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En el embrión, las células sanguíneas surgen en el mesénquima aorto-gonadal-mesonéfrico y en el
saco vitelino. Luego la hemopoyesis fetal se traslada al hígado y bazo, hasta el segundo trimestre del
embarazo, cuando la médula ósea deviene el principal órgano hemopoyético. En el adulto, el hígado y
el bazo conservan capacidad de albergar células hemopoyéticas en casos de mayor demanda (Ej.,
anemias hemolíticas) o de ocupación de la médula ósea por fibrosis o células neoplásicas.
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Dr. Fernando D. Saraví
MICROAMBIENTE HEMOPOYÉTICO
Algunas CTP abandonan la médula ósea regularmente por
breves períodos, de modo que unos pocos cientos de ella pueden
hallarse en sangre circulante. No obstante, la hemopoyesis tiene
lugar entre las trabéculas de la médula ósea, que proporcionan
un microambiente adecuado para la proliferación controlada de
las CTP. Dicho microambiente permite interacciones específicas
entre las CTP y otras clases de células, y también un medio
enriquecido en factores solubles, endocrinos, paracrinos y
autocrinos, necesarios para la hemopoyesis.
Normalmente, 75 % de las CTP se encuentran fuera del
ciclo celular, en fase G0. La mayor parte del resto (20 %) se
encuentra en G1 en un momento dado (Fig. 2). Solamente 5 %
de las CTP están en mitosis (M) , síntesis de ADN (S) o fase
G2. No obstante, las CTP que están ciclando no son siempre las
mismas. Cada día, 8 % de las CTP ingresan al ciclo y otro tanto
sale de él. Al cabo de 2 meses, 99 % de las CTP han ingresado
al ciclo y se han reproducido al menos una vez.
Dentro del microambiente medular, se reconocen dos
entornos o nichos que regulan la actividad de las CTP, a saber:
un nicho osteoblástico y un nicho perivascular. En cada nicho, Fig. 2: Proporciones de
el número y la función de las CTP son precisamente regulados células troncales pluripoten-
mediante interacciones físicas con otras células, y señales ciales (CTP) en diferentes
químicas estimulantes e inhibitorias (Fig. 3). partes del ciclo celular.
En el nicho osteoblástico, las CTP tienden a permanecer
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Fig. 4: Algunos genes cuya expresión participa en determinar los linajes hemopoyéticos.
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El gen Notch se identificó en 1985 como responsable de una mutación descripta en 1917 por T.H.
Morgan en la mosca Drosophila melanogaster, que causaba la aparición de muescas en sus alas.
Posteriormente se identificaron 4 genes homólogos en mamíferos, numerados de 1 a 4.
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ERITROPOYESIS
La eritropoyesis es el proceso de producción de eritrocitos. Las células madres comprometidas GEMM
(definidas más arriba) originan unidades de precursores morfológicamente indiferenciados que son
capaces de formar rápidamente – “explosivamente” – colonias eritroides (BFUE , Burst Forming
Units, Erythroid). Las BFUE dan lugar a unidades formadoras de colonias eritroides (CFUE) con
menor potencial proliferativo, cuya progenie se diferencia progresivamente. La primera célula de esta
progenie reconocible morfológicamente es el proeritroblasto (Fig. 5). Para la producción de
eritrocitos es
indispensable el aporte de
Fe2+, folato y vitamina
B12.
