Neuromielitis óptica de Devic

Introducción
La neuromielitis óptica (NMO) o enfermedad de Devic es un trastorno
autoinmune, inflamatorio y desmielinizante, que afecta principalmente al nervio
óptico y la médula espinal. El cuadro clínico está caracterizado por dolor de tipo
neuropático, patrón de pérdida de la visión y aparición de fenómenos visuales
positivos, como fosfenos inducidos por movimiento. En lesiones activas se ha
demostrado que hay amplificación del dolor, esencialmente por acción excitatoria
por niveles excesivos de glutamato. En las lesiones establecidas, la pérdida de los
astrocitos representa la generalidad del cuadro. El dolor en la enfermedad de Devic
es más frecuente y grave que en la esclerosis múltiple, y tiene un grave impacto en
la vida cotidiana. Por su naturaleza y su comportamiento clínico recurrente en la
mayoría de los casos, se le consideró anteriormente como una forma de esclerosis
múltiple (EM); sin embargo, hallazgos recientes han ayudado a concluir que la NMO
es una entidad que presenta importantes diferencias inmunopatológicas, clínicas,
de pronóstico y de respuesta al tratamiento en comparación con la EM. Crucial en
esto fue el descubrimiento de los anticuerpos antiacuaporina-4 (anti-AQP4, o
también, NMO-IgG), que están presentes en la mayoría de los pacientes y que se
encuentran en una minoría de quienes padecen EM.

Epidemiologia
La NMO tiene una distribución mundial; es más frecuente en mujeres (8-9: 1)
que en hombres, y afecta a jóvenes o adultos entre 30 años y 40 años (39 años),
sin embargo también se presenta en niños y personas más jóvenes, presentando
mayor incidencia en americanos, asiáticos, caucásicos, africanos y mediterráneos.
Tiene una distribución mundial y una prevalencia estimada de 1-2/100.000.

Etiopatogenia
Diferentes mecanismos están involucrados en la patogénesis de esta
agresiva enfermedad. La pronunciada reactividad de las inmunoglobulinas y la
activación del complemento en los lugares de lesión vascular sugieren que el
espacio peri-vascular puede ser el sitio primario del daño en la NMO. Esto pudiera
deberse a anticuerpos contra antígenos vasculares o antí- genos liberados dentro
del SNC, durante el proceso destructivo, que pueden llegar al espacio peri-vascular
y ser reconocidos por anticuerpos provenientes de la circulación. Finalmente, puede
estar involucrada una reacción inflamatoria no específica, iniciada por complejos
inmunes circulantes. En este escenario, la vía clásica del complemento se activa,
permitiendo el reclutamiento de macrófagos activados hacia los sitios peri-
vasculares. Los macrófagos activados, conjuntamente con los eosinófilos y los
neutrófilos, localmente generan citoquinas, proteasas y radicales libres del
oxígeno/nitrógeno que pueden contribuir al daño vascular y parenquimatoso. Lo
anterior provoca una destrucción no selectiva de la materia blanca y gris, incluyendo
axones y oligodendrocitos. Posteriormente nuevos antígenos liberados durante el
proceso destructivo pueden amplificar la respuesta inmune destructiva en la
enfermedad. Dentro del SNC inflamado, los linfocitos, astrocitos, macrófagos y
microglias representan las principales fuentes de producción de citocinas.
Atendiendo al perfil de citocinas que son segregadas por las células T CD4+ estas
se dividen en células TH1, que producen grandes cantidades de IFN-γ y TNF-γ, y
células TH2, que producen en mayor medida IL-4, IL-10 e IL-13. En la NMO existe
un desequilibrio TH1/TH2, predominando una respuesta celular TH2, como se ha
demostrado en un gran número de estudios

