TUGAS

FARMAKOKINETIKA
“Parameter Farmakokinetika”

Kelas B 2015

Naomy Octavinna
260110150059

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS PADJADJARAN
2018
 PARAMETER FARMAKOKINETIK

1. Definisi
Farmakokinetika adalah ilmu yang mempelajari kinetika absorpsi, distribusi
serta eliminasi meliputi ekskresi dan metabolisme obat pada manusia ataupun hewan
(Shargel & Yu, 2005). Farmakokinetika umumnya digunakan untuk memperoleh
informasi seperti meramalkan efek perubahan-perubahan yang terjadi dalam takaran /
rejimen takaran obat, rute pemberian obat, atau keadaan fisiologis pada saat
penimbunan dan disposisi obat tertentu (Lachman, et al, 1989).
Saat obat - obatan yang diberikan secara ekstravaskular (contohnya secara oral,
intramuskular, patch transdermal, dll), penyerapan harus berlangsung dalam bentuk
molekul agar dapat mencapai sirkulasi sistemik. Supaya obat diabsorpsi, molekul obat
harus melewati hambatan fisiologis sebelum molekul tersebut mencapai sistem
vaskular. Ketika molekul obat telah memasuki sistem vaskular, distribusi terjadi dan
molekul obat lolos dari aliran darah ke berbagai jaringan atau organ seperti otot atau
jantung. Metabolisme kemudian terjadi, metabolisme ialah konversi kimia molekul
obat, biasanya dimediasi oleh reaksi enzimatik dalam tubuh. Proses terakhir ialah
ekskresi, ekskresi merupakan penghapusan ireversibel obat dari dalam tubuh,
umumnya terjadi melalui ginjal atau saluran empedu (Bauer, 2008).

Farmakokinetika erat kaitannya dengan matematika guna menghitung dan

menganalisis data yang didapatkan serta menemukan parameter farmakokinetika dari
obat. Parameter farmakokinetika merupakan besaran yang didapatkan dari turunan
secara matematis dari penetapan kadar suatu obat dalam darah ataupun urin pada
berbagai waktu sampling (Suryawati dan Donatus, 1988).

Parameter farmakokinetik dibagi tiga antara lain parameter primer, parameter

sekunder serta parameter turunan. Parameter primer adalah parameter yang nilainya
dipengaruhi langsung oleh perubahan fisiologi. Terdiri dari tetapan laju absorpsi (Ka),
fraksi obat yang diabsorpsi (f), volume distribusi (Vd), dan pembersihan (Cl).
Parameter sekunder merupakan parameter yang nilainya tergantung dari parameter
primer. Parameter sekunder meliputi tetapan laju eliminasi (Kel), waktu paruh (t½) dan
fraksi obat yang diekskresikan dalam bentuk utuh (fe). Parameter lainnya yaitu

2
 parameter turunan, ialah parameter yang nilainya tidak hanya tergantung pada
parameter farmakokinetika primer tetapi bergantung juga pada dosis yang ditemukan
pada kadar obat dalam plasma pada kondisi tunak (Css) dan luas dibawah kurva kadar
obat dalam plasma terhadap waktu (AUC) (Rowland dan Tozer, 1995).

2. Parameter Primer
Parameter farmakokinetik primer adalah parameter yang harganya dipengaruhi
oleh perubahan salah satu atau lebih perubahan fisiologis yang terkait (Bauer, 2008).

2.1 Kecepatan Absorpsi (Ka)

Tetapan kecepatan absorbsi menggambarkan kecepatan absorbsi, yaitu
masuknya obat ke dalam sirkulasi sistemik dari absorbsinya (saluran cerna pada
pemberian oral, jaringan otot pada pemberian intramuskular). Nilai ini merupakan
resultan dari kecepatan disolusi obat dari bentuk sediannya dari pelarutnya dalam
lingkungan tempat absorpsi, proses absorpsi itu sendiri, dan proses lebih jauh yang
mungkin telah berlangsung, yakni distribusi dan eliminasi. Bila terjadi hambatan
dalam proses absorpsi, akan didapatkan nilai Ka yang lebih kecil. Satuan dari
parameter ini adalah fraksi persatuan waktu (jam-1 dan menit-1). Selain Ka,
gambaran kecepatan disolusi juga dapat diperoleh dari nilai Tlag (lag-time), yakni
tenggang waktu antara saat pemberian obat dengan munculnya kadar obat di
sirkulasi sistemik (darah serum/plasma). Satuan untuk Tlag adalah jam atau menit
(Shargel & Yu, 2005).
Nilai Ka diperoleh dari hasil kurva antara waktu absorpsi dengan log Cpdiff
kemudian di regresikan. Sehingga diperoleh nilai regresi. Nilai Ka dapat dihitung
dengan rumus:
Ka (waktu-1) = 2,303 x (-slope) atau
Ka (waktu-1) = 2,303 x (-b)
(Shargel & Yu, 2005).
Tingkat penyerapan konstan adalah konstanta proporsionalitas yang
berhubungan dengan tingkat obat yang diserap ke dalam tubuh. Sampel
farmakokinetik sekitar Tmax sangat penting untuk menggambarkan karakteristik
penyerapan obat.

