Hepatitis B

Dra Nora Fernández

Hospital Británico de Buenos Aires
Distribución geográfica de la infección crónica VHB
 Prevalencia de HBV en Argentina

Anti-core HBV 5 – 9 %
Bancos de sangre:

• Anti –core HBV 2.83 %

• HBsAg 0.33%
 Impacto clínico de la Hepatitis B

• 40 % de hepatitis agudas en adultos en Buenos Aires

Mayor en la actualidad?

• Es una de las principales causas de:

- hepatitis crónica
- cirrosis
- hepatocarcinoma
- trasplante

• Formas fulminantes agudas o por reactivación

• Vacuna e inmunoglobulina

• Tratamiento que controla efectivamente la infección

 Persistencia de la infección VHB

Ciclo Vital del HBV en el Hepatocito: rol del cccDNA

Partículas
Subvirales
Polimerasa Viral Virión HBV
convierte RNA
Infectante
pregenómico
en DNA parcial de
doble cadena
ER
Citoplasma

DNAParcial Cadena única DNA HBeAg

doble cadena HBsAg
mRNA pregenómico
encapsulado HBcAg
Precore/core

cccDNA mRNA
• Imposibilidad de erradicar
Núcleo completamente la infección HBV
Persistencia del DNA ccc • Posibilidad de reactivación
Adaptación de Lai CL, et al. J Med Virol. 2000;61:367-373.
• Desarrollo de hepatocarcinoma
 Vías de transmisión del VHB y evolución
Vías de transmisión* Evolución a cronicidad Predominante en

• sexual > 60% (>heterosexual)

• parenteral (sangre): Países de baja
- material contaminado 5- 10%** prevalencia
- uso de drogas endovenosas (Argentina)
- personal de salud

• vertical: madre infectada a hijo 80 – 90%

Países de alta
• perinatal / primera infancia prevalencia
(Oriente)

*En > 30% no se identifica la vía de transmisión

** más frecuente en inmunocomprometidos
- VIH
- hemodializados
 ¿Quiénes deberían testearse para infección HBV?

• Individuos provenientes de países con prevalencia ≥ 2% (y descendientes)

viajeros con estadía > 6 m en dichas zonas
• Donantes de sangre, órganos y tejidos
• Hemodializados
• Embarazadas
• Hijos de madres HBsAg (+)
• Contactos sexuales y convivientes con personas HBV (+)
• Múltiples parejas, ETS
• Hombres que tienen sexo con hombres
• Usuarios de drogas IV
• Personas HIV(+) o HCV (+)
• Personal de salud
• Personas encarceladas, internos o trabajadores en instituciones para
discapacidades
• Alteraciones del hepatograma o evidencia de enfermedad
hepática
El screening también debe realizarse en individuos
que recibirán o reciben inmunosupresión

• Trasplante de órgano sólido

• Trasplante de médula ósea
• Quimioterapia
• Terapia anti-cél B (Rituximab)
anti-TNFα (Infliximab, Etanercept)
> 2-4 sem de corticosteroides

Riesgo de reactivación del VHB

Portadores requieren profilaxis con antivirales
Indicación depende de status infectológico de la infección VHB, y del
grado de inmunosupresión
Perfil serológico de infección VHB aguda

Síntomas

Semanas postexposición
 Perfil Serológico de Infección Aguda que
Evoluciona a la Cronicidad

Aguda Crónica
(6 meses) (> 6 meses)

Años
Semanas postexposición
 Perfil serológico HBV: ¿Qué pedir primero?

HBsAg Anti-HBc Anti-HBs Significado

+ + - Infección actual.
Crónica si HBsAg persiste > 6 meses
- - + Inmunizado por vacuna

- - - Nunca infectado. Vacunar

• Infección pasada resuelta*

• Falso positivo (en pacientes con bajo
- + - riesgo de exposición)
• Raramente infección con bajo
DNA HBV (infección oculta)
- + + Infección pasada resuelta.

*Puede identificarse por la respuesta a una dosis de vacuna

 ¿Qué otros marcadores pedir y cuándo?

