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Agonistas Colinérgicos II. Dr.

Pedro Parrilla 1

Un agonista es una sustancia que provoca los mismos efectos que el ligando
endógeno, fíjense que no cabe exactamente la palabra la misma acción, porque
cuando nos referimos a la acción es el modo de alcanzar el efecto y puede ser que
una sustancia lo haga idéntico como lo hace el ligando endógeno (agonista
directo) o puede ser una sustancia que lo hace de forma diferente a como lo haría
el ligando endógeno (agonista indirecto). De manera que no cabe decir que un
agonista es aquel que tiene la misma acción del ligando endógeno, NO, sino que
tiene el mismo EFECTO.

Los agonistas colinérgicos provocaran los mismos efectos que la acetilcolina, que
es el neurotransmisor en las uniones neuroefectoras del SNA división
parasimpática, pero también, es el neurotransmisor en los ganglios autonómicos
tanto del sistema simpático como del sistema parasimpático, y también es el
neurotransmisor en la médula suprarrenal.

Entonces vamos a ir rapidito indicando cuales son los neurotransmisores


implicados en cada una de esas sinapsis (conjunto de estructuras que permiten
el paso de la información entre un nervio y otro). Los receptores colinérgicos
pueden ser nicotínicos y muscarínicos, lo que sucede va a ser según la
consecuencia de la interacción de ese neurotransmisor con sus respectivos
receptores.

En las uniones neuroneuronales (SNC) la acetilcolina solamente interactúa con


un subtipo de receptores que son los nicotínicos NN, para diferenciarlo del
receptor nicotínico que se encuentra en la placa motora que es el NM. Y en la
sinapsis periférica que se establece entre una neurona colinérgica y las células de
la médula suprarrenal, la acetilcolina va a interactuar con receptores nicotínicos
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NM.

Tipos de receptores de la acetilcolina:

• Nicotínicos.
• Muscarínicos.

Esto lo descubrió un investigador llamado Dale, resulta que el encontró que la


acetilcolina tiene receptores en el organismo, estos receptores fueron llamados en
conjunto colinérgicos.

Un grupo de ellos puede ser estimulado por una sustancia exógena, que es la
nicotina, esta es un alcaloide que se obtiene desde un arbusto llamado Nicotiana
tabacum. De manera que la nicotina se convierte en un agonista colinérgico
directo, pero es específico de ese grupo de receptores. Y hay otro ligando exógeno
que también es un alcaloide que recibe el nombre de muscarina, este se obtiene a
partir de hongos, este alcaloide acciona algunos de los receptores de la
acetilcolina, justamente los que no son accionados por la nicotina. Este
descubrimiento le permitió a Dale clasificar a los receptores en nicotínicos y
muscarínicos.

Los receptores nicotínicos son ionotrópicos (asociado a canales iónicos)


tradicionalmente los iones que pasan por allí son iones con carga positiva, Na y
Ca fundamentalmente pero también K. Siempre que se activen los receptores
nicotínicos el 3er paso de la transmisión nerviosa será un cambio en el potencial
de la membrana (despolarización), el 1er paso es la vibración y el 2do paso es la
interacción con el receptor.

Bien sea la acetilcolina o la nicotina o algún agente agonista de esos receptores


con el receptor, si se abren canales de sodio o de calcio en la membrana, ocurrirá
siempre un cambio en el potencial de la membrana, va a ocurrir una
despolarización y eso podrá generar única y exclusivamente un potencial
postsináptico excitatorio, y como consecuencia en la célula si es muscular se
observara la contracción, si es una glándula secreción, y si es una célula
excitable excitación, esta es la consecuencia de la interacción de la acetilcolina
con los receptores nicotínicos, también es lo mismo decir es la consecuencia de la
interacción de la nicotina con los receptores nicotínicos, también es consecuencia
de cualquier agonista colinérgico que estimule esos receptores, que los active.

Si, por el contrario, se tuviese una sustancia que bloquee esos receptores
nicotínicos, en la membrana, no ocurrirá el potencial postsináptico excitatorio
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que debe ocurrir por la acción fisiológica de la acetilcolina, por lo tanto, no


ocurrirá la contracción si es en el musculo, ni secreción en caso de la glándula, ni
excitación si es una membrana de una célula excitable

Entonces se puede predecir la consecuencia que tendría la administración de una


sustancia que actúe como agonista o antagonista sobre esos receptores
nicotínicos

Es importante saber la ubicación de los receptores nicotínicos, hay 3 lugares


fundamentales donde están los NN (porque los NM están exclusivamente en la
placa motora, en el musculo esquelético):

• Los ganglios autonómicos


• En la medula suprarrenal
• SNC

Cuando se activen esos receptores NN en donde estén ubicados, operara un


potencial postsináptico excitatorio, si se estimula esos receptores nicotínicos NN
en la membrana de una neurona postsináptica se iniciara un impulso nervioso,
que luego se conducirá y provocara posteriormente la liberación de un
neurotransmisor, y en el caso de ser una neurona simpática se liberara la
noradrenalina, y esta actuara sobre los
receptores alfa 1 ó 2, o sobre receptores
beta 1,2, 3 (que no están muy bien
estudiados pero están relacionados con la
glicolisis, con grasa), ya se descubrieron
los 4 (pero están muy mal estudiados), y
hay subtipos de receptores que
corresponden al temario de adrenérgicos

Entonces si se activa estos receptores


nicotínicos en la sinapsis neuroneuronal
del sistema simpático, se iniciara un impulso nervioso, se abren los canales de
sodio, hay despolarización de esa membrana, se inicia un impulso nervioso, se
conduce y luego se libera noradrenalina, la consecuencia va a ser la activación
del simpático

Si ocurre en otro nivel, se activa el parasimpático, se libera acetilcolina,


interactúa con receptores muscarínicos y nicotínicos.

