 6,0 5,1 2,6
Desenvolvidos (0,1) (0,3) (0,2) (0,2) (0,2)
Adaptado de: Kessler RC, Birnbaum HG, Shahly V, et al. Age differences in the
prevalence and co-morbidity of DSM-IV major depressive episodes: results from
the WHO World Mental Health Survey Initiative. Depress Anxiety. 2010
Apr;27(4):351-64.

Fisiopatologia dos transtornos de humor

Nas últimas décadas, a neuroquímica vem recebendo um grande destaque nas

pesquisas sobre a fisiopatologia da depressão, particularmente a partir da

observação do mecanismo de ação dos antidepressivos gerando alterações

agudas sobre os níveis sinápticos dos neurotransmissores. Entretanto, com o

passar dos anos, verificou-se que essas hipóteses eram muito limitadas na sua

capacidade de explicar a fisiopatologia, e foram propostas hipóteses mais

complexas, focalizando as alterações em múltiplos sistemas de

neurotransmissão e as adaptações celulares e moleculares aos medicamentos

antidepressivos.

Modelo monoaminérgico na fisiopatologia da depressão

A síntese do neurotransmissor se faz a partir de um precursor (tirosina,

triptofano, colina e outros alfa-aminoácidos) que, vindo do meio externo para o

interior do neurônio, atravessa a membrana do corpo celular da estrutura

neuronal por intermédio de mecanismos especializados. Como passo seguinte,

o precursor e suas enzimas encaminham-se, por processos ativos de

condução, para a porção terminal do neurônio, a telodendria do axônio, onde

uma parte menor dele fica livre no citoplasma e a parte maior fica armazenada

em órgãos denominados vesículas sinápticas. Quando acontece a

despolarização do neurônio, fenômeno bioelétrico, físico-químico, surge um

potencial de ação e o neurotransmissor é, então, liberado por ação de enzimas

(as monoamino-oxidases) armazenadas nas mitocôndrias. Liberado o

neurotransmissor, através de um processo conhecido como exocitose, a

vesícula sináptica funde-se à parede, porém, da membrana da porção terminal

do neurônio, o axônio. Em seguida, voltando a desempenhar função de

vesícula sináptica, o neurotransmissor, junto com outras substâncias, é lançado

na fenda sináptica.
Os sistemas monoaminérgicos se originam em pequenos núcleos no tronco

cerebral e mesencéfalo e projetam-se difusamente pelo córtex e sistema

límbico. Esses sistemas são compostos por neurônios que contêm adrenalina

(ou norepinefrina [NE]), serotonina (5-HT) e dopamina (DA). Junto com a

acetilcolina (ACh), eles exercem efeitos de modulação e integração sobre

outras atividades corticais e subcorticais e estão envolvidos na regulação da

atividade psicomotora, apetite, sono e, provavelmente, do humor. Inicialmente,

as monoaminas constituíram a principal hipótese envolvendo os

neurotransmissores cerebrais.

A hipótese das monoaminas baseia-se no conceito da deficiência das aminas

biogênicas, particularmente NE, 5-HT e DA, como a causa das depressões. A

primeira hipótese aminérgica de Schildraut (1965) e Bunney e Davis (1965) foi

denominada hipótese catecolaminérgica, pois propunha que a depressão se

associava a um déficit nas catecolaminas, principalmente a NE. A figura abaixo

ilustra essa associação e a liberação dos neurotransmissores na fenda

sináptica (Nemeroff, 1998; Ordway, Farley, et al., 1999; Iritani, Tohgi, et al.,

2006; Joca, Ferreira, et al., 2007; Sumegi, 2008).

Posteriormente, surgiu a hipótese serotonérgica, de Van Praag e Korf (1971),

que teve grande impulso com o desenvolvimento da classe de antidepressivos

chamados inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRS), e a

hipótese dopaminérgica de Wilnner (1990), devida à implicação da DA nos

fenômenos de recompensa cerebral, estando envolvida na fisiopatologia da

anedonia (Nemeroff, 1998; Ordway, Farley, et al., 1999; Iritani, Tohgi, et al.,

2006; Joca, Ferreira, et al., 2007; Sumegi, 2008). Além disso, outros estudos

demonstraram que o uso continuado de antidepressivos tricíclicos (ADT)

aumenta a resposta comportamental à DA injetada no núcleo acumbens, que

age como interface entre o sistema motor e o sistema límbico (Nemeroff, 1998).

As figuras abaixo ilustram a interação entre monoaminas e seus correlatos

clínicos propostos.

Apesar da relevância da hipótese das monoaminas na investigação da

depressão, existe certa resistência para sua plena aceitação, especialmente

devido ao fato de que todos os medicamentos antidepressivos aumentam, de

imediato, as monoaminas no âmbito das fendas sinápticas, porém seu efeito

clínico só ocorre algumas semanas depois.

Foi necessário o estabelecimento de hipóteses que explicassem essa latência

na resposta e que levassem em conta os efeitos adaptativos crônicos dos

receptores na administração de antidepressivos. O conhecimento atual da

complexa inter-relação entre os sistemas neurotransmissores cerebrais

restringiu as hipóteses de déficits de neurotransmissores nas fendas sinápticas

a concepções simplistas, e uma de suas consequências foi o deslocamento do

foco das hipóteses biológicas da depressão para os receptores dos

neurotransmissores.

Teoria da suprar-regulação pós-sináptica (up-regulation)

O conhecimento dos receptores cerebrais evolui constantemente, sendo já

identificados quatro subtipos de receptores noradrenérgicos, sete subtipos de

receptores serotoninérgicos e cinco subtipos de receptores dopaminérgicos.

Alguns desses subtipos são ainda subclassificados em diferentes isoformas,

tendo por base características farmacológicas e moleculares. O interesse a

respeito da importância dos receptores na biologia da depressão derivou dos

seguintes achados:

a) a depleção de monoaminas provoca um aumento compensatório do número

de receptores pós-sinápticos (up-regulation);

b) estudos post-mortem, em cérebros de pacientes suicidas, encontraram um

acréscimo no número de receptores 5-HT2 no córtex frontal;

c) a ativação de alguns subtipos do mesmo receptor provoca efeitos diversos e

até mesmo opostos, como no caso dos receptores 5-HT2 e 5-HT1A.

Assim, alterações da função dos sistemas neurotransmissores podem ocorrer

através da mudança na sensibilidade de receptores pré e pós-sinápticos, sem

alteração da quantidade do próprio neurotransmissor. Essa observação

permitiu que a hipótese de deficiência de neurotransmissores fosse modificada

e, em seu lugar, fosse proposta a hipótese de dessensibilização dos

receptores. Tal hipótese propunha que o atraso no aparecimento do efeito

terapêutico dos antidepressivos estava relacionado a alterações no número e

sensibilidade dos receptores monoaminérgicos. Como esse efeito demora dias

ou semanas para ocorrer, os investigadores propunham que a depressão podia

ser explicada por uma supersensitividade de receptores betaadrenérgicos

(Paillere-Martinot, et al., 2007).

A redução de serotonina e de noradrenalina na fenda sináptica se associariam

à presença de sintomas de ansiedade, impulsividade e queda de energia. Já a

dopamina se associaria à questão volitiva. Regiões relacionadas ao controle do

humor, como córtex pré-frontal e hipotálamo, áreas límbicas e demais áreas do

circuito que regula o humor apresentam uma interação com o sistema

monoaminérgico, particularmente serotonina e noradrenalina e dopamina. A

hipótese monoaminérgica implica a redução da neurotransmissão, com

consequente up-regulation dos receptores pós-sinápticos na fisiopatologia dos

transtornos de humor (Nemeroff, 1998). As alterações presentes na

sensibilidade e no número de receptores, podem ser vistas meramente como

marcadores de adaptações crônicas dos neurônios monoaminérgicos, em vez

de representarem o mecanismo terapêutico.

A hipótese de dessensibilização tem limitações e não fica claro se a super ou

subsensibilização de receptores é apenas um epifenômeno ou é um passo

fundamental na ação antidepressiva. A figura abaixo ilustra o aumento dos

receptores secundário à redução dos neurotransmissores na fenda sináptica

(Nemeroff, 1998; Iritani, Tohgi, et al., 2006; Bragulat, Paillere-Martinot, et al.,

2007).

Até hoje se conjetura a implicação dos receptores alfa-2-adrenérgicos pré-

sinápticos e dos receptores dopaminérgicos D1, estes últimos podendo se

apresentar hipoativos na depressão, com a possibilidade da via dopaminérgica

mesolímbica estar disfuncionante nessa patologia. Com menos evidência, mas

também sob investigação, estão os receptores da acetilcolina, alguns

receptores opioides endógenos e os receptores GABAB, entre outros

(Nemeroff, 1998; Iritani, Tohgi, et al., 2006; Bragulat, Paillere-Martinot, et al.,

2007).
Influência das comorbidades clínicas

Doença cardiovascular e depressão

A prevalência de depressão maior no momento da avaliação, segundo estudo

realizado nos Estados Unidos, é em torno de 4,9% na população geral (Fava,

Abraham, et al., 1996; Musselman, Evans, et al., 1998; Schulz, Beach, et al.,

2000). A prevalência de depressão maior em pacientes com insuficiência

cardíaca varia de 17% a 30%, de depressão clínica em torno de 21% e de

sintomatologia depressiva significativa em torno de 36% (Fulop, Strain, et al.,

2003; Almeida, Alves, et al., 2005; Alves, Rays, et al., 2007).

A associação entre depressão e comprometimento do sistema cardiovascular

pode ocorrer em três direções. A depressão pode ser desencadeada pelo

estresse psicológico de um evento cardíaco, a depressão pode, direta ou

indiretamente, acarretar um impacto cardiovascular negativo, ou uma

predisposição genética comum pode aumentar o risco para a ocorrência de

ambos (Yeager, Binkley, et al.).

A depressão pode indiretamente comprometer o sistema cardiovascular

intensificando outros fatores de risco. Pacientes com depressão apresentam

maior dificuldade para a realização de dietas, interrupção do tabagismo,

realização de atividades físicas, controle da pressão arterial e aderência ao

tratamento. A associação entre depressão e outras comorbidades médicas

também pode contribuir para a maior morbidade cardiovascular dos transtornos

depressivos (Schulz, Beach, et al., 2000).

A depressão pode acometer diretamente o sistema cardiovascular via sistema

nervoso autônomo, diminuindo o limiar para arritmias cardíacas, diminuindo a

taxa de variabilidade de frequência cardíaca ou interferindo na atividade

plaquetária (Frasure-Smith, Lesperance, et al., 1995; Carney, Freedland, et al.,

1999; Nicholson, Kuper, et al., 2006). Via sistema nervoso autônomo, a

depressão pode acometer o sistema cardiovascular através da diminuição da

função vagal e do relativo aumento da função simpática. O aumento do tônus

simpático ou diminuição da função vagal foram associados com arritmias

ventriculares e morte cardíaca súbita (Schulz, Beach, et al., 2000). A depressão

foi associada a uma diminuição da taxa de variabilidade de frequência cardíaca

(Carney, Blumenthal, et al., 2001), a uma elevação da frequência cardíaca de

repouso e a uma resposta exagerada de frequência cardíaca na posição

ortostática (Carney, Blumenthal, et al., 2001). Pacientes depressivos

submetidos a testes que elicitavam raiva apresentaram uma maior elevação na

norepinefrina plasmática, maior débito cardíaco e diminuição do intervalo entre

as contrações cardíacas (Scherrer, Xian, et al., 2003). Alteração da

repolarização ventricular com variações no intervalo QT à meia-noite e às 6

horas da manhã foi relatada em pacientes com depressão pós-infarto do

miocárdio e também foi considerada como um possível mecanismo pelo qual a

depressão estaria associada a uma maior mortalidade naqueles pacientes

(Nicholson, Kuper, et al., 2006).

 Menor aderência

Aumento da Disfunção
atividade endotelial

DEPRESSÃO

Aumento da Aumento dos

atividade fatores

Comorbidade

Transtornos de humor e climatério

O climatério é tipicamente caracterizado por um complexo conjunto de

sintomas físicos e psicológicos, associado ao declínio da função ovariana

(Soares e Zitek, 2008). Alterações do sono, sintomas vasomotores e

urogenitais são prevalentes em mulheres na peri e pós-menopausa (Soares e

Frey, 2010). Sintomas pré-menstruais graves são relatados por 20% a 40% das

mulheres na idade reprodutiva, e 10% a 12% das mulheres no pós-parto

apresentam transtorno depressivo maior (TDM). Mulheres apresentam um

maior risco de mediação de episódios depressivos por estresse do que

homens, em geral. Em mulheres com TDM foi observada a presença de um

evento estressor em até seis meses antes do início do episódio, concluindo-se,

assim, haver um maior risco de desenvolvimento de depressão após um

estresse importante de vida (Soares e Frey, 2010).

 Características da depressão nas mulheres
Mulheres com transtorno depressivo maior em geral:
• Apresentam mais sintomas atípicos (reatividade do
humor, hipersonia, hiperfagia, paralisia de chumbo,
sensibilidade à rejeição)
• Queixam-se de mais sintomas
• Apresentam um padrão mais sazonal da depressão
• Experimentam mais ansiedade comórbida
• Apresentam um maior número de tentativas de suicídio
• Apresentam mais tentativas frustradas
• Desenvolvem mais depressão associada a estressores
maiores
• Viveram história de eventos e perdas traumáticas
• Apresentam maior risco de se deprimir em resposta a
mudança dos hormônios sexuais

Burt VK, Stein K. Epidemiology of depression throughout the

female life cycle. J Clin Psychiatry. 2002; 63 [suppl 7]:9-15.

Transtornos de humor de início tardio

Depressão do idoso ou “late-life depression” pode ser definida de forma mais

ampla como sintomatologia depressiva que ocorre em pessoas acima de 65

anos de idade (Driscoll, Basinski, et al., 2005; Sheline, Pieper, et al., 2010). A

depressão de início tardio é caracterizada pela ocorrência do primeiro episódio

depressivo na vida após os 65 anos de idade. Esses quadros parecem estar

mais associados a comprometimento cognitivo e comorbidades neurológicas

que podem ou não estar presentes no momento do diagnóstico (Sheline,

Pieper, et al., 2010). Em geral, apresentam uma história familiar negativa para

transtornos do humor, maior prevalência de demências, maior

comprometimento cognitivo, maior deficiência auditiva, maior alargamento dos

ventrículos e maior quantidade de hiperintensidades de substância branca

(Roman, 2006; Ikram, Luijendijk, et al., 2010).

Neuroanatomia - envelhecimento cerebral

É bem difundida a noção de que o cérebro sofre atrofia durante o processo de

envelhecimento. Diversos estudos sobre envelhecimento encontraram uma

evolução diferente do volume de substância branca (SB) e de substância

cinzenta (SC) durante a vida. O volume da SC apresenta um declínio com o

passar dos anos na idade adulta, envolvendo regiões de córtex frontal e

temporal (Curiati, Tamashiro, et al., 2009; Terribilli, Schaufelberger, et al.,

2009). Já outras áreas, como regiões límbicas e paralímbicas, parecem

apresentar algum grau de preservação com o envelhecimento (Curiati,

Tamashiro, et al., 2009). A figura abaixo apresenta imagens de ressonância

magnética (RM) mostrando a atrofia cortical ao longo da vida, que pode se

associar a uma vulnerabilidade para os quadros do humor.

Modelo neuroanatômico da depressão

Nos transtornos do humor, alterações volumétricas e neuroquímicas foram

encontradas nessas estruturas. Em pacientes adultos com depressão,

verificamos diminuição do volume do hipocampo (Suslow, Konrad, et al., 2010)

e do giro do cíngulo (van Wingen, van Eijndhoven, et al., 2010) durante

episódio agudo de depressão, mas também observamos recuperação do

volume em pacientes em remissão comparados a controles saudáveis.

Foi proposto um modelo neuroanatômico de estruturas cerebrais envolvidas na

fisiopatologia dos transtornos do humor, baseado nas suas funções de

regulação, expressão e reconhecimento de emoções específicas, sendo essas

estruturas: o córtex pré-frontal, responsável por direção do comportamento e

por geração de estratégias de conduta; hipocampo, associado à memória

declarativa e à conversão da memória de curto prazo em longo prazo; a

amígdala, à memória de eventos emocionais; o giro do cíngulo, responsável

pela integração das emoções; o tálamo, responsável pela integração dos

estímulos sensoriais e motores; e os gânglios da base, que auxiliam no

controle global do movimento do corpo (Benedetti e Smeraldi, 2009;

Brockmann, Zobel, et al., 2009; Halari, Simic, et al., 2009; Peluso, Glahn, et al.,

2009; Klumpers, Veltman, et al., 2010).

Conclusões

Os estudos neuroquímicos e de neuroimagem combinados sugerem

um substrato biológico da depressão. A presença de doenças clínicas

pode ser influenciada e influenciar a depressão e o prognóstico do

paciente.

