A1C and Microvascular Complications

Type 1 Diabetes
Hyperglycemia defines diabetes, and glycemic control is fundamental to dia- betes
management. The Diabetes Con- trol and Complications Trial (DCCT) (1), a
prospective randomized controlled trial of intensive versus standard glycemic control
in patients with relatively recently diagnosed type 1 diabetes, showed defin- itively that
improved glycemic control is associated with significantly decreased rates of
microvascular (retinopathy [32] and diabetic kidney disease) and neuro- pathic
complications. Follow-up of the DCCT cohorts in the Epidemiology of Diabetes
Interventions and Complications (EDIC) study (33) demonstrated persis- tence of these
microvascular benefits in previously intensively treated subjects, even though their
glycemic control ap- proximated that of previous standard arm subjects during follow-
up.
Type 2 Diabetes
The Kumamoto Study (34) and UK Pro- spective Diabetes Study (UKPDS) (35,36)
confirmed that intensive glycemic control was associated with significantly de- creased
rates of microvascular and neu- ropathic complications in patients with type 2 diabetes.
Long-term follow-up of the UKPDS cohorts showed enduring ef- fects of early
glycemic control on most microvascular complications (37). Therefore, achieving
glycemic control of A1C targets of ,7% (53 mmol/mol) has been shown to reduce
microvascular complications of diabetes and, in patients with type 1 diabetes,
mortality. If imple- mented soon after the diagnosis of diabetes, this target is associated
with long-term reduction in macrovascular disease.
ACCORD, ADVANCE, and VADT
Three landmark trials (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes [ACCORD],
Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled
Evaluation [ADVANCE], and Veterans Af- fairs Diabetes Trial [VADT]) showed that
lower A1C levels were associated with reduced onset or progression of micro- vascular
complications (38–40). Epidemiological analyses of the DCCT (1) and UKPDS (41)
demonstrate a cur- vilinear relationship between A1C and microvascular
complications. Such analyses suggest that, on a population level, the greatest number
of complications will be averted by taking patients from very poor control to fair/good
control. These analyses also suggest that further lower- ing of A1C from 7% to 6% [53
mmol/mol to 42 mmol/mol] is associated with fur- ther reduction in the risk of
microvascular complications, although the absolute risk reductions become much
smaller. Given the substantially increased risk of hypo- glycemia in type 1 diabetes
trials and with polypharmacy in type 2 diabetes, the risks of lower glycemic targets
outweigh the potential benefits on microvascular complications. The concerning
mortality findings in the ACCORD trial (42), discussed below, and the relatively
intense efforts required to achieve near-euglycemia should also be considered when
setting glycemic tar- gets. However, on the basis of physician judgment and patient
preferences, select patients, especially those with little co- morbidity and long life
expectancy, may benefit from adopting more intensive gly- cemic targets (e.g., A1C
target ,6.5% [48 mmol/mol]) as long as significant hy- poglycemia does not become a
barrier.

A1C and Cardiovascular Disease Outcomes


Cardiovascular Disease and Type 1 Diabetes

Cardiovascular disease (CVD) is a more common cause of death than microvas- cular
complications in populations with diabetes. There is evidence for a cardio- vascular
benefit of intensive glycemic control after long-term follow-up of study cohorts treated
early in the course of type 1 and type 2 diabetes. In the DCCT, there was a trend toward
lower risk of CVD events with intensive control. In the 9-year post-DCCT follow-up
of the EDIC cohort, participants previously randomly assigned to the intensive arm had
a signif- icant 57% reduction in the risk of nonfatal myocardial infarction (MI), stroke,
or CVD death compared with those previously in the standard arm (43). The benefit of
in- tensive glycemic control in this cohort with type 1 diabetes has been shown to
persist for several decades (44) and to be associ- ated with a modest reduction in all-
cause mortality (45).

Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes


In type 2 diabetes, there is evidence that more intensive treatment of glycemia in newly
diagnosed patients may reduce long-term CVD rates. During the UKPDS trial, there
was a 16% reduction in CVD events (combined fatal or nonfatal MI and sudden death)
in the intensive glyce- mic control arm that did not reach statis- tical significance (P 5
0.052), and there was no suggestion of benefit on other CVD outcomes (e.g., stroke).
However, af- ter 10 years of follow-up, those originally randomly assigned to intensive
glycemic control had significant long-term reduc- tions in MI (15% with sulfonylurea
or in- sulin as initial pharmacotherapy, 33% with metformin as initial pharmacother-
apy) and in all-cause mortality (13% and 27%, respectively) (37).
The ACCORD, ADVANCE, and VADT suggested no significant reduction in CVD
outcomes with intensive glycemic control in participants followed for 3.525.6 years
who had more advanced type 2 diabetes than UKPDS partici- pants. All three trials
were conducted in participants with more long-standing diabetes (mean duration 8–11
years) and either known CVD or multiple car- diovascular risk factors. The target A1C
among intensive control subjects was ,6% (42 mmol/mol) in ACCORD, ,6.5% (48
mmol/mol) in ADVANCE, and a 1.5% reduction in A1C compared with control
subjects in VADT, with achieved A1C of 6.4% versus 7.5% (46 mmol/mol vs. 58
mmol/mol) in ACCORD, 6.5% versus 7.3% (48 mmol/mol vs. 56 mmol/mol) in
ADVANCE, and 6.9% versus 8.4% (52 mmol/mol vs. 68 mmol/mol) in VADT. Details
of these studies are reviewed extensively in the ADA position statement “Intensive
Glyce- mic Control and the Prevention of Cardio- vascular Events: Implications of the
ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials: A Position Statement of the Amer-
ican Diabetes Association and a Scientific Statement of the American College of
Cardiology Foundation and the American Heart Association” (46).
The glycemic control comparison in ACCORD was halted early due to an in- creased
 mortality rate in the intensive compared with the standard arm (1.41% vs. 1.14% per
year; hazard ratio 1.22 [95% CI 1.01–1.46]), with a similar increase in cardiovascular
deaths. Anal- ysis of the ACCORD data did not identify a clear explanation for the
excess mortality in the intensive arm (42).
Longer-term follow-up has shown no evidence of cardiovascular benefit or harm in the
ADVANCE trial (47), which is perhaps not unexpected given the narrow separation in
A1C between groups. The end-stage renal disease rate was lower in the intensive group
over follow-up. However, 10-year follow-up of the VADT cohort (48) showed a
reduction in the risk of cardiovascular events (52.7 [control group] vs. 44.1
[intervention group] events per 1,000 person-years) with no benefit in cardiovascular
or overall mor- tality. Heterogeneity of mortality effects across studies was noted,
which may re- flect differences in glycemic targets, ther- apeutic approaches, and
population characteristics (49).
Mortality findings in ACCORD (42) and subgroup analyses of VADT (50) suggest that
the potential risks of intensive glyce- mic control may outweigh its benefits in higher-
risk patients. In all three trials, se- vere hypoglycemia was significantly more likely in
participants who were randomly assigned to the intensive glycemic control arm. Those
patients with long duration of diabetes, a known history of severe hypo- glycemia,
advanced atherosclerosis, or advanced age/frailty may benefit from less aggressive
targets (51,52).
Providers should be vigilant in pre- venting severe hypoglycemia in patients with advanced
disease and should not aggressively attempt to achieve near- normal A1C levels in
patients in whom such targets cannot be safely and rea- sonably achieved. Severe or
frequent hypoglycemia is an absolute indication for the modification of treatment regi-
mens, including setting higher glycemic goals. Many factors, including patient
preferences, should be taken into ac- count when developing a patient’s indi- vidualized
goals
4. Obat Sulfonilurea yang sering digunakan beserta merek dagangnya

GLIBENKLAMIDE
Deskripsi
- Nama & Struktur Kimia : 1-[[p-[2-(5-chloro-o-anisamido)-ethyl]phenyl]-
sulfo-nyl]-3-cyclohexylurea
- Sifat Fisikokimia : Serbuk kristalin putih, BM 493,99
- Keterangan : -