Si la acetilcolina o cualquier sustancia agonista directo interactúa con esos


receptores nicotínico NN, en el caso del órgano endocrino como es la medula
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suprarrenal, se producirá la secreción de catecolaminas, y muy particularmente


la adrenalina, que será colocada en el torrente sanguíneo, y de ahí se distribuirá
a todo el organismo, para producir su efecto

La adrenalina es más una hormona que un neurotransmisor, el 80% de lo que se


produce es adrenalina, mientras el 75% de lo que se libera es noradrenalina,
quiere decir que la noradrenalina es más un neurotransmisor que la adrenalina

En el SNC si se activan los receptores nicotínicos, ocurrirá una activación del


tejido donde se encuentre ese receptor, y esa activación ocurre como
consecuencia de la interacción de esa sustancia (acetilcolina o ligando exógeno),
que actúe con ese receptor, y la apertura de los canales iónicos de sodio y calcio,
y por lo tanto ingreso de esos iones positivos a la célula, despolarización

Es distinto si nos referimos a los receptores muscarínicos, porque primeros estos


no están relacionados con canales iónicos, estos son receptores metabotrópicos,
están asociados fundamentalmente con guanidilciclasa, con proteínas G, hay 7
subtipos de estas en la membrana de las células, pero se han podido segregar en
3 subtipos:

• Las que se activan y provocan los mismo que un potencial excitatorio.


• Las que cuando se activan provocan lo mismo que un potencial inhibitorio.
• Las que cuando se activan están ahí entre sí y no, están como neutras.

Cuando nos referimos a la interacción de la acetilcolina o de los agonistas


colinérgicos con los receptores muscarínicos, nos interesa mucho saber cuál
subtipo de proteína G es la que se activa:

• Si se activa la proteína G A (activadora) o S (stimulant), va a ocurrir un


potencial postsináptico excitatorio
• Si por el contario se activa la proteína G I entonces ocurrirá un potencial
inhibitorio
• Y si se activan las neutras no se sabe, esta indefinido, eso va a depender
de la situación en la que este en ese momento la célula.

CLASIFICACIÓN DE AGONISTAS COLINÉRGICOS.

Agonistas colinérgicos directos: químicamente deben tener homología


estructural continua con la acetilcolina, entonces se tiene que parecer a la
acetilcolina, deben tener afinidad con el receptor colinérgico tanto el muscarínico
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como el nicotínico, para ser agonista debería tener actividad intrínseca sobre el
receptor tanto el muscarínico como el nicotínico.

Hay una diferencia grande en la consecuencia de la activación del receptor


muscarínico, en comparación con la activación del receptor nicotínico, por esas
diferencias (estructurales, respuesta, ubicación anatómica) se tiene que clasificar
las drogas en base a esos receptores.

Las drogas agonistas colinérgicas directas se clasifican en:

• Las que principalmente estimulan a los receptores muscarínicos.


• Las que principalmente estimulan a los receptores nicotínicos.

“Principalmente”, porque, no es un hecho exclusivo, ya que, las sustancias que


se pueden clasificar como agonistas muscarínicos pudieran activar a los
receptores nicotínicos y los que se clasifican como agonistas nicotínicos también
pudieran estimular a los receptores muscarínicos.

Tanto los agonistas colinérgicos directos muscarínicos como los agonistas


colinérgicos directos nicotínicos se subclasifican adicionalmente en base a sus
características estructurales y su origen.

Los agonistas colinérgicos directos muscarínicos se clasifican en 2 grupos:

• Derivados de la acetilcolina denominados ésteres de colina.


• Alcaloides.

Agonistas colinérgicos directos del grupo de los alcaloides.

El alcaloide que le dio el nombre a esos receptores fue la muscarina, la cual no


tiene ningún interés médico como sustancia terapéutica, pero si tiene interés
médico toxicológico. Luego se tiene un segundo representante que es la arecolina
que se obtiene de unas bayas o almendras también tiene interés toxicológico,
incluso menor al de la muscarina.

Existe una tercera sustancia que si es verdaderamente importante en medicina


llamada pilocarpina, que se obtiene a partir de un arbusto del género Pilocarpus,
esta sustancia fue una de las primeras estudiadas por los científicos con
actividad estimulante del sistema parasimpático, múltiples experimentos
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fueron hechos por quienes estudiaron la farmacología y fisiología utilizando como


agonista a la pilocarpina y como antagonista a la atropina porque precisamente
esas dos sustancias extrañas, una tiene afinidad por los receptores muscarínicos,
tiene actividad intrínseca (pilocarpina), y la otra tiene afinidad por los receptores
muscarínicos, pero no tiene actividad intrínseca (atropina). Entonces una es un
agonista directo muy potente (pilocarpina) y la otra es un antagonista
competitivo (atropina).

La pilocarpina es un potente secretagogo, lo que quiere decir que es una


sustancia que estimula la producción de secreciones. Por ende, tiene utilidad en
medicina en ámbitos fundamentales. Por ejemplo:

• En aquellos pacientes que sufren del síndrome de sjögren.


• Aquellos con deficiencias en las secreciones, posterior a radioterapia.
• Pacientes con glaucoma.