3
  Absorbsi Orde nol
Absorpsi orde nol terjadi ketika proses penyerapan jenuh atau saat rilis
perangkat kontrol digunakan. Tingkat penyerapan obat konstan dan tidak
tergantung pada dosis. Persamaan:
Tingkat input = ka * F
Dimana, ka adalah tingkat penyerapan konstan dan F adalah sebagian
kecil dari dosis serap (faktor bioavailabilitas, F = 1 jika diberikan secara
intravena).
 Absorbsi orde satu
Absorpsi orde satu umum untuk sebagian besar obat-obatan. penyerapan
obat tergantung pada dosis. Persamaan:
Tingkat input = ka * F * Dosis

atau
Ka = 0.693/(t1/2)abs
Ka = −(Slope)×2.303.
Keterangan: dDb / dt adalah jumlah obat yang tersisa di tubuh per satuan
waktu, ke adalah tingkat eliminasi konstan, dan t adalah waktu.
Tingkat dan luasnya pembebasan obat dan penyerapan penting untuk
menilai bioavailabilitas obat. Bioavailabilitas obat adalah fraksi obat
diserap oleh usus dan bebas metabolisme pertama (yaitu, F = fraksi (obat
diserap*obat bebas dari metabolisme usus*obat bebas dari metabolisme
lulus pertama).
(Vo, 2015).
Menentukan konstanta kecepatan absorpsi dari data absorpsi oral dapat dilakukan
dengan metode:
a. Metode Residual
Dengan asumsi ka >> k pada persamaan, nilai untuk kedua eksponensial akan
menjadi tidak signifikan kecil dengan waktu (yaitu, e-kat ~ 0) dan oleh karena
itu menjadi dihilangkan. Ketika hal ini terjadi, penyerapan obat adalah hampir
lengkap. Persamaan kemudian disederhanakan menjadi

4
Dari ini, kita juga dapat memperoleh intercept dari sumbu y

Saat A konstan, maka persamaan menjadi:

persamaan ini, yang merupakan persamaan orde satu, akan menghasilkan plot
linear di atas kertas semilog. Kemiringan sama dengan - k / 2.3. Nilai untuk ka
bisa diperoleh dengan menggunakan metode residual. Nilai dari ka diperoleh
dengan cara berikut:
1. Plot konsentrasi obat terhadap waktu pada kertas semilog dengan nilai
konsentrasi pada sumbu logaritmik
2. Mendapatkan kemiringan fase terminal dengan ekstrapolasi.
3. Mengambil poin di bagian atas garis BC (Misalnya, x'1, x'2, x'3, ...) dan drop
vertikal untuk mendapatkan sesuai titik pada kurva (misalnya, x1, x2,
x3, ...).
4. Baca nilai konsentrasi pada x1 dan x'1, x2 dan x'2, x3 dan x'3, dan
sebagainya. Plot nilai-nilai perbedaan pada titik waktu yang sesuai
Δ1, Δ2, Δ3, .... Sebuah garis lurus akan diperoleh dengan kemiringan -ka / 2.3

5
b. Lag Time
Pada beberapa individu, penyerapan obat setelah satu dosis oral tidak segera
dimulai, karena seperti faktor fisiologis sebagai waktu perut mengosongkan
dan motilitas usus. Waktu tunda sebelum dimulainya orde pertama penyerapan
obat yang diketahui sebagai jeda waktu. Jeda waktu untuk obat dapat diamati
jika dua baris residual yang diperoleh fili - fili oral penyerapan plasma tingkat-
time kurva berpotongan pada suatu titik lebih besar dari t=0 pada sumbu x.
Waktu pada titik persimpangan pada sumbu x adalah jeda waktu.

Jeda waktu, t0, merupakan awal dari penyerapan dan tidak harus dipengaruhi dengan
jangka waktu onset farmakologis, yang mewakili latency, yaitu, waktu yang
dibutuhkan untuk obat untuk mencapai minimum konsentrasi efektif.
Dua persamaan memadai dapat menggambarkan kurva. Dalam satu, jeda waktu t0
dikurangi dari setiap titik waktu, seperti yang ditunjukkan pada Persamaan

FkaD0 / VD (ka - k) adalah nilai y pada titik perpotongan garis residual. Ekspresi kedua
yang menggambarkan kurva menghilangkan jeda waktu, sebagai berikut:

di mana A dan B mewakili penyadapan pada sumbu y setelah ekstrapolasi garis

residual untuk penyerapan dan eliminasi, masing-masing.