Não se pretende reduzir toda a patogênese dos quadros depressivos

a alterações neuroanatômicas, mas com certeza a melhor

compreensão da etiopatogenia poderá futuramente auxiliar na

detecção precoce.
REFERÊNCIAS

Almeida JR, Alves TC, Wajngarten M, Rays J, Castro CC, Cordeiro Q, et al.
Late-life depression, heart failure and frontal white matter hyperintensity:
a structural magnetic resonance imaging study. Braz J Med Biol Res.
2005;38(3):431-6.
Alves TC, Rays J, Telles RM, Júnior RF, Wajngarten M, Romano BW, et al.
Effects of antidepressant treatment on cognitive performance in elderly
subjects with heart failure and comorbid major depression: an
exploratory study. Psychosomatics. 2007;48(1):22-30.
Benedetti F, Smeraldi E. Neuroimaging and genetics of antidepressant
response to sleep deprivation: implications for drug development. Curr
Pharm Des. 2009;15(22):2637-49.
Bragulat V, Paillère-Martinot ML, Artiges E, Frouin V, Poline JB, Martinot JL.
Dopaminergic function in depressed patients with affective flattening or
with impulsivity: [18F]fluoro-L-dopa positron emission tomography study
with voxel-based analysis. Psychiatry Res. 2007;154(2):115-24.
Brockmann H, Zobel A, Joe A, Biermann K, Scheef L, Schuhmacher A, et al.
The value of HMPAO SPECT in predicting treatment response to
citalopram in patients with major depression. Psychiatry Res.
2009;173(2):107-12.
Carney RM, Blumenthal JA, Stein PK, Watkins L, Catellier D, Berkman LF, et al.
Depression, heart rate variability, and acute myocardial infarction.
Circulation. 2001;104(17):2024-8.
Carney RM, Freedland KE, Veith RC, Cryer PE, Skala JA, Lynch T, Jaffe AS.
Major depression, heart rate, and plasma norepinephrine in patients with
coronary heart disease. Biol Psychiatry. 1999;45(4):458-63.
Curiati PK, Tamashiro JH, et al. Brain Structural Variability due to Aging and
Gender in Cognitively Healthy Elders: Results from the Sao Paulo
Ageing and Health Study. AJNR Am J Neuroradiol. 2009.
Driscoll HC, Basinski J, et al. Late-onset major depression: clinical and
treatment-response variability. Int J Geriatr Psychiatry. 2005;20(7):661-7.
Fava M, Abraham M, et al. Cardiovascular risk factors in depression. The role of
anxiety and anger. Psychosomatics. 1996;37(1):31-7.
Frasure-Smith N, Lesperance F, et al. Depression and 18-month prognosis after
myocardial infarction. Circulation. 1995;91(4):999-1005.
Fulop G, Strain JJ, et al. Congestive heart failure and depression in older
adults: clinical course and health services use 6 months after
hospitalization. Psychosomatics. 2003;44(5):367-73.
Halari R, Simic M, et al. Reduced activation in lateral prefrontal cortex and
anterior cingulate during attention and cognitive control functions in
medication-naive adolescents with depression compared to controls. J
Child Psychol Psychiatry. 2009;50(3):307-16.
Ikram MA, Luijendijk HJ, et al. Vascular brain disease and depression in the
elderly. Epidemiology. 2010;21(1):78-81.
Iritani S, Tohgi M, et al. Immunohistochemical study of the serotonergic
neuronal system in an animal model of the mood disorder. Exp Neurol.
2006;201(1):60-5.
Joca SR, Ferreira FR, et al. Modulation of stress consequences by hippocampal
monoaminergic, glutamatergic and nitrergic neurotransmitter systems.
Stress. 2007;10(3):227-49.
Kessler RC, Birnbaum H, et al. Age differences in major depression: results
from the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R). Psychol
Med. 2010;40(2):225-37.
Klumpers UM, Veltman DJ, et al. Reduced parahippocampal and lateral
temporal GABAA-[11C]flumazenil binding in major depression:
preliminary results. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010;37(3):565-74.
Musselman, D. L., D. L. Evans, et al. The relationship of depression to
cardiovascular disease: epidemiology, biology, and treatment. Arch Gen
Psychiatry. 1998;55(7):580-92.
Nemeroff CB. Psychopharmacology of affective disorders in the 21st century.
Biol Psychiatry. 1998;44(7):517-25.
Nicholson A, Kuper H, et al. Depression as an aetiologic and prognostic factor
in coronary heart disease: a meta-analysis of 6362 events among 146
538 participants in 54 observational studies. Eur Heart J. 2006.
Ordway GA, Farley JT, et al. Quantitative distribution of monoamine oxidase A
in brainstem monoamine nuclei is normal in major depression. Brain Res.
1999;847(1):71-9.
Peluso MA, Glahn DC, et al. Amygdala hyperactivation in untreated depressed
individuals. Psychiatry Res. 2009;173(2):158-61.
Roman GC. Vascular depression: An archetypal neuropsychiatric disorder. Biol
Psychiatry. 2006;60(12):1306-8.
Scherrer JF, Xian H, et al. A twin study of depression symptoms, hypertension,
and heart disease in middle-aged men. Psychosom Med.
2003;65(4):548-57.
Schulz R, Beach SR, et al. Association between depression and mortality in
older adults: the Cardiovascular Health Study. Arch Intern Med.
2000;160(12):1761-8.
Sheline YI, Pieper CF, et al. (2010). Support for the vascular depression
hypothesis in late-life depression: results of a 2-site, prospective,
antidepressant treatment trial. Arch Gen Psychiatry 67(3):277-85.
Soares CN, Frey BN. Challenges and opportunities to manage depression
during the menopausal transition and beyond. Psychiatr Clin North Am.
2010;33(2):295-308.
Soares CN, Zitek B. Reproductive hormone sensitivity and risk for depression
across the female life cycle: a continuum of vulnerability? J Psychiatry
Neurosci. 2008;33(4):331-43.
Soleimani L, Lapidus KA, et al. Diagnosis and treatment of major depressive
disorder. Neurol Clin. 29(1):177-93, ix.
Sumegi A. [Domino principle – monoamines in bottom-view].
Neuropsychopharmacol Hung. 2008;10(3):131-40.
Suslow T, Konrad C, et al. Automatic mood-congruent amygdala responses to
masked facial expressions in major depression. Biol Psychiatry.
2010;67(2):155-60.
Terribilli D, Schaufelberger MS, et al. Age-related gray matter volume changes
in the brain during non-elderly adulthood. Neurobiol Aging. 2009.
van Wingen GA, van Eijndhoven P, et al. Neural state and trait bases of mood-
incongruent memory formation and retrieval in first-episode major
depression. J Psychiatr Res. 2010;44(8):527-34.
Yeager KR, Binkley PF, et al. Screening and identification of depression among
patients with coronary heart disease and congestive heart failure. Heart
Fail Clin. 7(1):69-74.
 Programa de educação médica

Módulo 2

Dr. José Cássio do Nascimento Pitta

Professor Assistente do Departamento de Psiquiatria da Universidade Federal de São

Paulo (UNIFESP) – Escola Paulista de Medicina

Objetivo do aprendizado

O objetivo deste módulo é abordar os seguintes tópicos relacionados aos quadros

clínicos da depressão, ou seja, dos transtornos depressivos:

1. Relação sintomas e neurotransmissores tais como:

a) Déficit noradrenérgico e sintomas (redução da energia)
b) Déficit serotoninérgico e sintomas (menor controle dos impulsos)
c) Déficit dopaminérgico e sintomas (desmotivação)
2. Resiliência e kindling (capacidade de adaptação e como traumas repetitivos
sensibilizam os neurônios)
3. O que a doença mental faz nos circuitos e anatomia cerebral (lesões anatômicas
hipocampais e corticais)
4. BDNF – O que esperar (primeiro marcador biológico da doença mental e sítio de
ação de medicamentos)
5. Deterioração cognitiva e funcional
O texto, não necessariamente, seguirá essa ordem numérica relatada acima.

Introdução
A depressão não é uma entidade nosológica única, nesse conceito há uma variedade de
doenças distintas, tais como depressão atípica, depressão psicótica, depressão bipolar e
luto patológico; sua heretogeneidade deve ser considerada para buscarmos o substrato
biológico subjacente. Desde a Antiguidade, vários fatores biológicos têm sido propostos
para a compreensão da fisiopatologia da depressão.

Teoria monoaminérgica
A descoberta acidental, na década de 50, de que os inibidores da monoamina oxidase
(IMAOs) e os tricíclicos poderiam aliviar os sintomas da depressão, transformou o
tratamento desse transtorno. O seu primeiro modelo neuroquímico, a partir da
observação de medicamentos que alteravam a neurotransmissão noradrenérgica, deu
origem à hipótese monoaminérgica nos anos 60. O primeiro relato clínico da relação
entre alterações das monoaminas cerebrais (serotonina, noradrenalina e dopamina) e
depressão foi descrito a partir de um estudo de cinco pacientes hipertensos que
desenvolveram depressão após o tratamento com altas doses de reserpina, um inibidor
ativo do transporte de noradrenalina e serotonina para os seus respectivos sítios de
armazenamento. A comprovação da eficácia antidepressiva de substâncias que induzem
uma elevação do nível de monoaminas na fenda sináptica, tais como os inibidores da
monoamina oxidase (IMAO), antidepressivos heterocíclicos, inibidores seletivos de
recaptação de serotonina e inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina, tem
representado o principal argumento para a hipótese monoaminérgica da depressão
(Sholoss; Henm, 2004).
A hipótese monoaminérgica não fornece uma descrição precisa dos mecanismos
relacionados à depressão. Pelo menos dois fatores se opõem a essa hipótese como única
causa para a depressão. A ação farmacológica dos antidepressivos ocorre após algumas
doses, mas a prática clínica indica que o seu efeito no humor não é alcançado antes de
duas semanas. Essa observação sugere que os antidepressivos agem por meio de uma
via pós-sináptica de efeito retardado, mediada por receptores. Além disso, alguns
estudos sobre os níveis de neurotransmissores no plasma, no líquido cerebrospinal e no
tecido cerebral não conseguiram encontrar deficiência de neurotransmissores em
pacientes deprimidos, em comparação a controles saudáveis. Portanto o tratamento da
depressão é mais complexo do que a simples reposição de um neurotransmissor
insuficiente (Higgins e George, 2010).
As monoaminas interagem com segundos mensageiros a partir da membrana pós-
sináptica. Os receptores são ativados, causam uma mudança na maneira como o
neurônio responde aos neurônios GABA e glutamato no cérebro, os quais se ligam a
canais dependentes ligantes. Sendo assim, a depressão não está somente relacionada à
quantidade de neurotransmissor na fenda sináptica, mas sim ao número de receptores e à
sua respectiva ação. Alguns modelos sugerem aumento na expressão de receptores
monoaminérgicos pós-sinápticos na depressão, a qual se altera, posteriormente, com o
tratamento com antidepressivos (Schloss; Henn, 2004). Ou seja, a hipótese das
monoaminas para a depressão deslocou-se dos neurônios transmissores para os
receptores e para os eventos moleculares que são desencadeados por esses receptores,
incluindo a regulação da expressão dos genes. Desse modo existe a possibilidade de que
na depressão haja deficiência da transdução de sinais (processo pelo qual um sinal
externo é transmitido para o interior de uma célula, a fim de evocar uma resposta
intracelular) do neurotransmissor e de seu neurônio pós-sináptico, que desencadeia os
eventos moleculares intracelulares, no sistema de cascata de transdução de sinais e na
expressão apropriada dos genes.

Segundo mensageiro e cascatas intracelulares

A ligação de determinado neurotransmissor a um receptor pós-sináptico desencadeia
uma cascata de processos mediados pela proteína G, via enzimas intracelulares
(adenilciclase, fosfolipase C e fosfodiesterase) que regulam a formação de segundos
mensageiros (AMP cíclico, GPM cíclico, fosfatidilinositol). Esses mensageiros regulam
a função de membrana dos neurônios, assim como a síntese e ativação de proteínas
(Lacerda, 2009). Embora existam vários tipos de receptores acoplados à proteína G, seu
estilo básico de ação comporta três etapas (Higgins e George, 2010):
 1. Um neurotransmissor se liga ao receptor;
2. O receptor ativa a proteína G, que se move pela membrana intracelular;
3. A proteína G ativa a proteína efetora.
As proteínas efetoras podem ser canais iônicos dependentes de proteína G, permitindo a
entrada de íons, sendo as mais significativas as enzimas que dão início a um processo de
cascata do segundo mensageiro.
Alguns estudos relatam anormalidades na atividade da adenilciclase em plaquetas,
hidrólise do fosfatidilinositol, metabolismo de cálcio intracelular e função de proteína G
em sujeitos deprimidos. Além disso, os antidepressivos podem iniciar uma série de
reações intracelulares que aumentam a síntese de receptores de monoaminas e de
peptídeos, como o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF: brain-derived
neurotrophic factor) (Malgerg; Blendy, 2005).

Anormalidades neuroquímicas
Há duas classes principais de monoaminas: as calecolaminas (dopamina, noradrenalia e
adrenaliana) e as indolaminas (serotonina e melatonina).

Serotonina
Os corpos celulares dos neurônios serotoninérgicos se encontram no núcleo da rafe (no
tronco encefálico) e se projetam praticamente para todas as áreas do cérebro, córtex
cerebral, hipotálamo, tálamo, núcleos da base, septo pelúcido e hipotálamo. A
serotonina é encontrada em diversas partes do corpo como nas plaquetas e mastócitos,
além do sistema nervoso central. Os neurônios serotoninérgicos desempenham um papel
importante na depressão e ansiedade e estão envolvidos no ciclo sono-vigília, apetite,
temperatura corporal, metabolismo, libido e inibidor da agressividade. A serotonina é
modulada diferentemente em situações de estresse específicas, com aumento transitório
de sua liberação relacionado ao estresse agudo e à redução de atividade eventualmente
relacionada ao estresse crônico (Lacerda et al.,2009). O estresse crônico aumenta a
síntese de autorreceptores do tipo 5-HT1a no núcleo dorsal da rafe, os quais
posteriormente diminuem a transmissão serotonérgica. Níveis elevados de corticoides
tendem a aumentar o tônus serotonérgico, tendo, portanto, um efeito compensatório em
situações de estresse crônico (Arango et al, 2002). A serotonina é removida da fenda
sináptica pela recaptação do transmissor feita pelo transportador de serotonina. O
bloqueio desse processo resulta no efeito dos antidepressivos.

Noradrenalina
Os corpos celulares dos neurônios noradrenérgicos ficam situados no locus ceruleus do
tronco cerebral e se projetam para o hipotálamo, núcleos basais, sistema límbico e
córtex cerebral, ou seja, praticamente para todas as áreas do cérebro e medula espinhal,
desempenhando um papel importante no estado de alerta e ansiedade, além de regular o
humor, ativação, cognição. Essa distribuição é consistente com o papel do sistema
noradrenérgico de neurotransmissão, iniciando e mantendo a ativação do sistema
límbico e cortical, assim como a modulação de outros sistemas. Projeções
noradrenérgicas para a amígdala e hipocampo estão implicadas na memória emocional e
na sensibilização comportamental ao estresse. O estresse crônico resulta em diminuição
da atividade do feixe prosencefálico medial, levando a anedonia, anergia e redução da
libido (Lacerda et al.,2009). O disparo do locus ceruleus aumenta ao longo de um
espectro que vai da sonolência à prontidão, sendo mais baixo quando se dorme e mais
alto na hipervigilância. A noradrenalina é retirada da fenda sináptica por um
transportador de recaptação, que também tem a capacidade de carregar a dopamina.

Dopamina
As principais neurotransmissões dopaminérgicas se originam, predominantemente, nos
centros do tronco cerebral, na área tegumentar ventral e na substância negra e fazem
projeções para muitas áreas cerebrais, apresentando especificidade regional para o
córtex orbitofrontal, corpo estriado e giro do cíngulo anterior. Esses neurônios regulam
os movimentos, a recompensa, a cognição e estão associados aos estados psicóticos.
Demonstrou-se recentemente significativa inervação no tálamo. Diferentemente de
outras vias dopaminérgicas, o sistema dopaminérgico talâmico origina-se em múltiplos
locais, incluindo a substância cinzenta periaquedutal, o mesencéfalo ventral, núcleos
hipotalâmicos e o núcleo parabraquial lateral. O sistema dopaminérgico talâmico pode
contribuir para o controle de informações transferidas através do tálamo para o
neocórtex, estriado e amígdala e foi recentemente responsável pela regulação da
atividade do sono (Stahl, 2010). Está bem estabelecido o relato de uma elevada
prevalência de depressão em pacientes com doenças cerebrais que têm a perda
dopaminérgica como mecanismo fisiopatológico central (doença de Parkinson e coreia
de Huntington). Associações entre anedonia e disfunção do sistema de recompensa, ao
lado da demonstração da eficácia de antidepressivos que aumentam o tônus
dopaminérgico, bem como a indução de depressão com medicamentos que reduzem o
tônus dopaminérgico são bases da teoria dopaminérgica da depressão, embora um
mecanismo dopaminérgico primário para depressão seja considerado improvável
(Lacerda et al.,2009).

Glutamato
O glutamato é um neurotransmissor excitatório, que desempenha um papel importante
no controle da excitabilidade sináptica, além de atuar na plasticidade de diversos
circuitos cerebrais, incluindo aqueles que se localizam no sistema límbico, envolvidos
em potenciais mecanismos fisiopatológicos da depressão (Witkin et al., 2007). Os
neurônios de glutamato compõem mais da metade dos neurônios excitatórios. O
glutamato e outro transmissor excitatório, o asparato, são aminoácidos não essenciais
que não ultrapassam a barreira hematencefálica. Portanto, o glutamato precisa ser
sintetizado no cérebro a partir de glicose e outros precursores.
A teoria monoaminérgica sugere que todo o sistema neurotransmissor
trimonoaminérgico pode estar disfuncional em diversos circuitos cerebrais, com
diferentes neurotransmissores envolvidos, dependendo do perfil de sintomas do
paciente.

Áreas cerebrais funcionais (Stahl, 2010)

Áreas do córtex pré-frontal

1. Córtex pré-frontal dorsolateral

O córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC) é a parte do córtex pré-frontal cujas células
piramidais corticais são responsáveis por diversos tipos de funções cognitivas, como
funções executivas, resolução de problemas e análise.

2. Córtex orbitofrontal
O córtex orbitofrontal (OFC) é a parte do córtex pré-frontal que se situa acima do olho
em sua órbita. O córtex orbitofrontal pode regular impulsos, compulsões e motivações.

3. Córtex cingulado anterior

O córtex cingulado anterior (ACC) é a parte do córtex pré-frontal cuja parte superior é
também conhecida como córtex cingulado anterior (ACC) dorsal, a qual desempenha
papel importante na atenção seletiva. A parte inferior, denominada córtex cingulado
anterior (ACC) ventral ou córtex cingulado anterior (ACC) subgenual, regula diversas
emoções, como depressão e ansiedade.

4. Córtex pré-frontal ventromedial

O córtex pré-frontal é a área entre o córtex pré-frontal orbitofrontal e o córtex cingulado
anterior (ACC), que também é responsável pelo processo emocional.

Do córtex pré-frontal ao hipocampo e à amígdala

O hipocampo é importante para a memória; assim como amígdala, em forma de
amêndoa, embutida no lobo temporal próximo ao hipocampo e muito envolvida no
processamento do medo.