Glaucoma es una enfermedad del ojo que cursa con un aumento de la presión
intraocular debido a la disminución del drenaje del humor acuoso desde la
cámara anterior del ojo o por un aumento importante en la secreción del humor
acuoso que sobrepasa la capacidad para sacarlo del ojo.

Entre los efectos de la acetilcolina en el ojo a nivel del iris y pupila se observa
miosis. La pupila tiene dos músculos el circular del iris y el radial, el músculo
circular es el responsable de su contracción o miosis y el músculo radial que
cuando se contrae es responsable de la dilatación, es decir, de la midriasis. La
pilocarpina actúa sobre el músculo circular.

Al actuar sobre el músculo circular favorece la salida del humor acuoso hacia los
ángulos esclerocorneales, ya que el músculo no está desplegado, no está cerca del
ángulo. Todo lo contrario, ocurriría si el paciente tuviese midriasis donde está
contraído el músculo radial y por lo tanto está obstruyendo la salida del humor
acuoso, sobre todo en pacientes con un ángulo esclerocorneal muy agudo.

A estos pacientes se les clasifica dependiendo si el ángulo es agudo o si es grave.


Si es un ángulo bastante abierto no habrá problemas, pero si es un ángulo muy
cerrado, muy agudo es fácil que cualquier cosa obstruya la salida del humor
acuoso por ahí. Entonces al administrar un agonista colinérgico como la
pilocarpina ocurre miosis y esa miosis permite la desobstrucción que pueda estar
ocurriendo en un paciente que tenga un ángulo esclerocorneal muy agudo.

La acetilcolina no es exclusivamente un agonista colinérgico directo muscarínico


ella también puede ser un agonista colinérgico directo nicotínico porque ella es el
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ligando endógeno. Lo que sucede es que los libros la clasifican como agonista
colinérgico directo muscarínico porque las sustancias que se derivan de ella
tienen mayor afinidad por los receptores muscarínicos.

Si hubiese tenido más afinidad por los receptores nicotínicos, los libros la
ubicarían en otra clasificación; la Acetilcolina (Ach) esta puesta allí porque es la
base para la producción de sustancias; que serían derivadas semisintéticas y
sintéticas de la Ach.

¿La Ach tiene utilidad clínica?

Conociendo que la Ach primero es un derivado de amonio cuaternario natural


(sustancia con un grupo adicional, es decir está sobrecargada), su posibilidad de
atravesar la membrana es pobre y ¿Es esto un problema para que la Ach realice
sus funciones como neurotransmisor? PARA NADA ya que ella se secreta desde
la neurona, entra al espacio sináptico y tiene al frente a su receptor, por lo cual
no le pasa nada, es volcada por exocitosis en el espacio sináptico, por lo tanto, se
demorará en ejercer su acción lo que se demore la vesícula en liberarla.

Entonces, si se administra exógenamente se tendrá un gravísimo problema para


que ella llegue al sitio de acción:

Si se administra por la boca pasara por todas las penurias de pasar por el tracto
digestivo de pasar (como pH del estómago, las enzimas intestinales), y si llegase a
salvarse se enfrentaría ahora a la membrana plasmática la cual le será atravesar
por su carga, es decir, tendrá problemas en la absorción, y si llegase a absorberse
tendrá que pasar al hígado y luego si pudiera sobrevivir enfrentarse nuevamente
a la membrana de la célula.

Si se administra por vía endovenosa parenteral ¿será que tendrá mayor facilidad?
Sin duda, pero ¿será que tiene una gran potencia? ¿Tendrá una posibilidad de
interactuar por mucho tiempo?, No, igual tendrá problemas en la distribución, y
es que cuando entra la Ach al torrente sanguíneo ya se encontrará asediada por
una enzima que una colinesterasa que se encuentra en el plasma llamada
Colinesterasa plasmática (conocida también como falsa colinesterasa o utidil-
colinesterasa).

Si se salva de esta colinesterasa y es distribuida en el sitio donde tenga que


actuar, que es en sus receptores muscarínicos y nicotínicos al frente de las
terminales nerviosas en el espacio sináptico, se encuentra su verdadera
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enemiga, otra enzima acetilcolinesterasa la cual es la verdadera, ya hablamos


de la falsa, ésta es verdadera porque es más intensa en su actuación, tiene una
gran avidez (gran capacidad para devorar) por la Ach, es la enzima con más
avidez en el organismo.

Una sola molécula de acetilcolinesterasa es capaz de hidrolizar entre 300 a


600mil moléculas de Ach x min x molécula de acetilcolinesterasa;
normalmente la suelen dibujar como un árbol de navidad: donde tiene ramas y
cada rama posee ramitas y en cada una de las terminales de está tiene una
molécula de acetilcolinesterasa, es decir no es una enzima con una sola proteína,
está compuesta por un conglomerado de proteínas y eso trae como consecuencia
que la Ach tenga una vida media súper corta (150 milisegundos), de manera
que si la administramos por la vía que sea el efecto si llegase a ocurrir es casi
fugaz.