Si HBsAg es positivo:
• Ag e HBV: (+) indicador de replicación viral
(-) Puede haber nivel bajo de replicación y
enfermedad activa!! : Mutantes

•Anti –e HBV: (+) ausencia de replicación o baja tasa de replicación

Cuando se sospecha infección aguda

• IgM anti-core HBV. Puede estar presente en reactivación!
 Otros tests para Hepatitis B

 DNA HBV (Carga viral)

Utilizar métodos sensibles PCR (siempre el mismo método)

• Medición directa de replicación viral

• Cuanto mayor nivel, mayor probabilidad de transmisión viral

• Título no siempre correlaciona con severidad de la enfermedad
• < 2000 UI/ml = infección inactiva, cut off para tratar

Interpretar siempre con otros parámetros

p ej transaminasas, Ag e , biopsia
 Otros tests para Hepatitis B
 Transaminasas
• Indican actividad inflamatoria

 Tests función hepática: T protrombina, Bilirrubina, Albúmina

 Rto plaquetario
• Indicador de Ht portal

 Otras serologías
• VHC
• VIH
• VDRL

 Ecografía
• Signos de cirrosis / hipertensión portal
• Hepatocarcinoma: mayor riesgo en
- cirrosis
- portadores crónicos > 40 años o antecedente familiar de HCC
Historia Natural de la Infección Aguda
VHB
5 - 20%

80 - 95%
< 1%

0.1 – 2.7%
 Riesgo de desarrollar infección crónica varía según
la edad en el momento de la infección

% Riesgo

Neonatos Infancia Niños Adultos

temprana
Edad al adquirir infección
 Falla hepática aguda y VHB

154 casos de FHA en estudio multicéntrico en Argentina

Todos infección aguda

•Sin evidencia de enfermedad crónica en explante
•Clearence de HBsAg

Mendizabal M et al, Liver Transplantation 2014

Historia Natural de la Infección Crónica VHB
Tasa de complicaciones a 5 años

Persistencia HBsAg > 6 meses

12 – 20%

20 – 23% 10 – 25%

Persistencia de altos niveles de replicación viral

Actividad inflamatoria sostenida:
•Riesgo de cirrosis: 7 veces
•Riesgo de muerte relacionada con enfermedad hepática: 33 veces
 Características de la infección crónica / enfermedad VHB

No es curable
• El VHB puede ser suprimido pero no eliminado

Es una infección / enfermedad dinámica: evolución en fases

• Puede haber transición de una fase a otra
- espontáneamente
- inducida por inmunosupresión

• Requiere monitoreo de por vida: ALT, Carga Viral

No basta una sola determinación de transaminasas, carga viral VHB, Atg e-Atc e
para definir el status de la infección o el pronóstico
Historia Natural de la Infección Crónica por VHB

Respuesta inmune
Replicación VHB
del huésped

Proceso dinámico
Diferentes fases según:
•Presencia o ausencia del HBeAg
•Niveles de ADN VHB sérico
•Niveles de ALT
•Presencia o ausencia de inflamación hepática
 Fases de la Historia Natural de la Infección Crónica VHB

Inmunotolerancia Fase Portador inactivo de Hepatitis crónica

inmunoactiva/inmuno HBsAg/ Infección HBeAg negativa /
reactiva HBeAg positiva residual o inactiva Reactivación
Inmunoclearence Inmunocontrol Inmunoescape

1- AASLD
2- EASL
3- APASL
Fase de Infección VHB Crónica HBeAg positiva
(Inmunotolerancia)

• Edad joven (< 20-30 años)

• Más frecuente y prolongada en infección perinatal
• Fase ausente o muy corta en Occidente

• Alta integración del ADN VHB

hepatocarcinogénesis
Fases de la Historia Natural de la Infección Crónica VHB

Progresión
acelerada a
fibrosis

Fase Hepatitis crónica

inmunoactiva/inmun HBeAg negativa /
oreactiva HBeAg Reactivación
positiva
Inmunoclearence Inmunoescape

1- AASLD
2- EASL
3- APASL
 Fase de Infección Crónica HBeAg negativa
(Portador crónico inactivo)

