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Fármacos
prócoagulantes,
anticoagulantes
injectáveis
e
anticoagulantes
orais
Fármacos pró‐coagulantes
V ITAMINA
K
A
vitK
reduzida
é
um
co‐factor
na
carboxilação
γ
pós‐transducional
dos
resíduos
de
ácido
glutâmico
(Glu),
nos
factores
II,
VII,
IX
e
X.
Os
resíduos
de
ácido
glutâmico
(Glu)
γ‐carboxilados
(Gla)
são
essenciais
para
a
interacção
2+
desses
factores
com
o
Ca
e
os
fosfolípidos
de
carga
negativa.
Anticoagulantes injectáveis
H EPARINA
H EPARINAS
DE
↓PM
Potenciam
a
antitrombina
III
–
inibidor
natural
que
inactiva
o
factor
Xa
e
a
trombina.
Actuam
in
vivo
e
in
vitro.
Actividade
anticoagulante
deve‐se
a
uma
sequência
pentassacarídea
de
elevada
afinidade
pela
antitrombina
III.
O
tto
com
heparina
é
monitorizado
pelo
tempo
de
tromboplastina
parcial
activada
e
a
dose
é
individualizada.
As
heparinas
de
↓PM
exercem
efeito
no
factor
X
(tal
como
a
heparina),
mas
têm
menor
efeito
na
trombina.
A
eficácia
terapêutica
é
semelhante
à
da
heparina,
não
sendo
necessária
monitorização
nem
individualização
da
dose.
Permite
administração
no
domicílio,
pelo
paciente.
Anticoagulantes orais
V ARFARINA
Inibem
a
redução
da
vitK
e,
consequentemente,
a
carboxilação
γ
de
Glu
nos
factores
II,
VII,
IX
e
X.
Actuam
apenas
in
vivo.
O
efeito
é
retardado
até
que
os
factores
de
coagulação
pré‐formados
sejam
depletados.
Muitos
factores
modificam
a
sua
acção,
sendo
as
interacções
medicamentosas
muito
importantes.
Há
uma
grande
variação
na
resposta;
o
efeito
é
monitorizado
pela
determinação
do
índice
internacional
normalizado
(INR)
e
a
dose
varia
de
acordo
com
ele.
ANTICOAGULANTES
–
USO
CLÍNICO
‐Trombose
e
embolização
em
pacientes
com
fibrilhação
atrial
‐
Trombose
venosa
profunda
‐
Trombose
em
próteses
valvares
‐
Extensão
da
trombose
venosa
profunda
estabelecida
‐
Coagulação
em
circulação
extra‐corpórea
(hemodiálise)
‐
Embolia
pulmonar
‐
Enfarte
do
miocárdio
em
pacientes
com
angina
instável
1
Fármacos
pró‐coagulantes
V ITAMINA
K
VitK
natural
–
FITOMENADIONA
(lipossolúvel)
VitK
sintética
–
FOSFATO
SÓDICO
DE
MENADIOL
(hidrossolúvel)
Características
Vitamina
lipossolúvel.
Essencial
para
a
formação
dos
factores
de
coagulação
II,
VII,
IX
e
X.
A
carboxilação
γ
ocorre
após
a
síntese
da
cadeia,
sendo
que
a
enzima
carboxilase
requer
a
vitK
como
co‐factor.
2+
A
ligação
do
factor
Xa
e
a
protrombina
(factor
II)
com
o
Ca
e
os
fosfolípidos
só
ocorre
com
carboxilação
γ.
A
forma
reduzida
da
vit
K
é
um
co‐factor
essencial
para
a
carboxilação
dos
resíduos
de
glutamato.
Indicações
‐
Hemorragias
por
excesso
de
dosagem
de
antivitamínicos
K;
‐
Profilaxia
da
doença
hemorrágica
do
RN
(em
particular
dos
prematuros
e
nos
doentes
das
unidades
de
cuidados
intensivos)
pela
dieta
pobre,
na
nutrição
parenteral,
na
uremia.