En resumen: por la vía que se administre la acetilcolina y conociendo a todos los


obstáculos que se tiene que enfrentar para llegar a su sitio de acción, el efecto
que acurre (si es que ocurre) será fugaz, no se podrá contabilizar y solo se podrá
ver por pequeños instantes, es por ello por lo que la Ach NO PUEDA SER USADA
COMO AGENTE TERAPEUTICO, ES DECIR, NO TIENE UTILIDAD CLÍNICA.
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Como consecuencia de esta triste realidad para la Ach, los científicos empezaron
a jugar con esta molécula y empezaron a cambiarle parte de la estructura
química, le agregaron un(a):

 Grupo betametilo y la convirtieron en la metacolina: sustancia que


también es degradada por la acetilcolinesterasa, pero apenas en un tercio de
lo que es degradada la Ach, quiere decir que tiene una resistencia y, al poseer
esta cualidad, la vida media aumentara por permanencia mayor en el tiempo y
por ende aumentará la acción y el efecto.
 Grupo carbonílico y sintetizaron al carbacol: Sustancia completamente
resistente a la acción hidrolítica de la acetilcolinesterasa; aun cuando no es
metabolizada por esta enzima, no dura mucho tiempo en el organismo ya que
otras esterasas que son inespecíficas se encargan de hidrolizarla.
 Combinación de grupo betametilo y carbonílico y sintetizaron al
betanecol: Al igual que el anterior es completamente resistente a la acción de
la acetilcolinesterasa.

Entonces ¿Cuáles son los efectos que se pueden observar con esas sustancias?
Pues los mismos efectos que la Ach, pero con una mayor magnitud y una mayor
liberación; a pesar de ser muy efectivas tienen un problema, y es que todas éstas
conservan el amonio cuaternario, entonces si se administran por la boca no se
van a absorber y por ende sus acciones se ejercerán y efectos se producirán
estrictamente en el tracto digestivo.

Al ser agonistas colinérgicos a nivel del tracto facilitaran el despeje del contenido
de las vías digestivas a través de:

• Aumento de la secreción de las glándulas exocrinas que se encuentren


en todo el tracto digestivo.
• Aumento del vaciamiento gástrico.
• Aumento del peristaltismo intestinal.
• Pudiera provocar relajación del esfínter anal.

Ahora ¿Se podrá observar algún efecto sistémico con alguna de estas 3
sustancias (metacolina, carbacol o betanecol) incluso con la misma Ach? Veamos:

Si es por la vía enteral difícilmente, a menos que se administre por una vía
parenteral.
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Si se administra por una vía parenteral intramuscular, ¿le será fácil? No le será,
pero es seguro será más fácil que por la vía oral.

Si se le administran por la vía parenteral endovenosa se tendrá la posibilidad de


observar un efecto sistémico, pero esto dependerá de la dosis.

En el sistema nervioso central no se podrá observar algún efecto sistémico por


acción de alguna de las 3 sustancias independientemente de la dosis, es
imposible ya que no son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica, a
menos que la barrera esté rota o inflamada o permeabilizada por algún otro
proceso.

Los agonistas colinérgicos directos nicotínicos se clasifican en 2 grupos:

• Los que activan a los receptores nicotínicos en la placa motora.


• Los que activan a los receptores nicotínicos en los ganglios autonómicos
en las neuronas.

Pero son menos importantes que los antagonistas de esos receptores nicotínicos,
los antagonistas de los receptores nicotínicos los podemos utilizar por ejemplo
en anestesiología no como anestésico sino como relajante muscular, también
como bloqueadores ganglionares para disminuir las transmisiones de los
neurotransmisores.

Agonistas importantes desde el punto de vista médico: un alcaloide que se


llama nicotina, y otro alcaloide que se llama lobelina.

Si es un agonista colinérgico directo ̣actuara sobre los receptores nicotínicos


de la placa motora, entonces podrá producir contracción, y la toxicidad estaría en
que la contracción sea sostenida y resulte en una parálisis espástica, si ese
musculo moviliza el aire en los pulmones será más grave porque podrá ocurrir
una parálisis respiratoria, entonces la toxicidad de la nicotina por sus acciones
directas tiene que ver básicamente con la inmovilidad en la que queda el musculo
por su acción, pero esta se usa más que todo como insecticida porque en
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medicina lo poco para lo que se usa la nicotina es como parches transdérmicos


(para pacientes que quieren dejar de fumar).

Agonistas colinérgicos indirectos: recordando que un agonista indirecto es


aquel que provoca los mismos efectos del ligando endógeno, pero no se parece a
él, no tiene afinidad por el receptor del ligando endógeno por lo tanto no lo activa
y que provoca un aumento del ligando endógeno, que en este caso sería la
acetilcolina y esto ocurre inhibiendo la colinesterasa es por ellos que los podemos
llamar inhibidores de colinesterasa.

En este grupo de agonistas colinérgicos indirectos o agentes anti-colinesterasa se


conocen usos terapéuticos, pero también tóxicos, también en este grupo existen
sustancias utilizadas como armas de guerra. La consecuencia del efecto de estas
sustancias es el aumento de la acetilcolina entonces interactuaría con mayor
cantidad de receptores por más tiempo.

Mecanismo de acción de estas sustancias:

Se tiene el sitio activo que tiene la enzima acetilcolinesterasa para que la


acetilcolina se ubique en esos dos nichos, un nicho para la porción éster y un
nicho para la porción amino de la acetilcolina y una vez ubicado allí la hidroliza
entonces para que la acetilcolina sea degradada se ubica en ese nicho y se
convierte en acetato y colina, lo importante de todo eso es que puede haber una
sustancia que tenga afinidad por uno de esos lugares y se pegue, si se une por
enlaces de Van der Waals, puentes de hidrógenos, uniones electrostáticas o
uniones dipolo-dipolo entonces ese enlace será lábil y el tiempo que ocurre la
inhibición será corto y no será indefinido, entonces, si la sustancia que va a
impedir que la Acetilcolina sea hidrolizada por la enzima Acetilcolinesterasa se
une con la enzima por medio de enlaces débiles, esa unión será una UNION
REVERSIBLE, y el tiempo de unión va a depender del número de enlaces que
existan y la cantidad de fuerza o energía que se requiera para liberar o deshacer
esos enlaces.

