La ciclooxigenasa o COX es una enzima capaz de convertir el ácido araquidónico, que participa

en la formación de las membranas celulares, en prostaglandina H2, responsable de muchas

funciones fisiológicas, especialmente a nivel muscular. Las COX también son, en parte,
responsables de fenómenos inflamatorios. Así, la ciclooxigenasa puede ser contrarrestada por los
fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINS), del tipo aspirina o ibuprofeno, que los inhiben.
Es una enzima responsable de la formación de mediadores biológicos importantes llamados
prostanoides, que incluye la prostaglandina, la prostaciclina, y los tromboxanos, a partir del ácido
araquidónico. La inhibición farmacológica de la ciclooxigenasa alivia los síntomas de la inflamación.
Los medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINEs), como el diclofenac y la nimesulida,
ejercen sus efectos a través de la inhibición de la ciclooxigenasa.

Contenido
Tipos de ciclooxigenasa
Hay tres tipos de ciclooxigenasa: la ciclooxigenasa-1 (COX-1), la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y la
Ciclooxigenasa-3 (COX3 las cuales poseen alrededor de 600 aminoácidos cada una. La función de
la COX-1 es la de regular la proliferación de las células normales o neoplásticamente
transformadas. La COX-1 está presente en todos los tejidos especialmente en el riñón y el tubo
gastrointestinal y participa en la producción de prostaglandinas que intervienen en procesos
fisiológicos tales como: protección del epitelio gástrico, mantenimiento del flujo renal, la agregación
plaquetaria. La función de la COX-2 es la de mediar en los procesos de inflamación y en la
señalización por prostanoides.
Ciclooxigenasa 1 (COX1): Tiene como función la regulación de la proliferación de las células
normales o neoplásticamente transformadas. La COX-1 es constitutiva en todos los tejidos
especialmente en riñón y el tubo gastrointestinal. Participa en la producción de prostaglandinas que
intervienen en procesos fisiológicos tales como: protección del epitelio gástrico, mantenimiento del
flujo renal, la agregación plaquetaria, la migración de neutrófilos y también se expresan en el
endotelio vascular. Se encuentra asociada al retículo endoplásmico de las células. Se han descrito
dos pequeñas isoformas (PCOX-1a y PCOX-1b) de la COX-1. Estas proteínas derivan de un
splicing alternativo del RNA mensajero del gen de la COX-1.
Ciclooxigenasa 2 (COX2): Tiene como función mediar en los procesos de inflamación y en la
señalización por prostanoides. La COX-2 se expresa tras inducción inflamatoria, aunque es
constitutiva en SNC y riñón. La expresión de la COX-2 es provocada por diversos mediadores
inflamatorios (interferón γ, factor de necrosis tumoral α, interleucina 1, factores de crecimiento, etc.)
en diversas células (monocitos, macrófagos, células endoteliales, sinoviocitos, condrocitos y
osteoblastos) y tejidos (aparato reproductor, sistema nervioso central, estómago, riñón, pulmón y
ciertos tejidos afectados por procesos neoplásicos). Se encuentra asociada a la envoltura nuclear
de las células.
Ciclooxigenasa 3 (COX3): Isoforma de la COX1, se ha observado en humanos una abundante
expresión del RNA mensajero de la misma en el cortex cerebral y el corazón. La inhibición de esta
isoforma podría estar relacionada con el efecto antipirético de muchos AINEs.

Formulación química
Araquidonato + AH2 + 2 O2
Prostaglandina-H2 + A + H2O

Estructura y Mecanismo de la Ciclooxigenasa

Las prostaglandinas son potentes mediadores de la inflamación. El primer paso de la síntesis de
prostaglandinas a partir de ácido araquidónico es una dioxigenación del araquidonato que da lugar
a PGG2, seguida de una reacción de reducción a PGH2. Ambas reacciones son catalizadas por la
enzima ciclooxigenasa (COX), también conocida como Prostaglandina G/H sintetasa, que aparece
en la membrana como un dímero. La actividad de esta enzima resulta inhibida por un grupo de
fármacos conocidos como AntiInflamatorios No Esteroideos o AINEs.
Existen dos isoformas de COX en animales: COX-1 que mantiene una producción fisiológica normal
de prostaglandinas, y COX-2, que es inducida por citoquinas, mitógenos y endotoxinas en células
inflamatorias, y que es la responsable de la producción de prostaglandinas en el proceso
inflamatorio. Las dos formas guardan un alto grado de homología entre ellas, como podrás
comprobar al observar el resultado de un alineamiento múltiple de secuencias.