Contraindicações
e
precauções
‐
A
injecção
IV
deve
ser
lenta
porque
a
infusão
rápida
pode
produzir
dispneia,
dor
torácica
e
mesmo
morte;
‐
Reduzir
a
dosagem
nos
idosos
e
insuficientes
hepáticos;
‐
Não
usar
na
gravidez.
Farmacocinética
Administração:
oral
ou
parentérica.
Absorção:
na
natural
são
necessários
sais
biliares;
a
sintética
não
requer
sais
biliares
para
ser
absorvida.
Eliminação:
renal
(urina)
e
biliar
(bílis).
Farmacodinânima
MA:
co‐factor
na
γ‐carboxilação,
permitindo
a
formação
dos
factores
de
coagulação
II,
VII,
IX
e
X.
Uso
clínico
Tto
ou
prevenção
do
sangramento
•
Por
tto
excessivo
com
anticoagulante
oral
(ex.
pela
varfarina)
• Em
bebés
–
prevenção
da
doença
hemorrágica
do
recém
nascido
Deficiências
de
vitK
em
adultos
• Espru,
doença
celíaca,
esteatorreia
• Ausência
de
bílis
(ex.,
na
incterícia
obstrutiva)
2
Anticoagulantes
injectáveis
Prevenção
do
trombo
“vermelho”
na
fase
aguda
(pois
a
heparina
tem
acção
imediata)
HEPARINA
NÃO
FRACCIONADA
(NF)
Farmacocinética
Início
de
acção:
imediato
se
por
via
IV;
por
via
SC,
60min.
Considerações:
Duração
de
acção:
curta.
‐
A
heparina
não
atravessa
a
placenta
e
não
é
Administração:
IV
ou
SC.
teratogénica.
Tempo
de
½
vida:
40‐90
min
(30
min
se
por
via
IV);
‐
Esta
forma
de
heparina
é
pouco
eficaz
na
inibição
da
dependente
da
dose.
trombina
ligada
aos
coágulos,
o
que
pode
conduzir
à
Intervalo
de
tempo
para
níveis
terapêuticos
estáveis:
reactivação
da
trombose
quando
se
interrompe
a
grande;
a
terapêutica
com
heparina
IV
não
satisfaz.
terapêutica,
sem
substituição
por
uma
anticoagulação
Controlo
dos
parâmetros
de
coagulação:
necessário
no
oral
adequada
ou
quando
a
terapêutica
fibrinolítica
uso
de
doses
terapêuticas
‐
tempo
de
tromboplastina
liberta
a
trombina
dos
coágulos.
parcial
activada
(APTT)
deve
ser
mantido
entre
1,5
e
2,5
‐
Mais
adequada
em
indivíduos
com
risco
hemorrágico,
vezes
o
valor
dos
controlos.
porque
o
seu
efeito
pode
ser
terminado
quase
de
imediato
ao
suspender
a
infusão.
Farmacodinâmica
MA:
inibição
da
coagulação
por
activação
da
ANTITROMBINA
III.
1. Antitrombina
III
tem
a
sua
acção
sobre
o
factor
Xa
potenciada
x
coagulação
2. A
antitrombina
III
deixa
de
inibir
a
trombina
(por
impossibilidade
de
ligação
ao
sítio
activo
da
serina,
dado
que
a
heparina
de
liga
à
enzima
e
à
antitrombina
III).
Isto
altera
a
sua
conformação
e
acelera
a
velocidade
de
acção
x
coagulação
Uso
clínico
‐
Profilaxia
e
tratamento
das
afecções
tromboembólicas
e
embolismo
pulmonar
em
doentes
de
alto
risco
‐
Adjuvante
da
terapêutica
fibrinolítica
‐
Precursor
da
terapêutica
anticoagulante
oral,
durante
a
hemodiálise
e
outros
procedimentos
da
circulação
extracorporal
‐
Prevenção
da
coagulação
do
sangue
para
transfusões
e
de
amostras
para
doseamentos
diversos
Formas
de
administração
Sal
sódico
HEPARINA
SÓDICA:
administração
IV,
SC
ou
infusão
contínua.
Sal
de
cálcio
HEPARINA
CÁLCICA:
administração
SC.