Os comportamentos são hipoteticamente regulados por circuitos, que passam pelas onze
regiões, as quais estão ligadas por muitos circuitos de neurotransmissão diferentes. Em
relação à depressão, a hipótese monoaminérgica tem sido relacionada com as
neurotransmissões serotoninérgica, noradrenérgica e dopaminérgica, as quais regulam a
eficiência do processamento das informações dos circuitos cerebrais relacionados aos
sintomas da depressão, que estão incluídos abaixo (Stahl, 2010):
1. Córtex pré-frontal (PFC)
 Função executiva
 Atenção
 Concentração
 Emoções
 Impulsos
 Obsessões
 Compulsões
 Atividade motora
  Fadiga
 Ruminações
 Preocupação
 Dor
 Sintomas negativos
 Culpa
 Tendências suicidas
2. Prosencéfalo basal (BF)
 Memória
 Vigilância
3. Amígdala (A)
 Culpa
 Tendências suicidas
 Menos-valia
 Humor
 Medo
 Ansiedade
4. Hipocampo
 Revivências de memória
5. Hipotálamo (Hy)
 Sono
 Apetite
 Sistema endócrino
6. Centros neurotransmissores do tronco cerebral
7. Medula espinhal (SC)
 Fadiga física
 Dor
8. Cerebelo (C)
 Alterações psicomotoras
9. Tálamo (T)
 Dor
 Vigilância
10. Estriado (S)
 Alterações psicomotoras
 Fadiga física
11. Nucleus accumbens (NA)
 Delírios
 Alucinações
 Prazer
 Interesses
 Libido
 Fadiga
  Euforia
 Recompensa
 Motivação
 Prazer

Sintomas e circuitos na depressão

O quadro abaixo correlaciona os sintomas, as regiões cerebrais onde ocorrem as
alterações de processamento e as disfunções na neurotransmissão.

Sintomas Região de Processamento Neurotransmissão

Humor deprimido Amígdala Serotoninérgica
Córtex pré-frontal Noradrenérgica
 Ventromedial Dopaminérgica
 Área subgenual
Apatia/ perda de interesse Córtex pré-frontal Dopaminérgica
Hipotálamo Noradrenérgica
Nucleus accumbens
Alteração do sono Córtex pré-frontal Serotoninérgica
Hipotálamo Noradrenérgica
Tálamo Dopaminérgica
Prosencéfalo basal
Fadiga Córtex pré-frontal Dopaminérgica
Núcleo estriado Noradrenérgica
Nucleus accumbens
Disfunção executiva Córtex pré-frontal Dopaminérgica
Noradrenérgica
Alterações psicomotoras Núcleo estriado Serotoninérgica
 Agitação Córtex pré-frontal Noradrenérgica
 Lentidão Cerebelo Dopaminérgica
Alterações do peso/apetite Hipotálamo Serotoninérgica

Ideação suicida Amígdala Serotoninérgica

Córtex pré-frontal
 Ventrolateral
 Orbitofrontal

Ideação de culpa e menos- Amígdala Serotoninérgica

valia Córtex pré-frontal
 Ventrolateral
Adaptado (Stahl, 2010)

Estresse, neuroplasticidade e depressão

Os estudos têm demonstrado que o estresse e a depressão reduzem os níveis de fatores
neurotróficos, tais como BDNF, neurotrofina-3, e fator de crescimento do nervo (NGF-
nerve growth factor), assim como a neurogênese cerebral, resultando em alterações
neuroestruturais, em pacientes deprimidos. As imagens estruturais e funcionais e os
estudos post-mortem correlacionaram cinco regiões que sistematicamente apresentam
disfunção na maioria dos pacientes deprimidos: córtex pré-frontal (córtex orbitofrontal,
córtex pré-frontal dorsolateral, córtex cingulado anterior e córtex pré-frontal cingulado
anterior), amígdala, hipocampo, nucleus accumbens e eixo hipotalâmico-hipofisário-
suprarrenal. A depressão pode ser considerada como o resultado de atividade excessiva
em algumas regiões e insuficiente em outras. A atividade do hipocampo e do nucleus
accumbens é insuficiente em pacientes deprimidos, enquanto se torna excessiva no eixo
hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal (HPA) e na amígdala, portanto alguns sintomas
parecem ser causados por perda de funcionamento (baixa motivação, desesperança, falta
de apetite), enquanto outros parecem ser causados por hiperatividade (insônia,
ansiedade, pensamentos suicidas) (Higgins e George, 2010).
Os fatores neurotróficos não são apenas importantes para o desenvolvimento do sistema
nervoso, mas também desempenham um papel central na manutenção e na
sobrevivência neuronal no cérebro adulto. A expressão desses fatores é atividade
dependente e está implicada na adaptação e na plasticidade neural. O envelhecimento
também provoca uma redução da neurogênese e dos fatores neurotróficos, colocando
em risco indivíduos idosos para o desenvolvimento de depressão (Lacerda et al, 2009).
Os estudos têm demonstrado que o estresse regula a expressão do BDNF e de outros
fatores neurotróficos (Duman, 2004). Estudos post-mortem confirmam uma redução dos
níveis séricos de BDNF em pacientes deprimidos, assim como dos níveis de BDNF no
hipocampo e no córtex pré-frontal dos pacientes com depressão que cometeram suicídio
(Karege, 2002 e 2005).

Neuroplasticidade e estresse
O cérebro necessita de mecanismos que garantam respostas adequadas às constantes
demandas, mantendo a homeostase.
A neuroplasticidade pode ser definida como a cascata de processos que permitem ao
cérebro uma constante adaptação a demandas externas e internas, tendo como
consequência modificações sinápticas, alterações da excitabilidade pós-sinápticas e
reorganização do mapa cerebral. O estresse por sua vez se refere à cascata de respostas
hormonais e comportamentais que capacitam o organismo a adaptar-se às novas
demandas ambientais. Os órgãos-alvo do estresse incluem o cérebro e os sistemas
imunológico, cardiovascular e metabólico. A cascata de respostas relacionadas ao
estresse é produtiva a curto prazo, preparando o organismo para situações adversas e
mantendo a homeostase. A elevação de glicocorticoides e catecolaminas relacionadas ao
estresse agudo facilita a formação de memória e prepara o organismo para situações de
luta e fuga. Se as repostas relacionadas ao estresse são exageradas em duração ou
intensidade, podem associar-se a danos em seus diversos órgãos-alvo, incluindo o
cérebro. Portanto a elevação crônica de glicocorticoides e catecolaminas provoca
prejuízos cognitivos e alterações neuroestruturais, incluindo atipia dendrítica, atrofia
neuronal hipocampal e redução da neurogênese (Lacerda et al., 2009). Essas
consequências podem ser prevenidas ou revertidas por administração crônica de
antidepressivos, substâncias que bloqueiam a liberação de glutamato e antagonistas do
receptor NMDA (Duman, 2004; Hitoshi et al., 2007; McEwen, 2000).
A modulação da neurogênese por diferentes fatores, incluindo hormônios,
neurotransmissores e fatores ambientais, sugere que ela tem um importante papel em
mecanismos neurofisiológicos ao longo da vida. Os transtornos depressivos, de acordo
com a teoria neurotóxica, estariam relacionados com a incapacidade em dar respostas
adequadas a demandas internas e ambientais, em consequência de anormalidades na
neuroplasticidade (Lacerda, 2009). Estudos da fisiopatologia da depressão, com técnicas
de neuroimagem, tecidos periféricos pré e pós-tratamento e estudos post-mortem do
tecido cerebral sugerem que a depressão está associada a anormalidades na plasticidade
funcional e estrutural, assim como na resiliência celular em um circuito neuronal
específico que inclui o córtex pré-frontal, o córtex do cíngulo e do paracíngulo, a
amígdala e o hipocampo (Manji et al., 2003). Esses dados também indicam que a
recorrência dos episódios depressivos aumenta os efeitos deletérios nesse circuito, assim
como uma progressão de atrofia em determinadas regiões cerebrais.

Vulnerabilidade e resiliência
A vulnerabilidade é o produto da interação de diferentes fatores em uma proporção
própria a cada indivíduo. Esse conceito envolve a noção de que as pessoas são
diferentes e reagem de modo diversificado a eventos aparentemente semelhantes. O
modelo de vulnerabilidade está diretamente ligado à sensibilidade individual ao
estresse, e certas características podem ser desenvolvidas para servir de fatores de
proteção que fazem a mediação entre a vulnerabilidade biológica e os eventos
estressores. O tratamento medicamentoso tem comprovada eficácia para a depressão,
mas seu efeito pode não ser suficiente para prevenir recaídas em alguns pacientes. A
probabilidade de recaída pode ser reduzida quando o tratamento farmacológico é
combinado com terapia cognitivo-comportamental (Hollon et al., 2005). A dificuldade
em se evitar a recorrência dos episódios depressivos, levanta a questão sobre a
existência de uma vulnerabilidade para a depressão, que poderia ser responsável pelo
seu desenvolvimento e posteriormente pelas recaídas em pacientes tratados. Estudos
recentes procuram identificar um endofenótipo (componentes mensuráveis, não
facilmente identificados, que servem de vínculo entre o genótipo e as doenças) de
vulnerabilidade para o desenvolvimento da depressão.
A resiliência foi definida como a capacidade universal que permite que uma pessoa,
grupo ou comunidade previna, minimize ou supere os efeitos nocivos das adversidades
(Grotberg, 1995). A resiliência não pode ser vista como um atributo fixo do indivíduo,
pois diante de diferentes circunstâncias a resiliência em um mesmo indivíduo se
modifica (Rutter, 1987).

Conclusão
A correlação entre os sintomas depressivos, regiões específicas do cérebro e disfunção
da neurotransmissão serotoninérgica, noradrenérgica e dopaminérgica, proposta pelo
professor Sthal pode ter utilidade clínica para a escolha dos antidepressivos e suas
classes relacionadas ao mecanismo de ação. Por outro lado, esses sintomas
provavelmente são decorrentes de disfunção simultânea em várias regiões cerebrais. A
teoria monoaminérgica, inicialmente proposta como a fisiopatologia da depressão, ao
longo dos últimos anos vem sendo complementada com as reações que ocorrem a partir
dos receptores pós-sinápticos e desencadeiam reações denominadas “cascatas
intracelulares”.

Referências

1. Schloos P, Henn FA. New insights into the mechanisms of antidepressant

therapy. Pharmacol Ther. 2004 Apr;102(1):47-60.
2. Lacerda AL, Quarantini LC, Miranda-Scippa AMA, Del Porto JA (orgs.).
Depressão: do neurônio ao funcionamento social. Porto Alegre: Artmed, 2009.
3. Higgins ES, George MS. Neurociência para psiquiatria clínica: a fisiopatologia
do comportamento e a doença mental. Porto Alegre: Artmed, 2010.
4. Arango, V, Underwood MD, Mann JJ. Serotonin brain circuits involved in major
depression and suicide. Prog Brain Res. 2002;136:443-53.
5. Stahl SM. Psicofarmacologia: bases neurocientíficas e aplicações práticas. 3ª ed.
Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010.
6. Witkin JM, Marek GJ, Johnson BG, Schoepp DD. Metabotropic glutamate
receptors in the control of mood disorder. CNS Neurol Disord Drug Targets.
2007 Apr;6(2):87-100.
7. Malberg JE, Blendy JA. Antidepressant action: to the nucleus and beyond.
Trends Pharmacol Sci. 2005 Dec;26(12):631-8.
8. Duman RS. Role of neurotrophic factors in the etiology and treatment of mood
disorder. Neuromolecular Med. 2004;5(1):11-25.
9. Karege F, Perret G, Bondolfi G, Schwald M, Bertschy G, Aubry JM. Decreased
serum brain-derived neurotrophic factor levels in major depressed patients.
Psychiatry Res. 2002 Mar;109(2):143-8.
10. Karege F, Vaudan G, Schwald M, Perroud N, La Harpe R. Neurotrophin levels
in postmortem brains of suicide victims and the effects of antemortem diagnosis
and psychotropic drugs. Brain Res Mol Brain Res. 2005 May;136(1-2):29-37.
11. Hitoshi S, Maruta N, Higashi M, Kumar A, Kato N, Ikenaka K. Antidepressant
drugs reverse the loss of adult neural stem cells following chronic stress. J
Neurosci Res. 2007 Dec;85(16):3574-85.
12. McEwen BS. The neurobiology of stress: from serendipity to clinical relevance.
Brain Res. 2000 Dec;886(1-2):172-89.
13. Hollon SD, DeRubeis RJ, Shelton RC, et al. Prevention of relapse following
cognitive therapy vs. medications in moderate to severe depression. Arch Gen
Psychiatry. 2005 Apr;62:417-22.
14. Grotberg E. A guide to promoting resilience in children; strengthening the
humanspirit. The Bernard Van Leer Foundation, 1995.
15. Rutter M. Psychosocial resilience and protective mechanisms. Am J
Orthopsychiatry. 1987 Jul;57(3):316-31.
 1

DEPRESSÃO E SEUS SUBTIPOS

Dra. Alexandrina Maria Augusto da Silva Meleiro

Objetivos do aprendizado

Classificar a depressão em subtipos para discriminar

populações que possam ter comportamentos diferenciados quanto ao
curso, intensidade, evolução, prognóstico e respostas diferentes ao
tratamento.

Pontos-chaves
Distinção entre Depressão Unipolar e Bipolar
Transtorno Depressivo maior e Distimia
Depressão melancólica, atípica ou reativa
Depressão pós-parto e depressão psicótica

Evolução histórica
A alusão ao fato de a depressão tratar-se de um mal dos novos tempos é muito
frequente, inclusive nos meios de comunicação. Na última década do século
XX foi chamada de “doença do século”, e continua como se fosse doença da
moda. Entretanto, a depressão, o sofrimento do homem pela dor que dilacera a
alma, tem origem remota. Na Bíblia, há a história do rei de Israel, Saul, que na
luta com os Filisteus deu as costas para Deus, passou a ficar muito triste e a
ser atormentado, sem ver qualquer saída. A melancolia do rei Saul melhorou
quando Davi passou a tocar sua harpa. Anos depois, Saul, angustiado e sem
esperanças, derrotado no campo de batalha, suicida-se com a própria espada.
Na Antiguidade, para os gregos, hebreus, egípcios, babilônicos e persas, a
loucura era “a inveja que os deuses tinham do sucesso dos homens”. Não era
questionado qual seria o órgão doente, pois a doença era atribuída aos
caprichos dos deuses que puniam até enlouquecer (Cordás, 2002).
 2

Encontraram-se diversos textos sobre melancolia escritos na China, no século

VIIl a.C. Diferente de Aristóteles, que considerava o coração o centro das
emoções, o pai da Medicina, Hipócrates (460 a.C. - 370 a.C.), elegeu o cérebro
como o centro das funções mentais e suas moléstias. A saúde estava baseada
no equilíbrio dos quatro fluidos essenciais: bile, flegma, sangue e bile negra. Há
uma troca da superstição pela biologia e o modelo de observação clínica. A
teoria hormonal da bile negra tem maior ênfase com Galeno, conforme
representado no Quadro 1:

Quadro 1: Equilíbrio dos quatro fluidos essenciais*

Humor Elemento Qualidades Personalidade
Sanguíneo Ar Quente, úmido Otimista, falante, irresponsável
Colérico Fogo Quente, seco Explosivo, ambicioso, magro
Flegmático Água Frio, úmido Lento, corpulento, preguiçoso
Melancólico Terra Frio, seco Introspectivo, pessimista, magro
*De Cordás, 2002
Na Idade Média, período obscuro no entendimento e tratamento das doenças
mentais, a bruxaria, a demonologia, a possessão, o pecado e o castigo eram o
centro das discussões sobre as doenças.
Uma revisão erudita de dois milênios de conhecimento médico foi realizada por
Roberto Burton, em 1621, em A Anatomia da Melancolia. Ele listou as causas
da melancolia: idade avançada, temperamento, hereditariedade e até a
possibilidade de ser causada secundariamente por afecções de outras partes
do corpo, agindo no cérebro. Entretanto, Burton incluiu causas sobrenaturais:
Deus, diabo, bruxas e astrologia, entre as possibilidades etiológicas, isto é,
utilizou o princípio da complementaridade: causa dupla, e o tratamento dividido
entre o clérigo e o médico. Esse dualismo ficou presente no discurso científico
por muito tempo.
Para Willian Cullen, médico escocês do séc. XVIII, na melancolia ocorria uma
alteração da função nervosa com excitação e colapso em diferentes partes do
cérebro. A instabilidade funcional levava à incapacidade de associação de
ideias e à perda da faculdade de julgar a realidade de modo adequado, com
sintomas secundários: alteração de apetite, distúrbios da sensopercepção e
alterações afetivas. O tratamento proposto por Cullen para a melancolia incluía
 3

dietas, sangrias, vomitórios, restrição para diminuir a excitação e banhos-

surpresas (banhos quentes para os agitados e gelados para os apáticos).
Há uma depuração do conceito de melancolia, no século XIX, e surge o termo
depressão. Psiquiatras europeus como Kraepelin, Morel, Griesinger e
Maudsley observaram que os transtornos do humor concentravam-se mais em
determinadas famílias, o que revelou a existência de um componente genético
para as depressões. A palavra depressão deriva do latim depremere e significa
pressionar para baixo. Aplicada como depressão mental, indica o rebaixamento
do estado de espírito de pessoas padecendo de alguma doença.
Em 1950, Cerletti refinou a indicação da corrente elétrica como forma de
tratamento, a eletroconvulsoterapia (ECT), e reforçou o uso desta na
melancolia. No livro História da Psiquiatria (1966), os autores Franz Alexander
e Selesnick escreveram que o tratamento de choque produzia alívio dos
sintomas, e só a psicoterapia alcançava a origem da doença, isto é,
remontaram à Antiguidade com a ideia de dividir a depressão em um subtipo
orgânico e outro causado por uma situação existencial. Andrey Lewis (1944) foi
defensor da visão unidimensional, variou apenas no eixo da gravidade. Adolfo
Meyer criou o termo psicobiologia para enfatizar fatores psicológicos e
biológicos, atribuiu especial importância à história pessoal e eventos de vida na
depressão.
O leitor deve reportar-se ao Modulo I - Depressão: Bases biológicas e
neuroanatomia.
Com a ascensão da ciência e tecnologia houve avanços na compreensão
etiopatogênica da depressão, com mudanças conceituais. A ausência de um
modelo alternativo amplamente aceito favoreceu a adoção de classificações
baseadas em critérios operacionais. As repercussões podem ser vistas na
diferenciação entre transtorno depressivo e transtorno de ajustamento com
afeto depressivo nos critérios diagnósticos dos DSMs (Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders), desde 1980, e da décima edição da
Classificação Internacional de Doenças (CID-10), da Organização Mundial da
Saúde (OMS), em 1992.