Indikasi
Diabetes Melitus Tipe II ringan-sedang
Dosis, Cara Pemberian dan Lama Pemberian
Terapi OHO selalu dimulai dari dosis rendah 1 kali pemberian per hari, setelah itu dosis
dapat dinaikkan sesuai dengan respons terhadap obat. Dosis awal 2,5 mg bersama
sarapan, maksimal 15 mg per hari.
Farmakologi
Farmakodinamik :
Memiliki efek hipoglikemik yang poten (200 kali lebih kuat daripada Tolbutamida)
sehingga pasien perlu diingatkan untuk melakukan jadwal makan yang ketat.
Glibenklamid efektif dengan pemberian dosis tunggal.
Farmakokinetik :
Absorpsi OHO sulfonilurea melalui usus baik sehingga dapat diberikan per oral.
Setelah diabsorbsi, obat ini tersebar ke seluruh cairan ekstra sel. Dalam plasma
sebagian besar pada protein plasma terutama albumin (70-99%).pada protein plasma
terutama albumin (70-99%).
Studi menggunakan glibenklamid yang dilabel radioaktif menunjukkan bahwa,
glibenklamid diserap sangat baik (84 ± 9%).
Mula kerja (onset) glibenklamid: kadar insulin serum mulai meningkat 15-60 menit
setelah pemberian dosis tunggal. Kadar puncak dalam darah tercapai setelah 2-4 jam.
Setelah itu kadar mulai menurun, 24 jam setelah pemberian kadardalam plasma hanya
tinggal sekitar 5%.
Masa kerja sekitar 15 = 24 jam
Metabolisme glibenklamid sebagian besar berlangsung dengan jalan hidroksilasi gugus
sikloheksil pada glibenklamid, menghasilkan satu metabolit dengan aktivitas sedang
dan beberapa metabolit inaktif.
Metabolit utama (M1) merupakan hasil hidroksilasi pada posisi 4-trans, metabolit
kedua (M2) merupakan hasil hidroksilasi 3-cis, sedangkan metabolit lainnya belum
teridentifikasi. Semua metabolit tidak ada yang diakumulasi.
Hanya 25-50 % metabolit diekskresi melalui ginjal, sebagian besar diekskresi melalui
empedu dan dikeluarkan bersama tinja.
Waktu paruh eliminasi sekitar 15-16 jam, dapat bertambah panjang apabila terdapat
kerusakan hati atau ginjal.
Bila pemberian dihentikan, obat akan bersih keluar dari serum setelah 36 jam.
Glibenklamid tidak diakumulasi di dalam tubuh, walaupun dalam pemberian berulang.
Stabilitas Penyimpanan
Stabil jika disimpan dalam keadaan kering, jauh dari sinar matahari langsung.
Kontraindikasi
Hipersensitif terhadap glibenklamid atau senyawa OHO golongan sulfonilurea lainnya.
Porfiria. Ketoasidosis diabetik dengan atau tanpa koma. Penggunaan OHO golongan
sulfonilurea pada penderita gangguan fungsi hati dan ginjal merupakan kontraindikasi,
namun glibenklamid dalam batas-batas tertentu masih dapat diberikan pada
beberapa pasien dengan kelainan fungsi hati dan ginjal ringan. Diperkirakan
mempunyai efek terhadap agregasi trombosit.
Efek Samping
Efek samping OHO golongan sulfonilurea umumnya ringan dan frekuensinya rendah,
antara lain gangguan saluran cerna dan gangguan susunan syaraf pusat. Gangguan
saluran cerna berupa mual, diare, sakit perut, dan hipersekresi asam lambung.
Gangguan susunan syaraf pusat berupa sakit kepala, vertigo, bingung, ataksia dan lain
sebagainya. Gejala hematologik termasuk leukopenia, trombositopenia,
agranulositosis dan anemia aplastik dapat terjadi walau jarang sekali. Hipoglikemia
dapat terjadi apabila dosis tidak tepat atau diet terlalu ketat, juga pada gangguan fungsi
hati atau ginjal atau pada lansia. Hipogikemia sering diakibatkan oleh obat-obat
antidiabetik oral dengan masa kerja panjang. Golongan sulfonilurea cenderung
meningkatkan berat badan.
Interaksi

