de Archivos de

Bronconeumología
Avances en el tratamiento
broncodilatador de la EPOC

Órgano Oficial de la Sociedad Española de

Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR)

VOLUMEN 3 · NÚMERO 6 · AÑO 2016

Casos clínicos: “Pacientes con EPOC moderada y fenotipos

no agudizadores que presentan disnea y limitaciones en sus
actividades diarias”
Autores

José Luis Izquierdoa, Sagrario Mayoralasb

a
Servicio de Neumología, Hospital Universitario de Guadalajara. Guadalajara, España
b
Servicio de Neumología, Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid, España

Correspondencia

José Luis Izquierdo

Servicio de Neumología, Hospital Universitario de Guadalajara
Donante de Sangre, s/n. 19002. Guadalajara, España
Tel.: 949 209 200 Ext.: 69471. E-mail: jlizquierdoa@gmail.com

RESUMEN

En este capítulo se recogen dos casos clínicos de pacientes ambulatorios que presentaban una EPOC con fenotipo no agudizador con una limitación
al flujo aéreo moderada, pero que presentaban disnea en el momento de ser evaluados en la consulta de neumología. En el primer caso, el paciente
continuaba con disnea a pesar de haber iniciado monoterapia con un broncodilatador. En el segundo caso clínico, el paciente no había sido tratado
previamente con broncodilatadores de acción prolongada; únicamente había recibido ocasionalmente broncodilatadores de acción corta. Se argu-
menta el manejo terapéutico recomendado en ambos pacientes. En la discusión, se resalta la importancia de no limitar la evaluación de la gravedad de
la enfermedad al valor del FEV1. La presencia de síntomas, principalmente la disnea y el impacto global de la enfermedad en la calidad de vida de los
pacientes, no siempre es proporcional al valor del FEV1, de manera que puede no acompañarse de un deterioro acusado de la función pulmonar. Por
ello, es necesario individualizar al paciente en su contexto clínico y optimizar el tratamiento a través de una evaluación multidimensional de la enfer-
medad. Por otro lado, se destaca la relevancia de la actividad física que realizan los pacientes como un factor predictivo tanto de morbilidad como de
mortalidad y su importancia como un componente destacado de la terapia no farmacológica de la enfermedad. Finalmente, se resumen los beneficios
que la doble broncodilatación mediante tiotropio + olodaterol puede aportar en el tratamiento de pacientes con EPOC y fenotipo no agudizador.

INTRODUCCIÓN CASO CLÍNICO 1

En la práctica clínica, el tratamiento del paciente con EPOC requiere
evaluar, además de la función pulmonar, la sintomatología, el impacto
de la enfermedad en su calidad de vida y las exacerbaciones. En función
de estas características, podemos clasificar al paciente en grados de grave-
dad de la enfermedad y en diferentes fenotipos clínicos. Una vez definida
la situación clínica del paciente podremos recomendarle el tratamiento
más adecuado.
A continuación, se exponen dos casos clínicos de pacientes con EPOC
que fueron atendidos en las consultas de neumología, y en los que, ade-
más de la función pulmonar, se considera la sintomatología referida por
los pacientes como un componente fundamental para determinar su
abordaje terapéutico.
Presentamos a un paciente tipo, de edad comprendida entre 40 y 80
años, varón y fumador de más de diez paquetes-año, cuyo motivo de
consulta es la disnea, y al que inicialmente se le pauta un anticolinérgico
de acción prolongada (LAMA). Ante la persistencia de los síntomas, se
remite a consulta especializada. El primer paso en la consulta de neu-
mología es confirmar el diagnóstico de EPOC mediante una espirome-
tría con prueba broncodilatadora; por otro lado, ante la presencia de
disnea, es preciso descartar otras patologías, como tromboembolismo,
enfermedad cardiológica o asma, entre otras, ya que no es infrecuente
que se asuma que el paciente presenta EPOC, realizándose un manejo
diagnóstico-terapéutico erróneo por no haberse valorado correctamente
otros posibles diagnósticos (diferenciales).

