Professional Documents
Culture Documents
16
billion
overweight and 1.12 billion obese individuals globally by 2030. In addition to social stigmatization and
impaired quality of life, obese people are faced with significantly increased risk of cardiovascular disease,
type 2 diabetes mellitus, and a number of cancers. Weight gain results from a sustained imbalance
between energy intake (calories consumed) and energy expenditure (calories burned), resulting in
positive energy balance. To tip energy balance toward weight loss, not only should food intake be
decreased, but increasing physical activity may help. It is important to realize, however, that the secular
rises in obesity over the past 3 to 4 decades can be explained by both physiological and environmental
drivers and a number of putative factors (Figure 1).1,2 At one level, the obesity epidemic is a classic
gene-environment interaction in which the human genotype is susceptible to environmental influences
that affect energy intake and expenditure, with the obesogenic environment being dominant. These
environmental factors include the 2 obvious explanations, ie, reduced physical activity and increased
energy intake from high-calorie food and drinks, with the latter likely being the dominant factor.3
However, other less studied factors have been implicated, including longer time spent awake, increased
mean age of mothers at first birth, decreased prevalence of smoking, presence of environmental
pollutants, ingestion of many novel medications, and reduction in the variability of seasonal ambient
temperature owing to the presence of almost ubiquitous air conditioning.4 Fundamentally, the obesity
epidemic is explained by a dysregulation of energy balance in our obesogenic environment.
Understanding the cause of obesity requires the study of how genetic and environmental factors interact
to produce long-term positive energy balance.
As a consequence of the obesogenic environment, the treatment of obesity requires intensive lifestyle
modification. However, lifestyle modification in obese individuals tends to provide only transient success,
and pharmacological treatment of obesity has often been disappointing and is very contentious because of
the many safety concerns. Other approaches such as bariatric surgery are costly and not without risk.
Thus, there is a concerted effort to find novel strategies to reduce excess body weight. This includes the
potential of increasing energy expenditure via the stimulation of brown adipose tissue (BAT), now known
to be present in adult humans. We would expect that such physiological or pharmacological stimulation of
thermogenesis (heat production) would lead to dissipation of at least some excess ingested calories. This
review provides a historical overview on the research on BAT, highlights recent developments in the
field, and concludes with a discussion of the relevant issues that need to be addressed before BAT is
considered a therapeutic option for human obesity.
Characteristics of BAT
The majority of adipose tissue in the human body is white adipose tissue (WAT), which acts as a passive
depot for energy storage and is an active endocrine organ, releasing free fatty acids and adipokines
(Figure 2). However, small amounts of BAT may be found in the neck; in the supraclavicular and axillary
regions; in the paravertebral, perirenal/adrenal, and paraventral regions; and around the major vessels (the
aorta and its main branches: carotids, subclavian, intercostals, and renal arteries; Figure 3). BAT can also
be found within WAT and skeletal muscle tissues.5 Notably, the histological studies described in humans
thus far suggest that brown and white adipocytes are mixed together in all depots. 6–8 Brown fat cells are
characterized by multilocular lipid droplets and an increased number of mitochondria, which express
uncoupling protein 1 (UCP1). UCP1 is located in the inner membrane of the mitochondria and uncouples
the rates of substrate oxidation and ATP production by favoring a loss of protons and thus energy release.
Genes such as peroxisome proliferator–activated receptor g coactivator 1_, cytochrome c,
deiodothyronine type 2, _3-adrenergic receptor, and PR domain containing 16 (PRDM16) are highly
expressed in brown adipose cells and highlight the common features and physiology of BAT, namely
high oxidative capacity, activation by thyroid hormones and catecholamines, and cell differentiation from
skeletal muscle precursor cells.9\
Kelebihan berat badan dan 1,12 miliar orang obesitas secara global pada tahun 2030. Selain
stigmatisasi sosial dan penurunan kualitas hidup, orang gemuk dihadapkan pada peningkatan
risiko penyakit kardiovaskular yang signifikan, diabetes melitus tipe 2, dan sejumlah jenis
kanker. Berat badan dihasilkan dari ketidakseimbangan yang berkelanjutan antara asupan energi
(kalori yang dikonsumsi) dan pengeluaran energi (kalori yang terbakar), sehingga menghasilkan
Keseimbangan energi positif Untuk memberi keseimbangan energi ke penurunan berat badan,
asupan makanan tidak hanya akan berkurang, namun aktivitas fisik meningkat dapat membantu.
Namun, penting untuk disadari bahwa kenaikan sekuler pada obesitas selama 3 sampai 4 dekade
terakhir dapat dijelaskan oleh fisiologis dan lingkungan.
Pengemudi dan sejumlah faktor putatif (Gambar 1) .1,2 Pada satu tingkat, epidemi obesitas
adalah interaksi gen-lingkungan klasik dimana genotipe manusia rentan terhadap pengaruh
lingkungan yang mempengaruhi asupan energi dan pengeluaran, dengan lingkungan obesogenik.
Menjadi dominan Faktor lingkungan ini termasuk 2 penjelasan yang jelas, yaitu mengurangi
aktivitas fisik dan meningkatkan asupan energi dari makanan dan minuman berkalori tinggi,
yang belakangan cenderung menjadi faktor dominan.3 Namun, faktor lain yang kurang dipelajari
telah dikaitkan, termasuk waktu yang dihabiskan lebih lama. Terjaga, bertambahnya usia rata-
rata ibu pada kelahiran pertama, penurunan prevalensi merokok, adanya polutan lingkungan,
menelan banyak obat baru, dan pengurangan variabilitas suhu lingkungan musiman karena
adanya AC yang hampir di mana-mana.4 Pada dasarnya, Epidemi obesitas dijelaskan oleh
disregulasi keseimbangan energi di lingkungan obesogen kita. Memahami penyebab obesitas
memerlukan studi tentang bagaimana faktor genetik dan lingkungan berinteraksi untuk
menghasilkan keseimbangan energi positif jangka panjang.
