Continuação VIA GLICOLÍTICA 16/09/2015

Essa figurinha é mostrando as reações metabólicas da insulina, ainda vamos ter caso
clínico da diabetes.

A gente vai ver o que ela faz para compartimentalizar a glicose no interior da celular e
aqui é o que ela faz no nosso metabolismo, ela vai estimular a atividade de algumas
enzimas e vai inibir a atividade de outras. Ali (veja a figura abaixo) a gente tem a via
glicolítica, glicose indo até piruvato. Então, essas enzimas aí, até a piruvato-
desidrogenase são partes que a gente já viu, então na verdade ela (insulina) estimula
a atuação dessas enzimas e ela estimula também a síntese e o armazenamento de
glicose na forma de glicogênio. Vamos ver em outro momento que a partir dessa
glicose fosfatada vai dar-se a produção de glicogênio. Então essas outras enzimas:
frutose-1,6-bifosfatase são as reações que ela vai inibir, são as reações da
gliconeogênese. Então com isso aí, com a ação dessas enzimas ela estimulas a
glicólise, estimula a glicogênese. O que seria a glicogênese? polimerização da glicose,
formando glicogênio. E com isso ela inibe também a gliconeogênese. Através dessas
três funções qual consequência ela (insu) vai produzir para o organismo? Redução da
glicemia. Por isso que a atividade dela é uma atividade hipoglicemiante. Quem vai
fazer tudo o oposto é o glucagon, o que a insulina faz ele desfaz, ele não vai
estimulara a glicólise, muito pelo contrário, ele vai estimulara a gliconeogênese, ou
seja, a síntese de glicose. Ele (glucagon) vai estimular a glicogenólise que é a quebra
do glicogênio.
Quando você degrada o glicogênio presente no fígado, o fígado usa aquela glicose ou
ele libera para os tecidos extra-hepáticos? Libera! É o único órgão que pode liberar
para outros tecidos, por que? Por que é o iníco órgão que possui a GLICOSE-6-
FOSFATASE, já o músculo não, quando ele degrada o glicogênio, quando é
estimulada a degradação do glicogênio ele mesmo vai utilizar a glicose ali na via
glicolítica. Por falta daquela enzima o glicogênio armazenado não pode ir para outros
tecidos. ALUNO: Ei, Sâmya, mas o fígado também usa o glicogênio que foi convertido
a glicose? Na verdade ele faz é exportar, quando ele degrada o glicogênio, ele libera
glicose para os tecidos extra-hepaticos. O fígado ele armazena glicogênio e libera, a
gente vai ver também que ele produz corpos cetônicos, mas ele também não utiliza,
ele libera para outros tecidos. Por isso que tem que ter maior cuidado com o fígado.
Então aqui, as enzimas que sofrem regulação na via glicolítica, são quatro as enzimas
que sofre regulação na via glicolítica, normalmente vocês acham que as vias
metabólicas, elas sofrem regulação na 1ª etapa ou na 2ª etapa ou em ambas? Onde é
mais provável que haja uma regulação? As enzimas que são alostéricas, vocês acham
que é na primeira ou na segunda etapa? É mais na primeira, são etapas limitantes das
reações do nosso metabolismo. Por isso que a maioria das enzimas que sofrem
regulação, elas sempre estão mais no início das reações. E essa enzima aqui a gente
não viu, mas ela também sofre regulação no metabolismo da glicose.