6
c. Flip – flop antara ka dan k
Dalam menggunakan metode residual untuk mendapatkan estimasi dari
ka dan k, fase terminal dari penyerapan lisan kurva biasanya diwakili oleh k,
sedangkan curam kemiringan diwakili oleh ka. Dalam beberapa kasus, tingkat
eliminasi k konstan diperoleh dari lisan. Data penyerapan tidak setuju dengan
yang diperoleh setelah injeksi bolus intravena. Misalnya, k diperoleh setelah
suntikan bolus intravena dari bronkodilator adalah 1.72 jam-1, sedangkan k
dihitung setelah pemberian oral adalah 0,7 jam-1.
Ketika ka diperoleh dengan metode residual, yang bukan hasil yang
mengejutkan adalah bahwa ka adalah 1.72 jam-1. Rupanya, ka dan k diperoleh
dengan metode residual telah dipertukarkan. Fenomena ini disebut flip-flop
dari penyerapan dan eliminasi konstanta laju. Flip-flop, atau pembalikan
konstanta laju, dapat terjadi kapan ka dan k adalah diperkirakan dari data
penyerapan obat oral. Penggunaan metode komputer tidak menjamin terhadap
flip-flop dari dua konstanta diperkirakan.
Dalam rangka untuk menunjukkan secara jelas bahwa kurva curam
mewakili tingkat eliminasi untuk obat yang diberikan extravascularly, obat
harus diberikan dengan injeksi intravena ke pasien yang sama. Setelah injeksi
intravena, penurunan obat plasma tingkat dari waktu ke waktu merupakan
tingkat eliminasi benar. Hubungan antara ka dan k pada bentuk obat plasma
konsentrasi-waktu kurva untuk konstan dosis obat yang diberikan secara oral
ditunjukkan.
Sebagian besar obat diamati memiliki karakteristik flip-flop adalah obat dengan
penghapusan cepat (yaitu, k> ka). Penyerapan obat solusi obat sebagian besar
atau fastdissolving produk dasarnya lengkap atau setidaknya setengah-selesai
dalam waktu satu jam (yaitu, penyerapan paruh 0,5 atau 1 jam, sesuai dengan
ka dari 1.38 jam-1 atau 0,69 jam-1). Karena sebagian besar obat yang digunakan
oral memiliki lagi eliminasi waktu paruh dibandingkan dengan penyerapan
paruh, asumsi bahwa lebih kecil kemiringan atau lebih kecil laju konstan (yaitu,
fase terminal dari kurva) harus digunakan sebagai eliminasi konstan umumnya
benar. Untuk obat yang memiliki tingkat eliminasi besar konstan (k> 0.69 jam-
1
), kesempatan untuk flip-flop dari ka
dan k jauh lebih besar. Obat isoproterenol, misalnya, memiliki eliminasi lisan
paruh hanya beberapa menit, dan flip-flop dari ka dan k telah dicatat. Demikian

7
 pula, asam salicyluric adalah flip-menjatuhkan diri ketika data lisan diplotkan.
K untuk Asam salicyluric jauh lebih besar daripada ka nya. Banyak obat
eksperimental menunjukkan flipflop k dan ka, sedangkan beberapa obat oral
yang dipasarkan melakukan. Obat dengan k besar biasanya dianggap
cocok untuk produk obat oral karena mereka yang besar laju eliminasi konstan,
sesuai dengan sangat eliminasi pendek paruh. Diperpanjang-release produk
obat dapat memperlambat penyerapan obat, sehingga ka yang lebih kecil dari
k dan memproduksi situasi flip-flop.

d. Metode Wagner-Nelson
Metode Wagner-Nelson dapat digunakan sebagai cara alternatif menghitung
ka. metode ini memperkirakan hilangnya obat dari GI dari waktu ke waktu,
yang kemiringannya berbanding terbalik dengan ka. Setelah dosis oral tunggal
obat, dosis total harus benar-benar menyumbang untuk jumlah hadir dalam
tubuh, jumlah yang hadir dalam urin, dan berjumlah hadir dalam saluran
pencernaan. Oleh karena itu, dosis (D0) dinyatakan sebagai berikut:

Yang diturunkan menjadi:

Karena DGI / D0 sebenarnya fraksi yang tidak terserap-bahwa obat adalah, 1-

(Ab / Ab∞) -a plot 1 -. (Ab / Ab∞) terhadap waktu memberikan -ka / 2.3
sebagai kemiringan.

8
 Langkah-langkah berikut harus berguna dalam penentuan ka:
- Konsentrasi log plot obat terhadap waktu.
- Cari k dari bagian terminal dari lereng ketika lereng = k / 2.3.
- Cari [AUC] 0t dengan memplot Cp terhadap t.
- Cari k [AUC] 0t dengan mengalikan masing-masing [AUC] 0t oleh k.
- Cari k dengan menambahkan semua [AUC] buah, dari t = 0 sampai t = ∞.
- Tentukan 1 - (Ab / Ab∞) nilai yang sesuai untuk setiap titik waktu t dengan
menggunakan Tabel 8-1.
- Plot 1 - (Ab / Ab∞) terhadap waktu di atas kertas semilog, dengan 1 - (Ab
/ Ab∞) pada sumbu logaritmik.