Diferença entre tristeza e depressão

 4

Na linguagem corrente, a palavra depressão é usada como sinônimo de

tristeza, o que contribui muito para a dificuldade das pessoas, sejam pacientes,
familiares, mídia ou inclusive profissionais de saúde, de entenderem a
depressão como doença e não como algo “normal” na vida. É fundamental
diferenciar tristeza de depressão.
As emoções normais de tristeza e alegria fazem parte da vida cotidiana, e
devem ser diferenciadas de transtorno depressivo e de mania. A tristeza é
uma resposta humana normal e universal a derrotas, decepções e outras
adversidades. A resposta pode ser adaptativa, em sentido evolutivo, permitindo
uma retirada para a conservação de recursos internos, ou sinalizar a
necessidade do suporte de outras pessoas. Isso não é doença, é uma reação
natural. O luto normal ocorre em resposta a separações e perdas significativas
como morte, divórcio, desilusões amorosas, partida de ambiente familiar,
migração forçada e catástrofes civis. As reações de luto caracterizam-se pelo
predomínio de excitação simpática e inquietação, como mecanismos
fisiológicos e comportamentais para facilitar a busca pelo objeto perdido. A
tristeza e o luto não parecem causar transtorno depressivo, exceto naquelas
pessoas predispostas ao transtorno do humor, nas quais se aventa a hipótese
de a perda ter desencadeado ou agravado distúrbio, cuja duração excede os
seis meses.
As pessoas enlutadas exibem muitos sintomas depressivos durante o primeiro
ou os dois primeiros anos após a perda. Como identificar os 5% de enlutados
que evoluem para um transtorno depressivo? Citamos alguns pontos nos quais
essas pessoas diferem:
1. As pessoas enlutadas e seus parentes percebem o luto como uma reação
normal, enquanto as com transtorno depressivo frequentemente veem a si
mesmas como doentes e muitas realmente acreditam que estão ficando loucas;
2. Diferentemente do paciente melancólico, a pessoa enlutada reage ao
ambiente e tende a mostrar um espectro de afetos positivos;
3. O acentuado retardo psicomotor não é observado no luto normal;
4. As pessoas enlutadas ocasionalmente sentem-se culpadas por não terem
feito certas coisas que poderiam ter salvado a vida do falecido, elas tipicamente
não experimentam culpa por terem causado a morte, e as deprimidas sim;
 5

5. Delírios de indignidade ou pecado e experiências psicóticas em geral

apontam para o transtorno do humor;
6. A ideação suicida é rara no luto, mas comum no transtorno depressivo
maior;
7. A mumificação, ou seja, manter os pertences da pessoa falecida exatamente
como estavam antes de sua morte, é indicativa de psicopatologia;
8. Reações severas de aniversário devem alertar os observadores para a
possibilidade de psicopatologia.

Em outra forma de depressão relacionada ao luto, o paciente simplesmente

desiste de viver, incapaz de continuar sem a pessoa falecida, geralmente o
cônjuge. Essas pessoas têm realmente uma séria condição médica. Sua
função imune está comprometida e seu estado cardiovascular é precário. A
morte pode ocorrer em alguns meses, especialmente em homens idosos.
Essas considerações sugerem que seria clinicamente insensato não
administrar antidepressivos em certas pessoas que vivenciam uma forma
intensamente dolorosa de luto.
No que se refere à depressão, para a diferenciação com tristeza é importante
considerar três planos diferentes:
1. Sintoma: alteração funcional, com significado de tristeza, presente em
grande parte da vida como manifestação de reação a conflitos ou perdas.
Síntese de afetos e sentimentos no momento considerado;
2. Síndrome: conjunto coerente de sinais e sintomas. Primeiro nível operacional
do diagnóstico. Início de intervenção terapêutica. É inespecífica e pode ser
decorrente de várias etiologias;
3. Doença (patologia ou entidade nosológica): quadro clínico conhecido, com
etiologia presumida ou confirmada, com opções terapêuticas.

Diagnóstico de depressão maior

No meio médico, diagnóstico (palavra de origem grega que significa
reconhecimento) é o procedimento de reconhecer uma enfermidade por meio
de seus sinais, sintomas, curso, evolução e, quando necessário, realização de
exames complementares. O diagnóstico correto é fundamental para
 6

estabelecer a conduta médica adequada. Alguns pacientes não percebem os

sintomas depressivos ou resistem a procurar um psiquiatra por preconceito e
medo do estigma da doença mental. Infelizmente dedica-se pouca atenção aos
sintomas psíquicos do paciente, seja em decorrência da restrição de
informação e formação sobre transtornos mentais, seja pela limitação de tempo
disponível na consulta.

Quadro 5: Transtorno depressivo maior tratado e não tratado

Transtorno Depressivo Maior

não tratados X tratados
Angst et al., JAD, 2002
Zurich Cohort, N=147 óbitos
Não tratados
p <0,001
40 Tratados
35

30
25

20
15
10
p <0,01 p <0,01 p <0,01 p <0,01
5
0
Neoplasia Cardio- Cerebro- Acidentes Suicídio Outros Todas as
vascular causas
vascular

Causas de óbito

Há algumas perguntas simples e práticas (Quadro 3) que os médicos,

independente da especialidade, devem fazer para avaliar a presença de
depressão, pois é a patologia psiquiátrica mais comum, com maior prejuízo
pessoal, funcional e social da atualidade, e pode ter como desfecho o fim da
vida. A OMS destaca a depressão como a segunda causa de incapacitação
entre todas as doenças.

Quadro 3: Perguntas para o diagnóstico de depressão maior

1. Tem perda de interesse?
2. Tem pouca energia?
3. Tem perda de confiança em si mesmo?
4. Tem dificuldade para concentrar-se?
5. Sente-se mais devagar?
6. Tem pensamentos pessimistas em relação à sua vida?

Subtipos de depressão
A depressão é a patologia com a maior quantidade de classificações nos
últimos tempos, pois seu conceito na literatura é amplo e reúne diversas
 7

categorias diagnósticas. Isso pode dificultar ainda mais o diagnóstico correto. A

depressão não tem apresentação clínica específica, apenas humor deprimido
e/ou perda de interesse são os únicos critérios presentes em todos os casos,
seus limites são difíceis de predizer na esfera individual (Quadro 4).
Geralmente a causa e a resposta ao tratamento encontram-se mais
relacionadas ao indivíduo do que à condição clínica em si (Kendell, Jablensky,
2003).

Quadro 4: Dimensão das alterações patológicas da depressão maior

HUMOR COGNITIVO
 Depressivo • Apatia
 Anedonia • Atenção diminuída
 Disforia • Dificuldade de concentração
 Desesperança • Perda de memória de curto
 Culpa excessiva prazo
 Suicidalidade • Déficit de função executiva
 CIRCADIANO • Ruminação
 Baixa energia MOTOR
 Iniciativa diminui • Lentificação
 Alteração do apetite • Inquietação
 Alteração no sono • Agitação
 Prejuízo na libido

As classificações diagnósticas categóricas, segundo Lacerda et al. (2009),

resultaram em avanços significativos em quatro domínios da psiquiatria:
1. Concordância diagnóstica (confiabilidade) e comunicação entre profissionais
da área;
2. Critérios mais precisos (e instrumentos baseados neles);
3. Treinamento baseado em uma referência internacional, o que propicia uma
linguagem comum;
4. Acesso público a definições diagnósticas, o que melhora a comunicação com
os pacientes, os familiares e a sociedade como um todo.

As dimensões diagnósticas mostram-se mais apropriadas para o entendimento

das relações entre variáveis biológicas e psicossociais na avaliação da eficácia
do tratamento em curso, em especial nas patologias em que a remissão não é
a regra.
 8

A importância de classificar a depressão em subtipos consiste na tentativa de

discriminar populações mais homogêneas que possam ter comportamentos
diferenciados quanto ao curso, intensidade, evolução, prognóstico e respostas
diferentes ao tratamento. A conduta médica vai depender de decisões
categóricas: se inicia o tratamento, o tipo de tratamento mais adequado, a
necessidade de internação e de licença médica, com base em dados clínicos.
A combinação de diversos sintomas e sinais depressivos origina os subtipos
que estão mencionados a seguir.

Depressão maior
É a denominação utilizada para a síndrome do humor deprimido nas
classificações norte-americanas (DSMs em diversas edições) dos transtornos
do humor; é caracterizada pelo episódio depressivo maior, do transtorno
depressivo maior, episódio único ou recorrente. É equivalente às categorias
F32 – Episódio depressivo e F33 – Transtorno depressivo recorrente da CID-
10. É uma depressão primária. Não é decorrente etiologicamente de uma
condição clínica ou de efeito de substância, nem surge em resposta a situação
estressante.

A depressão pode ser classificada quanto à intensidade como:

1. Leve: não atrapalha tanto o dia a dia do paciente. Suas atividades não lhe
trazem tanto prazer ou satisfação, entretanto, com um pouco de determinação
e sacrifício, ele consegue manter de forma razoável suas atividades habituais;
2. Moderada: traz dificuldades na manutenção da vida diária. O paciente
precisa empenhar-se mais para manter suas atividades. Não consegue manter-
se bem e tem pouca satisfação com eventos anteriormente agradáveis;
3. Grave: em grau maior limita muito o paciente, impedimentos são maiores,
leva à incapacitação, pode tornar-se permanente. Pode chegar à condição de
estupor depressivo. Cerca de 15% a 20% dos pacientes podem apresentar
comportamento suicida.

Depressão unipolar x bipolar

 9

Recentemente tem-se dado mais ênfase à ciclicidade da doença do que à

bipolaridade, isto é, mais ênfase à frequüência da recorrência do que aos
polos. A depressão é uma doença crônica que evolui em fases. Alguns
pacientes podem levar anos para ter o primeiro episódio de hipomania ou
mania. É fundamental uma excelente anamnese, história de familiares com
transtorno de humor bipolar, abuso de drogas e álcool e análise da
personalidade.
A depressão bipolar ocorre em pacientes portadores de transtorno bipolar do
humor, no qual se alternam episódios depressivos, mistos e maníacos ou
hipomaníacos. O único critério reconhecido para diferenciar episódios bipolares
e unipolares é a história de episódio hipomaníaco (TAB tipo II) ou maníaco
(TAB tipo I).
Em deprimidos bipolares, observam-se mais retardo psicomotor, sintomas
atípicos (anergia, hipersonia e hiperfagia), sintomas psicóticos e, menos
frequentemente, ansiedade e insônia inicial.

Quadro 10: Transtorno afetivo bipolar

TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR - TAB

CICLICIDADE BIPOLARIDADE
EUFORIA (Mania)
EUTIMIA

Depressão Unipolar Depressão Bipolar

“Todo o campo da loucura periódica e circular, a mania simples e, por outro
lado, a maior parte dos estados patológicos que se designam com o nome de
melancolia”

Os quadros bipolares são caracterizados por início mais precoce, maior

número de episódios e maior probabilidade de abuso de substâncias ao longo
da vida. O risco de suicídio é maior nos deprimidos bipolares do que nos
unipolares, sobretudo no TAB tipo II, o mais frequentemente confundido com
depressão unipolar. Esses sintomas podem ser utilizados como indicadores, se
houver dúvidas quanto à polaridade do episódio depressivo, orientando, assim,
a escolha terapêutica. Sempre associar um estabilizador de humor, além do
 10

antidepressivo, para pacientes com história familiar de TAB ou com episódio

anterior de hipomania ou mania.

Quadro 11: Tratamento do transtorno de humor bipolar

Tratamento do Transtorno Bipolar

Tratar os episódios de mania

Ajuda a prevenir as recaídas

na fase de manutenção

Ajuda a controlar os episódios de depressão

Há recorrência do TAB em 50% dos pacientes dentro de 24 meses, mesmo

com atendimento adequado. Pacientes com TBH passam metade da sua vida
doente, sendo a maioria deles sintomas depressivos. Cerca de 25% a 50%
tentam suicídio uma vez na vida, enquanto 8,6% a 18,9% se matam (BP I e II).
Homens se matam mais que mulheres, mas essa diferença é bem menor que a
diferença existente na população geral. Não há muita correlação entre ser
casado, ser empregado, perda precoce ou isolamento social.
Transtorno distímico - depressão crônica (F34.1)

O transtorno distímico distingue-se do transtorno depressivo por não ser uma

sequela de episódio depressivo maior bem definido. É errônea a denominação
de depressão menor para o transtorno distímico. Os pacientes queixam-se de
que sempre foram deprimidos. A maior parte dos casos tem início precoce, na
infância ou adolescência, antes dos 20 anos. Mais raramente, em pessoas de
meia-idade ou idosas.
O conceito essencial de transtorno distímico refere-se a:
1. Cronicidade com sintomas de baixa intensidade por pelo menos dois anos;
2. Início insidioso, frequentemente na infância ou na adolescência;
3. Curso persistente ou intermitente.
 11

Um histórico familiar é tipicamente repleto de transtornos bipolares e

depressivos, revelando uma ligação robusta com transtorno primário do humor,
transtornos esses que se beneficiam com tratamento medicamentoso. O
transtorno distímico é compatível com um funcionamento social relativamente
estável, embora precário. Muitos pacientes investem a energia que têm no
trabalho, nada sobrando para o prazer e as atividades familiares ou sociais, o
que favorece atrito conjugal característico. A dedicação ao trabalho por parte
dos portadores de transtorno distímico pode representar uma
supercompensação, constituindo uma defesa em sua batalha com a
desorganização e a inércia. Kraepelin descreveu esses indivíduos: “A vida, com
sua atividade, é um fardo que eles habitualmente carregam com resignação
submissa, sem serem compensados pelos prazeres da existência.” Kretschmer
sugeriu que esses seriam a espinha dorsal da sociedade, dedicando sua vida a
trabalhos que exigem confiabilidade e grande atenção a detalhes.
Estudos epidemiológicos demonstraram que muitas pessoas com queixas
distímicas prolongadas, com duração de anos, nunca apresentaram episódios
depressivos definidos. Geralmente buscam um aconselhamento e psicoterapia
para problemas existenciais, com sentimento de vazio e de ausência de
qualquer prazer na vida fora do trabalho. Outros buscam ajuda por causa de
uma intensificação disfórica, na forma de um transtorno depressivo maior, que
denominamos de depressão dupla, conforme será apontado mais à frente.
O quadro clínico da distimia é semelhante ao episódio depressivo maior, mas
difere dele devido à tendência a um predomínio dos sintomas sobre os sinais,
isto é, uma depressão mais subjetiva que objetiva. São sintomas comuns
letargia, inércia, pior pela manhã, anedonia, dificuldade de concentração,
sentimentos de inadequação e baixa autoestima, porém com sintomatologia
atenuada e duração de pelo menos dois anos, revelando a característica
crônica da depressão. Não se destacam as alterações acentuadas do apetite e
da libido, nem agitação ou retardo psicomotor, traduzindo uma depressão
atenuada, porém crônica. Os estudos apontam para o benefício de medicação
antidepressiva para esses pacientes.

Depressão dupla
 12

O início insidioso de uma depressão a partir da infância ou adolescência,

precedendo qualquer episódio depressivo sobreposto por anos ou décadas,
representa a evolução mais típica do transtorno distímico. Quando ocorre uma
intensificação da disforia e outros sintomas depressivos agravando o quadro,
designamos de depressão dupla. Um dos padrões do curso do transtorno
distímico é que o paciente flutua, entrando e saindo de episódios depressivos.

Depressão melancólica (F32.01; F32.11)

Os gregos acreditavam que a depressão era uma doença somática e
denominavam-na de melancolia (melano chole significa bile negra). A mudança
de humor no transtorno depressivo é acompanhada por alterações
mensuráveis no biorritmo, que implicam disfunções límbico-diencefálicas. As
mudanças ocorrem e tendem, na maior parte do episódio, a se tornar
autônomas em relação ao ambiente. Isso significa que não respondem ao
estímulo interpessoal de natureza prazerosa e entusiástica. A depressão vital
formulada por Kurt Schneider é outra denominação para a depressão maior
tipo melancólico, pois subentende anomalia afetiva não motivada, não
compreensível e endógena.
A depressão melancólica (ou endógena) caracteriza-se por anedonia absoluta,
humor depressivo não reativo a estímulos agradáveis, sentimento de culpa, e
pelos sintomas biológicos como insônia terminal, piora matutina, diminuição de
apetite, perda de peso, prejuízo no funcionamento sexual e retardo ou agitação
psicomotora.
O paciente com depressão melancólica avalia de forma negativa a si mesmo,
seus atos e tudo a sua volta. Ideias de menos-valia, fracasso, ruína,
pessimismo, inferioridade, inutilidade, culpa, autorrecriminação, pecado,
manifestam-se sob a forma de ruminação no pensamento. Tanto o passado
quanto o presente reforçam seu sofrimento e o futuro se mostra negro, sem
perspectiva, ausência de plano. A realidade assume proporção insuportável,
surge medo irracional e preocupação excessiva. A tríade negativa é formada
pela avaliação negativa de si, do mundo e do futuro, alterando a percepção da
realidade, podendo favorecer quadros psicóticos e/ou ideação e tentativa
 13

suicida. Quinze por cento dos deprimidos sem tratamento ou inadequadamente

tratados cometem suicídio.
No DSM-IV (APA, 1994), esses sintomas de alteração do ritmo circadiano
denominam-se de características melancólicas de episódio depressivo. Na
CID-10 (WHO, 1993) são designados de sintomas somáticos, exceto
sentimento de culpa.