Los eosinófilos son funcionalmente activos y probablemente contribuyan al

proceso inflamatorio destructivo, liberan gránulos básicos con proteínas tales como
la neurotoxina, la proteína catiónica y la peroxidasa. Estos gránulos tienen
propiedades citotóxicas y sirven como marcadores de activación de estas células.
Además, los eosinófilos son una fuente importante de IL-4, la cual puede causar un
cambio en el perfil de citocinas de TH1 a TH2. Existen evidencias de la expresión
de CCR3 en las lesiones de la NMO. CCR3 es el principal receptor para la
quimiocina Eotaxina, un potente quimio-atrayente de eosinófilos que es
selectivamente expresado en células TH2. Por lo tanto, la señalización de la
eotaxina a través del CCR3 es un importante índice de reclutamiento de eosinófilos.

Los gránulos de eosinófilos de la proteína básica de la mielina (MBP) son

fuertemente tóxicos para las células endoteliales de forma dosis-dependiente y
pueden contribuir al daño vascular en la vasculitis necrotizante asociada con
infiltración de eosinófilos. Por otra parte, la activación del complemento genera
diferentes péptidos activos biológicamente que tienen potencialidades
quimioatrayentes. El más relevante clínicamente es el factor quimiotáctico C5a, un
producto de ruptura del quinto componente de este complejo. Además de su
actividad quimiotáctica, C5a es un potente factor para la activación de eosinófilos.
La activación del complemento dentro de las lesiones puede inducir por tanto la
producción de factores quimiotácticos, resultando en la activación secundaria de
eosinófilos y la consiguiente liberación de proteínas de sus gránulos en las paredes
de los vasos

Cuadro clínico
El cuadro clínico está caracterizado por dolor de tipo neuropático, patrón de
pérdida de la visión, aparición de fenómenos visuales positivos (como fosfenos
inducidos por movimiento) y ceguera en, al menos, un ojo desarrollada en el 60 %
de los pacientes, y en un 22 % de los pacientes con NMO monofásico. El examen
oftalmológico puede ser normal o mostrar signos de atrofia óptica, como palidez del
disco, la cual suele ser más pronunciada que en la esclerosis múltiple. Además,
desmielinización y necrosis se observan predominantemente en el centro del nervio
y pueden formar una cavitación. En la fase aguda de la patología macroscópica,
enfermedad de la médula espinal, incluye edema y reblandecimiento que se
extiende sobre múltiples segmentos espinales y, ocasionalmente, sobre toda la
extensión con patrón difuso. El examen histopatológico revela necrosis tanto de
materia gris y blanca con la infiltración de macrófagos asociada a la mielina y
pérdida axonal. Hay infiltración inflamatoria perivascular variable. En la fase crónica
de la enfermedad se muestra atrofia y la cavitación de los segmentos de la médula
espinal y los nervios ópticos involucrados, con gliosis marcada y degeneración
quística. En las áreas necróticas y perinecróticas, las paredes de los microvasos se
espesan y se muestran hialinizadas. En lesiones activas se ha demostrado que hay
amplificación del dolor, esencialmente por acción excitatoria por niveles excesivos
de glutamato. En las lesiones establecidas, la pérdida de los astrocitos representa
la generalidad del cuadro.

El dolor en la enfermedad de Devic es más frecuente y grave que en la

esclerosis múltiple y tiene un grave impacto en la vida cotidiana. Los pacientes
refieren espasmos tónicos dolorosos. Pueden limitar las actividades de la vida diaria
y poner en peligro la rehabilitación después de una recaída aguda. Los espasmos
tónicos dolorosos se definen como episodios de dolor paroxístico intenso que
acompaña de posturas tónicas de las extremidades, con o sin ser precipitado por
movimiento brusco o la estimulación sensorial. La afectación medular suele
presentarse como una mielitis transversa completa con debilidad bilateral de
miembros superiores e inferiores dependiendo siempre del sitio de afectación
medular, compromiso sensitivo y disfunción esfinteriana. Habitualmente se
presentan dolores de tipo radicular. si bien no es tan frecuente, puede ocurrir que
se comprometa el tronco cerebral, como una extensión de la mielitis cervical,
pudiendo causar en casos severos la falla respiratoria y la muerte