- Dengan Obat Lain :

Alkohol: dapat menambah efek hipoglikemik
Analgetika (azapropazon, fenilbutazon, dan lain-lain): meningkatkan efek sulfonilurea.
Antagonis kalsium: misalnya nifedipin kadang-kadang mengganggu toleransi glukosa.
Antagonis Hormon: aminoglutetimid dapat mempercepat metabolisme OHO; oktreotid
dapat menurunkan kebutuhan insulin dan OHO
Antihipertensi diazoksid: melawan efek hipoglikemik
Antibakteri (kloramfenikol, kotrimoksasol, 4-kuinolon, sulfonamida dan trimetoprim):
meningkatkan efek sulfonilurea
Antibakteri rifampisin: menurunkan efek sulfonilurea (mempercepat metabolisme)
Antidepresan (inhibitor MAO): meningkatkan efek hipoglikemik
Antijamur: flukonazol dan mikonazol menaikkan kadar plasma sulfonilurea
Anti ulkus: simetidin meningkatkan efek hipoglikemik sulfonilurea
Hormon steroid: estrogen dan progesterone (kontrasepsi oral) antagonis efek
hipoglikemia
Klofibrat: dapat memperbaiki toleransi glukosa dan mempunyai efek aditif terhadap
OHO
Penyekat adrenoreseptor beta : meningkatkan efek hipoglikemik dan menutupi gejala
peringatan, misalnya tremor
Penghambat ACE: dapat menambah efek hipoglikemik
Urikosurik: sulfinpirazona meningkatkan efek sulfonilurea

- Dengan Makanan : -

Pengaruh

- Terhadap Kehamilan :
Faktor risiko kehamilan FDA : Kategori C
Penggunaan OHO golongan sulfonilurea tidak dianjurkan pada wanita hamil
Glibenklamid tidak terbukti secara signifikan dapat melintasi plasenta, namun sebuah
penelitian retrospektif menunjukkan bahwa risiko terjadinya eklampsia pada
penggunaan glibenklamid lebih tinggi dibandingkan penggunaan insulin,juga
meningkatkan insidensi fototerapi pada neonatus.

- Terhadap Ibu Menyusui : Penggunaan OHO golongan sulfonilurea tidak dianjurkan

pada ibu menyusui, walaupun tidak terkumpul bukti signifikan yang menunjukkan
glibenklamid dapat memasuki ASI jika diberikan pada ibu menyusui.
- Terhadap Anak-anak : -

- Terhadap Hasil Laboratorium : -

Parameter Monitoring
Kadar glukosa darah puasa : 80–120mg/dl
Kadar hemoglobin A1c : <100mg/dl
Gejala hipoglikemia
Bentuk Sediaan
Kaptab 5 mg, Tablet 2,5 dan 5 mg, Tablet Ss 5 mg
Peringatan
Terapi OHO selalu dimulai dari dosis rendah 1 kali pemberian per hari, setelah itu dosis
dapat dinaikkan sesuai dengan respons terhadap obat.
Kasus Temuan Dalam Keadaan Khusus
-
Informasi Pasien
Selama mengkonsumsi glibenklamid, jangan konsumsi obat lain tanpa seizin dokter
atau apoteker. Obat ini hanya berperan sebagai pengendali diabetes, bukan penyembuh.
Obat ini hanya faktor pendukung dalam pengelolaan diabetes, faktor utamanya adalah
pengendalian diet (pola makan) dan olah raga. Konsumsi obat sesuai dosis dan aturan
pakai yang diberikan dokter. Monitor kadar glukosa darah sebagaimana yang
dianjurkan oleh dokter. Jika Anda merasakan gejala-gejala hipoglikemia (pusing,
lemas, gemetar, pandangan berkunang-kunang, pitam (pandangan menjadi gelap),
keluar keringat dingin, detak jantung meningkat, segera hubungi dokter. Jika Anda
sudah pernah mengalami hipoglikemia, selalu bawa sekantung kecil gula jika Anda
bepergian. Segera makan gula begitu Anda mendapat serangan hipoglikemia. Laporkan
pada dokter jika Anda berencana untuk hamil. Obat ini tidak boleh dikonsumsi semasa
hamil atau menyusui, kecuali sudah diizinkan oleh dokter.
Mekanisme Aksi
Merangsang sekresi insulin dari sel-sel ß-Langerhans; menurunkan keluaran glukosa
dari hati; meningkatkan sensitivitas sel-sel sasaran perifer terhadap insulin
Monitoring Penggunaan Obat