Depressão ansiosa
Os transtornos de ansiedade são os mais comuns entre os deprimidos. A
comorbidade nesses casos é a regra e não a exceção. As taxas de
comorbidades situam-se entre 50% e 60% e ambas as condições são
prevalentes ao longo da vida com taxas de 10% a 30%.
A inclusão dos estados depressivos mistos em um apêndice do DSM-IV
reconhece a ocorrência simultânea de cognição ansiosa, isto é, a ameaça que
a perda representa, e cognição depressiva, o sofrimento da perda, diante de
uma situação da vida importante e aversiva.

Quadro 8: Intersecção de depressão e ansiedade (OMS)

DEPRESSÃO E ANSIEDADE
simultâneas no estudo WHO
Pacientes com Pacientes com
ansiedade depressão

5,6% 4,6% 7,5%

Ansiedade (total): 10,2% Depressão (total): 12,1%

O misto implica que a psicopatologia progride da ansiedade para a depressão,

que o estado mental do paciente ainda flui e que a dinâmica em curso explica,
em parte, a natureza subaguda ou crônica do transtorno. A depressão ansiosa
aponta para a presença comum de ansiedade nos estados depressivos e,
especialmente, sua maior visibilidade quando a depressão é menos saliente.
 14

Afirma-se que os pacientes com esse tipo de quadro são mais comuns em
contextos médicos gerais.

Quadro 9: Comorbidade entre depressão e ansiedade

Comorbidades entre
depressão e ansiedade
Prevalência, ao longo da vida, das comorbidades entre depressão
e alguns dos transtornos de ansiedade

Mais de 65% de pacientes

tem transtorno do pânico 2
48% dos pacientes tem
transtorno de estresse TEPT TP
pós traumático1 42% dos pacientes
tem ansiedade
Depressão TAG generalizada 5
34% a 70% TFS
dos pacientes tem
transtorno de fobia TOC 67% dos pacientes tem
transtorno obsessivo
social 4,6
compulsivo 3

1 Kessler RC et al., 1995; 2 DSM-IV; 3 Brawman-Mintzer O et al., 1993;

4 Rasmussen SA et al., 1992; 5 Stein MB et al., 2000; 6 Van Ameringen M et al., 1991

Depressão reativa
É a denominação utilizada para os quadros de humor deprimido surgidos em
resposta a estressor psicossocial. A CID-10 inclui esses quadros na categoria
de transtorno de ajustamento, com os subtipos F43.20 – Reação depressiva
breve e F43.21 – Reação depressiva prolongada. Entretanto, a depressão
reativa também pode ser incluída nas categorias F32 e F33, desde que
corresponda às características do episódio depressivo.
Classicamente, essa depressão é definida como resultante de um evento vital
específico. Em termos ideais, a depressão não ocorreria na ausência do
evento, por exemplo, perda de um amor ao qual constitui uma reação;
continuaria pelo tempo em que o evento estivesse presente e cessaria com a
reversão do evento (o retorno do par romântico). Depressões que exibem todas
essas características quase nunca são vistas na prática clínica. Com o devido
suporte interpessoal, a maioria das pessoas é capaz de enfrentar tais eventos,
o que explica por que a depressão reativa tende a ter duração limitada.
Portanto, transtorno de ajustamento seria o diagnóstico mais apropriado na
maioria dos casos de depressão reativa.
Teoricamente, é possível imaginar situações de vida cronicamente
insatisfatórias que poderiam levar à desmoralização crônica. Entretanto, essa
 15

condição, que pediria pela designação de depressão reativa crônica, é uma

contradição em termos. A questão frequentemente levantada é: por que uma
pessoa continuaria nessa situação? Às vezes, o conceito de masoquismo é
invocado por autores psicodinâmicos para explicar por que certas pessoas são
incapazes de se liberar de situações dolorosas, insinuando que elas
contribuem de algum modo para sua manutenção.
Pensa-se que muitos desses supostos traços autodestrutivos, considerados
como indicadores de masoquismo, sejam mais específicos da situação do que
se acreditava anteriormente, e que poderiam resolver-se com a eliminação da
situação. Os ditos aspectos autodestrutivos são, portanto, mais bem
compreendidos como mecanismos psicodinâmicos, em vez de serem
indicadores de uma personalidade específica. O tratamento de ajustamento
crônico, aparentemente uma contradição em termos, poderia descrever a
desmoralização crônica observada em alguns indivíduos aprisionados em
situações de vida cronicamente insatisfatórias. Outros indivíduos poderiam
satisfazer os critérios para transtorno distímico. O diagnóstico diferencial é
fundamental.

Depressão sazonal
É caracterizada pela ocorrência de episódios depressivos em algumas épocas
do ano, mais comumente no início do outono e inverno, com remissão na
primavera. O predomínio é em mulheres e os sintomas atípicos como
hipersonia, hiperfagia, letargia, ganho de peso e avidez por carboidratos são
frequentes.

Depressão atípica
O termo depressão atípica surgiu em 1959, com West e Dally, com pacientes
com depressão que respondiam aos inibidores da monoamina oxidase (IMAO)
logo nos primeiros dias após o tratamento. E não respondiam de forma
satisfatória aos tricíclicos e ECT. Esses pacientes apresentavam uma gama de
características: depressão secundária a estados fóbico-ansiosos, depressão
não endógena, inversão de sintomas neurovegetativos (aumento de apetite, de
 16

libido, de sono, ganho de peso), sensação de ausência total de força, padrão

persistente de extrema sensibilidade à percepção de rejeição interpessoal, com
manutenção da reatividade do humor (capacidade de se alegrar diante de
eventos positivos), depressão bipolar com intensa anergia (paralisia de
chumbo), sensação de peso e associação com dor crônica (Lacerda et al.;
2009). Sintomas atípicos, principalmente hiperfagia e hipersonia, são mais
comuns em deprimidos bipolares (Moreno et al., 2004). O sono noturno é
perturbado na primeira metade da noite em pessoas com transtorno depressivo
atípico; irritabilidade, hipersônia, e fadiga diurna poderiam representar estigmas
diurnos previsíveis da privação do sono pela insônia inicial intermitente.
Parece haver uma especificidade dos IMAOs e antidepressivos serotonérgicos
para esses pacientes, razão pela qual devem ser levados a sério.

Depressão psicótica
Trata-se de depressão grave na qual ocorrem sintomas psicóticos como
delírios e/ou alucinações. No transtorno depressivo com aspectos psicóticos o
pensamento negativo adquire proporções amplamente delirantes, sendo
mantido com convicção; os pensamentos não são suscetíveis a modificação
por evidências em contrário. Classicamente, o pensamento delirante na
depressão deriva de quatro inseguranças básicas da humanidade: saúde,
situação financeira, valor moral e relacionamento interpessoal. Os pacientes
severamente deprimidos podem ter delírios de indignidade e pecado, referência
e perseguição. Eles acreditam estar sendo escolhidos por seus erros do
passado e que todos têm conhecimento desses erros. A ideação persecutória
na depressão frequentemente deriva da crença de que a pessoa merece
punição por essas transgressões. Um homem severamente deprimido pode
sentir-se tão incompetente em todas as áreas do funcionamento, incluindo a
esfera sexual, que pode suspeitar que sua esposa o traia (delírio de
infidelidade).
Outras pessoas deprimidas acreditam que perderam todo o seu dinheiro e que
seus filhos morrerão de fome, são os delírios de pobreza; ou que têm uma
 17

doença oculta, como câncer ou síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS),

constituindo os delírios niilistas. Na doença mais severa, o paciente pode sentir
que o mundo mudou e, portanto, a calamidade e a destruição aguardam a
todos. Em casos raros, um pai ou mãe com esses delírios pode vir a matar
seus filhos pequenos, para salvá-los da decadência moral ou física e depois
cometer suicídio. Finalmente, uma minoria de pessoas deprimidas pode ter
alucinações auditivas ou visuais fugazes com conteúdo extremamente
desagradável, seguindo as linhas de seus delírios, por exemplo, ouvir vozes
acusatórias ou ver a si mesmas em caixões ou cemitérios. Todas essas
experiências psicóticas são delírios ou alucinações afetivas genuínas. São
congruentes em vista do humor patológico predominante.
Os critérios do DSM-IV para especificadores de gravidade/psicótico para
episódio depressivo maior incluem aspectos congruentes e incongruentes com
o humor. Nos incongruentes com o humor temos delírios ou alucinações cujo
conteúdo não envolve temas depressivos típicos de inadequação pessoal,
culpa, doença, morte, niilismo, ou punição merecida.
Os sintomas incluídos são delírios persecutórios, não diretamente relacionados
com temas depressivos, inserção de pensamento, irradiação do pensamento e
delírios de controle. É possível que sintomas de primeira ordem ou do tipo
schneideriano surjam no contexto de um episódio depressivo. Uma
investigação fenomenológica adequada deve ser realizada para se
compreender como são originados do humor patológico e das mudanças
profundas na atividade psicomotora que o acompanham. É fundamental a
investigação da existência de uma história de transtorno pelo uso de álcool
e/ou substâncias ou abstinência como possível explicação da incongruência do
humor na depressão psicótica.

Depressão pós-parto
As mulheres são duas vezes mais vulneráveis a desenvolver episódios
depressivos durante a vida. Três importantes circuitos permitem, nas mulheres,
a comunicação entre o cérebro e os demais órgãos: o eixo hipotálamo-
pituitária-tireoidiano, o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal e o eixo hipotálamo-
pituitária-ovariano. A ocorrência de alterações específicas dos mecanismos de
 18

comunicação entre neurotransmissores (dopamina, noradrenalina e serotonina)

e hormônios (cortisol, tireoide e estrógeno) provoca mudanças no estado
mental e no humor, particularmente nas fases do ciclo reprodutivo da vida,
incluindo período pré-menstrual, gestação, período pós-parto, durante a
perimenopausa, e pós-menopausa. O reconhecido impacto dos hormônios
sexuais femininos sobre o funcionamento do psiquismo tem favorecido as
mulheres, que podem ser diagnosticadas e tratadas de maneira adequada.

Hipófise anterior e posterior

Profª. Drª. ALEXANDRINA MELEIRO

Um exemplo disso é a capacidade do estrógeno em reduzir enzimas como a

monoamina oxidase (MAO) e a catecol-o-metiltransferase (COMT), enquanto a
progesterona aumenta a atividade dessas, de onde se pressupõe que o
estrógeno possa melhorar o humor enquanto a progesterona poderia
desencadear sintomas depressivos. Outro exemplo é a maior susceptibilidade
feminina para as disfunções tireoidianas, sendo reportada a prevalência de
30% a 45% de disfunção tireoidiana em mulheres bipolares de ciclagem rápida.
Ginecologistas e obstetras, como cuidadores da saúde de mulheres, precisam
ser informados sobre a incidência, etiologia e manifestações físicas e psíquicas
da depressão e as possíveis implicações no diagnóstico e tratamento.
Ao contrário do que se imaginava anteriormente, a gravidez e o puerpério não
oferecem proteção contra esse transtorno do humor (Lussikin; Pundiak; Habib,
2007). Metade das gestações não é planejada, o que pode representar um
estressor importante na vida da mulher. Estima-se que 25% a 35% das
 19

grávidas têm sintomatologia depressiva importante, que se inicia no segundo

trimestre de gestação (depressão pré-natal – DPN). Muitas vezes, não é
diagnosticada e só vai se constatar depressão no pós-parto (DPP).
Os fatores de risco para a DPN são semelhantes àqueles de qualquer episódio
depressivo: história de depressão, ausência de parceiro, dificuldades conjugais,
falta de apoio social, pobreza, violência familiar, aumento do estresse cotidiano
e abuso de substâncias psicoativas. A DPN mostra uma associação com
história de abortos prévios, gravidez não planejada e ambivalência relacionada
à gravidez. Mais de 50% das mulheres param ou reduzem a dose de
antidepressivo quando ficam sabendo que estão grávidas. A possibilidade de
recaída durante a gravidez após interrupção do antidepressivo é de 75% nas
que têm depressão recorrente (Lussikin, Pundiak, Habib, 2007).
O episódio depressivo pode não ser diagnosticado devido ao fato de a atenção
estar voltada para o bem-estar físico materno-fetal e pela atribuição das
queixas às mudanças físicas e hormonais. Mulheres grávidas deprimidas têm
significativamente mais queixas somáticas como náusea, dor epigástrica,
cefaleia e dificuldade de respirar do que grávidas eutímicas. A DPN acarreta
prejuízos ao feto e ao bebê recém-nascido; devido ao estresse e depressão,
aumentam-se os níveis maternos de corticosteroides e catecolaminas.
Consequentemente, há redução do fluxo sanguíneo placentário e alterações no
cérebro fetal. Bebês de mulheres deprimidas têm o risco de parto prematuro,
baixo peso ao nascer, índice de Apgar baixo, menor capacidade para sugar e
mais admissões em UTI neonatal.
O psiquiatra deve avaliar bem o risco do uso de antidepressivo durante a
gravidez, em relação ao risco de manter uma gestante com depressão
moderada a grave sem tratamento medicamentoso. Gestantes gravemente
deprimidas, com ideias suicidas, catatonia, ou psicose podem necessitar de
internação e com frequência o tratamento de escolha nesses casos é a ECT
(Camacho et al., 2006).
No puerpério a incidência de transtorno do humor é alta. A mulher é submetida
a um turbilhão hormonal e emocional. A insegurança e a expectativa geradas
durante a gestação se materializam no bebê totalmente dependente dessa
mãe. Os três quadros mais comumente encontrados são o blues, a depressão
 20

e a psicose puerperais. O termo blue significa tristeza, melancolia, e é um

período de depressão leve e passageira. A maioria se inicia por volta de dois a
quatro dias após o parto e os sintomas psíquicos são leves: irritabilidade,
tristeza ocasional, insônia e crises de choro. Não é preocupante, pois é
autolimitado.
Mulheres que já sofriam de transtorno disfórico pré-menstrual ou depressão na
gestação são mais propensas a terem o blues puerperal, podendo atingir até
70% das mulheres. Por sua característica de remissão espontânea, não requer
farmacoterapia (Horimoto et al., 2005). O apoio familiar é importante. Se houver
persistência e agravamento dos sintomas, há necessidade da reavaliação
quanto à possibilidade de evoluir para a depressão pós-parto.
De 10% a 30% das mulheres desenvolvem depressão no pós-parto (DPP), e
essa condição constitui importante problema de saúde pública. O pico de
incidência é maior entre as primeiras duas a seis semanas, mas pode ocorrer
até um ano após o parto. Na primeira gestação, o maior risco é observado de
forma precoce entre dez e 19 dias depois do parto. A duração pode ser curta,
embora algumas mulheres continuem deprimidas por até um ano ou mais. Os
sintomas da DPP incluem redução da qualidade de vida, isolamento social,
ataques de ansiedade, choro fácil, perda de interesse na vida, insegurança
excessiva, pensamentos obsessivos inapropriados, irritabilidade, fadiga,
sentimento de culpa e inutilidade, de incapacidade de cuidar do bebê, medo de
machucar, relutância em amamentá-lo, desligamento emocional do bebê e de
outros familiares. Também se observam queixas somáticas como dor na
incisão cirúrgica, cefaleia, e dor lombar, ideias de autoagressão e planos
suicidas (Lee, Chung, 2007).
A DPP é problemática, pois seus efeitos são experimentados em um período
de demandas excepcionais atribuídas às mulheres em relação ao cuidado do
bebê e da família. O diagnóstico muitas vezes é negligenciado por se acreditar
que o quadro seja resultante do cansaço e da ansiedade natural nessa fase.
Em todo o mundo a DPP é subdiagnosticada, de 50% a 90% dos casos de
depressão puerperal não são detectados e, portanto, não são tratados.
Em algumas mulheres trata-se do primeiro episódio de depressão, sendo o
parto considerado um evento vital que se soma à predisposição constitucional
 21

individual para desencadear a doença. Antecedentes familiares são

encontrados.
Algumas puérperas podem apresentar ideias delirantes, percepções distorcidas
sobre seu corpo, alucinações, desorientação e flutuações de consciência. É
importante avaliar se não há a presença de um componente orgânico, como
infecção, levando à síndrome de delirium e também o diferencial com psicose
puerperal.
Efeitos deletérios na criança incluem ligações interpessoais inseguras,
problemas comportamentais e déficits no desenvolvimento cognitivo,
agressividade, comportamento deprimido e ansioso, desatenção e
hiperatividade (Lussikin, Pundiak, Habib, 2007).

Quadro 6: Impacto da depressão e do estresse materno sobre o feto:

1. Eventos estressantes durante a gestação diminuem o peso de nascimento
de 55g/evento; 32% têm risco relativo de baixo peso ( 2500 g);
2. Ansiedade materna durante gestação reduz a idade gestacional,
antecipando em três dias por pontuação de ansiedade;
3. Suporte social tem associação positiva com aumento do crescimento fetal;
4. Depressão associa-se a trabalho de parto prematuro e baixo peso para a
idade gestacional;
5. Na depressão materna há elevação da taxa de uso de drogas, álcool e
tabaco; além de pobre autocuidado, alteração no sono e na nutrição.