Los
proeritroblastos se dividen
mitóticamente 4 a 6
veces, originando 16 a 64
eritrocitos cada uno. En
los proeritroblastos
comienza la síntesis de
hemoglobina. Estas
células se diferencian Fig. 5: Diferenciación de la serie eritroide.
primero en eritroblastos
basófilos y luego en eritroblastos policromatófilos, progresivamente de tamaño menor y con mayor
concentración de hemoglobina. A continuación el núcleo se vuelve picnótico y es expulsado, al igual
que las mitocondrias y otras organelas. La célula resultante es el reticulocito, que conserva restos de
ARN ribosomal y todavía sintetiza hemoglobina. El tiempo necesario desde la etapa de proeritroblasto
hasta la de reticulocito es de 7 días. Los reticulocitos permanecen 1 ó 2 días en la médula ósea. Luego
alcanzan la circulación y al
cabo de 1 ó 2 días más
pierden el retículo, con lo
que se transforman en
eritrocitos maduros. Los
eritrocitos maduros
obtienen energía mediante
glicólisis anae-robia, y
carecen de capacidad para
sintetizar proteínas.
El conjunto de la
progenie roja se denomina
eritrón. El eritrón
comprende una fracción
inmóvil, situada en la
Fig. 6: Regulación de la eritropoyesis por la eritropoyetina. médula ósea, que incluye
los proeritroblastos,
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y la interleukina 3 (por el contrario, la interleukina 2 tiene un efecto inhibidor). Entre las hormonas
que favorecen directamente la eritropoyesis están la insulina, el factor símil insulina 1 (IGF-1) y los
andrógenos (testosterona). Es necesaria además la presencia de concentraciones normales de hormonas
tiroideas. El cortisol y otros glucocorticoides estimulan indirectamente la eritropoyesis porque
incrementan la secreción de eritropoyetina.
TROMBOCITOPOYESIS
La trombocitopoyesis es el proceso de producción de plaquetas, y presenta tanto similitudes como
diferencias con la eritropoyesis. La concentración normal de plaquetas en sangre es más variable que
para otras células sanguíneas, ya que oscila entre 150 000 y 450 000/mm3 (mediana 300 000/mm3).
Las plaquetas permanecen en circulación aproximadamente 10 días, lo que significa que la médula
ósea debe producir 1,5 . 1011 trombocitos por día, cantidad que equivale a 10 % de las plaquetas
circulantes.
Las células GEMM origina colonias de precursores comprometidos que, al igual que para los
eritrocitos, se inicia con un alto potencial proliferativo de tipo “explosivo” (BFUMk) que luego decrece
a medida que progresa la diferenciación. Los progenitores más inmaduros sólo pueden distinguirse por
marcadores de membrana. A diferencia de los proeritroblastos, los promegacariocitos
(megacarioblastos) se diferencian por sucesivas replicaciones del ADN sin dividirse en células hijas,
con lo cual el número de cromosomas presentes en el mismo núcleo se duplica en cada ciclo. Este
fenómeno se llama endomitosis, y origina células con 2, 4, 8, 16, 32 y excepcionalmente 64 veces más
ADN que una célula somática (llamadas 2N, 4 N, etc). Al mismo tiempo que aumenta el tamaño del
núcleo, se incrementa la cantidad de citoplasma. Por su gran núcleo, estas células se conocen como
megacariocitos. Los megacariocitos 8 N y mayores se diferencian, adquiriendo un gran número de
gránulos azurófilos, y son los que originan las plaquetas. El proceso de maduración demora 5 días.
Los megacariocitos pueden superar los 100 mm de diámetro; su volumen medio es de 7500 fL,
unas 80 veces mayor que el de los eritrocitos. Cada megacariocito origina de 2 000 a 4 000 plaquetas,
en proporción a su tamaño: los megacariocitos 32 N producen más plaquetas que los 16 N, y éstos más
que los 8 N (Fig. 8).
Fig. 8: Trombocitopoyesis.
Los megacariocitos se disponen próximos a los capilares sinusoidales de la médula ósea, y emiten
prolongaciones citoplásmicas que atraviesan el sinusoide. La membrana del megacariocito se invagina
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y forma una red de túbulos, llamada sistema de demarcación de la membrana. Dicha red divide al
citoplasma del megacariocito en pequeños volúmenes, cada uno de los cuales constituirá una plaqueta.
