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AUX. DOC.

JUAN JOSÉ DURÁN CALLE CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA

DINÁMICA 4
REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS – INTOXICACIÓN POR FÁRMACOS
1. DEFINIR QUE ES UNA REACCIÓN ADVERSA A LOS MEDICAMENTOS.
Es el efecto grave y perjudicial que se produce posterior a la administración del fármaco en dosis consideradas habituales, ya sea
con fines terapéuticos, profilácticos o diagnósticos; también pueden estar presentes en las reducciones de dosis o después de la
retirada del fármaco.
2. DESCRIBIR LOS DIFERENTES TIPOS DE REACCIONES ADVERSAS A LOS MEDICAMENTOS.
2.1. EFECTO SECUNDARIO. Es el efecto que se produce por la acción primaria del fármaco; por ejemplo, el uso de antibióticos
de amplio espectro puede destruir la flora intestinal normal y producir una infección oportunista.
2.2. EFECTO COLATERAL. Es el que se produce debido a que forma parte de la acción farmacológica del medicamento y suele
manifestarse en otro órgano o sistema; como sucede en los casos de sequedad de la boca por antidepresivos tricíclicos.
2.3. TOXICIDAD. En este caso el efecto es debido a la acción directa del fármaco, pero a dosis elevadas, lo que puede causar daño
celular; como ocurre con la sobredosis de paracetamol.
2.4. REACCIÓN ALÉRGICA. El fármaco o sus metabolitos adquieren carácter antigénico, provocando en el organismo, una
reacción de naturaleza inmunológica en contra del fármaco y del propio organismo.
2.5. REACCIÓN IDIOSINCRÁSICA. Es la reacción determinada por factores genéticos que se caracteriza por presentar una
respuesta cualitativamente diferente de la acción farmacológica general, de ciertos individuos frente a un fármaco; como en el
caso de la aparición de hemolisis de glóbulos rojos en individuos a los que se les ha administrado primaquina.
2.6. INTOLERANCIA. Es el efecto, cuantitativamente distinto, de la acción farmacológica general y cuya calidad no cambia, que
se produce como consecuencia de la distinta susceptibilidad que poseen los individuos a los fármacos; como aquellos individuos
con déficit de colinesterasa, enzima que hidroliza la succinilcolina, en los que se produce un incremento de la acción paralizante
de aquella.
3. CLASIFICAR LOS DIFERENTES TIPOS DE REACCIONES ADVERSAS A LOS MEDICAMENTOS:
3.1. TIPO A. Son reacciones debidas a un efecto exagerado, pero en general previsibles, dentro del espectro de acciones del
fármaco; su intensidad se relaciona con las dosis administradas, siendo su tratamiento, el ajuste posológico correcto. Poseen
una morbilidad elevada, mientras que su mortalidad es relativamente baja. Como ejemplos típicos pueden señalarse la
hipoglucemia secundaria al uso de fármacos antidiabéticos, hemorragias con anticoagulantes, etc.
3.2. TIPO B. Son reacciones no previsibles dentro del conocimiento de las acciones farmacológicas del medicamento; su intensidad
no está relacionada con las dosis administradas, y se deben a ciertas características que presenta el paciente. Poseen una
morbilidad baja, mientras que su mortalidad es bastante elevada. Ejemplos de estas, son las reacciones anafilácticas a la
penicilina o los cuadros de hemólisis en personas con déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, cuando reciben fármacos de
carácter oxidante.
3.3. TIPO C. Tienen en común, el hecho de que aparecen como consecuencia de una interacción crónica, intensa y mantenida de
un fármaco con los órganos diana. Ejemplos de estos casos, lo constituyen las reacciones adversas que se producen cuando la
administración del fármaco es prolongada, como es el caso de la nefrotoxicidad causada por analgésicos; o bien cuando se
producen fenómenos adaptativos celulares (farmacodependencia) cuando las personas refieren cierta incapacidad para dejar de
tomar ciertos medicamentos.
3.4. TIPO D. Tiene en común el hecho de aparecer de forma retardada tras su actuación, entre las que se incluyen la carcinogénesis
y la teratogénesis.