Estructura de la enzima
La estructura de la COX-1 procedente de vesículas seminales de carnero se pudo resolver
mediante cristalografía de rayos X en 1994. En el cristal aparece como un dímero, y en cada uno
de los monómeros se pueden distinguir 3 dominios:
El primer dominio (residuos 33-72) forma un pequeño módulo compacto que es similar al factor
de crecimiento epidérmico.
El segundo dominio (residuos 73-116) forma una espiral en el sentido de las agujas del reloj de
cuatro segmentos alfa-helicoidales a lo largo de una cara de la proteína . Este es el dominio de
unión a la membrana. Los segmentos helicoidales son anfipáticos, con la mayor parte de sus
residuos hidrofóbicos orientados hacia fuera de la proteína, donde pueden interaccionar con una
de las capas lipídicas de la membrana (proteína monotópica).
El tercero (residuos 117-583) es el dominio catalítico, una estructura globular que contiene los
centros activos ciclooxigenasa y peroxidasa.
El centro activo peroxidasa incluye un grupo hemo El Fe3+ que se encuentra en el centro de este
grupo hemo está coordinado por His-388 y por His-207. El centro activo ciclooxigenasa se
encuentra al fondo de un estrecho túnel o canal hidrofóbico. Tres de las hélices alfa del dominio de
unión a la membrana están en la entrada de este túnel. Las paredes del túnel están definidas por
cuatro hélices alfa, formadas por los residuos 106-123, 325-353, 379-384 y 520-535. Al fondo de
este canal hidrofóbico se encuentra un importante residuo catalítico, la Tyr-385. La actividad
peroxidasa hemo-dependiente está implicada en la formación de un radical Tyr-385, que es
necesario para desempeñar la actividad ciclooxigenasa.

 La aspirina inactiva la COX de forma irreversible al acetilar el residuo de Ser 530 y dejar el resto
de salicilato en el interior del túnel.
 El ibuprofeno actúa compitiendo de modo reversible por el sitio de unión al substrato en el túnel.
 Flurbiprofeno e indometacina son miembros de una tercera clase de inhibidores que producen
una inhibición lenta, tiempo-dependiente COX-1 y COX-2. En estos complejos es de destacar
la interacción electrostática entre el grupo carboxilato de los inhibidores (cargado
negativamente) y la Arg-120 (cargada positivamente) presente en el canal, y que
supuestamente sirve para atraer al sustrato de ácido araquidónico durante la catálisis. La
cavidad donde se unen estos inhibidores tradicionales a la COX-1 está limitada por la cadena
lateral de la isoleucina-523.

 La presencia de una valina en la COX-2 en la posición ocupada por Ile-523 en la COX-1 permite
a algunos inhibidores (como nimesulida y SC-558) acceder a una cavidad adyacente al sitio
activo y establecer interacciones adicionales con otros residuos de la enzima, por ejemplo la
arginina que sustituye a la histidina en la posición 513. De este modo actúan como inhibidores
débiles de COX-1 pero inhiben la COX-2 de forma lenta y tiempo-dependiente. Con esta
inhibición selectiva de COX-2 se espera que este tipo de fármacos sean capaces de bloquear
la inflamación sin dar lugar a las toxicidades gastrointestinal y renal características de los AINEs
tradicionales que probablemente son el resultado de la inhibición de la COX-1.
Receptores acoplados a proteína G
Los receptores acoplados a proteína G (GPCR) son una gran familia de
receptores de superficie celular que comparten una estructura y métodos
de señalización similares. Todos los miembros de la familia GPCR tienen
siete segmentos de proteína diferentes que cruzan la membrana y
transmiten señales dentro de la célula mediante un tipo de proteína
llamada proteína G (ve más adelante para más detalles).

Los GPCR son diversos y se unen a muchos tipos de ligandos diferentes.

Una clase particularmente interesante de GPCR son los receptores
olfativos (de olor). Hay alrededor de 800800800 de ellos en los
humanos y cada uno se une a su propia "molécula de olor", como un
químico particular en un perfume o cierto compuesto producido por el
pescado en descomposición, y produce una señal que se envía al cerebro,
¡lo que nos hace percibir los olores!

Cuando su ligando no está presente, el receptor acoplado a proteína G

espera inactivo en la membrana plasmática. En algunos tipos de GPCR el
receptor inactivo ya se encuentra unido a su blanco señalizador,
una proteína G^44start superscript, 4, end superscript.

Las proteínas G son de diferentes tipos pero todas se unen al nucleótido

trifosfato de guanosina (GTP), al que pueden degradar (hidrolizar) para
formar GDP. Una proteína G unida a GTP está activa o "encendida",
mientras que si está unida a un GDP, estará inactiva o "apagada". Las
proteínas G que se asocian a GPCR son de un tipo compuesto por tres
subunidades conocido como proteínas G heterotriméricas. Cuando se unen
a un receptor inactivo, están en su forma "apagada" (unidas a un GDP).
 Diagrama del ciclo de señalización del GPCR.

1. Cuando una molécula señalizadora se une al GPCR, la subunidad alfa de la

proteína G cambia el GDP por GTP.

2. La subunidad alfa se disocia de las subunidades beta y gama e interactúa

con otras moléculas, lo que finalmente desencadena una respuesta celular
(en algunos casos, las subunidades beta y gama también participan en la
señalización).

3. El GTP se hidroliza a GDP y la molécula señalizadora se desprende del

receptor.