Karakteristik BAT
Mayoritas jaringan adiposa dalam tubuh manusia adalah jaringan adiposa putih (WAT), yang
berfungsi sebagai depot pasif untuk penyimpanan energi dan merupakan organ endokrin aktif,
melepaskan asam lemak bebas dan adipokin (Gambar 2). Namun, sejumlah kecil BAT dapat
ditemukan di leher; Di daerah supraklavikular dan aksila; Di wilayah paravertebral, perirenal /
adrenal, dan paraventral; Dan sekitar pembuluh utama (aorta dan cabang utamanya: karotis,
subklavia, interkostal, dan arteri ginjal; Gambar 3). BAT juga dapat ditemukan di dalam jaringan
otot WAT dan skeletal.5 Khususnya, penelitian histologis yang dijelaskan pada manusia sejauh
ini menunjukkan bahwa adiposit coklat dan putih bercampur aduk di semua depot. 6-8 Sel lemak
coklat dicirikan oleh tetesan lipid multilokuler dan peningkatan jumlah mitokondria, yang
mengekspresikan protein uncoupling 1 (UCP1). UCP1 terletak di membran dalam mitokondria
dan memisahkan tingkat oksidasi substrat dan produksi ATP dengan cara memilih hilangnya
proton dan melepaskan energi. Gen seperti reseptor glooper proliferator aktif peroksisom 1,
cytochrome c, deiodothyronine tipe 2, reseptor _3-adrenergik, dan domain PR yang mengandung
16 (PRDM16) sangat tinggi.
Diekspresikan dalam sel adiposa coklat dan menyoroti fitur umum dan fisiologi BAT, yaitu
kapasitas oksidatif tinggi, aktivasi oleh hormon tiroid dan katekolamin, dan diferensiasi sel dari
sel prekursor otot kerangka. \
Secara tradisional, BAT dianggap sebagai organ termogenik untuk menjaga suhu inti selama
paparan dingin pada mamalia kecil dan bayi yang baru lahir. Pada manusia, BAT diyakini
menghilang dengan cepat seiring bertambahnya usia. Gagasan bahwa thermogenesis BAT, di
luar perannya dalam pengaturan suhu tubuh di lingkungan yang dingin, dapat menghilangkan
kelebihan kalori selama keseimbangan energi positif pertama kali disarankan _30 tahun yang
lalu10 dan tetap kontroversial baik pada hewan pengerat maupun manusia.11 Pada 1970-an dan
1980-an, Rothwell Dan Stock12 melakukan serangkaian percobaan mani yang meneliti hewan
pengerat di kafetaria manusia
Diet, yaitu diet tinggi lemak dan sukrosa tinggi. Mereka menunjukkan bahwa meskipun
mengkonsumsi energi 80% lebih banyak, tikus yang diberi kafetaria hanya memiliki kenaikan
berat badan 27% lebih tinggi daripada tikus yang diberi chow. Yang penting, mirip dengan
hewan yang terpapar jangka panjang hingga dingin, tikus yang diberi kafetaria menunjukkan
peningkatan aktivitas saraf simpatik dan tingkat metabolisme secara bersamaan dengan
peningkatan aktivitas BAT. Studi ini menyediakan
Bukti pertama menunjukkan peran potensial BAT dalam menjaga berat badan dan komposisi
tubuh. Hewan yang diberi kafetaria telah meningkatkan massa BAT, suhu kulit dan perut yang
lebih tinggi, dan pelepasan asam lemak bebas yang diperkuat norepinephrine 4 kali lipat. Selain
itu, dalam publikasi yang sama, Rothwell dan Stock12 tampaknya mengkonfirmasi adanya BAT
fungsional pada pria dewasa dengan menunjukkan produksi panas di permukaan kulit dengan
menggunakan termografi inframerah setelah pemberian efedrin. Meskipun hasil ini sangat
dikritik (efek efedrin pada aliran darah lokal), mereka mengajukan pertanyaan tentang
pentingnya klinis BAT pada manusia dan perannya dalam peraturan tersebut.