A depressão leve pode ser tratada com abordagem psicológica e intervenções

sociais. Os casos mais graves se beneficiam da associação com
antidepressivos. Com menos efeitos sedativos, são as drogas de escolha para
as puérperas que não estão amamentando, permitindo que cuidem dos bebês
durante a noite. Os riscos neurocomportamentais incertos dos antidepressivos
sobre os bebês precisam ser cuidadosamente considerados no caso de mães
lactantes. Os sinais infantis relatados com mais frequência são sono inquieto,
irritabilidade, redução da alimentação e dificuldade de sugar.
O benefício da amamentação com o leite materno já foi bem estabelecido. No
entanto, o possível impacto negativo, a curto e longo prazo, de um transtorno
 22

do humor materno não tratado na relação mãe-bebê e no desenvolvimento do

bebê também deve ser considerado, prevendo-se o melhor desfecho para a
criança nesse contexto. Por enquanto, as decisões acerca da lactação
envolvem a análise cuidadosa do risco/benefício e devem ser avaliadas,
individualmente, pela paciente e pelo médico, incluindo, também, outros
membros da família.
O medo de prescrever psicotrópico durante a gestação e lactação tem gerado
grandes discussões, e nenhuma decisão é livre de risco. É de bom senso
usar medicamentos apenas quando os riscos da doença superarem os da
farmacoterapia. Como a Food and Drug Administration (FDA) adverte contra o
uso de todos os psicotrópicos durante a gravidez e amamentação, é
desencorajada a inclusão de mulheres grávidas nos estudos; dessa forma,
poucas informações existem sobre as diferenças no metabolismo,
biodisponibilidade, efetividade, resposta, ou efeitos colaterais dos psicotrópicos
durante a gestação e puerpério.
Por isso, devemos optar por medicamentos com meia-vida curta, menor tempo
de eliminação, com poucos sintomas de retirada e menor interação
medicamentosa, além de reconhecida eficácia terapêutica. A monoterapia é
preferível, e a dose na gestação é maior que na lactação. Estudos recentes
têm indicado que as intervenções pré e pós-parto são bem-sucedidas,
reduzindo o risco de apresentarem transtorno de humor no pós-parto.
As psicoses pós-parto são quadros mais graves e menos prevalentes, podem
exibir características tanto maniformes quanto esquizofreniformes, e têm início
geralmente nas primeiras duas a quatro semanas após o parto, com uma
prevalência estimada entre 0,1% e 0,2%. O manejo requer uma equipe com
experiência, pois envolve abordagem psicofarmacológica, por vezes
internação, terapia individual e orientação famíliar.
Indiscutível, no entanto, é o fato de as doenças mentais maternas produzirem
reflexos na saúde física e mental de sua prole, especialmente no período em
que há uma maior dependência. Presume-se que uma relação mãe-filho
conturbada seja um dos fatores implicados em crimes de abuso, negligência ou
mesmo infanticídio. Prevenir é melhor que remediar.
 23

Quadro 7: Algoritmo para o tratamento da depressão na gestação e pós-parto*

Identificação de grupo de risco
Comunicação entre Obstetra e Pré-natalidade
Psiquiatra

Clínicos gerais Precoce identificação de

Obstetras depressão pós-parto
Pediatras
Enfermeiras
Intervenção imediata
História de problemas médicos e
drogas usadas; estabelecer diagnóstico
Psicoterapia Implementação de tratamento
Farmacoterapia
Combinação de terapia
Psicoeducacional
Manutenção da terapia
Seguimentopor mais de um ano após
remissão do episódio primário
Discussão sobre futuras gestações e
recorrências de risco, com seguimento Prevenção
adequado na comunidade
*Fonte: Shaila Misri, University of Britishi Columbia, Vancouver, Canadá, APA 2003.

Outro fator de mediação entre humor normal e patológico é o temperamento.

A maioria das pessoas tem um padrão característico de oscilação afetiva
básica, que define seu temperamento, que é nato. Algumas pessoas são
facilmente levadas às lagrimas por circunstâncias tristes ou felizes, enquanto
outras permanecem plácidas. Nestas as oscilações de tom afetivo são
relativamente pequenas, ressoam com os eventos do dia a dia e não interferem
no funcionamento. Naquelas em que existe uma maior variabilidade de
respostas emocionais, sem provocação óbvia, pode haver uma alternância
entre o humor normal e a tristeza, ou excitação, ou ambos. Temos três tipos de
temperamentos básicos: depressivo (a pessoa oscila facilmente para a
depressão), hipertímico (a pessoa é inclinada para humores alegres) e o
ciclotímico (o indivíduo oscila entre humores alegres e tristes). Esses tipos
podem ser considerados como variações da expressividade emocional normal,
que podem persistir durante a vida toda, sem prejuízo significativo (Quadro 2).
 24

Quadro 2: Características dos temperamentos depressivo e

hipertímico*
DEPRESSIVO HIPERTÍMICO
1. Sombrio, incapaz de se divertir, queixoso 1. Alegre e exuberante
2. Sem senso de humor 2. Loquaz e brincalhão
3. Cético, pessimista e dado a preocupações intensas 3. Excessivamente otimista e despreocupado
4. Propenso a culpa, baixa autoestima e preocupado com 4. Superconfiante, autoafirmativo, conta vantagem,
inadequação ou fracasso grandioso
5. Introvertido, com vida social restrita 5. Extrovertido, sempre em busca de pessoas
6. Lento, leva a vida sem ação 6. Alto nível de energia, cheio de planos e atividades
7. Poucos interesses 7. Versátil, com amplos interesses
8. Passivo 8. Superenvolvido e intruso
9. Confiável e devotado 9. Desinibido, em busca de estímulos
10. Dorme muito habitualmente (+10h) 10. Dorme pouco habitualmente (menos de 6h)

*Akiskal HS, 1995.

Em algumas pessoas, as características do temperamento podem ter

acentuação na adolescência ou idade adulta, com seus problemas
interpessoais, acadêmicos e ocupacionais, e manifestar-se como estados
mórbidos: transtorno depressivo, distímico, ciclotímico ou transtorno de humor
bipolar. Esses vão merecer atenção médica psiquiátrica.
Referências

Camacho RS, Cantinelli FS, Ribeiro CS, Cantilino A, Gonsales BK, Braguittoni
E, et al. Transtornos psiquiátricos na gestação e no puerpério: classificação,
diagnóstico e tratamento. Rev Psiq Clin. 2006;33(2):92-102.
Cordás TA. Depressão: da bile negra aos neurotransmissores. Uma introdução
histórica. São Paulo: Lemos, 2002.
Horimoto FC, Domingues JAG, Monterio GCPL. Anitdepressivos em situações
especiais: gestação e lactação. In: Horimoto FC, Ayache DCG, Souza JA.
Depressão: diagnóstico e tratamento pelo clínico. São Paulo: Roca, 2005.
Kendell R, Jablensky A. Distinguishing between the validity and utility of
psychiatric diagnoses. Am J Psychiatry. 2003;160(1):4-12.
Lacerda ALT, Quarantini LC, Miranda-Scippa AMA, Del Porto JA. Depressão do
neurônio ao funcionamento social. São Paulo: Artmed, 2009.
Lee DT, Chung TK. Postnatal depression: an update. Best Practice &
Research. Clin Obstetr & Gynaecol. 2007;21(2):183-91.
 25

Lussikin SI, Pundiak TM, Habib SM. Perinatal depression: hiding in plain sight.
Can J Psychiat. 2007;52(8):479-88.
Moreno DH, Dias RS, Moreno RA. Transtorno do humor. In: Louzã-Neto MR,
Elkis H. Psiquiatria básica. 2ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2007.
 Tratamento dos Estados Depressivos e Mecanismos de Ação

José Alberto Del Porto1

Objetivos do aprendizado
A aula tem como objetivos revisar criticamente as teorias existentes sobre os mecanismos
de ação dos antidepressivos; discutir a relação entre os mecanismos de ação e efeitos
terapêuticos; avaliar a importância dos aspectos farmacocinéticos e efeitos colaterais na
escolha do antidepressivo a ser utilizado no tratamento dos estados depressivos, e rever
brevemente o estado atual dos métodos de estimulação cerebral (incluindo a "deep brain
stimulation") na prática psiquiátrica.

A depressão é atualmente a quarta causa de incapacitação social no mundo, de acordo com

estudo da Organização Mundial da Saúde (OMS), em conjunto com o Banco Mundial; o
mesmo estudo estima que, em 2020, a depressão passe a ser a segunda maior causa de
incapacitação, perdendo apenas para as doenças coronarianas (Murray e Lopez, 1996).

O tratamento das depressões inclui: (a) aliança terapêutica com o paciente, visando romper
a barreira que a apatia e a desesperança, próprias dos estados depressivos, colocam frente
ao tratamento; (b) explicações claras sobre a doença depressiva e seu curso; (c) abordagem
da família, para cooperação no tratamento; (d) utilização de recursos farmacológicos ou
eletroconvulsoterapia; e (e) psicoterapia.

A avaliação do risco de suicídio é mandatória e deve ser feita com extremo cuidado. Nos
casos mais graves, não se pode prescindir da vigilância ininterrupta, que por vezes torna
necessária a internação hospitalar.

1Professor Titular do Departamento de Psiquiatria da Escola Paulista de Medicina – Universidade Federal de

São Paulo (UNIFESP)
RECOMENDAÇÕES DA “CANADIAN NETWORK FOR MOOD AND ANXIETY
TREATMENTS” (CANMAT) – DIRETRIZES PARA O MANEJO DO
TRANSTORNO DEPRESSIVO MAIOR – FARMACOTERAPIA

As diretrizes canadenses baseiam-se em evidências (estudos clínicos randomizados e

controlados) e também na experiência clínica de experts na área. Assim, por exemplo, para
que um tratamento seja considerado de “primeira linha”, ele deve contar com ensaios
clínicos randomizados e controlados (um ou mais) ou meta-análises com intervalos de
confiança estritos, além de ter o aval dos clínicos que trabalham na área. Para ser
considerado de “segunda linha”, o tratamento deve contar ao menos com estudos
controlados, não randomizados, prospectivos, ou com séries de casos, ou ainda com estudos
retrospectivos considerados de alta qualidade, somados à experiência clínica. São
considerados tratamentos de “terceira linha” aqueles que contam no mínimo com a opinião
de experts e com razoável experiência clínica.

São recomendados como tratamentos de primeira linha os seguintes medicamentos,

enumerados aqui em ordem alfabética: agomelatina, bupropiona, citalopram,
desvenlafaxina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, mianserina,
milnacipram, mirtazapina, moclobemida, paroxetina, reboxetina, sertralina, tianeptina e
venlafaxina. Tais medicamentos são considerados de primeira linha, em comparação com
os tricíclicos (aqui considerados como de segunda linha), devido ao seu perfil de segurança
e tolerabilidade.

Os tricíclicos são recomendados como segunda escolha devido aos seus potenciais efeitos
colaterais (interferência com o sistema de condução cardíaco, efeitos alfa-adrenérgicos,
anticolinérgicos, anti-histamínicos, entre outros).

Os inibidores da monoamina oxidase (IMAOs) “clássicos” (tranilcipromina e fenelzina),

em que pese a sua reconhecida eficácia, são tidos como de terceira linha em função das
potenciais interações farmacológicas e restrições dietéticas (não devem ser ingeridos com

2
alimentos que contenham tiramina), e dos riscos relacionados à hipertensão
arterial/problemas cardíacos.

Alguns dos antidepressivos de primeira linha contam com estudos comparativos com outros
antidepressivos (também de primeira linha). Cipriani e cols. (2009) realizaram uma meta-
análise com 12 antidepressivos de segunda geração, e identificaram quatro medicamentos
como superiores aos demais: escitalopram, mirtazapina, sertralina e venlafaxina (a
desvenlafaxina não foi incluída nessa meta-análise).

CONSIDERAÇÕES SOBRE OS DIFERENTES GRUPOS DE

ANTIDEPRESSIVOS

A. INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA (ISRSs)

Integram o grupo dos ISRSs: a fluoxetina, a paroxetina, a sertralina, o citalopram, o

escitalopram, e a fluvoxamina. Os ISRSs têm em comum duas características essenciais: (1)
a inibição seletiva da recaptação de serotonina, sem afetar significativamente a recaptação
da norepinefrina ou da dopamina, e (2) a falta de atividade sobre receptores colinérgicos,
histaminérgicos ou adrenérgicos, que explica a baixa incidência de efeitos colaterais
referentes a esses sistemas. Os ISRSs mostram-se comparáveis aos tricíclicos no tratamento
de várias formas de depressão, embora ainda faltem maiores estudos referentes à sua
eficácia nos quadros mais graves, sobretudo os que requerem internação. Além dos estados
depressivos, os ISRSs têm sido empregados no tratamento do transtorno obsessivo-
compulsivo, nos quadros de pânico, na bulimia nervosa (especialmente a fluoxetina), em
transtornos do controle dos impulsos, e em estados fóbico-ansiosos (como, por exemplo, a
fobia social).

A meia-vida da fluoxetina (2 a 4 dias e 7 a 15 dias para o metabólito ativo, a norfluoxetina)

é mais prolongada que a dos demais ISRS (em torno de um dia). O tempo necessário para
se atingir a concentração de equilíbrio é de cinco a sete dias para o citalopram, a paroxetina
e a sertralina, sendo de um a dois meses para a fluoxetina (levando-se em conta seu

3
metabólito ativo). A fluoxetina e a paroxetina inibem seu próprio metabolismo, tendo
cinética não linear, ao contrário do citalopram, da fluvoxamina e da sertralina.

Os ISRSs diferem quanto à propriedade de inibir o citocromo P 450. Esse sistema

enzimático é encontrado, sobretudo, nos hepatócitos, localizando-se na mitocôndria e no

retículo endoplasmático, e tem entre suas funções a metabolização de drogas e substâncias
alheias ao organismo. Os ISRSs podem, mediante mecanismo de competição, inibir o
metabolismo de várias substâncias. As interações mais importantes ocorrem pela inibição
das enzimas do tipo CYP 1A2, CYP 2D6 e CYP 3A3/4.

A fluoxetina e a paroxetina inibem o CYP 2D6 significativamente mais que a sertralina e o

citalopram. As enzimas do tipo CYP 2D6 são responsáveis pela metabolização de, entre
outras drogas, antiarrítmicos, antidepressivos tricíclicos, neurolépticos, betabloqueadores,
analgésicos (tramadol) e opiáceos. Dessa forma, prevê-se que o nível plasmático dessas
drogas pode aumentar, por inibição competitiva das enzimas em questão. A fluvoxamina e
a fluoxetina inibem as enzimas do tipo CYP 3A3/4 (que, entre outras drogas, metabolizam
a carbamazepina, o alprazolam, a terfenadina e o astemizol). De fato, o uso combinado de
terfenadina (Teldane) ou astemizol (Hismanal), com fluvoxamina ou fluoxetina é
contraindicado, devido ao risco de arritmias ventriculares. É sabido que a paroxetina e a
fluvoxamina aumentam a concentração plasmática da warfarina (consequentemente
aumentam o tempo de sangramento) e de hipoglicemiantes orais. Diabéticos em uso de
insulina às vezes têm que diminuir sua dose de insulina quando em uso de fluoxetina.

Em associação com os IMAOs, os ISRSs podem ocasionar a chamada síndrome

serotoninérgica central, caracterizada por dor abdominal, diarreia, sudorese, febre,
taquicardia, hipertensão, distúrbio da consciência e mioclonias. Deve-se, por isso, esperar
cerca de cinco semanas após a interrupção da fluoxetina para se iniciar o uso de um IMAO,
devido à longa meia-vida de seus metabólitos ativos.

Em geral os ISRSs são relativamente bem tolerados quanto aos efeitos colaterais, que
abragem: inquietação e ansiedade (principalmente no início do tratamento, e com a

4
fluoxetina), insônia, tremores, disfunção sexual (retardo da ejaculação e anorgasmia),
náusea, gastralgia e diarreia. A paroxetina tem alguns efeitos anticolinérgicos; pode
diminuir o limiar convulsígeno e eventualmente pode também causar sonolência (além da
insônia que todos os ISRSs podem eventualmente causar). Já se descreveram casos de
acatisia com a paroxetina (raros). Os efeitos extrapiramidais derivam da inibição tônica que
a serotonina exerce sobre os sistemas dopaminérgicos. A paroxetina deve ser interrompida
lentamente para que se evitem sintomas de abstinência.

As doses usualmente preconizadas para o tratamento dos estados depressivos com os ISRSs
são as seguintes: 20 mg/dia de fluoxetina (faixa terapêutica entre 20 e 60 mg/dia) e
paroxetina (faixa terapêutica entre 20 e 50 mg/dia), 50 mg por dia de sertralina (faixa
terapêutica entre 50 e 200 mg/dia), e de 20 a 60 mg por dia de citalopram. A fluvoxamina
(ainda não comercializada em nosso meio) é usada geralmente na dose entre 50 e 300
mg/dia (acima de 100 mg/dia recomenda-se ministrá-la em duas doses diárias).

OUTROS ANTIDEPRESSIVOS

VENLAFAXINA
A venlafaxina é um derivado bicíclico da feniletilamina que inibe a recaptação pré-
sináptica da serotonina e da norepinefrina (e, em menor extensão, da dopamina). A
venlafaxina não tem ação sobre receptores muscarínicos, histaminérgicos ou adrenérgicos,
e também não inibe a MAO. Atualmente é utilizada a venlafaxina de liberação prolongada
(XR), que permite o uso em dose única diária. A venlafaxina é metabolizada pela isoenzima
citocromo P450 2D6, prevendo-se interações com outras drogas por ela metabolizadas (de

fato, a venlafaxina pode aumentar os níveis plasmáticos da carbamazepina e da fenitoína; a

interação com a cimetidina não chega a requerer ajustes posológicos). A fluoxetina
aumenta os níveis plasmáticos da venlafaxina. A venlafaxina não deve ser usada
concomitantemente com IMAOs, devendo-se esperar um mínimo de 15 dias entre a
interrupção dos IMAOs e o início de seu uso. A venlafaxina é excretada primordialmente
por via renal (92%) e também, em muito menor extensão, pelas fezes. Entre seus efeitos
colaterais mais comuns estão: náusea, sudorese e cefaleia. Podem ocorrer queixas

5
referentes à função sexual (retardo da ejaculação, impotência). A venlafaxina tem poucos
efeitos cardiovasculares e anticolinérgicos, sendo em geral bem tolerada; no entanto, em
dose mais elevadas, a venlafaxina pode aumentar a pressão diastólica dos pacientes. A dose
usual de início é de 75 mg/dia. Posteriormente a dose pode ser elevada para 150 mg/dia,
chegando-se até ao limite recomendado em bula (para a venlafaxina XR) de 225 mg/dia.

A meta-análise de Papakostas e cols. (2007) mostrou superioridade da venlafaxina sobre os

ISRSs, quanto às taxas de resposta e de remissão da depressão maior.

Após a administração oral, a venlafaxina XR é absorvida mais lentamente a partir do trato

gastrointestinal do que a apresentação inicial de liberação imediata; a meia-vida plasmática
da liberação XR é de aproximadamente 11 horas, enquanto que a da venlafaxina de
liberação imediata é de cinco horas. Essas características permitem que a venlafaxina XR
possa ser administrada uma vez ao dia.