Diagnostico

Resonancia magnética nuclear (RMN) de cerebro y médula espinal: el

diagnóstico de NMO se basa en la ausencia de lesiones parenquimatosas
cerebrales (excluyendo los nervios ópticos), la RMN de médula espinal muestra
signos de alteraciones en T2 que se extiendan sobre tres o más segmentos
vertebrales. Algunos pacientes con enfermedad recidivante acumulan con el tiempo
lesiones en la sustancia blanca, pero estas tienden a ser inespecíficas y puntiformes
(localizadas en el tronco cerebral y diencéfalo) y periventriculares. En la EM las
lesiones inflamatorias desmielinizantes se localizan en el cerebro.

Estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR): los pacientes con NMO tienen una
pleiocitosis de más de 50 leucocitos/mm3, fundamentalmente en los períodos de
exacerbación de la mielitis aguda, el diferencial de leucocitos en el LCR de los
enfermos revela la presencia de neutrófilos, estas anormalidades pueden reflejar la
severidad de la mielitis, la cual a menudo desemboca en la necrosis.
Aproximadamente el 85% de los pacientes con EM tienen bandas oligoclonales que
se detectan en la electroforesis del LCR. Contrariamente a esto, las bandas
oligoclonales se presentan solo en el 15-35% de los enfermos con NMO.
Alteraciones de la inmunoglobulina G, tales como incremento en la velocidad de su
síntesis, pueden aparecer en la NMO, aunque menos comúnmente que en la EM.

Exámenes serológicos: uno o más autoanticuerpos, incluyendo anticuerpos

antinucleares, anticuerpos anti ADN de doble cadena y anticuerpos anti-tiroideos,
así como antígenos nucleares extraíbles frecuentemente se encuentran al
diagnosticarse la NMO.
 Exámenes neurofisiológicos: los potenciales evocados son potenciales
eléctricos generados en el SNC tras la estimulación de un órgano sensitivo/sensorial
periférico. Pueden usarse para evaluar la conductividad de los impulsos eléctricos
a través de fibras nerviosas mielinizadas. Los que se estudian con más frecuencia
en la NMO son los visuales, que pueden ocasionalmente detectar lesiones
subclínicas del nervio óptico.

Recientemente Wingerchuk y cols. han propuesto criterios para el

diagnóstico de la NMO. Estos criterios fueron precedidos por los criterios de Mandler
en 1993 y de O'Riordan en 1996.
Criterios de Wingerchuk y cols.
Criterios absolutos (El diagnóstico requiere todos los criterios absolutos).
1. Neuritis óptica.
2. Mielitis aguda.
3. Ausencia de enfermedad clínica fuera de la médula espinal y los nervios
ópticos.
Criterios principales de soporte:
1. La RMN de cerebro debe ser negativa al diagnosticarse la enfermedad
(normal o que no se encuentren criterios radiológicos de EM).
2. RMN de médula espinal con signos de alteraciones en T2 que se extiendan
sobre tres o más segmentos vertebrales.
3. Pleiocitosis del LCR (más de 50 leucocitos/mm3 o más de 5 neutrófilos /mm3).
Criterio secundario de soporte:
1. Neuritis óptica con agudeza visual fijada peor que 20/200 en al menos un ojo.

El anticuerpo antineural del tipo de la Ig G sérica específica (IgG-NMO), parece

estar presente en 70 por ciento de las personas con neuromielitis óptica y no se
encuentra en personas con esclerosis múltiple u otras afecciones similares.