Dari keseimbangan energi Studi kelinci menunjukkan bahwa BAT dapat menghasilkan hingga
300 W / kg, yaitu, metabolisme 2 lipat lebih tinggi dari pada jaringan lainnya.13,14 Atas dasar
ini, Rothwell dan Stock menghitung bahwa jika secara maksimal distimulasi, 40 sampai 50 g
BAT Akan cukup untuk meningkatkan pengeluaran energi harian sebesar _20% pada manusia.14
Akan tetapi, sebuah tinjauan baru-baru ini oleh tantangan van Marken Lichtenbelt dan
Schrauwen15
Kenaikan sebesar 20%, yang menyatakan bahwa stimulasi batuan maksimal diperlukan dan data
tikus tidak mudah diekstrapolasikan ke manusia. Karena itu, 50 g BAT pada manusia lebih
cenderung meningkatkan pengeluaran energi hanya sampai maksimal 5%. Pada akhir 1970-an,
sejumlah besar penelitian pada hewan pengerat menyebabkan
Keyakinan bahwa peningkatan pemeliharaan terganggu dari pengeluaran energi (yaitu penurunan
produksi yang tidak terbatas dan karena itu produksi panas) sangat penting untuk meningkatkan
efisiensi metabolisme yang menyebabkan obesitas. Misalnya, ketidakmampuan tikus muda untuk
mempertahankan suhu tubuh saat terpapar dingin memprediksi fenotip obesitas di kemudian
hari.16 Bukti tidak langsung bahwa BAT mungkin terlibat dalam regulasi keseimbangan energi
dan berat badan pada manusia berasal dari penelitian pasien dengan pheochromocytoma. . 17-20
Lean et al18,19 menyarankan bahwa konsentrasi noradrenalin yang beredar tinggi biasanya
terlihat pada subyek dengan pheochromocytoma (re) mengaktifkan BAT dan berkontribusi
terhadap penurunan berat badan secara dramatis (10% -20% berat badan pada individu yang
sudah kurus) yang terkait dengan penyakit ini. . Lebih khusus lagi, mereka melaporkan
peningkatan kandungan UCP1 4 sampai 10 kali lipat pada jaringan adiposa pasien ini dan
pengambilan oksigen mitokondria basal yang hampir mendekati keadaan yang tidak bercampur
(diukur dengan menambahkan zat uncoupling carbonyl sianide
paratrifluoromethoxyphenylhydrazone [yaitu, FCCP] ). Sebuah studi baru-baru ini mendukung
peran pengeluaran energi yang dimediasi oleh BAT pada pasien pheochromocytoma karena,
setelah reseksi serotipe, fluorodeoksi glukosa (FDG) di BAT tidak lagi terlihat pada 25 pasien.21
Wang et al20 melaporkan bahwa 6 dari 14 subjek dengan pheochromocytoma BAT terdeteksi
oleh tomografi emisi posisi 18F-FDG (PET) dengan computed tomography (CT) dan
metanephrine yang beredar, ukuran pengganti katekolamin plasma, dikaitkan dengan keberadaan
BAT. Meskipun kurangnya hubungan antara tingkat katekolamin dan kehadiran BAT dalam 1
penelitian, 17 bersama-sama, pengamatan ini memberikan bukti bahwa katekolamin yang
berlebihan yang disekresikan oleh tumor adrenal merangsang thermogenesis di BAT, sehingga
meningkatkan pengeluaran energi total dan mengarah ke fenotip ramping
Tidak hanya dikaitkan dengan aktivasi BAT tetapi juga dampak katekolamin pada jaringan lain
seperti otot rangka, hati, dan bahkan sistem saraf pusat. Pada 1990-an, perusahaan farmasi
mengembangkan senyawa yang menargetkan adhose network-selective _3-adrenoceptors sebagai
strategi farmakologis putatif untuk meningkatkan pengeluaran energi oleh aktivasi BAT dan
dengan demikian menurunkan berat badan. Pada manusia, _3-adrenoseptor terletak terutama di
BAT dengan sedikit atau tidak ada reseptor pada WAT. _3-Agonis menunjukkan beberapa efek
metabolik positif seperti peningkatan aksi insulin dan peningkatan oksidasi lemak namun secara
umum gagal meningkatkan pengeluaran energi 24 jam dan aktivitas BAT.22 Baru-baru ini,
adrenoceptor _3-7 baru ditunjukkan Sedikit meningkatkan pengeluaran energi 24 jam
dibandingkan
Dengan plasebo tetapi juga menyebabkan peningkatan denyut jantung 9 bpm.23 Agonis non-
spesifik yang kurang juga memiliki efek samping yang tidak diinginkan seperti tremor atau
takikardia, yang dimediasi oleh afinitas mereka untuk adrenoseptor _1 dan _2-26
Pada awal tahun 2000an, penelitian tentang pengobatan nuklir menggunakan pemindaian PET /
CT 18F-FDG menunjukkan adanya BAT pada manusia dewasa. Pola serapan FDG ini, yang
pada mulanya disebut lemak "Amerika Serikat" (serapan pada daerah supraklavikular), pada
awalnya dianggap sebagai artefak oleh ahli radiologi yang tertarik untuk mengidentifikasi tumor
aktif. Yang penting, ahli radiologi melihat bahwa keberadaan BAT terkait dengan suhu luar
ruangan 27 dan bahwa, tidak seperti pada tumor, serapan 18F-FDG dapat diblokir secara
farmakologis oleh penghambat-blok pada tikus dan manusia. 28-30 Kemudian, pada tahun 2009,
5 kelompok independen menggunakan PET / CT 18FFDG untuk mengidentifikasi dan
mengkarakterisasi kehadiran dan relevansi BAT pada manusia dewasa.6,8,31-33 Semua 5
kelompok
Menunjukkan depot utama BAT yang aktif secara metabolisme di daerah serviks-
supraklavikular, dan beberapa mengkonfirmasi adanya BAT sejati dengan ekspresi karakteristik
UCP1 dan histologis. Cypess et al31 menganalisis 3640 18F-FDG PET / CT scan berturut-turut
dari 1972 pasien dan melaporkan pemindaian BAT positif pada 7,5% wanita dan 3,1% pria.
Virtanen et al8 melaporkan bahwa paparan dingin (2 jam masuk
Ruang 17 ° C-19 ° C dan dicelupkan sebentar 1 kaki di air es) meningkatkan pengambilan
glukosa 15 kali lipat pada jaringan adiposa paracervical dan supraclavicular. Biopsi jaringan
adiposa diperoleh dari 3 dari 5 peserta dan mRNA UCP1 dan kadar protein imunohistokimia
menegaskan bahwa jaringan
Diidentifikasi dalam pemindaian PET / CT adalah BAT sejati. Demikian pula, van Marken
Lichtenbelt et al32 menggunakan PET / CT 18F-FDG untuk mempelajari 24 pria di bawah
kondisi thermoneutral (22 ° C) dan selama paparan dingin ringan (15 ° C selama 2 jam).
Aktivitas BAT diamati pada 23 dari 24 subyek selama paparan dingin namun tidak ada peserta
selama kondisi thermoneutral. Penyidik yang sama melaporkan adanya hubungan positif antara
istirahat
Tingkat metabolisme dan aktivitas BAT pada thermoneutrality atau selama paparan dingin,
sedangkan hubungan terbalik antara jumlah BAT / aktivitas dan indeks massa tubuh ditemukan.