Casi todo el citoplasma de un megacariocito forma plaquetas. Los restos del citoplasma y el núcleo
son luego fagocitados por el sistema reticuloendotelial.
La formación de plaquetas requiere de varias citokinas, como SCF (ligando de c-Kit, factor
Steel), interleukinas 3 y 11 y GM-CSF. La hormona que estimula la producción de plaquetas se
denomina trombopoyetina y actúa sinérgicamente con las citokinas mencionadas. La trombopoyetina
es una glicoproteína de 332 aminoácidos que guarda semejanza con la eritropoyetina y tiene una masa
molecular de aproximadamente 38 kDa. Se sintetiza principalmente en el hígado, y en menor medida
en el riñón. El bazo y la médula ósea pueden también producir pequeñas cantidades de la hormona.
La trombopoyetina favorece la sobrevida y proliferación de los precursores de los
megacariocitos, ya a partir de las CTP. Además estimula la endomitosis y la maduración de los
megacariocitos, la expresión de marcadores plaquetarios (CD41 y CD61) y la liberación de plaquetas a
la circulación. Si bien muchas citokinas e incluso la eritopoyetina pueden estimular la
trombocitopoyesis, solamente el ligando de c-Kit y la trombopoyetina son imprescindibles. La
trombocitopoyesis normal requiere, al igual que la eritropoyesis, el aporte de folato y vitamina B12.
Presumiblemente, la secreción de trombopoyetina está sujeta a una realimentación negativa,
vinculada a la concentración de plaquetas circulantes, aunque se desconoce la señal precisa que ejerce
la regulación.
LEUCOPOYESIS
Se llama leucopoyesis o mielopoyesis al proceso de producción de granulocitos y monocitos. La
producción de linfocitos o linfopoyesis se considera por separado. Como ocurre con la eritropoyesis y
la trombopoyesis, la leucopoyesis requiere SCF (ligando de c-Kit, factor Steel), GM-CSF e
interleukina 3. Estas citokinas actúan sobre las CTP, sobre las células mixtas GEMM, y sobre los
progenitores más diferenciados. Adicionalmente, cada línea de leucocitos es estimulada por citokinas
más específicas (Fig. 9). Así, las unidades formadoras de colonias de monocitos son estimuladas por
G-CSF, las unidades formadoras de colonias de neutrófilos por G-CSF, las de eosinófilos por la
interleukina 5, y las de basófilos por interleukina 4. Un gen cuya expresión es importante para la
diferenciación granulocítica es el del factor de transcripción EBPα.
Fig. 9:
Granulocitopoyesis.
liberan interleukina 1 y TNF. Estas citokinas estimulan la producción de factores leucopoyéticos por
parte del endotelio y los fibroblastos. Por su parte, los linfocitos T pueden producir también factores
leucopoyéticos en respuesta a la estimulación por un antígeno específico, como asimismo por efecto
de las citokinas liberadas por los monocitos (Fig. 9). De este modo, la leucopoyesis puede adaptarse
rápidamente a una mayor demanda.
Linfopoyesis
La linfopoyesis es el proceso de generación de todas las poblaciones de linfocitos (T, B y NK). Los
linfocitos son producidos a partir de precursores cuya potencialidad se restringe progresivamente hasta
limitarse a una línea específica. Se admite generalmente la existencia de un precursor linfoide común
que sufre un proceso de especificación hacia una línea determinada (T ó B) , mientras que su
descendencia sobrelleva un compromiso de linaje específico. Todo el proceso es conducido por la
expresión selectiva de determinados genes que son factores de transcripción o receptores de membrana
para factores de transcripción. Estos factores actúan, según el caso, de manera sinérgica o secuencial.
La especificación es el mecanismo regulador que causa la activación de los genes asociados con el
linaje (y la inactivación de los genes de linajes alternativos). El compromiso, a su vez, es el desarrollo
progresivo de las características funcionales del linaje especificado.