Ahora, si por el contrario la sustancia que permita la interacción de la


Acetilcolina con la enzima, lo hace mediante la unión por enlaces covalentes,
esa unión será una UNION IRREVERSIBLE, o por lo menos irreversible durante
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muchos años (la literatura refiere que se necesitan por lo menos 100 años para
deshacer un enlace covalente); entonces esto va a permitir un impedimento por
mucho tiempo de la posibilidad de la Acetilcolinesterasa para hidrolizar a la
Acetilcolina, por lo tanto durante ese tiempo la Acetilcolina estará libre sin
enemigos.

Esas características de unión han permitido que las drogas que están ubicadas
en ese grupo se clasifiquen en dos:

 Agonistas Colinérgicos Indirectos Reversibles.


 Agonistas Colinérgicos Indirectos Irreversibles.

Agonistas colinérgicos indirectos reversibles: se clasifican dependiendo de la


estructura química que tenga la molécula, en dos tipos:

• Alcoholes.
• Carbamatos.

Del grupo de los alcoholes hay un solo representante el edrofonio, el cual es


una sustancia que se caracteriza por tener una unión con su gamma, en este
caso la enzima Acetilcolinesterasa, débil y de muy poca duración, la vida
media del edrofonio en el cuerpo es entre 2-10 minutos, ese hecho no permite
que sea una sustancia terapéutica de gran difusión (por su vida media tan corta)
pero tiene una gran utilidad diagnóstica de unas afecciones, muy en
particularmente una que se conoce con el nombre de Miastenia Gravis, se sabe
que en esta enfermedad se generan anticuerpos contra los receptores
nicotínicos y por lo tanto le va a costar a la Acetilcolina, cuando está en
concentraciones normales, accionar sobre sus receptores nicotínicos en la placa
motora, por lo que la clínica del paciente será debilidad, astenia, el paciente no
puede caminar con facilidad, anda todo el tiempo cansado debido a que no puede
mover los músculos, y tiene una fascies muy típica llamada Fascies Miasténica,
la cual se caracteriza porque el paciente tiene una ptosis palpebral y además
tiene el ceño fruncido, con esto último lo que busca el paciente es levantar los
parpados.

En el momento en que paciente va a consulta médica el doctor presume que el


padecimiento del paciente es Miastenia Gravis, hay muchísimas pruebas
diagnósticas, pero hay una sumamente fácil, es una sustancia química llamada
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edrofonio, se le administra al paciente por vía intramuscular y en minutos al


paciente le cambia la cara y puede movilizar todos los músculos, pero una vez
que se ha acabado la vida media de la sustancia el paciente comienza a presentar
nuevamente la clínica.

El Edrofonio también lo han propuesto para el tratamiento de algunas afecciones


cardiacas como Disritmias, una taquicardia paroxística supra ventricular,
supuestamente con esta sustancia puede corregirse, pero esto aún está en
discusión.

Ahora, tenemos un grupo que tiene una vida media un poco mayor, también se
usa de forma reversible, que se unen a la Acetilcolinesterasa e impiden por cierto
tiempo las hidrólisis de Acetilcolina, la vida media de estas sustancias está
entre unas 4-6 horas, aunque algunas pueden llegar a actuar hasta 8 horas.
Tienen como característica que tienen un grupo carbonílico en su estructura y
por eso se les clasifica como agonistas colinérgicos indirectos reversibles del
grupo de los carbamatos, entonces aquí viene la clasificación desde el punto de
vista didáctico, se puede realizar una clasificación por medio de dos criterios:

• Criterio de Uso médico.


• Criterio de Estructura química, según tiene amonio terciario, o amonio
cuaternario.

Las que tienen uso médico y tienen amonio terciario ¿Qué significa que tiene
amonio terciario? Que no tiene carga y si no tienen carga pueden atravesar con
mayor facilidad las membranas biológicas, incluso siendo muy liposoluble,
pudiera atravesar la barrera hematoencefálica y pudiéramos observar efectos
tóxicos hasta en el SNC, tenemos dos representantes:

 Fisostigmina.
 Rivastigmina.

La Rivastigmina es una sustancia derivada de la Fisostigmina que tiene una


utilidad hoy día para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (BUSCAR:
Mecanismo Fisiopatológico del Alzheimer). Hubo otras sustancias sintetizadas,
pero resultaron ser muy toxicas como por ejemplo la Acrina.

La otra sustancia del grupo es la Fisostigmina, es una sustancia que se utiliza


con mucha frecuencia, pero es una sustancia extremadamente toxica. La
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Fisostigmina es una sustancia obtenida a partir de una planta llamada


Physostigmina venenosum.

El nombre con el que se conoció a esa sustancia en el pasado fue como ESERINA,
esta sustancia por tener amonio terciario se absorbe por donde la administre, por
la vía que sea, es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, de manera que
también va a inhibir la acción de la enzima acetilcolinesterasa en el SNC, es de
las sustancias químicas con uso médico la que más potentemente activa a la
acetilcolina. Esta sustancia se administra por vía parenteral y debe hacerse
diluida, como casi todas las sustancias que son administradas por esta vía, y a
una velocidad lentísima de administración, porque una velocidad un poco mayor
de la que tolera el organismo inmediatamente observaremos efectos tóxicos,
como, por ejemplo:

 Miosis.
 Secreción abundante de lágrimas (epifora).
 Aumento importante en la secreción de las glándulas salivales o sialorrea.