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El segundo paso tras realizar el diagnóstico y descartar otras posibles pa- la clasificación de la enfermedad no tendría la misma repercusión en una
tologías es establecer cuál es el manejo terapéutico más adecuado, ya que persona de 40 años con vida activa que en otra de 80 años sedentaria.
el paciente suele ser derivado por no estar bien controlada su enferme- Tampoco es igual la repercusión de los síntomas cuando el paciente se
dad. De manera resumida, el paciente tipo de nuestro caso clínico había limita voluntariamente que cuando intenta el máximo de su actividad a
iniciado tratamiento broncodilatador con un LAMA pero presentaba un pesar de verse limitado por su enfermedad. Por esta razón, la actitud te-
control subóptimo de su enfermedad, razón por la que fue derivado a rapéutica debe ser activa frente a la disnea, sin verse condicionada nece-
neumología, donde, una vez evaluado, se le pautó doble broncodilata- sariamente por la presencia de un deterioro de la función pulmonar. Esto
ción con un LAMA y un agonista beta-2 de acción prolongada (LABA): es importante, dado que la disnea introduce al paciente en una espiral
tiotropio + olodaterol. negativa que le conduce a una disminución progresiva de su actividad y
a un aumento del sedentarismo.
Discusión
Por tanto, un aspecto relevante en estos enfermos es su nivel de actividad
En el manejo diagnóstico y terapéutico del paciente con EPOC es im-
física. En un estudio realizado por Van Remoortel et al. se observó que la
portante que exista un protocolo de actuación bien definido entre aten-
reducción de la actividad física tenía lugar precozmente, incluso antes de
ción primaria y atención especializada. En el primer nivel asistencial se
haber sido diagnosticada la enfermedad9. Centrándonos en el tratamien-
puede realizar el diagnóstico mediante una espirometría o, al menos, rea-
to farmacológico, sin olvidar la importancia de las medidas generales,
lizar una aproximación con instrumentos más sencillos pero validados,
sabemos que un tratamiento broncodilatador óptimo es la mejor medida
como el COPD-6. En este protocolo debe incluirse un plan de actuación
terapéutica para aliviar la sintomatología. Cuando un paciente que ha
donde se recomiende recoger información en la historia clínica sobre la
iniciado tratamiento con un broncodilatador, generalmente un LAMA,
presencia de tabaquismo, criterios de bronquitis crónica, antecedentes
por su evidencia en mejora de síntomas y reducción de exacerbaciones,
de asma, reversibilidad de la prueba broncodilatadora, eosinofilia peri-
no consigue un óptimo control de la enfermedad, debemos plantearnos
férica, rasgos de enfisema, grado de disnea y número y gravedad de las
dar un salto en la estrategia terapéutica y recomendar la doble bronco-
exacerbaciones1. Con respecto a la actitud terapéutica en atención pri-
dilatación, evitando saltar a la triple terapia cuando no sea necesario10,11.
maria, siempre se deben incluir recomendaciones generales que incluyan
el abandono del tabaco, la actividad física regular y la vacunación anti-
Actualmente disponemos de la nueva combinación tiotropio + oloda-
gripal y neumocócica. Cuando existan dudas diagnósticas, los pacientes
terol para optimizar el tratamiento. Esta combinación a dosis fijas me-
no estén bien controlados, sean pacientes jóvenes o precisen de otros
jora significativamente la disnea (escala TDI) en comparación con el
tratamientos, se recomienda su derivación a la consulta de neumología.
tiotropio12. Con respecto a la función pulmonar, los ensayos clínicos han
Otros autores, siguiendo la clasificación GOLD, establecen planes de
demostrado que la combinación tiotropio + olodaterol frente a la mono-
acción parecidos, de forma que los pacientes en estadio A se pueden
terapia mejora el FEV1 pico en torno a 100 ml adicionales13. También
manejar en atención primaria, mientras que los que se encuentran en los
mejora la capacidad inspiratoria y la capacidad de ejercicio del paciente,
estadios B, C y D es recomendable que sean valorados por neumología2.
y esto es relevante porque se traduce en un aumento de su actividad
física, que es un factor pronóstico fundamental en la evolución de la en-
La espirometría es la prueba básica para el diagnóstico de la EPOC, pero
fermedad14. Además, se ha observado también una mejora significativa
para un manejo integral del paciente no basta con guiarnos exclusiva-
de la calidad de vida con la combinación frente a la monoterapia con
mente por la función pulmonar. Hay que valorar al paciente, identificar
tiotropio12.
sus síntomas y valorar la repercusión de los mismos en su vida coti-
diana3. El síntoma más frecuente de la EPOC es la disnea y esta pue-
Además del tratamiento farmacológico, es básico recomendar al paciente
de ser medida mediante diferentes escalas. La más conocida es la escala
que realice actividad física y reduzca su sedentarismo. La intensidad de
modificada del Medical Research Council (mMRC). También podemos
esta actividad tiene que estar adaptada a las características del paciente.
utilizar otras herramientas que confieren una visión más detallada de la
En este sentido, Donaire-González et al., en un estudio multicéntrico,
sintomatología del enfermo, como el cuestionario COPD Assessment
apreciaron que con una actividad moderada era posible reducir el riesgo
Test (CAT) o la escala Evaluating Respiratory Symptoms in COPD
de hospitalizaciones15.
(E-RS: COPD). El índice de cambio de disnea o de disnea transicional
(TDI), por su complejidad para ser aplicada en la práctica clínica queda
Como conclusión, en el caso clínico se presenta a un paciente en trata-
más relegado a los ensayos clínicos. En otro orden, no debemos olvidar
miento con monoterapia, en donde la doble broncodilatación le puede
que no podremos atribuir el origen de la disnea a una causa respiratoria
ofrecer una mejora de sus síntomas y calidad de vida y de función pul-
sin antes haber excluido otras posibles comorbilidades, como cardiopa-
monar, como ponen de manifiesto los resultados del programa de desa-
tías, obesidad o depresión, entre otras4-6. En definitiva, disponemos de
rrollo TOviTO®, especialmente los resultados globales de los estudios
cuestionarios que, unidos a la entrevista médica, nos permiten conocer
TONADO16 y OTEMTO12.
la situación clínica del paciente.