Contoh perhitungan kecepatan absorpsi:

Soal: konsentrasi obat dalam darah pada berbagai waktu yang tercantum pada
Tabel. Dengan asumsi obat mengikuti model satu-kompartemen, menemukan nilai
ka, dan membandingkannya dengan nilai ka diperoleh dengan metode residual.

9
Jawab:
AUC didekati dengan aturan trapesium. Metode ini cukup akurat ketika ada titik
data yang cukup. Daerah antara setiap titik waktu dihitung sebagai

dimana Cn dan Cn-1 adalah konsentrasi. Contoh n= 6, maka AUC adalah

Untuk mendapatkan [AUC] 0, menambahkan semua bagian wilayah di bawah

kurva dari nol hingga tak terbatas. Pada kasus ini, 48 jam sudah cukup untuk
dianggap tak terhingga panjang, karena konsentrasi darah pada saat itu sudah
telah jatuh ke konsentrasi obat tidak signifikan, 0,1 mg / mL. Sisa dari informasi
yang dibutuhkan adalah diberikan pada Tabel 8-1. Perhatikan bahwa k diperoleh
dari plot log Cp terhadap t; k ditemukan dalam contoh ini untuk
0,1 h-1. Plot 1- (Ab / Ab∞) terhadap t pada semilog kertas. Sebuah metode yang

10
 lebih lengkap memperoleh ka adalah untuk memperkirakan wilayah residual dari
pengamatan terakhir konsentrasi plasma, Cp pada tn ke waktu sama dengan tak
terhingga. Persamaan ini untuk sisa AUC dari Cp ke waktu
sama dengan infinity adalah

2.2 Fraksi Obat yang Diabsorpsi (f)

Fraksi Obat yang terabsorpsi rumusnya:
Ab/Ab∞
Dimana Ab merupakan jumlah obat yang terabsorpsi, yaitu Ab = Db + Du.
Db = Obat yang sudah terabsorpsi dalam tubuh
Du = kVd [AUC]ot Dimana k adalah konstanta laju eliminasi dan Vd adalah volume
distribusi obat
(Wirasuta, 2016).

2.3 Volume Distribusi (Vd)

Distribusi total obat dalam tubuh dapat diperkirakan dengan cara mengaitkan
jumlah obat dalam tubuh dengan jumlah obat dalam darah atau dengan kadar obat
dalam darah. Parameter yang mengaitkan jumlah obat dalam tubuh dengan kadar
obat dalam darah disebut volume distribusi (VD), dengan rumus:
𝑗𝑢𝑚𝑙𝑎ℎ 𝑜𝑏𝑎𝑡 𝑑𝑎𝑙𝑎𝑚 𝑡𝑢𝑏𝑢ℎ
VD = 𝑘𝑎𝑑𝑎𝑟 𝑜𝑏𝑎𝑡 𝑑𝑎𝑙𝑎𝑚 𝑑𝑎𝑟𝑎ℎ

Volume distribusi adalah suatu parameter yang penting dalam farmakokinetik.

Salah satu kegunaannya adalah untuk menentukan dosis obat yang diperlukan
untuk memperoleh kadar obat dalam darah yang dikehendaki. Obat-obat dengan
nilai VD yang kecil akan menghasilkan kadar dalam darah yang lebih tinggi,
sedangkan obat dengan nilai VD yang besar akan menghasilkan kadar dalam darah
yang rendah (Staf Pengajar Departemen Farmakologi Fakultas Kedokteran
Universitas Sriwijaya, 2008).
Di dalam praktiknya, terlihat bahwa obat-obat yang terdistribusi secara meluas
dalam tubuh akan mempunyai nilai VD yang besar, sebaliknya obat-obat yang
kurang terdistribusi ke seluruh tubuh akan menunjukkan nilai nilai VD yang kecil,
yang menujukkan adanya ikatan yang sangat kuat antara obat tersebut dengan
protein plasma. Nilai VD < 5 L menunjukkan bahwa obat dipertahankan dalam

11
kompartemen vaskular. Nilai VD < 15 L menunjukkan bahwa obat terbatas pada
cairan ekstraselular. Sementara volume distribusi yang besar (Nilai VD > 15 L)
menunjukkan distribusi di seluruh cairan tubuh total atau konsntrasi pada jaringan
tertentu. Volume distribusi dapat digunakan untuk menghitung bersihan
(clearance) obat (Neal, 2005; Staf Pengajar Departemen Farmakologi Fakultas
Kedokteran Universitas Sriwijaya, 2008).