•Bajo riesgo de progresión a cirrosis o

hepatocarcinoma

•Alto riesgo de reactivación por ALT

inmunosupresión

HBV
DNA
 Nueva nomenclatura de de las fases de la infección crónica VHB

HBeAg positivo HBeAg negativo

Infección Hepatitis Infección Hepatitis
crónica crónica crónica crónica
HBsAg Alto Alto/Intermedio Bajo Intermedio

HBeAg Positivo Positivo Negativo Negativo

ADN VHB >107 UI/ml 104 – 107 UI/ml <2000 UI/ml** >2000 UI/ml

ALT Normal Elevada Normal Elevada*

Histología Ninguna Moderada / Ninguna Moderada /

hepática /Mínima Severa Severa
Vieja Inmunotolerante Inmuno reactiva Portador Hepatitis crónica
terminología HBeAg positiva Inactivo HBeAg negativa
*Persistente o intermitentemente **Niveles de 2000 a 20.000 UI/ml en algunos pacientes sin
signos de hepatitis crónica
 Rol de la biopsia hepática

• Decisión terapéutica: oportunidad y duración

- grado de actividad inflamatoria
- estadío de fibrosis

• Particularmente útil cuando la CV, ALT o duración de la

infección sugieren mayor probabilidad de injuria

• Sospecha de comorbilidades: p ej esteatosis, alcohol

• Cuando la determinación de la fibrosis es suficiente para

tomar decisiones puede reemplazarse por FIBROSCAN
 OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO

Objetivo
Supresión sostenida de la
primario
replicación viral
necesario

Seroconversión HBeAg/ anti HBe

Mejoría histológica

Prevención de progresión a
cirrosis, descompensación, HCC
y muerte por enfermedad
hepática
 Fármacos aprobados para el tratamiento
de la hepatitis B
Interferones α Análogos

Interferon convencional Nucleósidos

Lamivudina
Interferon Pegilado Telbivudina
Entecavir*

Nucleótidos
Tasa de resistencia Adefovir
Tenofovir*

*Alta eficacia y alta barrera genética

 Hepatitis B ¿Con qué tratar?
Tratamiento PEG-Interferon alfa Análogos Nucleós(t)idos

Vía administración Inyección subcutánea Oral

Duración Finita, 12 meses Prolongada, años,de por vida

Actividad antiviral Modesta. Acción Potente

inmunomoduladora adicional

Mutantes resistentes No 0 - 25% después del año

según agente

Efectos adversos Frecuentes Raros

Cirrosis descompensada Contraindicado Puede revertir descompensación

Costo/año ++++ + / ++
 Hepatitis B: A quiénes tratar? O cuándo?
• Hepatitis Crónica activa Ag e (+) o (-)
• Cirrosis compensada y descompensada (NAs)
• Hepatitis aguda severa
• Portadores que serán sometidos a inmunosupresión
• Pretrasplante
• Embarazadas inmunotolerantes con alta carga viral
• Coinfección VIH

Pueden tratarse
•Infección crónica HBeAg (+) > 30 años (Inmunotolerante)
•Infección crónica HBeAg (+) o (-) con antecedente fliar de HCC o cirrosis
Resultados de tratamiento a 48 sem de PegIFN y 48-52 sem de análogos nucleós(t)idos*

Hepatitis crónica HBeAg (+)

Hepatitis crónica HBeAg (-)

* A 6 m postratamiento
 ¿Cuándo pueden suspenderse los NA?