Então aqui eu tenho glicogênio armazenado. Onde a gente tem glicogênio

armazenado? Fígado e músculo. Esse glicogênio armazenado pode fornecer ou não
glicose ao organismo? Pode, desde que o nosso organismo esteja com baixos níveis
de glicose. Então a enzima que vai sofrer regulação, vai receber sinais para que haja a
degradação do glicogênio é uma enzima chamada de fosforilase do glicogênio. O que
é que essa enzima faz? Sempre que o organismo estiver com baixos níveis de glicose,
essa enzima vai receber sinais de ativação, uma vez que uma enzima é alostérica e
recebe sinais de ativação, vai aumentar ou diminuir sua atividade? Vai aumentar, com
isso vai induzir a quebra do glicogênio. Uma vez que esse glicogênho sendo quebrado
é uma hidrolise as custa dessa enzima fosforilase do glicogênio vai ser liberado uma
molécula de glicose-1-fosfato, essa glicose-1-fosfato em seguida vai ser convertida em
glicose-6-fosfato e para onde vocês acham que vai essa glicose-6-fosfato? Vai ser
utilizada aonde? Na via glicolítica. É ou não o primeiro produto que é formado?
Quando eu tenho glicose ela é fosforilada e é convertida em glicose-6-fosfato. Por qual
enzima? Hexoquinase. Mas aqui eu estou vindo e estou partindo de uma molécula de
glicogênio e esse glicogênio vai ser utilizado por nós como fonte de energia sempre
que o organismo estiver com baixos níveis de glicose.
Então quando vai ser degradado esse glicogênio que está armazenado, tem a cascata
de sinalização até que libere insulina. O destino da glicose que vem do glicogênio é
um destino e o destino da glicose que vem do músculo é outro destino. São destinos
opostos.

Então, a enzima fosforilase do glicogênio é uma enzima que catalisa a hidrólise do

glicogênio em glicose-1-fosfato, em seguida essa glicose-1-fosfato é convertida em
glicose-6-fosfato, utilizada na via glicolítica. Essa enzima sofre regulação tanto
covalente quanto regulação alostérica.
1º: UMA REGULAÇÃO ALOSTÉRICA COMO É QUE SE DÁ? É através de que?
Efetores ou moduladores, eu podem ativar ou inativar aquela enzima, essa enzima vai
receber sinais e esse sinal vem as custas de AMPc (Monofosfato de adenosina-ciclico)
que vai ativar essa enzima através de uma modulação alostérica. Uma MODULAÇÃO
COVALENTE OU REGULAÇÃO COVALENTE vai ser ou quando a enzima esta
fosforilada ou quando ela está desfosforilada. Na hora que a enzima está fosforilada
ela vai tornar-se inativa, quando ela se encontra desfosforilada ela está ativa. Esse é o
mecanismo da modulação covalente. A enzima fosforilase do glicog a maior parte dela
é por regulação alostérica.
Duas enzimas regulam a entrada da glicose na via:
1ª - Fosforilase do glicogênio
2ª – Hexoquinase

As outras enzimas vão regular a via propriamente dita. As duas enzimas que regulam
a via propriamente dita são: FOSFOFRUTO-QUINASE E PIRUVATO-QUINASE
Já está dizendo aqui, é uma enzima muito complexa, catalisa a frutose-6-P em frutose-
1,6-diP. A principal enzima da via glicolítica é a fosfofrutoquinase porque é ela quem
controla toda a velocidade da utilização da glicose. A partir do aumento ou diminuição
da ingestão de glicose na sua dieta o ponto principal de regulação vai ser essa
enzima. A última enzima é a piruvatoquinase que é importante porque ela cataliza a
formação de ATP, a deficiência dessa enzima ela causa anemia hemolítica. Uma
hemácia madura a sua única fonte de ATP é da glicose. Nos retículocitos( hemácias
jovens) a gente não vê a deficiência dessa enzima, porque os reticulócitos ainda têm
mitocôndrias, então ainda podem gerar ATP por fosforilação oxidativa. Se pegar uma
hemácia jovem e uma madura, onde era que se veria a deficiência dessa enzima?
Somente nas maduras, porque quando vai amadurecendo vai perdendo as
mitocôndrias.
A piruvatoquinase catalisa a ultima reação fosfoenolpiruvato convertendo em piruvato,
ela é alostérica, é inibida por ATP, Acetil-CoA (vem de outras reações), ácidos graxos
(vêm de outras reações)
Então são quatro os pontos de regulação da via glicolítica: FOSFORILASE DO
GLICOGÊNIO, HEXOQUINASE, FOSFOFRUTOQUINASE E PIRUVATOQUINASE.

O que acontece com a frutose-1,6-bifosfato quando você tem aumento da ingestão de

glicose? Vai ser convertido em frutose-2,6-bifosfato e vai ativar a fosfofrutiquinase.
Isso são mecanismos regulatórios para estimular ainda mais a atividade daquela
enzima, mas isso só ocorre quando você aumenta a ingestão de glicose. O organismo
faz isso para que aquela glicose seja logo utilizada como fonte de energia.