Efeitos
adversos
‐
Hemorragia
Pode
estar
relacionada
com
a
dose
e
ser
mediada
por
efeito
directo
sobre
as
plaquetas.
Deve,
por
isso,
usar‐se
com
extrema
prudência
nos
doentes
com
riscos
hemorrágicos.
Nas
hemorragias,
o
efeito
da
heparina
pode
ser
rapidamente
revertido
pela
infusão
IV
lenta
de
sulfato
de
protamina.
A
protamina
pode
raramente
ocasionar
reacções
anafilácticas
em
doentes
com
diabetes
mellitus
que
receberam
insulina
protamina
zinco.
‐
Trombose
trombocitopénia
que
pode
complicar‐se
de
trombose
arterial,
gangrena
e
perda
de
membros.
‐
Reacções
de
hipersensibilidade.
‐
Irritação
no
local
de
injecção.
‐
Osteoporose
(quando
usada
em
doses
altas,
por
períodos
longos,
>6
meses).
3
HEPARINAS
DE
BAIXO
PESO
MOLECULAR
(HBPM)
Farmacocinética
Duração
de
acção:
maior.
Actividade
biológica:
heterogénea.
Administração:
subcutânea
(SC).
Tempo
de
½
vida:
>
que
40‐90min;
também
dependente
da
dose.
Controlo
dos
parâmetros
de
coagulação:
não
é
necessária
a
monitorização.
Eliminação:
renal
Características:
tão
seguras
e
eficazes
como
a
heparina
NF;
mais
fáceis
de
usar;
sem
necessidade
de
exames
de
sangue
nem
ajustes
de
dose.
Menor
risco
de
trombose
e
trombocitopénia.
Farmacodinâmica
MA:
ligam‐se
à
ANTITROMBINA
III
e
potenciam
a
sua
acção
sobre
o
factor
Xa.
Não
têm
acção
na
trombina
(são
demasiado
pequenas
para
se
ligarem
simultaneamente
ao
inibidor
e
à
enzima).
4
Anticoagulantes orais
V ARFARINA
Prevenção
do
trombo
“vermelho”
Factores
½
vida
VII
6
h
Farmacocinética
IX
24
h
Início
de
acção:
demorada;
depende
das
meias‐vida
de
eliminação
dos
factores
II,
VII,
IX
e
X.
X
40
h
Absorção:
rápida;
no
intestino.
II
60
h
Administração:
oral.
Ligação
à
albumina
plasmática:
forte.
Pico
de
concentração
no
sangue:
1h.
Pico
do
efeito
farmacológico:
48h.
Metabolização:
hepática
(sistema
hepático
de
função
mista
P450
oxidase).
Efeito
no
tempo
de
protrombina
(TP):
começa
em
12‐16h;
dura
4‐5
dias.
Monitorização
do
efeitos
da
varfarina:
dosagem
do
TP.
Considerações:
‐
Atravessa
a
placenta
e
é
teratogénica
‐
Não
administrada
nos
1.ºs
meses
de
gravidez
porque
é
teratogénica;
não
administrada
nos
últimos
estágios
da
gravidez
porque,
durante
o
parto,
causa
hemorragia
intracraneana
no
feto.
‐
Aparece
no
leite,
durante
a
amamentação.
Farmacodinâmica
MA:
inibição
competitiva
da
redução
enzimática
da
vitK
à
sua
forma
activa
hidroquinona.
Interfere
com
a
γ‐carboxilação
pós‐traducional
dos
resíduos
de
ácido
glutâmico
dos
factores
de
coagulação
II,
VII,
IX
e
X.