En todas las glándulas exocrinas, como las o Glándulas Sudoríparas: comienzan


a secretar de forma importante. o Glándulas mucosas en todo el organismo
aumenta su secreción, en el tubo digestivo, urinario, pero sobre todo y más
importante en el aparato respiratorio.

Musculo liso va a producir contracción, activa la peristalsis (aumenta el


peristaltismo) en las vías donde la perístasis es función del musculo liso, pero
hay otras donde el musculo liso regula el paso de lo que pase por el tubo, por
ejemplo, en el aparato respiratorio hay contracción del musculo liso, disminución
del calibre del bronquio y por lo tanto disminución del ingreso de aire que aunado
al aumento de las secreciones provoca asfixia mecánica.

Esto ocurre adentro del organismo, porque afuera ocurren otras cosas, como por
ejemplo:

Musculo esquelético por la función de la acetilcolina que esta exacerbada en


todas las terminaciones nerviosas o sinapsis, entre ellas las sinapsis de la placa
motora, en la cual va a suceder la contracción del musculo esquelético, parálisis
muscular, claro pasa por todas las fases, primero provoca fasciculaciones, y luego
contracciones más sostenidas de grupos musculares, hasta que por fin se
contraen todos los músculos, músculos esqueléticos que tienen que ver con la
deambulación y con el equilibrio, pero también musculo esquelético que tiene que
ver con la movilización del aire en los pulmones.
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Entonces, el paciente va a tener dificultad para respirar porque no va a poder


movilizar aire hacia sus pulmones, como consecuencia de los movimientos
ventilatorios generados por esos músculos esqueléticos (el diafragma y los
músculos intercostales accesorios de la respiración). Entonces podemos decir que
es una sustancia sumamente toxica, que estudiaremos con más detalle en la
práctica.

Pero no es todo malo con Fisostigmina porque la Fisostigmina también es un


potente antagonista de los envenenamientos por ejemplo por atropina, un
paciente que se envenene con atropina, la terapéutica es por medio de esta
sustancia.

Como consecuencia de la alta toxicidad de los derivados de amonio terciario pero


sabiendo que tenía una droga buena, el hombre empezó a modificar la estructura
química, y encontró que agregándole un grupo metilo en la posición amino,
disminuía la toxicidad, y así lo convirtieron en derivados de amonio cuaternario,
inmediatamente operaron ciertas consecuencias cinéticas en esa molécula: no va
a pasar fácilmente las membranas biológicas, por lo tanto va a disminuir la
absorción, va a disminuir la distribución, por lo tanto va a disminuir
considerablemente el ingreso a los órganos que se encuentran mejor protegidos
como el encéfalo.

Entonces estas sustancias tienen mucho menos toxicidad y administrada por la


vía oral tiene muy poca probabilidad de causar efectos tóxicos, ya que tienen
amonio cuaternario, el cual tiene dificultad para pasar a través de las membranas
biológicas, entonces los efectos que se observarán serán a nivel del tracto
digestivo y solamente pudiéramos observar efectos tóxicos si lo administráramos
por la vía parenteral endovenosa en dosis elevadas.

Las sustancias que tienen amonio cuaternario son:

• Neostigmina: fue la primera sustancia que se sintetizo a partir de la


fisostigmina, de ahí su nombre neostigmina.
• Piridostigmina
• Pandemonio
• Demecario

Todas ellas tienen la misma característica, se diferencian solamente en algunas


características de vida media y de estructura, pero en general cumplen con los
mismos criterios de una sustancia que tiene poca liposolubilidad, de manera que
si aprendemos esto:
Agonistas Colinérgicos II. Dr. Pedro Parrilla 16

✓ Son amonios cuaternarios.


✓ Son agonistas colinérgicos indirectos.
✓ Producen inhibición de la colinesterasa por un tiempo finito
✓ La consecuencia de la presencia de ella es el aumento de la concentración
de acetilcolina.
✓ Sabiendo esto podemos responder lo demás en base a la fisiología.
✓ Agonistas colinérgicos indirectos reversibles del grupo de los carbamatos

No tienen uso médico, estos son:

✓ 2,4-isopropil etil N-metil carbamato o Baygon


✓ Propoxur
✓ Carbarin

Son los componentes fundamentales de los insecticidas usados en las casas,


conocidos como los "insecticidas de jardín", no porque se usen en el jardín, si no
para diferenciarlos de otros insecticidas que son de campo.

Mecanismo de acción en el insecto:

Inhibe la enzima acetilcolinesterasa en las terminaciones nerviosas colinérgicas


del insecto, aumentando la concentración de la acetilcolina que ahora
interactuara con receptores nicotínicos ubicados en esa placa motora del insecto,
y que además ahora se contraerá el órgano efector que es el musculo, por lo tanto
no puede introducir su boca (probóscide) dentro de un ser humano, porque tiene
paralizado todos sus músculos, tampoco podrá volar (en caso por ejemplo de las
moscas), en caso de ser una cucaracha no podrá correr, (no paraliza su
respiración porque la misma no se realiza por movilización), tampoco podrá huir
al enemigo y por todo esto fallecerá.