Aqui, essa duas figurinhas... Aqui eu tenho uma célula hepática e o glicogênio
armazenado. Na superfície de membrana, eu tenho dois receptores (GLUCAGON E
EPINEFRINA)
O AMPc vai mediar o destino da glicogenólise no fígado. O que é glicogenólise?
Quebra do glicogênio induzido por glucagon e por adrenalina (epinefrina). Vamos ver
como isso acontece. Esses hormônios só vão estar ativos em resposta a níveis baixos
de glicose. O que é esse AMPc? Ele vai surgir à custa de uma enzima, chamada
ADENILIL-CICLASE ou ADENILASE-CICLASE. O que essa enzima vai fazer? Vamos
lá! Está com baixos níveis de glicose e em resposta a isso esses hormônios vão ser
liberados, vão se ligar em receptores de membrana, na hora que se liga o hormônio
receptor vai formar um complexo ativo. Quando isso acontece eles vão ativar uma
proteína que esta próxima a superfície de membrana. A gente chama de proteína G,
daí essa parte de sinalização vocês vão ver mais ainda quando chegar na fisiologia.
Aqui é preciso desse iniciozinho para que eu possa entender como é que o glicogênio
vai ser degradado. Em resposta a níveis altos ou baixos de glicose? Baixos. Então o
hormônio veio e se ligou ao receptor de membrana, forma o complexo ativo e ativa
uma proteína G, essa proteína G uma vez ativada, elas vão ativar (sinais de + na
figura) uma enzima que esta próxima à superfície de membrana (bolotinha azul) que é
a adenilil-ciclase. Olha o que essa (adenilil-ciclase) enzima faz, pega o ATP e converte
em AMPc (funciona como mensageiro, esse mensageiro vai levar mensagens, sinais).
Olhem as setinhas que estão saindo dele (AMPc), tem setinhas positivas e setinhas
negativas. Vamos ver o que ele vai fazer de positivo dentro da célula do fígado! A 1ª
coisa que ele vai fazer é ativar uma enzima que quebra o glicogênio e libera glicose-1-
fosfato. Qual o nome dessa enzima? Fosforilase do glicogênio. O que ela faz? Quebra
o glicogênio e libera GLICOSE-1-P, em seguida essa glicose-1-P, atravez de uma
mutase, converte em glicose-6-P.

Olha aqui! O PULO DO GATO

O que a gente está vendo aqui (veja a imagem acima) a glicose-6-P seguindo a
setinha até piruvato, é ou não as reação da via glicolítica? São, mas olha o que o
AMPc está fazendo, está dando um sinal negativo, ele está modulando negativamente.
Esse complexo do piruvato é ou não da via glicolítica? Ele está ou não inibindo essas
reações? Está. Gente, se isso aqui não fosse inibido quando chegasse aqui essa
glicose-6-P iria para onde? Para a VIA GLICOLÍTICA (se for para essa via é o fígado
quem vai metabolizar), então como ele inibiu esse processo não acontece. O que vai
prevalecer? Glicose-6-P sendo convertido em glicose. Porque isso pode acontecer?
Porque a glicose-6-P pode ser convertido em glicose livre? Porque o fígado é o único
órgão que tem aquela enzima Glicose-6-fosfatase e ela vai tirar fosfato da glicose e
assim a glicose esta livre. A glicose vai para ouros tecido que estejam precisando de
outros tecidos que estejam precisando, principalmente, o cérebro.

Lembrando que o AMPc inibe a transformação da glicose-6-P em piruvato porque

nesse caso o individuo esta com baixos níveis de glicose e a “intenção” de quebrar o
glicogênio em glicose é para que sejam mandadas para os outros tecidos que
necessitam. Vai ser diferente no músculo.

Aluno Y: Uma pessoa que bebe muito inibe essa cascata? (glicogênio → glicose no
fígado) O álcool ele faz com que pare de ser degradado o glicogênio e ele inibe
também a gliconeogênese. Quando eu mostrei metabolismo do álcool:
ETANOL → ACETALDEÍDO → ACETATO, o que vocês viram que eu produzi muito
Poe conta do etanol? NADH, quanto mais NADH você tiver é sinal que está tendo
muito álcool ingerido e quanto mais NADH produzido, ele INIBE a ultima etapa que é a
conversão de LACTATO EM PIRUVATO. Olhem a 1ª figura, de piruvato para lactato
precisou de quem? NADH, quanto mais NADH eu tiver mais vai ter qual reação? De
piruvato para lactato e eu não quero é formar glicose? Esse é o caminho inverso que
não estará acontecendo, por isso que o álcool ele inibe a gliconeogênese. Quanto
mais NADH, menos vai favorecer a conversão de lactato em piruvato e converter em
glicose, por isso que o excesso de álcool vai gerar um quadro de hipoglicemia. Com
essa conversão de piruvato a lactato teremos um quadro de acidose metabólica. O
vômito é um mecanismo de escape (vai estar liberando H+).