Sulfonylurea adalah obat antidiabetes yang banyak digunakan dalam pengelolaan

diabetes mellitus tipe 2.

Mereka bertindak dengan meningkatkan pelepasan insulin dari sel beta di pankreas.
Studi telah menunjukkan bahwa sulfonilurea menurunkan hemoglobin A1c sebesar 1%
sampai 2%. Mereka umumnya diminum satu atau dua kali sehari, dengan atau sesaat
sebelum makan, dan dapat dikonsumsi sendiri atau untuk digunakan bersamaan dengan
obat diabetes lainnya seperti metformin. Sulfonylurea cocok untuk diabetisi tipe 2
dengan kadar glukosa darah yang lebih tinggi dari tingkat yang disarankan (dan HbA1c
di atas 6,5%) biasanya setelah metformin telah diberikan.
Kehilangan produksi insulin, yang ditunjukkan oleh tingkat C-peptida rendah dalam
darah, ditemukan pada mereka dengan diabetes Tipe 1, pada banyak orang yang
memiliki diabetes Tipe 1.5, dan pada banyak lainnya menderita diabetes tipe 2 selama
lebih dari 6 sampai 15 tahun.

INDIKASI
-Sulfonilurea digunakan terutama untuk pengobatan tipe diabetes mellitus 2.
Sulfonylurea tidak efektif dimana ada kekurangan absolut produksi insulin seperti pada
diabetes tipe 1 atau pasca pankreatektomi.
EFEK SAMPING

-Efek sampingan yang paling umum dari sulfonilurea adalah gula darah rendah, atau
hipoglikemia. Saat minum sulfonilurea, adalah bijaksana untuk selalu membawa
bentuk glukosa kerja cepat (seperti tablet glukosa) dengan Anda, untuk pengobatan,
jika Anda terkena hipoglikemia.
-Sulfonylurea, yang bertentangan dengan metformin, thiazolidinediones, exenatide,
symlin dan agen pengobatan baru lainnya dapat menyebabkan hipoglikemia sebagai
akibat ekses produksi insulin dan pelepasannya.
Hal ini biasanya terjadi jika dosisnya terlalu tinggi, dan pasien sedang berpuasa.
-Sulfonylurea dapat menyebabkan gula darah rendah, meskipun hal ini terjadi lebih
jarang daripada insulin.
-Gula darah rendah yang parah terjadi sekitar 500 kali lebih sering dengan insulin
dibandingkan dengan sulfonilurea.
-Kunjungan ruang darurat untuk gula darah rendah hanya terjadi sekali untuk setiap
4.000 orang-tahun penggunaan sulfonilurea selama studi 10 tahun besar yang
dilakukan di Swiss antara tahun 1975 dan 1984.
-Gula darah rendah oleh sulfonilurea umumnya jarang dan ringan.
-Seperti insulin, sulfonilurea dapat menyebabkan kenaikan berat badan, terutama
sebagai akibat efeknya untuk meningkatkan kadar insulin dan dengan demikian
pemanfaatan glukosa dan bahan bakar metabolik lainnya.
-Sulphonylureas tidak direkomendasikan untuk orang-orang yang kelebihan berat
badan atau obesitas, karena cara kerjanya (peningkatan produksi insulin dan sekresi)
berarti bahwa penambahan berat badan dapat menjadi efek samping yang relatif umum.
Efeknya pada tingkat insulin juga berarti pengguna berisiko tinggi mengalami
hipoglikemia (gula darah rendah), walaupun risiko ini dikurangi dengan
sulphonylureas yang lebih baru seperti glimepiride.
- "Generasi pertama" sulfonylureas termasuk Orinase (tolbutamid), Tolinase
(tolazamide), dan Diabinese (klorpropamid).
Obat ini bekerja dengan baik dalam menurunkan gula darah, namun memiliki
kelemahan utama.
Karena mereka mengikat protein dalam darah, mereka dapat pindah dengan obat lain
yang mengikat protein yang sama .
Setelah pindah, aktivitas mereka bisa meningkat dengan cepat dan menyebabkan gula
darah rendah.
-Diabinese bertahan lebih lama di dalam darah dan pada kesempatan langka dapat
menyebabkan bentuk hipoglikemia yang parah dan tahan lama.
Penggunaannya telah dihapus karena sulfonilurea yang lebih baru dan aman tersedia.
Namun, klorpropamida, bentuk generik Diabinese, masih dapat ditemukan dalam
banyak "ramuan campuran" oriental yang diimpor dan digunakan sebagai pengobatan
over-the-counter untuk diabetes di AS.
Label produk tidak mungkin mencantumkan klorpropamida, jadi Pendekatan bijak
adalah dengan menghindari penggunaan ramuan ramuan untuk diabetes.