CASO CLÍNICO 2
Una vez realizado el diagnóstico, antes de plantearnos una estrategia
terapéutica debemos tener presente que no siempre la presencia de sín-
Acude a la consulta de neumología un paciente varón de 66 años de
tomas se acompaña de una afectación acusada de la función pulmonar.
edad. Como antecedentes personales era exfumador desde hacía seis me-
Así, podemos encontrar pacientes que declaren un importante grado de
ses, con un índice de paquetes-año acumulado de treinta. No refería ha-
disnea, aunque se objetive solo un ligero deterioro funcional7,8. En este
ber tenido enfermedades relevantes a lo largo de su vida. En relación con
sentido, es oportuno resaltar la importancia de poner en contexto clínico
los antecedentes respiratorios, había presentado algunos episodios de in-
las recomendaciones de las guías terapéuticas y, en definitiva, individua-
fecciones respiratorias durante los inviernos previos que fueron tratados
lizar al paciente en su contexto. A modo de ejemplo, deteniéndonos en la
con antibióticos, mucolíticos y, ocasionalmente, salbutamol como me-
iniciativa GOLD, el punto de corte del FEV1 del 50% que se indica en
dicación de rescate, con buena respuesta. Al revisar su historia clínica no

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se halló constancia de que hubiera tenido ingresos ni visitas a urgencias
durante el año previo. Como tratamiento, solo tomaba ocasionalmente
paracetamol por cefalea.
En la anamnesis, indicó que a veces presentaba tos y expectoración mu-
cosa matutina, pero que lo que más le preocupaba era que, en los últimos
meses, presentaba más dificultad para poder cuidar a sus nietos. Esta si-
tuación la atribuyó a su edad y a que los niños eran muy inquietos. Ade-
más, refirió disnea al subir cuestas, motivo por el cual decidió abandonar
el tabaco. Al profundizar en la anamnesis, señaló que había limitado al-
gunas de las actividades que hacía previamente, como por ejemplo jugar
al tenis o montar en bicicleta, y que incluso presentaba cierta dificultad
para cargar con las bolsas del supermercado. Estas limitaciones le habían
provocado un cambio en su estilo de vida, transformándose en una vida
más sedentaria y pasando muchas horas sentado viendo la televisión.
Por tanto, el síntoma más acusado por nuestro paciente era la disnea,
que según la escala modificada del Medical Research Council (mMRC)
sería de grado 1. Para conocer el impacto de la enfermedad en su vida
cotidiana se utilizó el cuestionario COPD Assessment Test (CAT), cuya
puntuación resultó ser de 12 puntos.
En la exploración física, se encontraba eupneico en reposo, con una satu-
ración basal de oxígeno del 95%. Su índice de masa corporal era de 23,4
kg/m2 y su tensión arterial de 140/90 mmHg. No presentaba ingurgi-
tación yugular, bocio o adenopatías palpables. La auscultación cardíaca
era rítmica, a 80 latidos por minuto, sin soplos ni ruidos sobreañadidos.
En la auscultación pulmonar se objetivó una ligera hipoventilación con
algún roncus aislado, sin escucharse crepitantes.
Los resultados de las pruebas de función respiratoria fueron los siguien-
tes: Espirometría basal: capacidad vital forzada (FVC) 2.740 ml (90%);
FEV1 1.644 ml (71%); FEV1/FVC 60%. Espirometría tras prueba bron-
codilatadora: FVC 2.780 ml (93%); FEV1 2.002 ml (72%); FEV1/FVC
61%. Estos datos definen un patrón ventilatorio obstructivo leve con
una prueba broncodilatadora negativa.
Con la información obtenida de la anamnesis y las pruebas funciona-
les podemos afirmar que el paciente presentaba una EPOC GOLD 2.