Akhirnya, Saito et al33 mengamati bahwa BAT yang diinduksi dengan angin (diukur dengan
PET / CT 18F-FDG) lebih banyak terjadi pada anak muda (53%) dibandingkan orang tua (8%)
dan kurang aktif dengan peningkatan
kegemukan. Dengan menggunakan pendekatan yang lebih langsung, Zingaretti dkk meneliti
Jaringan adiposa diambil dari leher pasien berusia 18 sampai 82 tahun yang menjalani operasi
untuk penyakit tiroid. Pada 20 dari 35 pasien (57%), mereka mengamati pulau-pulau yang
berbeda dengan pewarnaan positif UCP1 yang secara simpatik dirawat di situ. Apalagi, di dalam
pulau-pulau positif UCP1, ada bukti
Prekursor adipocyte coklat, menyiratkan bahwa dimungkinkan untuk merekrut BAT dengan
mempromosikan proliferasi dan diferensiasi sel-sel ini. Studi selama 3 tahun terakhir telah
menyebabkan pergeseran paradigma dalam pemahaman kita tentang BAT pada manusia dewasa,
memicu kebangkitan minat terhadap potensi mengaktifkan BAT untuk meningkatkan
pengeluaran energi, karena itu membantu dalam mengendalikan berat badan dan mungkin
mencegah penyakit metabolik.
Menurut penelitian yang menggunakan teknik PET / CT, prevalensi BAT pada orang dewasa
bervariasi antara 2% dan 100% .34 Variabilitas tersebut dapat dikaitkan dengan sebagian besar
pengukuran yang dilakukan pada kondisi thermoneutral dan dalam keadaan puasa saat kita
memperkirakan aktivitas BAT dikurangi. Atau bahkan minimal. Misalnya, ketika penilaian BAT
dilakukan setelah paparan dingin ringan 2 jam, kondisi yang diketahui menyebabkan aktivitas
BAT, prevalensi BAT meningkat menjadi 96%, sedangkan tidak ada BAT yang diamati pada
kondisi thermoneutral.32
Sebagai alternatif, variabilitas ini mungkin disebabkan oleh ketidakmampuan pemindaian PET /
CT untuk membedakan antara keberadaan BAT dan aktivitasnya (serapan FDG). Poin ini
disoroti oleh beberapa penelitian yang menunjukkan reproduktifitas buruk dari subyek yang
memiliki banyak pemindaian PET / CT.35-37 Lee et al35 melaporkan bahwa kemungkinan rata-
rata mendapatkan pemindaian PET / CT positif berikutnya di antara pasien dengan BAT adalah
13%. Demikian pula, pada 33 subjek yang masing-masing memiliki 5 pemindaian PET / CT,
Rousseau et al37 menunjukkan bahwa serapan FDG identik pada semua 5 pemindaian pada
hanya 5 pasien, yaitu 15% reproduktifitas. Tidak ada hubungan yang ditemukan antara serapan
FDG dan suhu luar ruangan dalam studi tersebut. Namun, penelitian lain dengan reproduktifitas
BAT yang buruk dari beberapa pemindaian PET / CT (16% reproduktifitas) 36 menunjukkan
bahwa serapan FDG berbanding terbalik dengan suhu di luar ruangan.27 Untuk menguraikan
perbedaan antara PET / CT dan metode histologis untuk menentukan BAT, Lee et al38
Membandingkan biopsi jaringan adiposa yang diambil dari 3 subjek di antaranya PET / CT
positif dibandingkan 14 subjek di antaranya PET / CT negatif. Terlepas dari status PET / CT,
transkrip tanda tangan BAT (ADRB1, ADRB2, ADRB3) hadir pada semua pasien, dan
pewarnaan UCP1 terlihat pada semua kecuali 1 pasien PET / CT-negatif. Bersama-sama, temuan
ini menyarankan
Bahwa prevalensi BAT yang dilaporkan dalam penelitian PET / CT retrospektif sebagian besar
dapat diremehkan, menunjukkan bahwa BAT sangat lazim pada manusia dewasa.35,38 Saat ini
pemindaian PET / CT 18F-FDG adalah satu-satunya metode "noninvasive" untuk memeriksa
kehadiran Dari BAT. Namun, teknik ini dibatasi oleh reproduktifitas yang buruk, 35-37,39 biaya
tinggi, dan paparan radiasi selama pemindaian, yang umumnya menghalangi masuknya subyek
sehat dalam penelitian semacam itu. Oleh karena itu, ada kebutuhan untuk mengembangkan
teknik noninvasif alternatif untuk mengukur keberadaan BAT dan yang terpenting, aktivitas
BAT pada manusia. Kemajuan mutakhir dalam magnetic resonance imaging (MRI) telah
menghasilkan pengembangan teknik seperti dekomposisi berulang dengan asimetri gema dan
estimasi kuadrat-terkecil
(IDEAL) MRI. Metode ini membedakan WAT dan BAT berdasarkan komposisi lipid uniknya
karena WAT mengandung lipid lebih besar daripada BAT. Hu et al 40 menunjukkan kelayakan
penggunaan MRI IDEAL untuk membedakan WAT dari BAT dalam sampel yang dipotong dari
karkas tikus. Sampai saat ini, belum ada penelitian yang dipublikasikan menggunakan MRI
IDEAL untuk meneliti BAT pada manusia. Pendekatan lain adalah menggunakan yang negatif
Unit Hounsfield dari computer-assisted tomography untuk membedakan antara WAT dan BAT.