Tratamiento
La terapia se centra en el tratamiento de los ataques agudos, la prevención
médica de las complicaciones y la rehabilitación. La mayoría de los pacientes que
presentan NMO con exacerbaciones reciben tratamiento corticosteroide
intravenoso. La plasmaféresis ha sido reportada como efectiva en el manejo de las
crisis agudas, con o sin trastornos del tejido conectivo asociado. Esta intervención
reduce el número de auto-anticuerpos circulantes y complejos inmunes lo cual
puede explicar su efectividad en algunos pacientes con esta enfermedad. Por otra
parte, la inmunoglobulina intravenosa también ha sido usada anecdóticamente . Los
ataques agudos de la médula cervical pueden causar paro respiratorio por lo que
los pacientes con alto riesgo para esta complicación requieren de la hospitalización
en una Unidad de Cuidados Intensivos. La terapia preventiva se requiere en
pacientes con enfermedad recidivante. La mayoría de las pacientes con NMO de
Norteamérica reciben tratamiento con IFN-γ parenteral. Algunos médicos, basados
en el hecho que no existe una experiencia controlada, creen que este tratamiento
es inefectivo. Sin embargo, en un estudio japonés reciente el IFN -1b mostró efectos
beneficiosos.
 En la EM existen fármacos aprobados por la FDA, el Interferon Beta-1b
(Betaseron) en 1993, Interferon Beta-1a (Avonex) en 1996, Copaxone (Acetato de
Glatiramer o copolímero 1) en 1996 y el Natalizumab, que son altamente costosos
y son efectivos en reducir el 30% de las crisis en el caso del IFN beta y el Copaxone
y el 66% en el caso del Natalizumab. En un estudio de tratamiento prospectivo
encontraron que 7 pacientes con NMO de reciente diagnóstico se estabilizaron por
al menos 18 meses con un régimen de Azatioprina y Prepnisona oral.

La terapia preventiva se requiere en pacientes con enfermedad recidivante.

La mayoría de las pacientes con NMO de Norteamérica reciben tratamiento con
IFN-β parenteral. Algunos médicos, basados en el hecho que no existe una
experiencia controlada, creen que este tratamiento es inefectivo. Sin embargo, en
un estudio japonés reciente el IFN β-1b mostró efectos beneficiosos.

Encefalomielitis aguda diseminada

Introducción
La encefalomielitis aguda diseminada (EMAD) es una enfermedad
desmielinizante del sistema nervioso central (SNC), en su forma clásica de curso
monofásico, que afecta predominantemente a la población infantil, y que
característicamente acontece después de proceso febril (viral) o vacunación. Este
antecedente se recoge en más de 2/3 de las pacientes. El criterio es que dicha
entidad representa un cuadro inflamatorio agudo y desmielinizante que se puede
diferenciar en su imagen patológica, por la presencia de innumerables focos de
desmielinización en el cerebro y la médula espinal. El diámetro de las lesiones varía
de 0.1 mm a varios milímetros (cuando confluyen) y están situadas invariablemente
alrededor de venas de calibres fino y mediano. Se advierte que los axones y las
neuronas están intactas en mayor o menor grado. Un signo igualmente
característico es la reacción inflamatoria perivenular, que incluye linfocitos y
mononucleares. Las regiones de sustancia blanca vecinas están invadidas por
monocitos y microglia que corresponden a las zonas de desmielinización

No parece afectar de forma diferencial a uno y otro sexo, si bien algunas

cohortes pediátricas han señalado una mayor frecuencia entre los varones. La edad
media de presentación oscila entre los 5 y los 8 años. El número de agentes
infecciosos (virales y bacterianos) y de vacunas que se han puesto en relación con
la misma es muy amplio.