Contoh soal:

Obat IV dengan dosis 1000 mg diberikan kepada pasien, Cp pada waktu t dapat
dilihat sebagai berikut (sistem kompartemen satu)

tentukan volume distribusinya

Jawab:

Rumus yang dapat digunakan untuk menyelesaikan soal ini yaitu Vd = Do / Co

Co belum diketahui maka dicari dulu dengan rumus:

log Cp = log Co – [( k x t / 2,303]

k belum diketahui maka dicari dulu dengan rumus:

k = (ln C1 – ln C2) / (t2 – t1)

= (ln 100 – ln 67) / (4 – 2)

= (4,6 – 4,2) / 2

= 0,2/jam

setelah didapat k = 0,2/jam, maka dapat dicari nilai Co:

log Cp = log Co – [( k x t / 2,303]

log 100 = log Co – [( 0,2 x 2 / 2,303]

2 = log Co – 0,17

12
 log Co = 2,17

Co = 147,9 mg/L

setelah didapat Co = 147,9mg/L, maka dapat dicari nilai Vd:

Vd = Do / Co

= 1000 mg / 147,9 mg/L

= 6,76 L

2.4 Clearance (Cl)

Bersihan (clearance) adalah konsep yang penting dalam farmakokinetik.
Bersihan (Clp) merupakan volume darah atau plasma yang dibersihkan dari obat
dalam satuan waktu dan dirumuskan dengan:
Clp = VD x Kel
Konstanta kecepatan eliminasi (Kel) adalah fraksi obat yang ada pada suatu waktu
yang akan tereliminasi dalam satuan waktu, yang dapat dihitung dengan rumus:
0,69
Kel = 𝑡

Bersihan juga menunjukkan kemampuan hati dan ginjal untuk membuang atau
membersihkan obat (Neal, 2005).
Klirens obat adalah suatu ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa
mempermasalahkan mekanisme prosesnya. Umumnya, jaringan tubuh atau organ
dianggap sebagai suatu kompartemen cairan dengan volume terbatas (volume
distribusi) dimana obat terlarut didalamnya (Shargel & Yu, 2005).
Klirens obat secara umum dihitung sebagai kliren obat total atau klirens tubuh
total. Klirens tubuh total adalah jumlah obat dari seluruh jalur klirens dalam tubuh,
termasuk klirens obat lewat ginjal (klirens renal), klirens hepar (klirens hepatik)
dan klirens paruparu (klirens lung) dan didasarkan atas konsep bahwa seluruh
tubuh bertindak sebagai suatu sistem eliminasi obat (Shargel, 2005).
CLT = CLr + CLh + CLl atau CLT = CLrenalis + Clnonrenalis
Kadang-kadang klirens ginjal tidak diketahui dan klirens hepatik dapat
dihitung dari presentase obat yang ditemukan kembali dalam urin:
CLh = CLT × (1 – % obat utuh yang ditemukan dalam urin)

13
 Faktor-faktor yang mempengaruhi klirens hepatik obat yaitu aliran darah ke
hati, klirens intrinsik, dan fraksi obat terikat protein. Bila darah arterial yang
mengandung obat melewati hati, maka satu bagian tertentu obat hilang oleh
metabolisme atau ekskresi biker. Oleh karena itu konsentrasi obat dalam vena lebih
kecil dibandingkan konsentrasi obat dalam arteri. Klirens intrinsik digunakan untuk
menggambarkan kemampuan hati untuk menghilangkan obat dalam keadaan tidak
adanya pembatasan aliran, sebagai pencerminan aktivitas yang melekat dari mixed-
function oxidase. Obat-obat yang berikatan dengan protein tidak dapat melewati
membran sel dengan mudah. Obat-obat bebas dalam plasma dapat melewati
dinding sel dan mencapai tempat dari mixed-function oxidase. Sering dianggap
bahwa konsentrasi obat dalam hati di sekitar mixed-function oxidase sama dengan
konsentrasi obat bebas dalam darah. Oleh karena itu kenaikan konsentrasi obat
bebas dalam darah akan membuat obat lebih tersedia untuk ekstraksi hepatik
(Shargel & Yu, 2005).
Klirens renal/ renal clearance: kecepatan klirens obat (yang tidak ter-metabolisir)
yang lewat ginjal (ml/ menit). Besarnya Cl. Ditentukan oleh efek netto dari filtrasi
glomerulus, sekresi dan reabsorpsi tubular, aliran darah dan ikatan protein.

Contoh Soal:

Dua obat, A dan B, yang seluruhnya dieliminasi melalui ginjal dengan filtrasi
glomerulus (125 mL / menit), dengan tidak ada reabsorpsi, dan dijelaskan dengan
baik oleh model satu-kompartemen. Obat A memiliki setengah volume distribusi
obat B, dan VSS obat B adalah 20 L. Apa drug clearence untuk setiap obat
menggunakan kedua kompartemen dan pendekatan fisiologis?