Hu et al41 memeriksa pemindaian PET / CT dari 101 pasien anak-anak dan remaja dan
mengidentifikasi bahwa area jaringan aktif metabolisme (BAT) memiliki unit Hounsfield yang
lebih positif daripada lemak tidak aktif (WAT). Itu
Kelayakan termografi inframerah sebagai pendekatan non-invasif lainnya untuk mengukur BAT
pada manusia baru-baru ini diterbitkan dalam sebuah studi percontohan terhadap 87 subjek.42
Dengan menggunakan termografi inframerah dalam 1 subjek, Lee et al42 menemukan bahwa
suhu kulit tertinggi dilokalisasi pada fosa supraklavikula, yang sesuai Ke lokasi yang paling
umum dari BAT. Setelah terpapar dingin, suhu kulit supraclavicular pun
Menurun hanya 0,9 ° C dibandingkan dengan daerah kulit referensi dimana suhu turun 2 ° C.
Bahkan tanpa perubahan suhu inti dalam dingin, pengeluaran energi meningkat sebesar 14%,
meningkat serupa dengan yang dilaporkan dalam penggunaan dengan menggunakan PET /
CT.32 Temuan ini dikonfirmasi pada 87 subjek di mana mereka menemukan bahwa suhu kulit
rata-rata secara signifikan lebih tinggi pada Supraclavicular fossae dibandingkan
Dengan wilayah mediastinum, daerah yang dikenal tidak mengandung BAT. Tidak jelas apakah
perubahan suhu kulit ini disebabkan oleh peningkatan aliran darah atau respons thermogenik
sejati pada BAT. Diperlukan penelitian lebih lanjut untuk memvalidasi keakuratan termografi
inframerah oleh PET / CT.42
Baru-baru ini, beberapa senyawa baru telah menunjukkan hasil yang menjanjikan untuk deteksi
dan kuantifikasi BAT.43 Bartelt et al43 menunjukkan kelayakan pengukuran BAT aktif oleh
MRI dan penggabungan nanokristal oksida besi superparamagnet ke dalam inti lipoprotein
sebagai pelacak.
Namun, teknik ini, meski menjanjikan karena toksisitasnya yang rendah, mungkin tidak cukup
sensitif untuk mendeteksi BAT yang tidak aktif. Berbeda dengan 18F-FDG, senyawa inovatif
lainnya, 4-18F-fluorobenzyltriphenyl phosphonium (18F-FBnTP), dapat memberikan
kesempatan unik untuk mendeteksi dan mengukur depot BAT aktif dan tidak aktif.44 Dengan
menargetkan gradien elektrokimia, 18F-FBnTP terakumulasi. Di mitokondria sebagai fungsi
keadaan uncoupling mereka dan dicuci dalam hubungan dengan aktivitas termogenik
mitokondria.44 Sifat fisik unik dari 18F-FBnTP ini menjamin arah baru dalam investigasi non-
invasif BAT pada manusia dan hewan pengerat. Meski ukuran BAT oleh 18F-FDG
Pengambilan glukosa dan PET / CT sejauh ini telah dianggap sebagai standar emas, apakah
pendekatan baru ini akan menghasilkan pemahaman yang lebih baik tentang peran fisiologis
BAT pada manusia? Kemampuan untuk mendeteksi BAT yang tidak aktif oleh MRI IDEAL atau
PET / CT dengan 18F-FBnTP pasti akan memberi wawasan baru tentang prevalensi BAT yang
"sebenarnya" pada manusia dan peran metaboliknya dan memungkinkan kita untuk mulai
memeriksa plastisitasnya di
Vivo
Asosiasi Antara Kehadiran BAT dan Variabel Klinis Prevalensi BAT yang Lebih Tinggi
pada Wanita Versus Men
Sebagian besar analisis dari penelitian retrospektif dengan menggunakan PET / CT menunjukkan
bahwa prevalensi BAT lebih tinggi pada wanita dibandingkan pada pria.31,35,45,46 Nedergaard
et al34 berspekulasi bahwa ini disebabkan oleh fakta bahwa wanita mengalami sensasi dingin
pada suhu yang lebih tinggi daripada Pria. Sebagai konsekuensinya, kemungkinan mendeteksi
BAT saat pemindaian PET / CT dapat meningkat pada wanita. Namun, penjelasan ini membahas
studi di
Tikus yang sangat menganjurkan bahwa metabolisme BAT tergantung pada jenis kelamin
dengan lebih banyak BAT pada tikus betina.47-50 Misalnya, dibandingkan dengan tikus jantan,
tikus betina memiliki kandungan UCP1 yang lebih tinggi, pengaturan lipid multilokuler yang
lebih besar, dan cristae yang lebih lama dan lebih padat di mitokondria mereka, Menunjukkan
kapasitas dan aktivitas termogenik yang lebih tinggi.49 Selanjutnya, ini disertai respons
adrenoseptor _3 yang lebih sensitif
Untuk stimulasi norepinephrine pada tikus betina.49 Adiposit coklat testosteron yang diobati
dengan progesteron memiliki tindakan berlawanan terhadap ekspresi UCP1, dengan sel yang
diobati dengan testosteron menunjukkan tetesan lipid yang lebih sedikit dan lebih kecil dengan
penghambatan dosis ekspresi UCP1 mRNA di bawah stimulasi adrenergik oleh
norepinephrine.48 Di sisi lain Tangan, progesteron dan sel-sel 17 -_-estradiol menunjukkan
tetesan lipid yang lebih besar dan ekspresi mRNA UCP1 yang dipicu norepinephrine yang dipicu
oleh stimulasi norepinephrine.48 Temuan ini, walaupun pada hewan pengerat, menunjukkan
bahwa metabolisme BAT tergantung pada jenis kelamin dan dipengaruhi oleh lingkungan
hormonal, pemberian Wawasan potensial mengapa perempuan memiliki BAT yang dilaporkan
lebih besar
BAT secara tradisional diyakini hadir hanya pada bayi yang baru lahir dan mengalami penurunan
seiring bertambahnya usia karena kebutuhan thermogenesis yang menurun. Pada awal 1972,
Heaton et al7 mengamati bahwa BAT interskapular secara konsisten hadir pada dekade pertama
kehidupan, menghilang secara bertahap sampai usia 30 tahun dengan
Penurunan tajam sesudahnya. Kita sekarang tahu bahwa BAT hadir di masa dewasa, dengan
banyak penelitian melaporkan penurunan prevalensi BAT dengan usia.35.39,51 Namun, waktu
yang tepat untuk penurunan BAT yang berkaitan dengan usia ini tidak jelas. Bila subjek BAT-
positif dikelompokkan menjadi tertile umur, BAT 3 kali
Lebih mungkin terdeteksi pada subyek usia _50 tahun dibandingkan dengan tahun _64.31
Menariknya, indeks massa tubuh (BMI) tidak berkorelasi dengan keberadaan BAT, namun
ketika dilakukan analisis multivariat, IMT menjadi prediktor negatif yang signifikan dengan
peningkatan. Usia.31 Temuan serupa diperoleh oleh Pfannenberg et al, 45 yang menunjukkan
bahwa usia merupakan determinan negatif terkuat massa BAT. Selanjutnya, analisis mereka
menunjukkan bahwa efek metabolik BAT, yang tercermin dari hubungannya dengan BMI,
menurun seiring bertambahnya usia pada pria tapi bukan pada wanita. Apakah BAT memiliki
peran protektif dalam obesitas terkait usia tetap harus ditetapkan.