Además, su fenotipo era no agudizador y no tenía criterios de fenotipo
mixto asma-EPOC.
Una vez realizado el diagnóstico, para decidir el tratamiento se evalua-
ron sus características individuales, para así seleccionar el más indicado
según las recomendaciones GesEPOC y GOLD, teniendo en cuenta que
la gravedad de la enfermedad viene definida no solo por el FEV1, sino
también por el impacto de la patología en su actividad física. La percep-
ción de la enfermedad manifestada por el paciente era una limitación
para actividades que realizaba previamente. Así mismo, se puede intuir
que el paciente probablemente infravalorase sus síntomas, atribuyéndo-
los a su edad o a que los niños eran muy inquietos.
Nuestro objetivo con el tratamiento era, por tanto, mejorar su disnea,
conseguir una menor pérdida funcional progresiva y alcanzar una mayor
capacidad de esfuerzo. Por ello se podría recomendar un broncodilatador
(LAMA) o una doble broncodilatación (LAMA + LABA) con tiotropio
+ olodaterol desde el inicio del tratamiento, dado el acusado impacto de
los síntomas sobre su vida cotidiana, que le habían provocado un signifi-
cativo deterioro de su calidad de vida, al no poder hacer deporte o cargar
con la compra como venía haciendo previamente.
180
Finalmente, además de la optimización del tratamiento farmacológico,
es muy importante fomentar otras medidas, como realizar actividad fí-
sica de una forma regular para romper el círculo vicioso de la disnea y
el sedentarismo.
Discusión
La disnea es el síntoma principal del paciente con EPOC. Cuando el pa-
ciente comienza a tener disnea, disminuye su actividad física para evitar
las actividades que le provocan este síntoma, lo que puede conducirle a
limitar sensiblemente su actividad física, con aumento del sedentarismo,
que le introducirá en una espiral progresiva de agravamiento de sus sín-
tomas17.
Es conocido que la presencia de disnea que presentan los pacientes al
realizar ejercicio se puede explicar en parte por la hiperinsuflación diná-
mica. En este sentido, la hiperinsuflación provocará un mayor trabajo
respiratorio al situar a los músculos respiratorios en una desventaja me-
cánica que contribuirá a aumentar la sensación de falta de aire. Esta hi-
perinsuflación se puede cuantificar en el laboratorio de función pulmo-
nar, midiendo la capacidad inspiratoria o el volumen teleinspiratorio18.
Tradicionalmente, la gravedad de la enfermedad se ha focalizado en el
FEV1, pero en los últimos años algunos estudios han puesto de mani-
fiesto cómo pacientes que tienen diferentes estadios de gravedad pueden
tener también diferentes grados de disnea sin que exista una correlación
directa, pudiendo así haber enfermos graves funcionalmente con poca
disnea y enfermos muy sintomáticos con un discreto deterioro funcio-
nal. Por tanto, sabemos que evaluar la enfermedad solo con el FEV1 no
nos aporta toda la información de la dimensión de la enfermedad4.
Pero, además de la disnea, existen otros síntomas que el paciente puede
presentar, como por ejemplo tos, expectoración u opresión torácica, y en
muchos casos se presentan síntomas pese a recibir tratamiento máximo
para su EPOC; así, por ejemplo, el estudio ASSESS mostró que hasta el
50% de los pacientes con tratamiento máximo para su EPOC continua-
ba aún con síntomas. Por ello, es básico caracterizar bien a los pacientes
y optimizar sus tratamientos19.
Los síntomas tienen además un impacto en la evolución de la enfer-
medad. Así, la disnea es un gran predictor de supervivencia a los cinco