Jawab:

Filtrasi glomerular dari dua obat adalah sama, dan kedua obat tidak dihilangkan dengan
cara lain, clearence untuk kedua obat tergantung pada aliran plasma ginjal dan ekstraksi
oleh ginjal saja.

Mendasarkan perhitungan kliring pada definisi fisiologis dan menggunakan persamaan

14
 Menariknya, dikenal klirens obat menceritakan sedikit tentang perbedaan dosis dari dua
obat, meskipun membantu mengidentifikasi mekanisme eliminasi obat. Dalam contoh ini,
kedua obat memiliki clearence yang sama.

Mendasarkan perhitungan pada konsep penghapusan dan menerapkan Persamaan 7.14, kR

dan lz mudah ditentukan, mengakibatkan perbedaan yang jelas dalam penghapusan t1/2
antara dua obat-terlepas dari drug clearence yang sama.

Meskipun jarak obat identik, yang lz untuk obat A adalah dua kali lipat dari obat B. Obat
A memiliki paruh eliminasi dari 55,44 menit, sedangkan obat B adalah 110,88 menit-lebih
lama karena volume yang lebih besar dari distribusi.

2.5 Loading Dose dan Maintenance Dose

Sejak dosis ekstravaskuler membutuhkan waktu untuk penyerapan ke dalam
plasma terjadi, efek terapi yang ditunda sampai konsentrasi plasma yang cukup
adalah dicapai. Untuk mengurangi waktu onset obat-itu adalah, waktu yang
dibutuhkan untuk mencapai efektif minimum konsentrasi (diasumsikan setara
dengan Cav) – sebuah loading (priming) atau dosis awal obat yang diberikan.
Tujuan utama dari dosis loading untuk mencapai yang diinginkan
konsentrasi plasma Cav, secepat mungkin. Jika obat berikut farmakokinetik satu-
kompartemen, maka secara teori, steady state juga dicapai segera mengikuti dosis
muatan. Setelah itu, pemeliharaan sebuah Dosis yang diberikan untuk
mempertahankan Cav dan steady state sehingga bahwa efek terapi juga
dipertahankan. Dalam praktek dosis awal dapat diberikan sebagai dosis bolus atau
Jangka pendek infus memuat IV. Waktu yang dibutuhkan untuk obat untuk

15
mengumpulkan ke kondisi pada tingkat plasma tergantung terutama pada paruh
eliminasi nya. Itu waktu yang dibutuhkan untuk mencapai 90% dari Cav adalah
sekitar 3.3 paruh, dan waktu yang diperlukan untuk mencapai 99% dari Cav sama
dengan sekitar 6,6 paruh. Untuk sebuah obat dengan waktu paruh dari 4 jam, itu
akan memakan waktu sekitar 13 dan 26 jam untuk mencapai 90% dan 99% dari
Cav, masing-masing. Untuk obat diserap cepat dalam kaitannya dengan
penghapusan (Ka >> k) dan yang didistribusikan dengan cepat, DL dosis dapat
dihitung sebagai berikut:

Atau

kurva konsentrasi untuk rejimen dosis dengan dosis yang sama pemeliharaan (D)
dan interval dosis (τ) dan rasio dosis yang berbeda:

Contoh soal:

Pasien C.S. adalah seorang pria 35 tahun dengan berat 76,6 kg. Pasien akan
diberikan beberapa suntikan IV bolus antibiotik setiap 6 hours.The konsentrasi
efektif obat ini 15 mg / mL. Setelah pasien diberikan satu dosis IV, penghapusan
paruh untuk obat bertekad untuk menjadi 3,0 jam dan jelas VD adalah 196 mL /

16
kg. Menentukan dosis beberapa IV rejimen obat ini (menganggap obat diberikan
setiap 6 jam).

Jawab:

Setelah kondisi pasien ini telah stabil, pasien harus diberikan obat oral untuk
kenyamanan pemberian obat. Tujuannya adalah merancang regimen dosis oral
yang akan menghasilkan tingkat mapan darah sama dengan beberapa dosis IV.
Dosis obat akan tergantung pada bioavailabilitas obat dari produk obat, tingkat
yang diinginkan terapi obat, dan dosis Interval dipilih. Asumsikan bahwa antibiotik
adalah 90% bioavailable dan bahwa dokter ingin terus obat oral setiap 6 jam. Rata-
rata atau tingkat obat plasma steady state diberikan

Karena pasien C.S. beratnya 76,6 kg, ia harus diberikan dosis berikut:

17
3. Parameter Sekunder

3.1 Waktu Paruh (t½)

Waktu paruh eliminasi untuk setiap obat (t1/2) merupakan waktu yang
diperlukan kadar tertentu obat atau penurunan konsentrasi obat tersebut dalam
darah atau cairan biologis lain untuk turun sampai setengah nilai dari nilai
maksimumnya (Behrman, 1999) ; atau, waktu yang diperlukan untuk klirens
setengah jumlah obat dalam cairan. t1/2 tergantung pada klirens obat (Cl) dan Vd
dapat ditentukan dengan :
t1/2 = 0,693/kd
t1/2 = (0,693/Vd)/Cl
Satuan untuk waktu paruh adalah dalam waktu (jam, hari, dll). Jika Clearance
naik maka t1/2 turun karena obat cepet dieksresi sedangkan Jika Clearance turun
maka t1/2 naik karena obat lama dieksresi (Shargel & Yu, 2005).
Waktu dimana konsentrasi obat dalam darah (plasma) menurun hingga
separuh dari nilai seharusnya. Pengukuran t½ memungkinkan perhitungan
konstanta laju eliminasi dengan rumus :
0,693
Orde 1 t1/2 = 𝑘
𝐴𝑜
Orde 2 t1/2 = 2𝑘
1
Orde 3 t1/2 = 𝑘.𝐴𝑜

Kegunaan perhitungan t1/2 yaitu untuk memperkirakan berbagai kondisi

kinetik, misalnya kapan obat akan habis dari dalam tubuh, kapan sebaiknya
dilakukan pemberian ulang (interval pemberian) kapan kadar obat dalam sirkulasi
sistemik mencapai keadaan tunak (steady state) pada pemberian berulang (Bauer,
2008).

Contoh Soal:
Seorang Farmasis menimbang secara seksama 10 gram obat dan dilarutkan pada
100 ml air. Larutan dipelihara pada t kamar dan secara berkala diambil sample dan
ditetapkan kadarnya. Diperoleh data sebagai berikut :

18
 C obat t
(mg/ml) (jam)
100 0
50 4
25 8
12,5 12
6,35 16
3,13 20
1,56 24
Bila mengikuti orde 1, berapakah waktu paruh obat tersebut?

Jawab:

3.2 Kecepatan Eliminasi (Ke)

Tetapan kecepatan eliminasi (Kel) adalah kecepatan eliminasi adalah fraksi
obat yang ada pada suatu waktu yang akan tereliminasi dalam satu satuan waktu.
Tetapan kecepatan eliminasi menunjukkan laju penurunan kadar obat setelah
proses kinetik mencapai keseimbangan (Behrman,dkk 1999).
Laju eliminasi untuk sebagian besar obat merupakan suatu proses order ke satu
, dimana laju eliminasi bergantung pada jumlah atau konsentrasi obat yang ada.
Tetapan laju eliminasi , k, adalah tetapan laju eliminasi order kesatu dengan satuan
waktu -1 (misalnya jam-1 atau 1/jam). Penghilangan atau eliminasi obat induk secara
total dipengaruhi oleh metabolisme dan eskresi tetapan laju eliminasi menyatakan
jumlah dari masing – masing proses tersebut :
k = km + ke
km merupakan laju proses metabolism order ke satu dan ke merupakan laju proses
eskresi order ke satu, terdapat beberapa kemungkinan rute eliminasi obat oleh
adanya metabolism atau eskresi. Dalam peristiwa ini masing – masing proses
mempunyai tetapan laju order ke satu. Berikut pernyataan laju reaksi pada obat
yang diberikan dengan injeksi intravena cepat (Shargel & Yu, 2005).
19
 Persamaan ini menunjukkan bahwa laju eliminasi obat dalam tubuh merupakan
suatu proses order ke satu yang bergantung pada tetapan laju eliminasi k, dan
jumlah obat dalam tubuh DB, yang tersisa pada berbagai waktu pemberian, t
(Shargel & Yu, 2005).

4. Parameter Turunan

4.1 Ketersediaan Hayati / Area Under Curve (AUC)

AUC (Area Under Curve) adalah permukaan di bawah kurva (grafik) yang
menggambarkan naik turunnya kadar plasma sebagai fungsi dari waktu. AUC
dapat dihitung secara matematis dan merupakan ukuran untuk bioavailabilitas
suatu obat. AUC dapat digunakan untuk membandingkan kadar masing-masing
plasma obat bila penentuan kecepatan eliminasinya tidak mengalami perubahan.
Selain itu antara kadar plasma puncak dan bioavailabilitas terdapat hubungan
langsung (Waldon, 2008).