Nunca en cirróticos

HBeAg (+) HBeAg (-)

•Seroconversión estable HBeAg y •Supresión virológica al menos
ADN VHB no detectable por al por 3 años
menos 12 meses

Monitoreo cercano postsuspensión

 Vacuna HBV : Indicaciones
 Vacunación rutinaria en niños Vacunación de adultos (cont)
 Independientemente del status HBsAg de la
madre  Viajeros a países con prevalencia
 Junto con HBIG si madre es HBsAg+ alta o intermedia HBV

_ Staff y asistentes:
 Captación de niños y  Tratamiento ETS
adolescentes  Test y tratamiento HIV
 Tratamiento y prevención de abuso
de drogas
 Correccionales
 Vacunación de adultos  Programas de atención de enfermos
 Enfermedad renal terminal renales terminales
 Infección HIV Vacunación
 Instituciones para personas con
 Enfermedad hepática crónica
discapacidades
 Riesgo por exposición ocupacional
universal!!!
 Riesgo o con ETS
 Convivientes o parejas sexuales de personas
 Cualquier adulto que desee protegerse de
con HBV infección HBV
 Usuarios actuales o pasados de drogas IV
 Personas sexualmente activas con múltiples
parejas
- Hombres que tienen sexo con hombres

CDC. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. October 19, 2007 / 56(41);Q1-Q4
 Vacuna para hepatitis B

• Vacuna recombinante HBsAg atenuado

• 3 dosis 0,1 y 6 meses
• IM en deltoides
• Inmunización efectiva : anti-HBs > 10 U /ml

Inmunoglobulina
• Postexposición (con o sin vacuna): pinchazo, recién
nacido de madres infectadas, postrasplante
Hepatitis A: curso clínico, virológico y serológico
 Hepatitis A : Formas clínicas
Niños < 5 a Adultos
Infección inaparente 80 – 90% 10 – 25%

Enfermedad anictérica o ictérica 5 – 20% * 75 – 90%

Recuperación completa ≥ 99% ≥ 98%

Enfermedad crónica NO NO

Tasa mortalidad (hospitalizados)

< 30 años 0.23%
30 – 49 años 0.3 – 0.6%
> 49 años 1.8 – 2.1%

Hepatitis fulminante < 1%

Hepatitis recurrente 3 – 20%

Colestasis prolongada 5%

*más del 70% de casos en adultos son ictéricos

 Vacunas de Hepatitis A

• Universal
• Virus inactivados con formaldheído
• Vacunas monovalentes (HAVRIX, VAQTA) o combinadas con Atg HVB
(TWINRIX)
• Única dosis 12 meses de vida
• Niños nacidos nacidos a partir de 2005 que no la hayan recibido
• 0 y 6 meses. Combinada 0,1 y 6 meses
• Población de riesgo
• IM en deltoides
 Conducta según fases de infección crónica HBV

FASE HBeAg / Nivel ALT DNA BIOPSIA ACCIÓN

Anti HBe HBV

Seguimiento
Inmuno >1 millón Sin o ALT c /3-6 m
tolerante HBeAg (+) Normal UI/ml mínima Derivar si >
inflama- VN o > 40
ción años

Inmuno HBeAg (+) > 2000 Enf leve Derivar a

activo O (-) Elevada UI/ml* a severa especialista

Leve o Seguimiento
Inactivo HBeAg (-) mínima ALT c/ 6 m y
Anti-HBe Normal < 2000 actividad CV c/6-12 m
(+) UI/ml +/- Derivar si se
cirrosis elevan
inactiva
* HBeAg (+) > 20.000 UI/ml
Hepatitis A
Forma aguda vs reactivación de VHB

Sujetos sanos VHB crónica

Infección aguda Reactivación

• Inmunoclearence (HBeAg +)
• Reactivación (HBeAg -)
IgM anti-core • Mutación espontánea VHB
• Inmunosupresión/corticoides
• Mutación VHB por antivirales
Respuesta inflamatoria
inmunomediada

Falla hepática aguda sobre crónica

Falla multiorgánica
Muerte
Trasplante
Recuperación
 Fases de la Historia Natural de la Infección Crónica VHB

• Cada fase tiene un patrón característico

• Una sola determinación no permite la definición de la fase
• No siempre son secuenciales
• Puede haber transición de una fase a otra en ambas direcciones
• No todos los pacientes pasan por todas las fases
• La duración de cada una es variable
• Pueden no reconocerse en la clínica
• Algunos pacientes no pueden ser clasificados y su manejo debe ser
individualizado

• Se requiere monitoreo seriado: HBeAg, ADN VHB sérico y ALT

• En ocasiones es necesaria la biopsia