años20. Este síntoma condicionará la aparición de otro, que es la intole-
rancia a la actividad física, la cual, a su vez, favorece el desarrollo de pér-
dida de masa muscular, disfunción muscular, osteoporosis e incluso mal-
nutrición21. La actividad física y la capacidad de ejercicio, aunque son
conceptos relacionados, no son exactamente iguales. La actividad física
es todo movimiento corporal que conlleva un gasto de energía22. Existen
personas que tienen capacidad para realizar ejercicio, pero no lo hacen
habitualmente. Por este motivo, es fundamental que el médico estimule
al paciente en cada revisión para que aumente su actividad física diaria.
Tenemos evidencias en trabajos de investigación, como el de Waschki
et al., que señalan que la baja actividad física en sí misma es el mejor
predictor de la mortalidad por todas las causas en pacientes con EPOC23.
Con la simple medición del número de pasos que el paciente realiza du-
rante el día tenemos una valiosa información pronóstica de la enferme-
dad. La actividad física regular reduce el tiempo hasta el primer ingreso
hospitalario y también la mortalidad14,24.
La inactividad puede ser un motivo de infradiagnóstico o de infravalora-
ción de la enfermedad, ya que el paciente adapta su nivel de actividad a
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la disnea que presenta, disminuyendo la actividad para no presentar dis-
nea. Por ello, es importante interrogar al paciente sobre posibles cambios
en actividades que antes realizaba y que, como consecuencia de la disnea,
ha sustituido por otras más sedentarias, como por ejemplo incrementar
el número de horas que pasa viendo la televisión25.
Por tanto, no debemos olvidar que los pacientes no perciben la enfer-
medad ni como inflamación, ni como limitación al flujo aéreo, ni como
disminución del FEV1. Lo que perciben realmente es una incapacidad o
limitación para hacer lo que otras personas de su edad pueden hacer o lo
que ellos mismos hacían previamente.
Para seleccionar el tratamiento farmacológico más adecuado, primero
identificaremos el fenotipo y, en segundo lugar, determinaremos la gra-
vedad según el valor del FEV1 y el impacto en las actividades de la vida
diaria, por ejemplo con el cuestionario CAT26.
Además, hay que tener en cuenta el modo de administrar el tratamiento.
Toy et al. observaron que en la doble broncodilatación es mejor utilizar
un único dispositivo inhalador que dos por separado, consiguiéndose
mejores resultados tanto clínicos como económicos27. En ensayos clíni-
cos se ha observado que la combinación de tiotropio + olodaterol mejora
la función pulmonar con respecto al placebo, obteniéndose un aumento
del FEV1 superior a 200 ml. Además, el inicio de acción es rápido (en
los primeros cinco minutos), su efecto persiste a lo largo de las 24 horas
y se mantiene durante las 52 semanas de duración de los estudios13,16.
Esta combinación también mejora significativamente la disnea, la cali-
dad de vida y la capacidad de esfuerzo12,28. Es eficaz en estadios precoces
(GOLD 2) y también en pacientes que no han recibido tratamientos
previos con broncodilatadores de larga duración16.
Además del tratamiento farmacológico, es prioritario transmitir a los pa-
cientes la importancia de realizar actividad física diariamente y participar
en programas de rehabilitación pulmonar.
El perfil del paciente del caso clínico anteriormente expuesto se carac-
teriza por no haber sido tratado previamente con broncodilatadores de
larga duración. Dado el impacto que tiene la enfermedad en sus acti-
vidades diarias, nos podemos plantear iniciar tratamiento con la doble