Uso
clínico
‐
Profilaxia
e
tratamento
das
afecções
tromboembólicas
e
embolismo
pulmonar
em
doentes
de
alto
risco
‐
Adjuvante
da
terapêutica
fibrinolítica
‐
Precursor
da
terapêutica
anticoagulante
oral,
durante
a
hemodiálise
e
outros
procedimentos
da
circulação
extracorporal
‐
Prevenção
da
coagulação
do
sangue
para
transfusões
e
de
amostras
para
doseamentos
diversos
‐
Ataques
isquémicos
transitórios
‐
Profilaxia
após
inserção
de
prótese
valvular
cardíaca
Efeitos
adversos
‐
Hemorragia
Contraindicações
‐
Anemia
(consequência
da
hemorragia)
‐
Úlcera
péptica
‐
Teratogenicidade
‐
Alterações
cerebrovasculares
‐
Hepatotoxicidade
‐
Endocardite
bacteriana
‐
Necrose
dos
tecidos
moles
‐
IR
ou
IH
‐
Alopécia
‐
Hipertensão
grave
‐
Distúrbios
GI:
náuseas
e
diarreia
‐
Doentes
que
consomem
álcool
‐
Icterícia
‐
IH
5
Precauções
As
alterações
da
dosagem
devem
ser
acompanhadas
de
um
controlo
regular
da
coagulação
(TP
ou
INR)
e
do
estado
clínico.
Não
usar
durante
a
gravidez
por
ser
um
teratogénio
reconhecido,
causando
embriopatia
característica,
aumento
da
frequência
de
abortos,
nados‐mortos
e
hemorragias
fetais.
O
aparecimento
de
hemorragias
impõe
a
suspensão
da
varfarina
durante
1
ou
2
dias
e
a
administração
de
5
mg
de
vitamina
K1
IV
lenta
ou
0,5
a
2
mg
por
via
oral
se
a
hemorragia
for
ligeira.
Interacções
São
frequentes
e
ocorrem
por
mecanismos
diversos.
Deverão
constituir
objecto
de
vigilância
particular
os
consumidores
de
álcool,
tabaco,
analgésicos
e
de
AINEs,
antiarrítmicos,
antibacterianos,
antidepressores,
antiepilépticos,
antiplaquetários,
cisaprida,
tiroxina,
uricosúricos
e
muitos
outros
fármacos.
Factores
que
potenciam
os
anticoagulantes
orais
Doença
Doença
hepática
(interfere
na
síntese
dos
factores
de
coagulação).
Febre
e
tireotoxicose
(alta
taxa
metabólica
‐>
aumento
da
degradação
dos
factores
de
coagulação
pelos
anticoagulantes).
Fármacos
Agentes
que
inibem
o
metabolismo
hepático
de
fármacos:
CIMETIDINA,
IMIPRAMINA,
COTRIMOXAZOL,
CLORANFENICOL,
CIRPOFLOXACINO,
METRONIDAZOL,
AMIODARONA,
AZÓIS
ANTIFÚNGICOS.
Fármacos
que
inibem
a
função
plaquetária:
ASPIRINA
(aumenta
o
risco
de
sangramento);
outros
AINES
(efeito
na
síntese
de
tromboxano
e
inibição
do
metabolismo
da
varfarina);
ANTIBIÓTICOS
–
MOXALACTAM
e
CARBENICILINA.
Fármacos
que
deslocam
a
varfarina
dos
sítios
de
ligação
na
albumina
plasmática:
AINES;
HIDRATO
DE
CLORAL.
Fármacos
que
inibem
a
redução
de
vitK:
CEFALOSPORINAS.
Fármacos
que
diminuem
a
disponibildiade
de
vitamina
K:
ANTIBIÓTICOS
DE
AMPLO
ESPECTRO;
SULFONAMIDAS;
MA
–
depressão
da
flora
intestinal
que
sintetiza
vitK2.
Factores
que
diminuem
o
efeito
dos
anticoagulantes
orais
Estado
fisiológico/Doença
Gravidez:
aumento
da
síntese
dos
factores
de
coagulação
resposta
diminuída
à
varfarina.
Hipotiroidismo:
menor
degradação
dos
factores
de
coagulação.
Fármacos
VitK
Fármacos
que
induzem
enzimas
hepáticas
P450:
RIFAMPICINA,
CARBAMAZEPINA,
BARBITÚRICOS,
GRISEOFULVINA;
MA
–
aumentam
a
velocidade
de
degradação
da
varfarina.
Fármacos
que
reduzem
a
absorção:
COLESTIRAMINA;
MA
–
liga
a
varfarina
no
intestino.
6