Patogenia
A pesar de su vínculo neto con infecciones víricas en raras ocasiones se
identifica un virus del LCR o del cerebro de personas con la forma diseminada de la
encefalomielitis. Se piensa que el problema constituye una complicación mediada
por mecanismos inmunitarios de una infección, especialmente por mecanismos
humorales, sin embargo, con las nuevas técnicas moleculares se han detectado
fragmentos de DNA del virus de varicela zoster, micoplasma y otros
microorganismos. Se han identificado cambios patológicos en las dos
circunstancias, en la desmielización posinfecciosa e infección vírica directa del SNC.
Cuadro clínico
Los síntomas más característicos son los esperados para una afectación
extensa y aguda-subaguda del SNC (tiempo habitual de instauración de horas a
varios días), con fiebre, cefalea, alteración del nivel de alerta, crisis comiciales (raras
en la población adulta), neuritis óptica (a menudo bilateral en la población infantil),
hemiparesia, ataxia y mielopatía. Conforme entra en fase de resolución un cuadro
infeccioso agudo o después de una latencia de días o más, en cuestión de horas,
uno o dos días surge en forma repentina una fase de confusión, somnolencia y a
veces convulsiones con cefalea, fiebre y grados variables de rigidez del cuello. La
ataxia es frecuente, pero no lo son tanto los movimientos mioclónicos y la
coreoatetosis. En casos más graves, en sucesión rápida se observan estupor, coma
y a veces rigidez de descerebración. En muchas situaciones, el trastorno es menos
grave y aparece un cuadro encefalítico transitorio que incluye cefaleas, confusión y
signos mínimos de irritación meníngea. La aparición de esta sintomatología en
estrecha relación temporal con un proceso infeccioso o una inmunización es muy
sugerente del diagnóstico de EMAD. Aunque clásicamente se describe como una
enfermedad monofásica, se han descrito recurrencias (reaparición de la misma
sintomatología, habitualmente dentro de los 3 primeros meses de evolución) y
formas multifásicas, que, aunque infrecuentes, plantean grandes problemas de
diagnóstico diferencial con la EM.

Diagnostico
En el líquido cefalorraquídeo se observa un incremento moderado en el
número de linfocitos y el contenido de proteína, pero los dos son muy variables, y
en unos cuantos de sus pacientes los autores han observado sólo un aumento en
la cantidad de proteína, pero no en el de las células, y en otros ha habido aumento
de algunos cientos de células.

En la resonancia magnética se observan lesiones bilaterales de la sustancia

blanca, que confluyen en ambos hemisferios cerebrales, en los comienzos de la
evolución de ADEM, si ellas son grandes y numerosas hay mayor certidumbre en el
diagnóstico. Las lesiones parecen tener edad similar. Aún más, como han indicado
Honkaniemi et al., pueden transcurrir algunos días entre las manifestaciones
clínicas y la aparición original de cambios en la resonancia magnética. No se sabe
si una sola lesión con dicha técnica de estudio puede ser considerada compatible
con encefalomielitis diseminada aguda (ADEM). Lo más característico es la
presencia de extensas áreas de hiperseñal, multifocales y de localización
preferentemente subcortical, afectado la sustancia blanca bihemisférica. La
afectación bilateral y simétrica de los tálamos y de los ganglios basales es frecuente.
 (A) IRM del cerebro en un niño con ADEM demostrando áreas multifocales de
hiperintensidad en ambos hemisferios cerebrales envolviendo la materia gris
cortical y el núcleo gris profundo.
(B) IRM sagital de la espina (T2) en el mismo niño demostrando una alta señal
intrínseca de la columna vertebral, consistente con mielitis extensa
transversa longitudinal.

Tratamiento
Los corticoesteroides administrados antes de que surjan los signos
neurológicos o inmediatamente después de que aparecen, pueden modificar la
intensidad de la encefalomielitis alérgica experimental y ello constituye una base
lógica para utilizarlos en seres humanos que tienen el equivalente de esta
enfermedad, pero no se han realizado investigaciones comparativas. Sin embargo,
una vez que aparecen los primeros signos, el proceso no se altera. En algunos
casos fulminantes se han obtenido buenos resultados con plasmaféresis y el
concentrado inmunoglobulínico intravenoso, siendo el pronóstico en general
favorable.
Bibliografía
 Templos Esteban, L. A., Salgado Villalobos, P., Galán López, N., Rangel Domínguez, N. E., & Salado
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