-Generasi kedua sulfonilurea meliputi Glucotrol (glipizide), serta Micronase, Diabeta,

dan Glynase (semuanya mengandung glyburide).
-Generasi ketiga yang disebut Amaryl (glimepiride) juga tersedia. Obat ini memiliki
keuntungan bagi mereka yang menggunakan obat lain karena mereka tidak mengikat
protein pembawa dalam darah. Karena itu, interaksi obat yang dapat menyebabkan
rendahnya kadar gula darah cenderung berkurang.

-Sulfonylurea bekerja paling baik bila dikonsumsi pada waktu yang sama setiap hari.
-Glyburide dan glipizide adalah type short acting.
Glyburide (Micronase dan Diabeta), dan Glipizide (Glucotrol) biasanya diminum dua
kali sehari, setengah sebelum sarapan dan setengah sebelum makan malam.
-sustain release yang disebut Glynase atau Glucotrol XL juga tersedia.
Sustain release bisa diminum sekali sehari, bukan dua kali sehari.
-Selain merangsang produksi insulin, Amaryl (glimepiride) dapat menyebabkan
pengurangan resistensi insulin ringan dan mungkin cenderung menyebabkan gula
darah rendah daripada sulfonilurea lainnya.
Hal ini juga lebih aman untuk orang-orang yang memiliki penyakit ginjal lanjut yang
ditunjukkan oleh tingkat kreatinin yang tinggi.
-Sulfonilurea lain biasanya tidak dianjurkan bila tingkat kreatinin meningkat.
-Glimepiride juga tidak menghalangi relaksasi normal pembuluh darah dan tidak
mempengaruhi arteri koroner.
-Saat memulai sulfonilurea, risiko gula darah rendah paling banyak terjadi selama
beberapa hari pertama sampai empat bulan pertama penggunaan.
Hati-hati saat ini dan periksa kadar gula darah Anda saat berolahraga, peningkatan
aktivitas, atau melewatkan makan.
-Minum alkohol atau minum obat tertentu seperti dekongestan juga bisa meningkatkan
risiko rendah.
-Obat-obatan, seperti steroid, beta blocker, niasin, dan Retin-A dapat menurunkan aksi
sulfonilurea dan menyebabkan gula darah meningkat.
-Efek samping lainnya adalah: gangguan pada gastrointestinal, sakit kepala dan reaksi
hipersensitivitas.