DESVENLAFAXINA
A desvenlafaxina é um metabólito desmetilado da venlafaxina, e apresentado na forma de
succinato monoidratado.

O succinato de desvenlafaxina monoidratado é um inibidor da recaptação de serotonina (5-

HT) e norepinefrina (NE), que não apresenta nenhuma atividade inibitória da monoamina
oxidase (MAO), nenhuma afinidade por receptores muscarínicos colinérgicos, H1-
histaminérgicos ou alfa-1-adrenérgicos.

Sua meia-vida de eliminação é de aproximadamente 11 horas. Seu steady state é alcançado

em cerca de quatro ou cinco dias. A ligação a proteínas é baixa (cerca de 30%). A
desvenlafaxina é excretada principalmente pelo rim. Seu potencial de interações
farmacológicas é baixo, pois ela é metabolizada primariamente por conjugação, e em menor
parte, por metabolismo oxidativo (CYP 3A4). As doses recomendadas situam-se entre 50 e
200 mg/dia, mais comumente sendo empregadas as de 50 a 100 mg/dia. Doses maiores não
foram superiores a 50 ou 100 mg.

6
Seus efeitos colaterais mais comuns são: náusea, boca seca, constipação, fadiga, tontura,
sudorese e cefaleia.

Nos EUA a desvenlafaxina vem sendo estudada para o tratamento dos transtornos
vasomotores associados à menopausa (indicação ainda não aprovada pelos órgãos
regulatórios brasileiros).

Dada a excreção predominante por via renal, a desvenlafaxina só deve ser empregada com
muita cautela em pacientes com insuficiência renal, recomendando-se doses menores e
intervalos maiores (por exemplo, 50 mg a cada dois dias).

À semelhança de outros medicamentos desse grupo, a desvenlafaxina não deve ser

empregada em conjunto com os IMAOs e com ISRSs (neste caso, pelo risco da síndrome
serotonérgica). Podem advir sintomas de descontinuação após a interrupção abrupta da
desvenlafaxina (parestesias, cefaleia, náuseas, etc.).

Recomenda-se a monitoração da pressão arterial quando em uso da desvenlafaxina, e que

os portadores de hipertensão arterial sejam previamente estabilizados com medicação anti-
hipertensiva.

REBOXETINA
Sintetizada já em meados da década de 60, a reboxetina constitui-se no primeiro inibidor
seletivo da recaptação de norepinefrina (ISRN). De fato, a reboxetina não inibe a
recaptação da serotonina e da dopamina, tendo pouca ou nenhuma afinidade por receptores
muscarínicos, adrenérgicos ou histaminérgicos. Ensaios clínicos controlados mostraram que
a reboxetina tem eficácia comparável à imipramina e à desipramina no tratamento da
depressão maior. Um estudo recente demonstrou a eficácia da reboxetina no tratamento de
pacientes hospitalizados, com doença depressiva severa, em comparação com o placebo.
Estudos até agora disponíveis indicam que a reboxetina não interfere de forma significativa
com o sistema enzimático do citocromo P450, tendo potencialmente poucas interações

7
farmacológicas. O uso concomitante com o lítio não foi, entretanto, suficientemente
estudado. A reboxetina tem farmacocinética linear, sendo suas concentrações plasmáticas
proporcionais às doses ingeridas. Sua meia-vida de eliminação é de aproximadamente 13
horas, o que permite sua administração em duas tomadas diárias. Sua absorção não é
afetada pela alimentação, podendo ser dada antes ou após as refeições. Alguns estudos
enfatizam a melhora do desempenho social com a reboxetina, medida através da SASS
(Social Adaptation Self-evaluation Scale); essa melhora tem sido relacionada ao papel da
noradrenalina quanto ao drive e melhora da vigilância, que contribuiriam para a melhora da
motivação e do desempenho social. A reboxetina tem sido empregada na dose diária de 8 a
10 mg, dividida em duas tomadas (comprimidos de 4 mg); alguns pacientes chegam a
receber 10 mg ao dia. Doses maiores que 10 mg associam-se a maiores taxas de efeitos
colaterais, sem benefícios terapêuticos adicionais. Pacientes com prejuízo da função renal
devem receber doses menores de reboxetina. Dentre os efeitos colaterais, observam-se
hesitação urinária (5% vs. 2% para o placebo), boca seca (27% vs. 16%) e prisão de ventre
(17% vs. 8% para o placebo). Esses efeitos não são decorrentes de ação anticolinérgica
direta. Alguns pacientes relataram vertigem (2% vs. 0% para o placebo), disfunção sexual
(5% vs. 0% para o placebo, em homens), insônia (14% vs. 5%) e sudorese (14% vs. 7%).
Ocasionalmente a reboxetina pode causar discreto aumento da frequência cardíaca e
discreta hipotensão postural diastólica. Distúrbio de condução foi observado em 6% dos
idosos (quase exclusivamente hemibloqueio anterior esquerdo).

MIRTAZAPINA
A mirtazapina é uma substância tetracíclica, que integra a classe das piperazinoazepinas, e
tem um perfil farmacológico diferente dos demais antidepressivos disponíveis. A
mirtazapina é um potente antagonista dos receptores alfa-2-adrenérgicos (auto e
heterorreceptores), sendo também um antagonista dos receptores serotonérgicos de tipo 2 e
3 (5HT2 e 5HT3), tendo poucos efeitos sobre a recaptação das monoaminas. O bloqueio
dos receptores alfa-2 pré-sinápticos leva ao aumemnto da liberação de noradrenalina. Além
disso, o bloqueio dos heterorreceptores alfa-2 aumenta a liberação de serotonina. Ao
mesmo tempo, o bloqueio dos receptores 5HT2 e 5HT3 permite uma ação mais seletiva
sobre os receptores 5HT1. Dessa forma, a mirtazapina teria menos efeitos colaterais sobre o

8
sistema digestivo e sobre a função sexual. A mirtazapina tem baixa afinidade pelos
receptores muscarínicos, colinérgicos e dopaminérgicos; por outro lado, tem alta afinidade
pelos receptores histaminérgicos de tipo 1. A potente atividade anti-histamínica é tida como
responsável pelo ganho de peso frequentemnente associado à mirtazapina, assim como
pelos seus efeitos sedativos. Esses efeitos são mais evidentes quando a mirtazapina é
administrada em doses baixas; em doses mais altas predomina a ação noradrenérgica. Sua
meia-vida de eliminação é de 21,5 horas, em média. O perfil mais sedativo faz com que a
mirtazapina seja, sobretudo, indicada em pacientes com depressão associada à ansiedade.
Os efeitos colaterais mais encontrados são sedação e ganho de peso; por outro lado, não
foram encontrados efeitos significativos cardiovasculares, gastrointestinais e disfunção
sexual. Embora muito rara, já foi descrita agranulocitose em pacientes recebendo
mirtazapina; assim, o paciente deve ser instruído a comunicar ao médico caso tenha dor de
garganta, febre, sinais de infecção, etc. A mirtazapina não deve ser associada aos IMAOs,
devendo-se respeitar um intervalo de, no mínimo, 15 dias entre a interrupção do IMAO e
seu início (ou vice-versa). Fora dessa situação, a mirtazapina tem poucas interações
farmacológicas, porém sua associação com álcool e/ou diazepam podem causar sedação
excessiva e riscos ao dirigir veículos ou operar máquinas perigosas. A mirtazapina pode
induzir a aumentos transitórios das enzimas hepáticas e do colesterol. Recomenda-se iniciar
a mirtazapina com a dose de 15 mg, aumentando-se em geral depois de poucos dias para 30
mg; a dose máxima recomendada pelo PDR (Physicians’ Desk Reference, 2000) é de 45 mg
por dia.

DULOXETINA

A duloxetina é um inibidor balanceado da recaptação da serotonina e da norepinefrina, que

praticamente não tem atividade sobre receptores muscarínicos e histamínicos. A correlação,
no entanto, desse mecanismo duplo com a eficácia clínica ainda precisa ser mais bem
comprovada. Vários estudos duplo-cegos convergem em apontar a eficácia da duloxetina,
em comparação ao placebo, não só com relação à resposta (diminuição em mais de 50%
dos escores nas escalas de depressão), mas também com relação à remissão completa do
quadro depressivo. Em um ensaio clínico de oito semanas com a duloxetina (60 mg/dia),
obteve-se taxa de remissão de 57% (em 123 pacientes), contra 25,4% para o placebo

9
(Goldstein e cols., 2002). À semelhança de outros antidepressivos de ação dupla (como os
tricíclicos e a venlafaxina), a duloxetina é eficaz no tratamento da dor (relacionada ou não à
depressão). Vale lembrar que sintomas dolorosos integram o quadro clínico da depressão,
seja no período de estado depressivo, seja como sintomas residuais. A duloxetina vem
sendo estudada também, pelo seu efeito sobre a nocicepção, no tratamento da neuropatia
periférica do diabetes. Seu efeito noradrenérgico torna a duloxetina também útil no
tratamento da incontinência urinária (devido a efeito central sobre a bexiga). Os efeitos
colaterais da duloxetina incluem: náuseas (que frequentemente remitem após a primeira
semana de tratamento), obstipação e sonolência. O tratamento de pacientes com disfunção
hepática e renal pode requerer o uso de doses menores (30 mg/dia) e a adequada
monitoração. Os efeitos sobre a função sexual assemelham-se aos dos ISRSs. A dose mais
comum da duloxetina é de 60 mg/dia, mas alguns pacientes podem requerer 120 mg/dia
(divididos em duas tomadas). Embora os estudos clínicos não tenham relatado aumento
significativo da pressão arterial, é prudente monitorizar-se a PA durante o tratamento, em
particular com doses mais elevadas. Estudos recentes demonstram que a duloxetina não tem
efeitos significativos sobre a frequência cardíaca e sobre a repolarização do miocárdio
(intervalo QT). A duloxetina, à semelhança dos ISRSs e da venlafaxina, deve ser
interrompida gradualmente, para que se evitem os sintomas de descontinuação abrupta.

B. TRICÍCLICOS E TETRACÍCLICOS (DE PRIMEIRA GERAÇÃO)

Os antidepressivos tricíclicos incluem: (1) aminas terciárias: imipramina, clomipramina e
amitriptilina e (2) aminas secundárias: desipramina e nortriptilina. Entre os tetracíclicos
inclui-se a maprotilina. Algumas informações úteis para o emprego desses medicamentos
encontram-se listadas a seguir.

Alguns antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos

Nomes Apresentação Faixa Meia- Nível
(mg) terapêut vida plasmático
ica (horas) terapêutico
(mg/dia) (ng/ml)

10
 Genérico
Imipramina 10; 25 50-300 7-34 150-300*
75; 150 50-300 150-300*
Clomipramina 10; 25 (A) 50-300 15-60 150-250
75 50-300 150-250
Amitriptilina 25 e 75 mg 50-300 5-45 100-250*
Nortriptilina 10;25,50,75 50-150 20-55 50-150
Maprotilina 25; 75(A) 75-225 25-50 150-300
(A) ampolas para uso parenteral
* inclui a droga original e seu metabólito desmetilado.

Os tricíclicos, e também a maprotilina, são potentes inibidores da recaptação da serotonina

e da norepinefrina. Os compostos terciários inibem, sobretudo, a recaptação de serotonina,
enquanto os secundários, a de norepinefrina. Acredita-se, entretanto, que os efeitos
terapêuticos dos antidepressivos resultem de adaptações pós-sinápticas que ocorrem mais
tardiamente; daí o período de latência para o surgimento da ação antidepressiva (duas a
quatro semanas).

Esses medicamentos são bem absorvidos por via oral, alcançando pico plasmático entre 2-6
horas. Considerando que a maioria tem meia-vida de aproximadamente 24 horas, os
tricíclicos podem ser dados em uma única administração diária. Os tricíclicos sofrem
metabolização hepática (citocromo P450-2D6), sendo a velocidade de sua metabolização

determinada geneticamente, com muita variação entre os indivíduos. Drogas que inibem o
citocromo P450-2D6, como a fluoxetina e a paroxetina, aumentam os níveis plasmáticos

dos tricíclicos. Os idosos, devido em parte à diminuição do clearance renal, requerem

menores doses para alcançar níveis plasmáticos terapêuticos. Foi descrita, para a
nortriptilina, o fenômeno da "janela terapêutica": níveis plasmáticos terapêuticos menores
que 50 ng/ml e acima de 150 ng/ml parecem ser igualmente ineficazes.

EFEITOS COLATERAIS

11
Os tricíclicos possuem uma gama de feitos colaterais, que resultam de ações não desejadas
sobre outros sistemas. (a) Ações anticolinérgicas: o bloqueio dos receptores muscarínicos
da acetilcolina produz boca seca, constipação, dificuldades da acomodação visual e
retenção urinária, além de agravamento do glaucoma de ângulo fechado. Os efeitos
anticolinérgicos centrais podem resultar em prejuízo da memória e em estados de
obnubilação da consciência, sobretudo em idosos; (b) Hipotensão ortostática: efeito comum
dos tricíclicos, a hipotensão ortostática é sobretudo perigosa para os idosos, acarretando não
raramente fraturas ósseas. É mediada pelo bloqueio dos receptores adrenérgicos alfa-1. As
aminas secundárias, e sobretudo a nortriptilina, são mais seguras quanto a esse risco; (c)
Sedação: o bloqueio dos receptores histamínicos do tipo 1 (H1) pode acarretar sedação; em

geral, as aminas terciárias tendem a ser mais sedativas que as secundárias; (d) Ganho de
peso; (e) Efeitos cardiovasculares: os tricíclicos, em doses terapêuticas, possuem atividade
antiarrítmica (classe 1A), podendo suprimir extrassístoles. Em doses maiores, no entanto,
podem diminuir a contratilidade cardíaca, aumentar a irritabilidade miocárdica, causar
hipotensão e taquicardia. Por ação do tipo quinidínica (estabilização da membrana), podem
retardar o tempo de condução, levando a bloqueios de ramo ou a bloqueio atrioventricular.
Os bloqueios preexistentes constituem-se em contraindicação relativa para o uso de
tricíclicos, requerendo atenção especial; (f) Convulsões: embora todos os tricíclicos possam
reduzir o limiar convulsígeno, a maprotilina tem sido mais comumente associada a essa
manifestação, seguida pelas aminas terciárias, e por fim pelas secundárias; (g)
Teratogenicidade: embora não existam dados, além de relatos anedóticos, que comprovem
a teratogenicidade dos tricíclicos, recomenda-se evitá-los, principalmente no primeiro
trimestre da gravidez. Tem sido relatada abstinência neonatal em recém-nascidos cujas
mães faziam uso de tricíclicos (e tetracíclicos), devendo por isso ser interrompidos pelo
menos duas semanas antes do parto. Embora os tricíclicos sejam excretados em quantidades
muito pequenas no leite materno, seu efeito sobre o sistema neuronal dos bebês ainda é
desconhecido; a decisão de interromper a amamentação deve levar em conta cada situação
individual, pesando-se os riscos potenciais e os benefícios.

INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS

12
A sedação e falta de coordenação motora que resultam da interação dos tricíclicos com o
álcool advêm de ações farmacodinâmicas, mas também da farmacocinética (o clearance
dos tricíclicos é reduzido pela ingestão aguda de álcool). Muitas das interações com outras
medicações envolvem adição de efeitos sedativos ou anticolinérgicos (exemplos: hipnóticos
e neurolépticos). A inibição das enzimas do sistema microssomal P 450 (como ocorre, por
exemplo, com cimetidina, cloranfenicol, dissulfiram, neurolépticos, fluoxetina e
paroxetina) resulta em aumento do nível plasmático dos tricíclicos. A combinação dos
tricíclicos com IMAOs em geral não é recomendada, e requer cuidados muito especiais.
Caso o paciente esteja fazendo uso de IMAOs, devem-se esperar duas semanas sem estes
medicamentos, para se iniciar o uso de um tricíclico.

POSOLOGIA

Deve ser explicado aos pacientes que os antidepressivos demoram de duas a quatro
semanas para apresentar seus efeitos terapêuticos, e que às vezes é necessário esperar até
seis semanas.

Para a imipramina e a amitriptilina pode-se iniciar o tratamento com 25 ou 50 mg,

elevando-se gradualmente a dose (em 25 mg a cada dois dias) até se atingir 150 mg/dia
(geralmente se usa dose única, à noite). Depois de duas semanas com 150 mg/dia (caso não
haja resposta), a dosagem pode ser aumentada (50 mg a cada quatro ou cinco dias) até se
atingir resposta clínica, ou até que os efeitos colaterais impeçam seu aumento. A dose
máxima recomendada é de 250 a 300 mg/dia. A dosagem dos níveis plasmáticos pode
identificar os "rápidos metabolizadores", que eventualmente irão necessitar de doses
maiores, e aqueles que não estão tomando regularmente as medicações. Os idosos requerem
cuidados especiais, e geralmente não toleram nem necessitam de doses muito elevadas,
considerando-se as peculiaridades de seu metabolismo.

A nortriptilina deve ser iniciada na dose de 25 mg à noite, aumentando-se a dose em 25mg

a cada dois dias até se chegar a 100 mg. Deve-se determinar o nível plasmático (desde que

13
possível) três a cinco dias mais tarde. A dose deve ser ajustada até cair entre 50 e 150
ng/ml. Geralmente essas taxas são obtidas com doses entre 50 e 150 mg por dia. Caso haja
efeitos colaterais, a medicação pode ser dada duas vezes ao dia.

Considerando-se o risco de convulsões, a maprotilina deve ser dada até o limite de 225
mg/dia, e a clomipramina usualmente não deve exceder a dose de 250 mg/dia.

Nos casos de depressão recidivante, muitas vezes se impõe a profilaxia com tricíclicos.
Contrariamente ao que antes se pensava, muitas vezes é preciso continuar com a dose
completa que foi necessária para a remissão, para se efetuar a profilaxia.