Vamos ver como acontece no músculo. O AMPc também vai mediar o estimulo da
glicogenólise no músculo por epinefrina O que está diferente no músculo? Só está a
epinefrina, não tem o glucagon. Porque? Não há receptores para glucagon na
membrana.
Epinefrina vem se liga a um receptor de membrana, novamente, forma um comprexo
ativo, ativam a proteína G, essa proteína G ativa a adenilil-ciclase que quebra o ATP e
libera o AMPc. Esse AMPc funciona como o quê? Mensageiro que vai levar sinais.
Olhem os sinais que ele está levando: de ativação para a glicose-1-p → glicose-6-p e
glicose-6-p → piruvato e está inativando glicose-1-P → glicogênio. Uma vez a
fosforilase do glicogênio estando ativada quebra o glicogênio e libera glicose-1-P, essa
glicose-1-P é convertida em glicose-6-P. O AMPc está ativando as reações de onde?
As da via glicolítica, ou seja, no músculo o que está diferente do fígado? As reações
da via glicólica estão ou na sendo ativadas? La no fígado era ativadas? Não, era
inativadasm. Uma vez formou o piruvato que é convertido em lactato que sai do
músculo. Porque não saiu glicose livre do músculo? Porque o músculo não possui
glicose-6-fosfatase. O ÚNICO ÓRGÃO QUE TEM É O FÍGADO, POR ISSO QUE ELE
É O ÚNICO QUE PODE LIBERAR GLICOSE LIVRE. E o que foi que o AMPc inativou?
A conversão de glicose-1-P novamente em glicogênio, porque se não nunca haveria
as outras reações, se não fosse inativado na hora que chegasse na glicose-1-P seria
convertido de novo a glicogênio. O músculo ele mesmo utiliza a glicose que vem do
glicogênio. E esse lactato vai para onde? Vai para o fígado, o fígado vai captar esse
lactato e converte o mesmo em glicose pelo processo chamado de gliconeogênese. Ai
o que acontece? Formou glicose, para onde vai essa glicose? Vai para os outros
tecidos. Nada se perde é uma reação ligada a outra.

Obs: O lactato só é acumulado em exercício físico intenso quando se está há muito

tempo sedentário, ele se acumula nas juntas e articulações e não dentro das células
musculares, mas ele também não se acumula por muito tempo, é coisa de um ou dois
dias.

Exemplo: Chega uma pessoa no hospital em “coma alcoólico” uma pessoa quer
ministrar glicose-6-P e outra só soro glicosado, qual o melhor a ser dado? O soro
glicosado, se você der uma glicose fosfatada essa glicose nunca vai ser
compartimentada pela célula, porque não há receptores para a glicose-6-fosfato, só há
receptores para a glicose livre.

E aqui as ações hormonais do glucagon, totalmente o oposto da insulina. Tudo que a

insulina coloca para dentro o glucagon retira, então que ele faz? Mobiliza ação de
nutrientes para o sangue, ele faz a regulação primária da gliconeogênese e da
cetogênese (formação de corpos cetônicos) hepática.
Ele está atuando no fígado e no tecido adiposo, quem está faltando? A célula
muscular. Diferente da insulina. Não há receptores de glucagon no músculo, somente
no fígado e no tecido adiposo. Então, o glucagon vai estimular a captação de
aminoácidos para que esses AAs sejam convertidos em piruvato e vai estimular a
formação de glicose-6-P, ou seja, vai estimular a gliconeogênese. Ele inibe também a
síntese do glicogênio. O que ele vai fazer no plasma? Vai aumentar os níveis de
glicose plasmática, vai aumentar os ácidos graxos livres e tudo que ele diminui são os
aminoácidos.