4. DESCRIBIR LOS EFECTOS Y MECANISMOS DE:
4.1. TERATOGÉNESIS. El periodo más crítico para el embrión o el feto, lo constituyen las 3 – 10 semanas, cuando la madre puede
desconocer todavía su embarazo y cuando se está produciendo la organogénesis; las alteraciones en la última fase del embarazo
no suelen producir lesiones anatómicas visibles, pero si puede resultar afectado el funcionamiento de diversos órganos y
sistemas. Por ejemplo la administración de Li+ puede causar la aparición de bocio en el feto, las tetraciclinas pueden producir
alteraciones en el desarrollo de los dientes y los huesos, la aspirina puede afectar la función cardiovascular manteniendo el
conducto arterioso. Los mecanismos por los que el fármaco produce malformaciones en el producto de la concepción se
establecen cuando el medicamento actúa sobre:
4.1.1. SÍNTESIS PROTEICA O DE ADN. Como la talidomida, citotóxicos, antitiroideos, etc.
4.1.2. SÍNTESIS DE HORMONAS MATERNAS.
4.1.3. PLACENTA. De manera indirecta como la vitamina A.
4.1.4. ÚTERO. Con vasoconstrictores que reducen el flujo sanguíneo que llega al feto, causándole anoxia.
4.2. CARCINOGÉNESIS. La actividad carcinogénica de un fármaco en particular, resulta difícil de determinar, ya que se requiere
de un tiempo muy prolongado en el que el organismo este expuesto al fármaco, y aun así el cáncer puede desarrollarse a los 3 –
5 años después de la interrupción del tratamiento. En su desarrollo están involucrados los mecanismos de:
4.2.1. GENOTOXICIDAD. Algunos fármacos y sus metabolitos pueden actuar causando mutaciones o activando oncogenes
(griseofulvina, agentes alquilantes); sin embargo, si los sistemas de reparación del ADN funcionan, los genes alterados
pueden recuperar sus características normales.
4.2.2. INMUNOTOXICIDAD. Tanto los fármacos citotóxicos como los inmunosupresores (azatioprina y ciclosporina), actúan
sobre el sistema inmunológico disminuyendo su inmunocompetencia, lo cual se asocia a un aumento de la incidencia de
cáncer; también con el tiempo pueden desarrollarse segundas neoplasias, siendo las más frecuentes los linfomas y las
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leucemias. Otro ejemplo es la administración continua de hormonas como el estrógeno, que se ha relacionado con el cáncer
de endometrio.
5. SEÑALAR LAS CAUSAS Y FACTORES ASOCIADOS A LA APARICIÓN DE REACCIONES ADVERSAS A LOS
FÁRMACOS.
5.1. EDAD.
5.1.1. RECIÉN NACIDO. Están más predispuesto a padecer efectos adversos debido a que, entre otras causas, su sistema
metabólico se halla incompleto; un ejemplo es el síndrome gris producido por cloranfenicol.
5.1.2. ANCIANOS. Los individuos mayores de 60 años también son más susceptibles a presentar reacciones adversas, esto por
diversos factores, entre ellos, que existe una disminución en la capacidad de eliminación de la fracción de fármaco y un
posible incremento de la sensibilidad de ciertos receptores con determinados fármacos, etc.
5.2. SEXO. Un mayor número de reacciones adversas se presentan en la mujer, posiblemente por el tratamiento ginecológico que
pueden estar tomando, como los anticonceptivos orales, que pueden inhibir el metabolismo de ciertos fármacos. También
existen factores genéticos ligados al sexo, como la deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, que afecta más a los
varones.
5.3. ENFERMEDADES. Se deben considerar las enfermedades que afectan:
5.3.1. METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS. Enfermedades que afectan al hígado (hepatitis vírica o alcohólica) o al flujo
sanguíneo que llega al hígado (insuficiencia cardiaca o shock) pueden dar lugar a una disminución del aclaramiento de
fármacos que se metabolizan en el hígado y provocar la consiguiente acumulación del fármaco en el organismo.
5.3.2. ELIMINACIÓN DE LOS FÁRMACOS. La enfermedad renal lleva consigo la disminución de la excreción, tanto del
fármaco activo como de sus metabolitos.
5.3.3. SENSIBILIDAD A LOS FÁRMACOS. Ciertas enfermedades pueden exacerbarse tras la administración de un fármaco
determinado; es el caso de hiperglucemias en pacientes con diabetes a los que se administran diuréticos o corticoides.
5.4. FACTORES GENÉTICOS. Estos factores pueden ser: personas genéticamente determinadas con defectos enzimáticos,
polimorfismo genético con respecto a los tipos de enzimas que pueden ser catalíticamente rápidas o lentas.
5.5. EMPLEO INAPROPIADO DEL FÁRMACO. Puede presentarse en cualquier punto del proceso de utilización, desde la
selección incorrecta del principio activo, una dispensación incorrecta o un error del paciente al ingerir el medicamento.