Penurunan aktivitas BAT dengan penuaan nampaknya terkait dengan penurunan jumlah depot
BAT daripada aktivitas. Dengan menggunakan immunohistochemistry7,52 atau PET / CT, 46
ada penurunan yang signifikan pada BAT setelah masa remaja yang dipelihara dari usia 20
sampai 80 tahun sebelum penurunan tajam setelah usia 80 tahun. Hal ini juga sangat mungkin
terjadi setelah penurunan awal BAT setelah masa remaja, baik fungsi maupun
Kepekaan BAT berkurang selama masa dewasa.53 Observasi semacam itu dapat menjelaskan
mengapa keberadaan BAT yang diaktifkan dingin adalah _50% pada subyek berusia 20-an tetapi
_10% pada subyek dalam keadaan mereka.
50s atau 60s.54 Sesuai dengan hipotesis ini, Zingaretti et al6 mengusulkan bahwa pada "usia
tertentu, manusia beralih dari fenotipe yang ditandai dengan leanness, adiposit putih kecil dan
adanya adiposit coklat ke fenotipe yang ditandai dengan meningkatnya obesitas, adiposit besar
dan itu
Hubungan terbalik antara jumlah BAT aktif dan BMI diterima dengan baik.31-33,45 Namun,
hanya 4 penelitian yang meneliti hubungan antara BAT dan ukuran komposisi tubuh yang lebih
spesifik.20,32,33,54 Pada 23 dari 24 orang sehat Pria, van Marken Lichtenbelt et al32
mengamati yang kuat
Asosiasi negatif antara cold-induced BAT dan persen lemak tubuh yang diukur dengan dual-
energy x-ray absorptiometry. Menariknya, subjek 1 yang tidak memiliki aktivasi BAT yang
diinduksi dingin memiliki lemak tubuh dengan persentase tertinggi (dan BMI) dari kohort.32
Demikian pula, Saito et al33 melaporkan negatif yang kuat.
Korelasi antara cold-induced BAT dan total dan visceral fat diukur dengan CT. Namun, ketika
subyek yang positif BAT dibandingkan dengan mereka yang memiliki BAT negatif, tidak ada
perbedaan substansial dalam deposisi lemak, walaupun ini mungkin disebabkan oleh fakta bahwa
BATpositive
Subjek lebih muda Temuan ini menunjukkan bahwa hubungan antara keberadaan BAT, obesitas,
dan usia saling terkait karena BAT pada umumnya diamati pada subjek yang lebih muda dan
lebih ramping. Yoneshiro et al54 mencoba untuk menguraikan asosiasi ini dengan menguji
gagasan bahwa penurunan BAT dikaitkan dengan akumulasi lemak tubuh seiring bertambahnya
usia. Pada kedua jenis kelamin, korelasi positif yang signifikan
Antara usia dan semua parameter adipositas (lemak persen, lemak viseral dan subkutan) hanya
diamati pada subyek BATnegatif, yang mengarah ke hipotesis bahwa keberadaan BAT mungkin
melindungi akumulasi lemak tubuh terkait usia. Baru-baru ini, Wang et al20 mengukur BAT
oleh PET / CT 18FFDG pada 14 pasien dengan pheochromocytoma dan 14 subjek normal usia
normal dan BMI. BAT terdeteksi di
6 dari 14 pasien dengan pheochromocytoma di mana total metanephrine, produk sampingan dari
degradasi epinefrin dan norepinephrine oleh catechol-O-methyl transferase dan ukuran pengganti
konsentrasi catecholamine plasma, meningkat. Sebaliknya, tidak ada BAT yang terdeteksi pada
pasien tanpa subjek metanephrine dan kontrol normal. Menariknya, ada hubungan positif antara
aktivitas BAT dan total metanephrine dan hubungan terbalik antara aktivitas BAT dan lemak
viseral. Mengingat aktivitas BAT diukur dengan PET / CT dalam kondisi thermoneutral,
perbedaan kelompok ini mungkin lebih terasa lagi jika BAT diukur setelah paparan dingin.