A pesar de que estas sustancias no tengan uso médico, son de interés médico
para saber la toxicidad que puede tener, por ejemplo, ahorita que esta la fiebre
del Chikungunya y el dengue, entonces, agarramos y compramos Baygon, y en lo
que encontramos un mosquito vaciamos el atomizador ahí mismo donde está el
niño y luego tapamos con el mosquitero, ese niño podría intoxicarse, por eso tiene
interés médico.

Agonistas Colinérgicos Indirectos Irreversibles:

Irreversible significa que la unión entre la sustancia química en cuestión y la


enzima es mediante enlaces covalentes (enlaces fuertes).
Agonistas Colinérgicos II. Dr. Pedro Parrilla 17

Este grupo de drogas también es conocido como los organofosforados, porque


tienen en su estructura química un átomo de fosforo, y por acción de este es que
ocurre la irreversibilidad, porque si esta es la enzima y este es el organofosforado,
el fosforo ejerce un ataque nucleofílico muy fuerte con la enzima, se le pega muy
fuertemente, de manera que va a ser muy poco probable que por la vía natural,
de forma espontánea, se hidrolice el complejo enzima-fosfato que se ha
producido, entonces va a ser imposible que la acetilcolina logre (la acetilcolina se
tiene que unir por los dos lado con enlaces muy débiles por la porción aniónica y
por la porción esteratica también, aunque la esteratica va a estar ocupada por el
organofosforado, en consecuencia esa unión es irreversible).

Las sustancias que se encuentran en este grupo pueden ser líquidos o gases.

Líquidos: por lo general son altamente volátiles, quiere decir que son sustancias
que tienen poco peso, son aromáticos (tienen olor), por lo tanto, lo podemos
reconocer en donde se encuentren esas sustancias, y la inmensa mayoría de ellos
son altamente liposolubles, quiere decir que son capaces de ingresar por
cualquier vía a nuestro organismo (cutánea, mucosa, aspirada, peor si lo
tomamos o lo inyectamos), todas son liposolubles EXCEPTO el ECOTIOFATO.

Ecotiofato: es una sustancia que tiene un amonio cuaternario, por ello no es


liposoluble, tiene otra característica importante y es que tiene una vida media
prolongada de 96 horas, administrado tópicamente solamente ejercerá efectos
locales, y su administración tópica tiene poca probabilidad de que tenga efectos
tóxicos. Su uso fundamental es precisamente para el tratamiento del glaucoma,
instilado en la conjuntiva ocular (revisar el mecanismo de acción con el cual
actúa en el ojo según su estructura).

Es una gota en el ojo, porque más de una gota va a ser despejada en el


movimiento de los parpados y pudiera ingresar a través del conducto
nasolagrimal pudiera deglutirse, y por esa vía podría tener una posibilidad mayor
de alcanzar el torrente sanguíneo, que no va a ser fácil porque es un amonio
cuaternario, pero bastaría con una sola gota para producir el efecto
correspondiente. Del grupo de sustancias que serán nombradas a continuación,
el Ecotiofato es el único que tiene uso médico por tener un amonio cuaternario.

Diisopropilflurofosfato: tuvo uso médico en una oportunidad, pero enseguida


salió del mercado porque comenzó a producir muchos efectos tóxicos en los
usuarios porque es una sustancia altamente liposoluble, entonces dejo de tener
uso médico.
Agonistas Colinérgicos II. Dr. Pedro Parrilla 18

Tetraetilpirofosfato: fue sintetizado como insecticida, fue la primera sustancia


sintetizada como insecticida del grupo, tiene interés toxicológico como insecticida.

Otras sustancias que pertenecen al grupo que son de altísima frecuencia


productores de toxicidad el PARATION Y EL MALATION, la peor de ellas es el
Malation, son dos pro-drogas que son sustancia química que como tal, cuando
ingresa al organismo no es capaz de producir ninguno de sus efectos, pero
necesita para activarse alguna modificación en su estructura química, eso quiere
decir convertirse en otra, ser metabolizada en otra sustancia, ese trabajo lo
hacen unas enzimas llamadas Carboxilesterasas, que convierten al Paration en
su metabolito activo que es Paraoxon y al Malation en su metabolito activo que es
el Malaoxon, estos metabolitos son las sustancias activas.

Nuestro organismo posee una enzima que es capaz de degradar al Malaoxon y es


la Malaoxonasa cuya función es degradar el metabolito activo a un metabolito
inactivo, a diferencia del Paraoxon que no posee enzima como la paraoxonasa en
el organismo capaz de degradarlo a metabolito inactivo, por lo tanto es una
sustancia de difícil eliminación del organismo debido a su altísima
liposolubilidad.

Ejemplo: “En la Ciudad de Soledad , Estado Anzoátegui hace aproximadamente 5


años estaban realizando un rocío en sembradíos utilizando insecticidas de campo
como el Paration y debido a los fuertes vientos de la región las sustancias fueron
desplazadas hacia la zona de tránsito vehicular mientras un grupo de personas
se dirigían hacia su sitio de trabajo en autobuses colectivos provocándoles un
proceso de intoxicación, estos individuos fueron trasladados a hospitales tanto de
Soledad como de Ciudad Bolívar y por desconocimiento sobre las características
del Paration se intoxicaron parte del personal de salud que manipulo a los
pacientes sin las medidas de seguridad correspondientes”.