6. DEFINIR QUE ES TOXICIDAD DESDE EL PUNTO DE VISTA DE LA FARMACOLOGÍA CLÍNICA TERAPÉUTICA.
Se define como las manifestaciones nocivas secundarias, efectos adversos, que se manifiestan en el paciente, por la administración de
un medicamento; específicamente se tratarían de aquellas reacciones adversas producidas por una sobredosificación, diferente de los
efectos secundarios, adversos, o colaterales, que se producen a dosis usuales de fármaco.
7. SEÑALAR LAS CAUSAS QUE PRODUCEN LA TOXICIDAD POR FÁRMACOS.
7.1. FARMACOLÓGICAS. Se pueden observar 3 problemas: descomposición de productos activos de los medicamentos, acción de
ciertos tipos de aditivos, colorantes, estabilizadores o excipientes, o por ultimo la falta de eliminación de productos tóxicos
utilizados o producidos durante la síntesis.
7.2. INMUNOLÓGICAS. El metabolismo de ciertos fármacos puede dar lugar a moléculas reactivas, responsables de montar una
reacción inmunológica (alérgica); se diferencia 4 tipos de reacciones:
7.2.1. HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA O ANAFILÁCTICA (I). El fármaco produce la formación de anticuerpos (Ig E),
con los cuales reacciona y provoca la liberación de mediadores de la inflamación.
7.2.2. CITOTÓXICA (II). El fármaco se une a una célula, lo que origina la formación de anticuerpos y activación del
complemento, provocando daño celular.
7.2.3. INMUNOCOMPLEJOS (III). El antígeno (fármaco) y el anticuerpo forman complejos que se adhieren a diversos
tejidos, donde produce la activación del complemento, con la consiguiente lesión tisular.
7.2.4. HIPERSENSIBILIDAD DIFERIDA O MEDIACIÓN CELULAR (IV). Los linfocitos T, pueden ser activados por un
fármaco, lo que da como resultado la liberación de citocinas y acumulación de otras células.
7.3. FARMACODINÁMICAS. Se trata de aquellos factores como son: edad, peso, sexo, la vía y el tiempo de administración, que
influyen en la respuesta final del paciente a una dosis determinada del fármaco.
8. DESCRIBIR LOS MECANISMOS QUE PROVOCAN HEPATOTOXICIDAD PRODUCIDA POR FÁRMACOS. CITAR
EJEMPLOS.
La muerte celular es el hecho común en todos los tipos de reacciones hepatotóxicas, ya sea por el mecanismo de apoptosis o de
necrosis; de la misma manera se las clasifica, basados en criterios anatomopatológicos, con las respectivas peculiaridades
patogénicas, de las que derivan las diferentes reacciones de hepatotoxicidad:
8.1. DAÑO HEPATOCELULAR AGUDO. Consiste en la elevación de la alanina-aminotransferasa por encima del doble del
límite máximo de la normalidad; esta reacción es la más frecuente y puede deberse a un mecanismo de: toxicidad directa
(paracetamol), metabólica (isoniacida), y de hipersensibilidad (halotano).
8.2. COLESTASIS. Se define por un incremento de la fosfatasa alcalina de al menos el doble del límite superior de la normalidad;
se distinguen 3 tipos: pura, caracterizado por la acumulación de bilis en los hepatocitos y en los canalículos biliares
(anticonceptivo orales), inflamatoria, con signos colestasis intensa y grados variables de inflamación y necrosis (amoxicilina +
acido clavulánico), ductopénica o colangiolítica, que es un grado más intenso de daño canalicular que da lugar al síndrome de
conductos biliares evanescentes.
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8.3. ESTEATOSIS. Consistente en el depósito de grasa en el hígado, que no constituye una forma frecuente de hepatotoxicidad pero
si puede ser grave en alguna de sus modalidades: macrovesicular, consistente en la acumulación de triglicéridos en una gota
gruesa que desplaza el núcleo (glucocorticoides, zidovudina), microvesicular, en el que los lípidos se acumulan en múltiples
gotitas que no desplazan el núcleo (valproato), esteatohepatitis, descrita inicialmente en bebedores y en diversos trastornos
metabólicos, se ha relacionado también con determinados fármacos (amiodarona), fosfolipidosis, consistente en la acumulación
de fármacos en los lisosomas de forma permanente y formar con los fosfolípidos, complejos no degradables(amiodarona).
8.4. HEPATITIS CRÓNICA. Se desarrolla por la persistencia en el uso de un determinado fármaco, responsable de lesiones hasta
ahora descritas, lo que puede conducir a su cronicidad por un mecanismo inmunológico (α – metildopa, nitrofurantoína,
diclofenaco) o toxico – metabólico (acido acetilsalicílico, isoniacida).
