ABSTRAK

Investigasi ini berfokus pada pengembangan film matriks Diltiazem HCl (DTH) dan karakterisasi
dengan metode in-vitro, ex-vivo dan in-vivo. Film disiapkan dengan metode pengecoran pelarut
dengan mengambil rasio yang berbeda dari hidroksipropil metilselulosa K4M (HPMC K4M) dan
Eudragit RS100. Berbagai parameter film dianalisis seperti mekanis properti menggunakan tester
tarik, studi interaksi oleh Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) dan analisis
Thermogravimetric (TGA), pelepasan obat in-vitro melalui membran selulosa asetat, studi permeasi
ex-vivo menggunakan kulit perut tikus menggunakan sel difusi Franz, dan aktivitas antihipertensi in-
vivo menggunakan model kelinci. Studi FTIR mengkonfirmasi tidak adanya interaksi antara DTH dan
polimer yang dipilih. Analisis termal menunjukkan pergeseran puncak endotermik DTH dalam film,
menunjukkan dispersi DTH dalam bentuk molekul sepanjang film. Penggabungan 1,8-cineole
menunjukkan fluks tertinggi (89,7 lg / cm2 / h) DTH dibandingkan dengan peningkat penetrasi
lainnya seperti capsaicin, dimethyl sulfoxide (DMSO), dan N-methyl pyrrolidone (NMP).
Photomicrographs studi histologi pada formulasi dioptimalkan (DF9) menggambarkan gangguan
stratum korneum (SC) mendukung hasil ex-vivo. Hasil aktivitas antihipertensi in-vivo menunjukkan
bahwa formulasi DF9 efektif dalam mengurangi tekanan darah arteri pada kelinci normotensif.
Analisis SEM film disimpan untuk studi stabilitas (40 ± 2 C / 75% ± 5% RH selama 3 bulan)
mengungkapkan pembentukan kristal obat yang mungkin karena suhu yang lebih tinggi. Temuan
penelitian memberikan bentuk sediaan alternatif DTH yang lebih baik untuk pengobatan hipertensi
yang efektif dengan kepatuhan pasien yang ditingkatkan.

Studi in-vivo

Aktivitas antihipertensi dilakukan pada kelinci normotensif (kelinci putih Selandia Baru) sesuai
dengan prosedur operasi standar Deshpande Lab, Bhopal, India. Semua percobaan hewan dilakukan
sesuai dengan '' Pedoman CPCSEA untuk Perawatan dan Penggunaan Hewan Laboratorium ', India,
dengan persetujuan no. DL / RP / 2014 / a. Secara singkat, sembilan kelinci dalam tiga kelompok
memiliki jumlah yang sama di masing-masing kelompok dianggap dalam penelitian ini dan
pengelompokan dibuat sebagai berikut:

Kelompok saya diaplikasikan dengan film tanpa obat (ve control

kelompok),

Kelompok II menerima solusi obat per oral (kontrol ve)

grup), dan

Kelompok III diterapkan dengan film yang mengandung DTH.

Kelinci ditempatkan di kandang individu dengan akses yang cukup untuk diet pelet dan air. Suhu 25 C
dan kelembaban relatif 55 ± 10% dipertahankan di ruang hewan. Metode invasif digunakan untuk
menentukan efek antihipertensi dari formulasi yang dioptimalkan (DF9) dan larutan obat oral pada
kelinci dan hasilnya dibandingkan dengan kelompok kontrol ve. Setiap kelinci dari kelompok kedua
telah menerima solusi obat murni (5 mg / kg) secara lisan. Dalam dua kelompok lainnya, daerah
paha dicukur menggunakan pisau cukur untuk menyiapkan 3,5 3,5 cm untuk aplikasi sampel film.
Film tanpa DTH dan film yang dioptimalkan setara dengan 30 mg DTH diaplikasikan pada area kulit
yang dicukur dari kelinci kontrol dan kelompok yang diuji, masing-masing. Dalam penelitian ini, dosis
DTH yang lebih tinggi diterapkan secara transdermal dibandingkan dengan dosis oral. Tujuannya
adalah untuk mempertahankan konsentrasi obat maksimum atau keadaan obat yang jenuh ketika
diterapkan secara transdermal di kompartemen donor untuk mendapatkan aktivitas termodinamika
maksimum [17]. Setelah 1 jam, arteri telinga dipalpasi dan lignocaine anestesi lokal (2%) diterapkan
secara subkutan di sekitar arteri. Kemudian, sebuah kateter arteri (A-line) yang mengandung salin
yang di-heparin dimasukkan ke arteri telinga. Garis arteri dihubungkan ke manometer (Ludwig)
untuk mencatat tekanan darah arteri invasif [18]. Pengukuran dilakukan pada interval waktu yang
telah ditentukan 1, 2, 4, 6, 8, 12 dan 24 jam dan dinyatakan dalam persentase penurunan tekanan
darah arteri dibandingkan dengan kelompok kontrol ve.

Studi in-vivo

Aktivitas antihipertensi dari film yang dioptimalkan (DF9) dilakukan dengan metode invasif
menggunakan model kelinci dan hasilnya dalam persentase penurunan tekanan darah dibandingkan
dengan kelompok kontrol yang ditunjukkan pada Gambar. 4.

Tekanan darah arteri diukur hingga 24 jam. Hasilnya menunjukkan penurunan tekanan darah arteri
dalam kasus kelinci yang diobati dengan larutan oral dan film yang dioptimalkan. Dilaporkan bahwa
metode invasif dari pengukuran tekanan darah, di mana tekanan arteri diukur dengan bantuan
cairan (kebanyakan salin yang ter-heparinisasi) bersentuhan dengan darah, memberikan hasil yang
lebih akurat dibandingkan dengan metode noninvasif [34].

Kami melakukan pengukuran tekanan darah pada kelinci normotensif dan mengamati bahwa
aktivitas antihipertensi pada kelompok kelinci yang diaplikasikan dengan film yang dimasukkan obat
secara statistik signifikan (P <0,05) dibandingkan dengan kelompok kontrol + ve sepanjang
penelitian. Itu juga mengamati bahwa ada penurunan tajam dalam persentase penurunan tekanan
darah arteri dalam kelompok kontrol ve seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 4. Selanjutnya, pada
6 jam penelitian persentase penurunan tekanan darah arteri adalah 15,79%. Ini menunjukkan
penurunan cepat tingkat obat dalam darah yang mungkin karena waktu paruh obat yang singkat.
Kelompok kelinci yang diobati dengan film yang diisikan obat menunjukkan persentase penurunan
tekanan darah yang konstan hingga 10 jam studi dan kemudian secara bertahap menurun sampai 24
jam. Ini menyarankan aktivitas antihipertensi berkelanjutan DTH ketika jenis matriks film
transdermal digunakan sebagai formulasi.

Diltiazem HCl in film DF9 containing equal proportion of polymers HPMC K4M and Eudragit RS100,
and 1,8-cineole (5%) as penetration enhancer showed highest flux in ex-vivo study. This result was
further supported by the histology study which demonstrated the mechanism (disorganization of
bilipid layer of SC) of 1,8-cineole. The in-vivo study showed a consistent lowering of arterial blood
pressure for the optimized film (DF9) until 10 h. Therefore, it can be concluded that the above film
has the potential for transdermal drug delivery of DTH with improved permeation profile for longer
period of time and thereby increasing the patient compliance.