Meskipun demikian, temuan baru-baru ini pada manusia memperkuat data dari tahun 1980an
yang menunjukkan hubungan antara aktivitas BAT dan komposisi tubuh pada hewan
pengerat.12,18 Apakah BAT dapat diaktifkan oleh agonis atau adekrenergik adrenergik di depot
klasik lemak putih masih harus diselidiki.
Namun, adiposit coklat ini tidak mungkin dideteksi dengan teknik pencitraan.
Salah satu indikasi utama bahwa BAT hadir pada masa dewasa dan diaktifkan oleh paparan
dingin diberikan oleh Huttunen et al, 55 yang menemukan depot BAT positif pada necropsies
leher yang diperoleh dari pekerja luar Finlandia dalam keadaan dingin. Dalam beberapa tahun
terakhir, hubungan antara BAT dan suhu luar ruangan
Telah dijelaskan dengan baik oleh banyak kelompok, 31,33,36,37,46,51 walaupun hanya 1
penelitian yang secara khusus memeriksa perbedaan musiman dalam mendeteksi BAT. Saito et
al33 melakukan pemindaian FDG PET / CT pada 8 subjek yang sama di musim panas dan
musim dingin. Kehadiran BAT diamati hanya dalam 2 dari 8
Subyek di musim panas tapi meningkat menjadi 6 dari 8 subjek di musim dingin. Yoneshiro et
al56 menunjukkan bahwa paparan dingin jangka pendek (2 jam) menghasilkan peningkatan
pengeluaran energi yang signifikan hanya pada subjek BAT-positif, bukan BAT-negatif, laki-
laki. Apakah temuan ini menunjukkan bahwa BAT secara aktif direkrut selama paparan dingin
pada manusia tidak pasti. Tikus dan tikus yang menjalani paparan dingin jangka panjang
memiliki hiperplasia
BAT dan peningkatan serapan 2-deoksiremosa.57,58 Selain itu, aklimasi dingin pada hewan
pengerat telah terbukti menginduksi transdiferensiasi WAT ke BAT.59,60 Tidak diketahui
apakah paparan dingin jangka panjang pada manusia akan menyebabkan perubahan dalam
jumlah BAT dan aktivitas metabolik.
Terapi Obesitas?
Investigasi menyeluruh sebelum eksploitasi BAT untuk terapi obesitas dipertimbangkan. Dalam
konteks yang luas, total kelimpahan dan aktivitas perlu distimulasi, menghasilkan peningkatan
pengeluaran energi. Pendekatan yang dapat menyebabkan aktivitas BAT meningkat (dan
mungkin melimpah) meliputi
Paparan dingin, stimulasi sistem saraf simpatik, dan / atau meningkatkan aktivitas sumbu tiroid.
Pendekatan lain yang lebih invasif termasuk transplantasi BAT dan / atau stimulasi sel
progenitor non-BAT untuk berdiferensiasi menjadi adiposit coklat. Regulator transkripsi dari
diferensiasi adipocyte coklat meliputi protein morfometrik tulang 7, PRDM16, Mir193b-365,
orexin, forkhead Box C2,
Plac8, dan RIP140, yang semuanya telah dijelaskan pada hewan pengerat (lihat Gambar 4) .9,63-
68 Regulator transkripsi dari diferensiasi adiposit coklat pada manusia sebagian besar tidak
diketahui dan mungkin bergantung pada apakah BAT berada dalam lokasi yang berdifusi atau
berbeda. Memang, mengingat bahwa BAT dan WAT keduanya hadir di berbagai jaringan tiroid
adiposa pada manusia, beberapa penulis berpendapat bahwa dalam kondisi tertentu WAT bisa
Transdifferentiate ke BAT dan sebaliknya. Dengan demikian, sel-sel transdiferensiasi ini telah
digambarkan sebagai "brite" atau "beige." 69 Terlepas dari metode dimana upregulasi
thermogenesis BAT terjadi, pertanyaan mendasar tetap ada: Bagaimana BAT yang "terlalu aktif"
beroperasi pada tingkat keseluruhan tubuh, Dan akankah upregulasi cukup untuk mendorong
keseimbangan energi negatif dan dengan demikian menurunkan berat badan?
Dalam model terpadu yang disederhanakan, thermogenesis BAT terutama terjadi melalui
interaksi 2 komponen: modulasi jangka pendek (yaitu menit atau jam) aktivitas sistem saraf
simpatik sebagai respons terhadap makanan, aktivitas fisik, atau variasi suhu dan lama.
Perubahan hormon tiroid dalam merespon perubahan keseimbangan energi (Gambar 5). Interaksi
ini cenderung mengatur thermogenesis BAT dan pasokan bahan bakar ke BAT. Memang, sumbu
simpatis dan tiroid terlibat dalam lipolisis perifer (WAT) dan lokal (BAT) dan dalam regulasi
glukosa plasma oleh hati. Karena itu, BAT menjadi penting untuk menghilangkan asupan energi
berlebih dengan berpotensi meningkat
Pengeluaran energi untuk mencocokkan asupan energi. Sebagai tanggapan terhadap asupan
makanan, insulin dan hormon usus meningkat secara sementara, sehingga meningkatkan
pembuangan substrat dan thermogenesis BAT yang diinduksi oleh norepinephrine, sedangkan
hormon lain yang terlibat dalam regulasi keseimbangan energi jangka panjang.
(Hormon tiroid dan leptin) tidak akan terpengaruh. Sebagai konsekuensinya, asupan energi
berlebih jangka pendek (makanan) mungkin hanya sebagian disangga oleh aktivasi BAT.