broncodilatación tiotropio + olodaterol, cuyo beneficio se ha documen-
tado en estudios realizados en pacientes en estadio GOLD 2 naive, es
decir, que no habían recibido tratamiento previo con broncodilatadores
de larga duración29.
En resumen, la disnea es el principal síntoma del paciente con EPOC,
y la mayoría de los pacientes con EPOC persisten sintomáticos a pesar
del tratamiento e independientemente del estadio de su enfermedad. Es
importante profundizar en la intensidad de la disnea y el nivel de ac-
tividad física para adecuar el tratamiento y establecer el riesgo futuro
de la enfermedad. Finalmente, es necesario implementar tanto medidas
farmacológicas como no farmacológicas que nos ayuden a potenciar la
actividad física y conseguir los mejores resultados.
Izquierdo JL, Mayoralas S. Monogr Arch Bronconeumol. 2016;3(6):178-182
Bibliografía
1. Servicio de Salud de Castilla-La Mancha (SESCAM). Protocolo
de manejo de la EPOC en el Área Integrada de Guadalajara.
[Consultado: 21/07/2016]. Disponible en: https://soplasopla.
files.wordpress.com/2015/11/protocolo-epoc-oct2015.pdf.
2. Agustí A. Simple versus complex COPD: implications for
health-care management. Lancet Respir Med. 2016;4:e6–7.
3. Rennard SI. Looking at the Patient - Approaching the Problem
of COPD. N Engl J Med. 2004;350:965–6.
4. Agustí A, Calverley PM, Celli B, Coxson HO, Edwards
LD, Lomas DA, et al. Evaluation of COPD Longitudinally
to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE)
investigators. Characterisation of COPD heterogeneity in the
ECLIPSE cohort. Respir Res. 2010;11:122.
5. Izquierdo JL. Looking at the Heart of Patients with Chronic
Obstructive Pulmonary Disease. Respiration. 2015;90:187–8.
6. Divo M, Cote C, De Torres JP, Casanova C, Marín
JM, Pinto-Plata V, et al.; BODE Collaborative Group.
Comorbidities and Risk of Mortality in Patients with Chronic
Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med.
2012;186:155–61.
7. De Miguel J, Izquierdo JL, Molina J, Bellón JM, Rodríguez
JM, De Lucas P. Factores determinantes de la prescripción
farmacológica en los pacientes con EPOC estable. Resultados
de un estudio multicéntrico español (IDENTEPOC). Arch
Bronconeumol. 2005;41:63–70.
8. Izquierdo JL, Barcina C, Jiménez J, Muñoz M, Leal M. Study
of the burden on patients with chronic obstructive pulmonary
disease. Int J Clin Pract. 2009;63:87–97.
9. Van Remoortel H, Hornikx M, Demeyer H, Langer D, Burtin
C, Decramer M, et al. Daily physical activity in subjects with
newly diagnosed COPD. Thorax. 2013;68:962–3.
10. Decramer ML, Chapman KR, Dahl R, Frith P, Devouassoux
G, Fritscher C, et al.; INVIGORATE Investigators. Once-
daily indacaterol versus tiotropium for patients with severe
chronic obstructive pulmonary disease (INVIGORATE): a
randomised, blinded, parallel-group study. Lancet Respir Med.
2013;1:524–33.
11. Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH, Niewoehner DE,
Sandström T, Taylor AF, et al. Analysis of chronic obstructive
pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator
QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium
(SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study.
Lancet Respir Med. 2013;1:199–209.
12. Singh D, Ferguson GT, Bolitschek J, Grönke L, Hallmann
C, Bennett N, et al. Tiotropium+olodaterol shows clinically
meaningful improvements in quality of life. Respir Med.
2015;109:1312–9.
13. Beeh KM, Westerman J, Kirsten AM, Hébert J, Grönke L,
Hamilton A, et al. The 24-h lung-function profile of once-