4. La subunidad alfa vuelve a unirse al receptor y a las subunidades beta y

gama.
El ciclo puede repetirse cuando ocurre una nueva unión entre el ligando y
el receptor.

Sin embargo, la unión con un ligando cambia el panorama: el GPCR se

activa y hace que la proteína G cambie el GDP por GTP. La proteína G
activada se divide en dos partes (una de ellas se denomina subunidad α,
la otra consta de las subunidades β y γ), que se separan del GPCR. Las
subunidades pueden interactuar con otras proteínas, lo que desencadena
una vía de señalización que conduce a una respuesta.

Finalmente la subunidad α hidroliza el GTP a GDP, lo que inactiva la

proteína G. Luego la proteína G inactiva se reensambla como una unidad
de tres partes asociada al GPCR. La señalización celular que utiliza
receptores asociados a proteína G es cíclica y puede repetirse una y otra
vez en respuesta a la unión con el ligando.

Los receptores acoplados a proteína G tienen diferentes funciones en el

cuerpo humano y la alteración de la señalización por GPCR puede
provocar enfermedades.
[Ocultar explicación.]

Algunas bacterias causantes de enfermedades liberan toxinas que

interrumpen la señalización por receptores acoplados a proteína G, lo que
provoca enfermedades como tosferina, botulismo y cólera.

En el cólera, por ejemplo, la bacteria Vibrio cholerae, que se transmite

por el agua, produce una toxina llamada colerágeno que se une a las
células que recubren el intestino delgado. La toxina entra en las células
intestinales, donde modifica una proteína G que controla la apertura de
canales de iones, fijándolos en su estado activo de manera permanente.
Debido a que la proteína G no puede apagarse por sí misma, los canales
iónicos permanecen abiertos mucho más tiempo del que deberían, lo que
hace que los iones salgan de las células (junto con agua, por ósmosis).
Este pequeño cambio en una vía de señalización por GPCR provoca
diarrea, pérdida severa de fluidos y la deshidratación potencialmente fatal
que se ve en las víctimas de cólera.

Administrar una solución sencilla de sal y glucosa puede prevenir la

deshidratación y salvar vidas. Aprende por qué en el artículo
sobre transporte activo.

Receptores tirosina-quinasa
Los receptores ligados a enzimas son receptores de superficie celular con
dominios intracelulares asociados a una enzima. En algunos casos, el
dominio intracelular del receptor es realmente una enzima que puede
catalizar una reacción. Otros receptores asociados a enzimas tienen un
dominio intracelular que interactúa con una enzima^55start superscript,
5, end superscript.

Los receptores tirosina quinasa (RTK) son una clase de receptores ligados
a enzimas que se encuentran en humanos y muchas otras especies.
Una quinasaes una enzima que transfiere grupos fosfato a una proteína o
molécula diana, y un receptor de tirosina cinasa transfiere grupos fosfato
específicamente al aminoácido tirosina.

¿Cómo funciona la señalización por RTK? En un ejemplo típico, las

moléculas señalizadoras se unen primero a los dominios extracelulares de
dos receptores tirosina cinasa vecinos. Los dos receptores se unen o
dimerizan. Entonces los receptores pegan fosfatos a sus tirosinas en los
dominios intracelulares de cada uno de ellos. La tirosina fosforilada puede
transmitir la señal a otras moléculas en la célula.
 Diagrama del receptor tirosina-quinasa que muestra la unión de un
ligando y la autofosforilación del receptor.

Cuando las moléculas señalizadoras se unen a dos receptores cercanos, los

receptores se dimerizan (forman una pareja).

La pareja de receptores fosforila mutuamente sus residuos de tirosina en

el dominio intracelular (la región de la proteína que está dentro de la
célula).

Los receptores fosforilados pueden interactuar con otras proteínas en la

célula para desencadenar vías de señalización que generen una respuesta.

En muchos casos, los receptores fosforilados sirven como una plataforma

de acoplamiento para otras proteínas que tienen dominios de unión
específica. Varias proteínas tienen este tipo de dominios y, cuando una
de ellas se une al receptor, puede iniciar una cascada de señalización
corriente abajo que genera una respuesta celular^{6,7}6,7start
superscript, 6, comma, 7, end superscript.

Los receptores tirosina-quinasa son cruciales para muchos procesos de

señalización en seres humanos. Por ejemplo, se unen a factores de
crecimiento, moléculas señalizadoras que promueven la división y
supervivencia celulares. Entre los factores de crecimiento se encuentran
el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), que participa en
la sanación de heridas, y el factor de crecimiento nervioso (NGF), cuya
provisión regular es necesaria para mantener vivos a ciertos tipos de
neuronas^88start superscript, 8, end superscript. Debido a su función en
la señalización por factor de crecimiento, los receptores tirosina-quinasa
son esenciales en el cuerpo, pero su actividad debe mantenerse en
equilibrio: los receptores de factor de crecimiento demasiado activos se
asocian son algunos tipos de cáncer.