Namun, diasumsikan bahwa untuk pengendalian berat badan (yang memerlukan peraturan
jangka panjang), seseorang memerlukan stimulasi jangka panjang BAT (meningkat
Jumlah dan aktivitas optimal). Model yang disederhanakan ini sesuai dengan pengamatan bahwa
pada subyek dengan BAT aktif (yang didiagnosis oleh PET / CT), massa dan aktivitas BAT
dikaitkan dengan BMI.32,33,54,70 Namun, BAT yang aktif secara kronis kemungkinan akan
mempengaruhi regulasi jaringan glukosa dan adiposa. , Memicu mekanisme kontra-kontrakan
yang pada akhirnya dapat menurunkan aktivitasnya (Gambar 5C).
peningkatan konstan dalam aktivitas metabolik BAT dengan stimulasi ekstra dalam menanggapi
makanan, paparan dingin, atau stres dapat memicu mekanisme kompensasi dalam menanggapi
penurunan glukosa plasma dan / atau asam lemak bebas. Mekanisme kompensasi mungkin
termasuk hyperphagia, kelelahan, atau mengantuk, dan stres yang akan mendukung
keseimbangan energi positif. Selain itu, penurunan berat badan dengan penurunan berkelanjutan
dalam adipositas akan menyebabkan penurunan sirkulasi leptin, yang pada gilirannya
menyebabkan penurunan aktivitas sistem saraf simpatik dan aktivitas sumbu tiroid. Meskipun
teori, ini
Namun, beberapa data menunjukkan bahwa perubahan musiman dalam penyinaran mungkin
lebih penting daripada temerature outdoor di stimulasi BAT activity.46 Namun demikian, sampai
sejauh mana rejimen tersebut akan mampu mendorong BAT dan untuk membantu meningkatkan
pembuangan panas (dan Oleh karena itu kelebihan kalori)
secara signifikan lebih tinggi berarti pengeluaran siang hari energi, perubahan besar dalam suhu
distal, dan penurunan yang lebih kecil di suhu kulit proksimal dibandingkan dengan subyek
obesitas. Dalam studi ini, thermogenesis dingin-diinduksi dan diet-induced thermogenesis yang
berkorelasi dalam mata pelajaran ramping. kenaikan serupa
dalam pengeluaran energi setelah paparan ringan dingin (22 ° C) selama 30 jam diamati pada
women.76 ramping Temuan ini, meskipun dalam jumlah kecil mata pelajaran, menunjukkan
bahwa individu ramping yang mampu menangkal perubahan dingin dengan meningkatkan
pengeluaran energi, sedangkan subyek obesitas mengalami perubahan dalam distribusi
temperatur dan karena itu peningkatan isolasi. titik data terbaru dengan peran hormon tiroid
dalam regulasi pengeluaran energi dan, lebih khusus, BAT thermogenesis melalui modulasi
metabolism.77 lemak hipotalamus Selain wawasan baru ke dalam efek sentral hipertiroidisme,
jalur ini baru diidentifikasi oleh yang inefisiensi metabolik dapat dimanipulasi dapat memberikan
target baru untuk obesity.78
pendekatan baru yang bertujuan untuk meningkatkan massa BAT telah diusulkan. Penemuan
faktor transkripsi dan microRNA terlibat dalam diferensiasi sel-sel progenitor ke BAT membawa
kita 1 langkah lebih dekat untuk induksi jaringan BAT di vivo63 dan / atau
transplantation9,79,80 untuk meningkatkan thermogenesis untuk membatasi gain.80,81 berat
badan Dalam Selain keterbatasan dan peringatan sudah ditunjukkan oleh Nedergaard
dan Cannon81 dan Kozak, 11 prevalensi BAT tampaknya lebih tinggi dari yang dilaporkan
dalam studi retrospektif di _90% dari subyek investigated.38,82 Jika benar, adalah perlu untuk
meningkatkan massa BAT? Sebaliknya, meningkatkan respon dari BAT sudah ada dalam
organisme oleh stimulasi simpatis akut kemungkinan akan lebih berkhasiat. Pengembangan dan
validasi teknik pengukuran seperti IDEAL MRI dan 18F-FBnTP dengan PET / CT pada manusia
akan menjadi sangat penting dalam studi fisiologi BAT manusia dalam tahun-tahun mendatang.
Kesimpulan
Menargetkan BAT untuk terapi obesitas masih pada tahap awal. “Hati-hati dalam ekstrapolasi
histologis tidak langsung dan bukti thermographic untuk peran utama untuk BAT dalam
metabolisme energi manusia” Pada awal 1982, Rothwell dan Stock14 mendesak bahwa kita
perlu latihan Meskipun kemajuan signifikan dalam penelitian BAT, beberapa pertanyaan tetap:
Apa yang sebenarnya jumlah BAT pada manusia? Apa peran yang tepat dalam
keseimbangan energi? Apakah korelasi antara massa BAT dan BMI menunjukkan peran BAT
dalam mengatur berat badan? Kemajuan dalam teknik pencitraan dan aktivasi dingin BAT
sebelum PET / CT scan menunjukkan bahwa prevalensi BAT adalah cenderung tinggi. Oleh
karena itu, penting lainnya
pertanyaan yang harus dijawab: Apakah kebanyakan orang menyimpan “berhibernasi” BAT
yang perlu diaktifkan untuk mengatur berat badan dengan peningkatan thermogenesis dan
dengan demikian penyangga asupan energi berlebih? Apa counterregulations fisiologis akan
terlibat jika BAT bisa berubah menjadi pembakar menyimpan energi? Akan manusia
menunjukkan peningkatan nafsu makan seperti yang ditemui dengan latihan olahraga? Akan
driver utama untuk thermogenesis, yaitu sumbu simpatik dan tiroid, dimatikan? Semua
pertanyaan ini harus dijawab sebelum BAT thermogenesis dapat digunakan secara efisien dan
aman sebagai
Strategi antiobesity.