8.5. GRANULOMAS. Forman parte de una reacción inflamatoria más compleja, y en general se producen por un mecanismo
inmunoalérgico y se acompañan de manifestaciones sistémicas de hipersensibilidad (alopurinol, norfloxacino, carbamacepina).
8.6. FIBROSIS. Ocasionado por agresiones hepáticas prolongadas, que determinan la acumulación de un depósito de colágeno, que
a su vez termina en una cirrosis (metotrexato).
8.7. TOXICIDAD VASCULAR. La totalidad del entramado vascular, que interacciona con el tejido hepático, puede ser asiento de
alteraciones por efecto de múltiples fármacos: enfermedad venooclusiva, que se debe a la obstrucción no trombótica de la
vénulas hepáticas terminales (alcaloides pirrolicidínicos), peliosis hepatis, consistente en la presencia de cavidades
intrahepáticas llenas de sangre y carentes de revestimiento endotelial, debidas a lesión del endotelio sinusoidal (esteroides
anabolizantes), síndrome de Buldd – Chiari, que es la trombosis de una o más venas suprahepáticas (anticonceptivos orales),
esclerosis hepatoportal, que se caracteriza por fibrosis de los espacios porta, sin afectación de la estructura lobulillar hepática
(vitamina A), hiperplasia nodular regenerativa, que consiste en la presencia de nódulos de regeneración sin fibrosis hepática
(azatioprina).
8.8. TUMORES. Los tipos de lesiones pueden ser: hiperplasia nodular focal, que es benigna, pero que puede llevar a una
hemorragia interna, adenomas hepáticos, y carcinoma hepatocelular; todos atribuidos al consumo de anticonceptivos orales.
9. DESCRIBIR LOS MECANISMOS QUE PROVOCAN LA NEFROTOXICIDAD PRODUCIDA POR LOS FÁRMACOS.
CITAR EJEMPLOS.
Los fármacos pueden producir lesiones en el riñón, afectando el glomérulo renal, el túbulo, el intersticio y los vasos, así como
desencadenar alteraciones funcionales; los mecanismos de nefrotoxicidad pueden ser por acción directa química o alérgica o por
lesión indirecta debido a la precipitación del propio fármaco, de calcio, o de acido úrico.
9.1. INSUFICIENCIA RENAL AGUDA. Los antiinflamatorios la producen por su efecto hemodinámico intrarrenal, secundario a
la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (AINE), también pueden producirla los inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina (IECA), por estenosis bilateral de las arterias renales (captopril).
9.2. LESIÓN TUBULAR. Es la más característica y suele ser dependiente de la dosis; como los fármacos que la producen, suelen
eliminarse por el riñón, se acumulan cuando hay lesión renal previa, o como consecuencia de la nefrotoxicidad que producen
(anfotericina B, aminoglucósidos).
9.3. LESIÓN GLOMERULAR. Pueden manifestarse como proteinuria y glomerulonefritis (indometacina).
9.4. NEFRITIS INTERSTICIAL Y VASCULITIS. Tienen un carácter idiosincrásico relacionado con hipersensibilidad
(sulfamidas), o administración intermitente (rifampicina).
9.5. NEFROPATÍA OBSTRUCTIVA POR PRECIPITACIÓN. Ya sea del propio fármaco, de calcio, y del acido úrico (tiacidas),
así como alteraciones hidroelectrolíticas, que constituyen un riesgo para el enfermo renal, como retención de líquidos,
hiperpotasemia, hipopotasemia, hipernatremia, hiponatremia, hipermagnesemia, y acidosis.
10. SEÑALAR LOS RIESGOS QUE IMPLICA LA UTILIZACIÓN DE FÁRMACOS EN LA:
10.1. INSUFICIENCIA HEPÁTICA. Los pacientes con enfermedad hepática tienen una frecuencia 2 – 3 veces mayor de reacciones
adversas que la población general. Al utilizar fármacos en el enfermo hepático se debe plantear la posibilidad de que esté
aumentada la respuesta del organismo, al fármaco, porque está reducida su eliminación, o porque esta aumentada la
sensibilidad, y que el fármaco pueda empeorar la función hepática.
10.2. INSUFICIENCIA RENAL. Los riñones intervienen en la eliminación de muchos fármacos, en ocasiones con carácter preferente
e incluso exclusivo, por lo que es previsible que en la enfermedad renal esté reducida su eliminación. Además, los fármacos
que se excretan por el riñón alcanzan concentraciones que pueden ser nefrotóxicas, lo que puede reducir aún más su eliminación.