OUTROS ANTIDEPRESSIVOS CONSIDERADOS DE “SEGUNDA

LINHA” PELAS DIRETRIZES CANADENSES:

1. QUETIAPINA – antipsicótipo “atípico”

2. SELEGILINA TRANSDÉRMICA (IMAO B)
3. TRAZODONE

O trazodone foi sintetizado na Itália, há cerca de quatro décadas. Os estudos clínicos

iniciaram-se nos Estados Unidos, em 1978; em 1982 o medicamento foi introduzido na
prática clínica, constituindo-se em um dos primeiros antidepressivos da segunda geração.

O trazodone funciona como um antagonista de alguns subtipos de receptores serotonérgicos

(tais como 5HT1A, 5HT1C e 5HT2). Seu metabólito ativo, a m-clorofenilpiperazina (m-
CPP), é um potente agonista da serotonina. Dessa forma, o trazodone funciona como um
agonista/antagonista dos receptores serotonérgicos. Além disso, o trazodone inibe a
recaptação da serotonina de forma específica, sem afetar a recaptação da norepinefrina ou
da dopamina, embora com potência menor que os chamados ISRSs (como a fluoxetina ou o
citalopram).

14
O trazodone é virtualmente destituído de atividade anticolinérgica; tem, no entanto,
atividade bloqueadora dos receptores alfa-1-adrenérgicos pós-sinápticos, o que pode causar
hipotensão postural como um de seus efeitos colaterais. O trazodone tem ainda moderada
atividade anti-histamínica.

A indicação primária do trazodone é o tratamento da depressão maior. Revendo os estudos

duplo-cegos publicados nos Estados Unidos sobre o trazodone, Schatzberg (1987) concluiu
que a eficácia do trazodone seria similar à dos tricíclicos. Lader (1987), na Europa, chegou
a resultados semelhantes. Por outro lado, Klein e Muller (1985) levantaram dúvidas a
respeito da eficácia do trazodone no tratamento de pacientes depressivos graves, com
acentuado retardo psicomotor. O perfil dos efeitos do trazodone o faz particularmente bem
indicado para pacientes com agitação e insônia. O trazodone tem sido também estudado em
função de sua atividade ansiolítica (Rickels e cols., 1993). O trazodone foi considerado útil
para tratar a disfunção erétil em alguns estudos (Lance e cols., 1995), mas não em outros
(Costabile e Spevak, 1999).

Geralmente o trazodone é iniciado com dose de 50 mg, chegando-se à dose máxima de 400
mg/dia (dose máxima recomendada para pacientes ambulatoriais). Alguns pacientes, no
entanto, irão necessitar de até 600 mg/dia, tomando-se os devidos cuidados com os efeitos
colaterais, tais como a hipotensão postural. Como sua meia-vida é curta, as doses devem ser
fracionadas em pelo menos duas tomadas diárias. Atualmente tem sido preferida a sua
forma de liberação prolongada, que pode ser utilizada em duas tomadas diárias. O
trazodone possui apresentações de 50 mg e, em sua forma de liberação prolongada, 150
mg por comprimido (tais comprimidos podem ser divididos em três frações, caso se queira
ajuste de dose). O trazodone tem sido indicado para depressões em que predomina o
componente ansioso. Como diminui o limiar convulsígeno, devem-se tomar os cuidados
pertinentes. Pode produzir hipotensão ortostática e arritmias cardíacas.

Entre os efeitos colaterais do trazodone são descritos: náusea e dispepsia (geralmente em

menor intensidade que com os ISRSs), bloqueio alfa-1-adrenérgico, levando à hipotensão
ortostática e tonturas. Sedação e sonolência podem também ocorrer. Esses efeitos podem

15
ser úteis no tratamento de depressões ansiosas, e para aquelas acompanhadas de insônia.
Assim, o trazodone é bastante útil para pacientes com insônia severa. Há relatos associando
o trazodone à diminuição do limiar convulsígeno e a arritmias cardíacas. O priapismo pode
ocorrer, embora raramente (foram descritos cerca de 200 casos de priapismo para homens
usando o trazodone). Embora infrequente (um para 6.000 pacientes), esse efeito pode
resultar em impotência permanente.

C. INIBIDORES DA MONOAMINA OXIDASE (IMAOs)

Dificilmente o clínico geral fará uso dos inibidores da monoamina oxidase (IMAOs), em
função dos problemas que acarretam e dos riscos de interações com medicamentos e
mesmo com certos alimentos (que contêm tiramina). Por todas essas razões, o uso dos
IMAOs reserva-se aos especialistas em psiquiatria e, mesmo entre esses, são poucos os que
têm familiaridade com os IMAOs.

Os IMAOs são hoje empregados, sobretudo, no tratamento das depressões resistentes aos
tricíclicos e aos ISRSs, e em algumas síndromes específicas, como as depressões anérgicas
(formas inibidas de depressão), depressões atípicas (caracterizadas por hipersonolência,
aumento do apetite, reatividade exagerada ao ambiente e traços histéricos de
personalidade), depressões associadas aos quadros bipolares, depressões sazonais, certas
formas de distimia (depressão crônica) e alguns quadros de ansiedade (síndrome do pânico
resistente, fobia social, quadros fóbicos complexos).

EFEITOS COLATERAIS DOS IMAOS

Os efeitos colaterais mais frequentes dos IMAOs incluem: tonturas, hipotensão postural,
dor de cabeça, xerostomia, insônia, constipação, visão turva, náusea, edema periférico,
retenção urinária, fraqueza e mioclonias. Pode ocorrer elevação das transaminases em 3 a
5% dos pacientes. Ao longo do tratamento de manutenção podem ocorrer: ganho de peso,
anorgasmia, hipoglicemia, deficiência de piridoxina (vitamina B6) e neuropatia periférica.

A hipotensão é tratada ou prevenida pela adequada hidratação, e pelo uso de meias

16
elásticas; algumas vezes, e na ausência de contraindicações, usa-se a fludrocortisona
(Florinefe), um mineralocorticoide, na dose de 0,02 a 0,05 mg duas vezes ao dia (pode, no
entanto, desencadear insuficiência cardíaca, por retenção de líquidos, nos idosos). A
disfunção sexual é, algumas vezes, tratada com ciproeptadina ou com betanecol.

INTERAÇÕES DIETÉTICAS E FARMACOLÓGICAS

A tiramina, substância que possui efeitos simpatomiméticos diretos e indiretos, é

normalmente metabolizada pela MAO, já no trato gastrointestinal. Quando a MAO está
inibida, a tiramina é absorvida em maiores quantidades, e pode levar a crises hipertensivas,
principalmente por sua ação de liberar norepinefrina (ação simpatomimética indireta). Por
essa razão, quando em uso de IMAO, o paciente deve-se abster de alimentos que
contenham tiramina.

Alimentos e medicamentos a serem evitados no uso de IMAOs

Alimentos com conteúdo muito alto de tiramina (mais perigosos)
- vinhos (especialmente Chianti) e cervejas (pequenas quantidades de uísque, gim e
vodka são permitidas)
- queijos (exceto queijo minas, requeijão e ricota)
- frios (como mortadela e salame), patês, salsichas e linguiças
- fígado bovino ou de galinha
- peixes defumados (haddoc, salmão, hering), bacalhau
- carnes em conserva, enlatadas ou defumadas
- fava, vagens, grão-de-bico, ervilha seca
- levedo de cerveja
- extrato de carne, sopas comerciais (enlatadas ou em pacotes)
- caviar
Alimentos com conteúdo moderado de tiramina (que devem ser evitados em grande
quantidade)

17
- bebidas alcoólicas em geral
- abacate, banana, ameixa, figo, uvas, passas, beringela, espinafre, tomate
- iogurte
- molho de soja (shoyu), glutamato (Ajinomoto)
- chocolate e café (a serem evitados apenas em grandes quantidades)

Entre os medicamentos a serem evitados, quando em uso de IMAO, estão: (a)

anestésicos locais que contenham adrenalina (lidocaína e procaína são seguras); (b)
anti-histamínicos; (c) anti-hipertensivos (alfametildopa, guanetidina, reserpina); (d)
opiáceos do tipo meperidina (Dolantina, Demerol); (e) simpatomiméticos (mesmo em
descongestionantes nasais e antigripais): epinefrina, metaraminol, isoproterenol,
anfetaminas, metilfenidato, cocaína; (f) L-dopa (Prolopa, Sinemet), triptofano e 5-OH-
triptofano; (g) inibidores seletivos de recaptação da serotonina (risco de síndrome
serotoninérgica); (h) antidepressivos tricíclicos (exceto alguns, e com cuidados e doses
especiais). Podem ser usados: Aspirina, AAS, Tylenol, Novalgina.

Deve-se lembrar que os IMAOs irreversíveis exigem a abstinência desses alimentos e

medicamentos até duas semanas depois de sua interrupção.

A ingestão desses alimentos e medicamentos pode levar a crises hipertensivas severas,

cefaleia intensa, palpitações, náuseas e vômitos. Caso esses sintomas ocorram, o paciente
deve ser orientado a procurar auxílio médico urgente. As crises mais leves podem ser
tratadas com nifedipina (Adalat), 10 mg, por via sublingual. Devem ser tomados cuidados
pelo risco de queda muito rápida da pressão arterial. O tratamento das crises mais graves
pode requerer bloqueadores alfa-adrenérgicos como a fentolamina.

É importante observar que alguns autores têm registrado a ocorrência de crises

hipertensivas espontâneas, com o uso de IMAOs, na ausência da ingestão de alimentos
contendo tiramina.

18
POSOLOGIA

O único IMAO (não seletivo) atualmente comercializado no Brasil é a tranilcipromina,

disponível em drágeas de 10 mg. A dose usual de tranilcipromina é de 20 a 60 mg por dia.
A tranilcipromina é eliminada rapidamente (meia-vida de 2-3 horas); levando-se em conta
sua meia-vida, e considerando que a hipotensão por ela causada é dependente do pico da
concentração plasmática, recomenda-se fracionar a sua administração em três ou mais
tomadas diárias. Como a tranilcipromina tem propriedades estimulantes, não se deve
administrá-la depois das 16 horas, para não ocasionar insônia. Levando-se em conta que as
concentrações da MAO aumentam no idoso, pacientes mais velhos algumas vezes requerem
doses maiores, assim como pacientes resistentes. A fenelzina, comercializada nos EUA
com o nome de Nardil, é administrada em dose entre 30 e 90 mg por dia.

INIBIDORES SELETIVOS E REVERSÍVEIS DA MAO A e da MAO B

Há cerca de 20 anos a moclobemida (um IMAO A) foi introduzida na prática clínica, com
resultados controversos, embora tenha sido incluída pelas diretrizes canadenses como
tratamento de primeira linha. Ainda que tenha se mostrado eficaz em alguns estudos
controlados, a eficácia da moclobemida parece ser menor que a da fenelzina e da
tranilcipromina. A moclobemida (comprimidos de 100 e 150 mg) é usada em doses entre
300 e 600 mg por dia. A moclobemida, nas doses usuais, não parece oferecer perigo quando
associada à ingestão usual de tiramina na dieta.

Mais recentemente, a selegilina (IMAO B) tem sido utilizada em forma transdérmica, e tem
sido indicada pelas diretrizes canadenses como tratamento de segunda linha para os estados
depressivos.

TRATAMENTOS NÃO FARMACOLÓGICOS

A psicoterapia, em especial a terapia cognitivo-comportamental, tem sido amplamente

utilizada no tratamento dos estados depressivos, muitas vezes em associação com os

19
psicofármacos. Em muitos casos (depressões leves, associadas a fatores desencadeantes de
cunho psicológico e/ou de personalidade), a psicoterapia pode ser utilizada isoladamente,
sem a necessidade da farmacoterapia. Serão discutidas em classe outras formas de
psicoterapia.

O exercício físico é recomendado, com base em evidências clínicas, para os estados

depressivos. Alguns estudos relacionam os exercícios físicos com o aumento da produção e
liberação do brain-derived neurotrophic factor (BDNF) – aspecto que será abordado na
aula correspondente.

FITOTERÁPICOS – serão abordados na aula correspondente.

REFERÊNCIAS

Akiskal HS. Mood disorders: clinical features. In: Kaplan HI, Sadock BJ, eds.
Comprehensive Textbook of Psychiatry, 6th edition. Washington, DC: Williams &
Wilkins; 1995. pp. 1123-52.

American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,

4th edition. Washington, DC: American Psychiatric Association Press; 1994.

Angst J, Sellaro R, Stassen HH, Gamma A. Diagnostic conversion from depression to

bipolar disorders: results from a long term prospective study of hospital admissions.
J Affect Disord. 2005;84:149-57.

Angst J, Gamma A, Benazzi F, Ajdacic V, Eich D, Rössler W. Toward a re-definition

of subthreshold bipolarity: epidemiology and proposed citeria for bipolar II, minor
bipolar disorders and hypomania. J Affect Disord. 2003;73:133-46.

Bloom FE, Kupfer DJ. Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. New
York: Raven Press; 1995.

20
Bowden CL, Calabrese JR, Sachs GS, Yatham LN, Asghar SA, Hompland M, et al.;
Lamictal 606 Study Group. A placebo controlled 18 month trial of lamotrigine and lithium
maintenance treatment in recently manic or hypomanic patients with bipolar I disorder.
Arch Gen Psychiatry. 2003;60:392-400.

Calabrese JR, Bowden CL, Sachs GS, Ascher JA, Monaghan E, Rudd GD. A double-blind
placebo controlled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I
depression. Lamictal 602 Study Group. J Clin Psychiatry. 1999;60:79-88

Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Geddes JR, Higgins JP, Churchill R, et al.
Comparative efficacy and acceptability of 12 new generation antidepressants: a multiple-
treatments meta-analysis. Lancet. 2009;373:746-58.

Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, et al. Duloxetine in the treatment of major depressive
disorder: a double-blind placebo controlled trial. J Clin Psychiatry. 2002;63:225-31.

Goldstein DJ, Mallinckrodt C, Lu Y, Demitrack MA. Duloxetine in the treatment of major

depressive disorder: a double-blind clinical trial. J Clin Psychiatry. 2002 Mar;63(3):225-31.

Goodman & Gilman. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th edition. New York:
McGraw Hill; 1996.

Goodwin FK, Jamison KR. Manic-Depressive Illness. New York: Oxford University Press;
1990.

Jefferson JW, Greist JH. Mood disorders. In: Hales RE, Yudofsky SC, Talbott JA, eds.
Textbook of Psychiatry, 2nd edition. Washington DC: American Psychiatric Press;
1994. pp. 465-94.

Judd LL, Akiskal HS. The prevalence and disability of bipolar spectrum disorders in

21
 the US population: re-analysis of the ECA database taking into account subthreshol
cases. J Affect Disord. 2003;73:123-31.

Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S, Nelson CB, Hughes M, Esllerman S, et al. Lifetime
and 12-month prevalenceof DSM-III-R psychiatric disorders in the United States:
Results from the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry. 1994;51;8-19.

Klein HE, Muller N. Trazodone in endogenous depressive patients. A negative report and
a critical evaluation of the pertaining literature. Prog Neuropsychopharmacol Biol
Psychiatry. 1985;9:173-86.

Klerman GL, Lavori PW, Rice J, Reich T, Endicott J, Andreasen NC, et al. Birth cohort
trends in rates of major depressive disorder among relatives of patients with
affective disorder. Arch Gen Psych. 1985;42;689-93.

Lader M. Recent experience with trazodone. Psychopathology. 1987;20(Suppl 1):39-47.

Lafer B, Nierenberg AA, Rosenbaum JF. Fava M. Outpatients with DSM-III-R versus
DSM IV Melancholic Depression. Comprehensive Psychiatry. 1996;37(1):37-9.

Lance R, Albo M, Costabile RA, Steers WD. Oral trazodone as empirical therapy for
erectile dysfunction: a retrospecvtive review. Urology. 1995;46:117-20.

Linde K, Ramirez G, Mulrow CD, Pauls A, Weidenhammer W, Melchart D. St. John´s

wort for depression - an overview and meta-analysis of randomized clinical trials.
Br Med J. 1996;313:353-8.

Murray CLJ, Lopez AD. The Global Burden of Disease. Cambridge: World Health
Organization Harvard University Press; 1996.

22
Mukherjee S, Sackeim HA. Electroconvulsive therapy for acute manic episodes: a review
of 50 years’ experience. Am J Psychiatry. 1994;151:169-76.

Parker G, Hadzi-Pavlovic D, Wilhem K, Hickie I, Brodaty H, Boyce P, et al. Defining

melancholia: properties of a refined sign-based measure. Br J Psychiatry.
1994;164:316-26.

Lam R, Kennedy SH, Grigoriadis S, McIntyre RS, Milev R, Ramasubbu R, et al.; Canadian
Network for Mood and Anxiety Treatments. CANMAT – Clinical guidelines for the
management of major depressive disorder in adults. J Affect Disord. 2009;117: S26-S43.

Papakostas GI, Thase ME, Fava M, Nelson JC, Shelton RC. Are antidepressant drugs that
combine serotonergic and noradrenergic mechanisms of action more effective than the
selective serotonin reuptake inhibitors in treating major depressive disorder? A meta-
analysis of studies of newer agents. Biological Psychiatry. 2007;62:1217-27.

Rickels K, Dowining R, Schweizer E, Hassman H. Antidepressants for the treatment of

generalized anxiety disorder: a placebo controlled comparison of imipramine,
trazodone and diazepam. Arch Gen Psychiatry. 1993;50:884-95.

Schatzberg AF. Trazodone: a five year review of antidepressant efficacy.

Psychopatology. 1987;20(Suppl. 1):48-56.

Schatzberg AF, Nemeroff CB. Textbook of Psychopharmachology, 3nd edition,

Washington DC: American Psychiatric Press, Inc.; 2004.

Stalh SM. Essential Psychopharmachology of Depression and Bipolar Disorder.

Cambridge: Cambridge University Press; 2000.

Widlöcher DJ. Psychomotor retardation: clinical, theoretical e psychometric aspects.

Psychiatric Clinics of North America, 1983;6:27-40.

23
World Health Organization. The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural
Disorders. Clinical descriptions and diagnostic guidelines. World Health
Organization: Genebra, 1992.

PONTOS CHAVE
Mecanismos de ação dos antidepressivos, aspectos farmacodinâmicos e farmacocinéticos; efeitos colaterais,
diretrizes terapêuticas, depressões resistentes, métodos de estimulação cerebral.

24