daily tiotropium and olodaterol fixed-dose combination in
chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther.
2015;32:53–9.
181
 14. Garcia-Aymerich J, Lange P, Benet M, Schnohr P, Antó 22. Caspersen CJ, Powell KE, Christenson GM. Physical activity,
JM. Regular physical activity reduces hospital admission exercise, and physical fitness: definitions and distinctions for
and mortality in chronic obstructive pulmonary disease: a health-related research. Public Health Rep. 1985;100:126–31.
population based cohort study. Thorax. 2006;61:772–8.
23. Waschki B, Kirsten A, Holz O, Müller KC, Meyer T, Watz
15. Donaire-González D, Gimeno-Santos E, Balcells E, De Batlle H, et al. Physical activity is the strongest predictor of all-cause
J, Ramón MA, Rodríguez E, et al.; PAC-COPD Study Group. mortality in patients with COPD: a prospective cohort study.
Benefits of physical activity on COPD hospitalisation depend Chest. 2011;140:331–42.
on intensity. Eur Respir J. 2015;46:1281–9.
24. Van Remoortel H, Hornikx M, Langer D, Burtin C, Everaerts
16. Buhl R, Maltais F, Abrahams R, Bjermer L, Derom E, Ferguson S, Verhamme P, et al. Risk factors and comorbidities in the
G, et al. Tiotropium and olodaterol fixed-dose combination preclinical stages of chronic obstructive pulmonary disease. Am
versus mono-components in COPD (GOLD 2-4). Eur Respir J Respir Crit Care Med. 2014;189:30–8.
J. 2015;45:969–79.
25. Espinosa de los Monteros MJ, Peña C, Soto EJ, Jareño J,
17. Smoller JW, Pollack MH, Otto MW, Rosenbaum JF, Kradin Miravitlles M. Variability of respiratory symptoms in severe
RL. Panic anxiety, dyspnea, and respiratory disease. Theoretical COPD. Arch Bronconeumol. 2012;48:3–7.
and clinical considerations. Am J Respir Crit Care Med.
26. Miravitlles M, Soler-Cataluña JJ, Calle M, Molina J, Almagro
1996;154:6–17.
P, Quintano JA, et al. Guía Española de la EPOC (GesEPOC).
18. Gagnon P, Guenette JA, Langer D, Laviolette L, Mainguy Tratamiento farmacológico de la EPOC estable. Arch
V, Maltais F, et al. Pathogenesis of hyperinflation in chronic Bronconeumol. 2012;48:247–57.
obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon
27. Toy EL, Beaulieu NU, McHale JM, Welland TR, Plauschinat
Dis. 2014;9:187–201.
CA, Swensen A, et al. Treatment of COPD: relationships
19. Miravitlles M, Worth H, Soler Cataluña JJ, Price D, De between daily dosing frequency, adherence, resource use, and
Benedetto F, Roche N, et al. Observational study to characterise costs. Respir Med. 2011;105:435–41.
24-hour COPD symptoms and their relationship with patient-
28. Maltais F, Gáldiz JB, Kirsten A, Singh D, Hamilton A, Tetzlaff
reported outcomes: results from the ASSESS study. Respir Res.
K, et al. Effects of 12 weeks of once-daily tiotropium and
2014;15:122.
olodaterol fixed-dose combination on exercise endurance in
20. Nishimura K, Izumi T, Tsukino M, Oga T. Dyspnea is a better patients with COPD. Eur Respir J. 2014;44:P283.
predictor of 5-year survival than airway obstruction in patients
29. Ferguson GT, Feldman GJ, Hofbauer P, Hamilton A, Allen L,
with COPD. Chest. 2002;121:1434–40.
Korducki L, et al. Efficacy and safety of olodaterol once daily
21. Watz H, Pitta F, Rochester CL, Garcia-Aymerich J, ZuWallack delivered via Respimat® in patients with GOLD 2-4 COPD:
R, Troosters T, et al. An official European Respiratory Society results from two replicate 48-week studies. Int J Chron
statement on physical activity in COPD. Eur Respir J. Obstruct Pulmon Dis. 2014:9;629–45.
2014;44:1521–37.

182 Izquierdo JL, Mayoralas S. Monogr Arch Bronconeumol. 2016;3(6):178-182