Existen otras sustancias de menos importancia que provocan toxicidad en los


individuos debido a que se me mantienen en el ambiente y no son biodegradables
por lo tanto toda sembradío que posea estas sustancias pueden producir un
efecto toxico al ser consumidas

También, existen otras sustancia en forma de gas pertenecientes al grupo de los


organofosforados los cuales fueron sintetizados no con la finalidad de producir
algún efecto benéfico a la humanidad si no lo contrario matar a otros hombres
durante la guerra, denominados gases de la muerte dentro los más conocidos se
encuentra el somán , tabún y el sarín debido a que son gases estos entran por vía
Agonistas Colinérgicos II. Dr. Pedro Parrilla 19

inhalatoria provocando toxicidad y si no se utilizan las técnicas terapéutica


correctas pueden provocar la muerte.

Intoxicación por organofosforados

¿Quiénes son los intoxicados fundamentalmente por organofosforados? Los


agricultores, campesinos que, para evitar a los insectos en sus cosechas,
administran insecticida con equipos de manera artesanal y con muy poca
seguridad industrial.

Utilizan sistemas de aspersión, que son la asperjadoras que la mayoría de las


veces la utilizan como un morral en la espalda. La asperjadora tiene un sistema
de fuelle para ingresar aire al sistema y desde adentro provoque la salida del
producto y que, al rociar, la persona sin protección jura que al aguantar la
respiración está convencido de que no le pasará nada.

Es requerido ponerse la mascarilla antigases, sombrero de ala ancha, cobertores


en la cabeza, lentes, manga larga, guantes, pantalones largos, botas, evitando
que cualquier parte del cuerpo parte quede en contacto con la intemperie. Para el
campesino es muy incómodo y no lo utiliza. Resulta que las asperjadoras de estos
campesinos están muy viejas, desgastadas y pueden contener fracturas que
conlleva la verter el líquido en la camisa, que está en contacto directo con el
cuerpo del individuo y comienza a penetrar, refiriéndolo como una sensación
dura en la parte expuesta.

¿Qué ocurre al exponerse a organofosforados? Ocurre contracción muscular,


porque la sustancia atraviesa la piel, tejido subcutáneo, aponeurosis muscular y
e ingresa a la fibra muscular y en la placa motora inhibiendo las enzimas de
acetilcolinesterasa y por lo tanto aumenta la acetilcolina en la placa motora y los
músculos están contraídos, que al estimular cede. El uso diario permite la
acumulación del toxico en el cuerpo del individuo, presentando esta clínica
subaguda que posiblemente será crónica en algún momento.

La clínica aguda se da por una gran aspiración del toxico, presentando una triada
que nos permitirá diagnosticar una intoxicación por órganos fosforado, consiste
en:

Miosis no paralitica, que al desencadenar el reflejo fotomotor con una lámpara la


pupila se mantendrá contraída, pero cierra y abre, es decir, no está paralizada.

Dificultad respiratoria, que también puede llegar a parálisis respiratoria.

Estado de consciencia deteriorado, el paciente puede estar en coma.


Agonistas Colinérgicos II. Dr. Pedro Parrilla 20

Entonces, si se tiene a un paciente que viene del campo, es agricultor y tiene


miosis, parálisis respiratoria y coma, debe tener seguro una intoxicación con
órganos fosforados.

Pacientes intoxicados por opiáceos tiene una clínica similar, pero este tipo de
pacientes tienen señas de venopunción en la cara anterior del brazo, tienen las
manos limpias sin callos, no son trabajadores de campo, presuntamente no
estarán haciendo algo legal.

¿Cuál es el tratamiento para esos pacientes que lleguen intoxicados con


organofosforados? Antagonistas como la atropina. Se administra hasta que
desaparezcan los signos muscarínicos como la miosis, secreción glandular o
aparezcan los signos de atropinización.

Signos de atropinización (PREGUNTA DE EXAMEN)

Si el paciente está despierto estará “Ciego como una lechuza” porque tiene
midriasis, tiene la pupila paralizada, le entra luz y no le permite distinguir colores
y tendrá que cerrar los ojos para que no le moleste la luz.

La secreción de las glándulas exocrinas está disminuidas o abolidas, por lo tanto,


tendrá la boca seca, disminución de la secreción de las glándulas lacrimales y
sudoríparas, sufre de xerostomía, estará “Seco como una pasa”

Si esto sucede, no está ocurriendo el mecanismo que regula la temperatura


corporal que es la sudoración, la temperatura corporal se eleva y el paciente
estará “Caliente como una plancha”

El organismo tratara desembarazarse del calor que esta aumentado, intenta


llevar la sangre a la periferia mediante la dilatación de los vasos sanguíneos,
entonces la piel del paciente estará “Roja como un tomate”

Si la acetilcolina está bloqueada en sus funciones al nivel del corazón, ¿Qué le


pasa al corazón? (OJO) Aumenta la frecuencia cardiaca, estará taquicárdico, el
corazón “Galopa como caballo”

Pero además la atropina entra al SNC y provoca excitación, el paciente observa


cosas y escucha ruidos que no existen, el paciente sufre de alucinaciones y
decimos que esta “Loco como una cabra”

RESUMEN. Mnemotecnia de signos por intoxicación por atropina:

“Ciego como una lechuza” por parálisis midriática.


Agonistas Colinérgicos II. Dr. Pedro Parrilla 21

“Seco como una pasa” por abolición de secreción glandular, xerostomía.

“Caliente como una plancha” por ausencia de la sudoración.

“Roja como un tomate” por vasodilatación sanguínea.

“Galopa como caballo” por taquicardia.

“Loco como una cabra” por excitación del SNC.