AUC menggambarkan jumlah total obat utuh atau aktif yang mencapai
sirkulasi sistemik. AUC dapat dihitung menggunakan metode trapezoidal (untuk
AUC0-t) dan metode farmakokinetik (untuk AUCt-inf). Satuan AUC adalah
konsentrasi x waktu (μg jam/mL). Persamaan untuk menghitung AUC0-inf adalah:
AUC0-inf = AUC0-t + AUCt-inf
dengan AUC0-inf adalah luas di bawah kurva antara t=0 hingga waktu tak
terhingga, AUC0-t adalah luas di bawah kurva antara t=0 hingga waktu t (akhir
sampling), dan AUCt-inf adalah luas di bawah kurva antara waktu t (akhir
sampling) hingga waktu tak terhingga. AUC dapat dihitung dengan rumus:

20
 dengan t adalah waktu, C adalah konsentrasi obat dalam plasma, C(t) adalah
konsentrasi obat dalam plasma pada t tertentu dan β adalah tetapan kecepatan
eliminasi obat.

Contoh soal dan

jawaban:

21
4.2 Kadar Puncak (Cmax)
Konsentrasi plasma puncak (Cmaks) menunjukkan konsentrasi obat
maksimum dalam plasma setelah pemberian secara oral. Untuk beberapa obat
diperoleh suatu hubungan antara efek farmakologi suatu obat dan konsentrasi obat
dalam plasma (Shargel, 2005).

22
 Cmax yaitu konsentrasi maksimum obat dalam plasma yang merupakan
indikasi bahwa obat terabsorpsi cukup secara sistemik untuk memberikan respon
terapi. Cmax juga dapat memberikan indikasi kemungkinan tercapainya tingkat
toksik dari suatu obat. Satuan dari Cmax adalah konsentrasi (μg/mL atau ng/mL).
Parameter bioavailabilitas yang digunakan untuk penilaian bioekivalensi suatu obat
adalah AUC0-inf, Cmax, dan tmax. Data AUC0-inf dan Cmax diolah secara
statistik menggunakan metode analisis parametrik dengan uji t berpasangan dan
Analysis of Variance (ANOVA).

4.3 Waktu Saat Kadar Puncak (tmax)

Kinetika absorpsi obat dapat dikaji dari parameter sekunder Tmaks dan Cpmaks.
Menurut literatur Parameter tetapan kecepatan absorpsi (Ka) suatu obat sangat
mempengaruhi nilai Tmaks dari obat tersebut, semakin kecil nilai Ka maka semakin
besar nilai Tmaks nya demikian sebaliknya (Hakim, 2010). Tmaks merupakan waktu
yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi obat maksimum setelah pemberian
obat. Waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi maksimal tidak
tergantung dari dosis tetapi tergantung dari laju absorbsi dan eliminasi. (Shergel,
2005). Penurunan nilai Ka menujukkan bahwa obat diabsorpsi secara lambat oleh
tubuh, hal inilah yang menyebabkan penurunan nilai Tmaks (Simaremare, 2013).

23
 DAFTAR PUSTAKA

Bauer, L.A. 2008. Applied Clinical Pharmacokinetics. Second edition. New York: Mc Graw
Hill
Hakim, L. 2010. Farmakokinetik. Yogyakarta: Bursa Ilmu.
Lachman, L., Lieberman, H.A., Kanig, J.L. 1989. Teori dan Praktik Farmasi Industri, Edisi
Ketiga, Buku 1. Penerjemah: Siti Suyatmi. Jakarta: Universitas Indonesia Press.
Neal, M. J. 2005. At a Glance Farmakologi Medis. Jakarta: Erlangga
Rowland, M. And Tozer, T.N. 1995. Clinical Pharmacokinetics, Concepts and Applications,
3rd ed. Philadelphia: Lea & Febriger.
Shargel, L. & Yu, A. 2005. Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan. Surabaya:
Airlangga University Press.
Simaremare P,Mohamad A, dan Bambang, W. 2013. Pengaruh Jus Buah Durian (Durio
Zibethinus Murr.) terhadap Profil Farmakokinetik Parasetamol pada Tikus Putih
(Rattus Norvegicus L.) Jantan Galurwistar. Traditional Medicine ;18(3) : 178-186
Staf Pengajar Departemen Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya. 2008.
Kumpulan Kuliah Farmakologi. Edisi 2. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC.
Suryawati, S., dan Donatus, I.A. 1998. Ketersediaan Hayati Obat pada Manusia, Kursus
Penelitian. Fakultas Kedokeran Universitas Gadjah Mada: Yogyakarta.
Vo, Minh. 2015. Pharmacokinetics - Concepts and Applications. Tersedia online di
http://www.peoi.org/Courses/Coursesen/phkin/ch/ch2a.html [diakses 12 Maret 2017]
Waldon, D.J. 2008. Pharmacokinetics and Drug Metabolism. Cambridge : Amgen,
Inc., One Kendall Square, Building 1000, USA.
Wirasuta, Gelgel I.M.A. 2016. Materi II Pemodelan Farmakokinetik. Available online at
http://farmasi.unud.ac.id/ind/wp-content/uploads/Materi-II-Pemodelan-
Farmakokinetik.pdf [Diakses 11 Maret 2017].

24