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Agonistas de la GnRH

La liberación pulsátil endógena de GnRH provoca actividad secretora intermitente en la hipófisis


anterior, la cual ocasiona la liberación hipofisaria de gonadotropinas con esteroidogénesis ovárica
ulterior y ovulación. Por el contrario, la administración continua, no pulsátil, de GnRH provoca
desensibilización hipofisaria y pérdida ulterior de la esteroidogénesis ovárica (Rabin, 1980). Estas
características permiten utilizar a los agonistas de la GnRH para el tratamiento de la endometriosis.
Cuando se pierde la produc- ción ovárica de estradiol, el ambiente hipoestrogénico elimina el
estímulo que por lo regular reciben los implantes endometriósicos y crea un estado
seudomenopáusico durante el tratamiento. Los agonistas de la GnRH, además de su efecto directo
en la producción de estrógenos, disminuyen los niveles de COX-2 en mujeres con endometriosis, lo
cual proporciona otro mecanismo para el tratamiento de la enfermedad (Kim, 2009).

Los agonistas de la GnRH se inactivan después de ser ingeridos, pero se dispone de preparados que
se administran por las vías intramuscular, subcutánea e intranasal. El acetato de leuprolida se puede
administrar en una dosis mensual de 3.75 mg o una dosis trimestral de 11.25 mg por vía
intramuscular (IM). Entre los ago- nistas de la GnRH utilizados con menor frecuencia está la
goserelina, que se administra en depósito de 2.6 mg cada mes o 10.8 mg cada 3 meses por vía
subcutánea, la triptorelina en aplicación mensual inyectable de 3.75 mg por vía IM y la nafarelina
utilizada en un régimen de nebulización nasal de 200 mg dos veces al día por vía nasal. Excepto por
la triptorelina, todos los productos han sido aprobados de manera específica por la FDA para el
tratamiento de la endometriosis.

Mejoría del dolor. Los agonistas de la GnRH pueden utilizarse sobre bases empíricas antes del
diagnóstico laparoscópico en mujeres con dolor pélvico crónico y la sospecha clínica de
endometriosis. En un estudio realizado por Ling (1999), las calificaciones del dolor disminuyeron de
manera significativa después de tres meses de tratamiento con agonistas de la GnRH en
comparación con las registradas después de usar placebos. La laparoscopia subsiguiente indicó que
93% de las pacientes tenía endometriosis diagnosticada por medios quirúrgicos. Sobre tales bases,
muchos autores sugieren que en pacientes similares se puede usar, sobre bases empíricas, el
acetato de leuprolida en depósito en vez de la laparoscopia para obtener mejoría sintomática
significativa. El uso empírico de los agonistas de la GnRH puede emprenderse si se diagnostica la
patología en la etapa final de la adolescencia. El American College of Obstetricians and
Gynecologists (2005),en su comité de opinión sobre la endometriosis en la adolescencia, recomendó
utilizar sobre bases empíricas agonistas de la GnRH en personas mayores de 18 años si persiste el
dolor después del uso de NSAID y anticonceptivos orales combinados. Si el dolor mejora después de
un lapso de prueba con el fármaco mencionado, se podrá establecer el diagnóstico de
endometriosis. Por lo común no se plantea un lapso de prueba sobre bases empíricas a personas
menores de 18 años porque no se han estudiado de manera adecuada los efectos a largo plazo de
dichos medicamentos en la formación de hueso y en la densidad ósea.

En niñas con endometriosis confirmada por medios quirúrgicos, innumerables estudios han
demostrado la eficacia de la aplicación de los agonistas de la GnRH para mejorar los síntomas de
dolor. Por ejemplo, Dlugi y sus colaboradores (1990) en un estudio con asignación aleatoria y
testigos, compararon el acetato de leuprolida en depósito con un placebo y advirtieron
disminuciones significativas en la intensidad del dolor pélvico con la terapia con agonistas de la
GnRH. Se obtuvieron hallazgos similares con la comparación de buserelina, otro agonista de la GnRH
y una actitud a la expectativa en un lapso de 6 meses (Fedele, 1993). Con los agonistas mencionados
al parecer se obtiene mayor alivio si se administran durante medio año en vez de solamente tres
meses (Hornstein, 1995b).

En estudios de otros fármacos para tratar la endometriosis, los agonistas de la GnRH se compararon
de manera favorable. Vercellini y sus colaboradores (1993) identificaron grados iguales de mejoría
del dolor al comparar agonistas de la GnRH con un régimen cíclico de COC en dosis pequeñas. Sin
embargo, la dis- pareunia fue menor en el grupo que recibió los primeros fármacos. Además, un
metaanálisis indicó que los agonistas de GnRH tenían igual eficacia para mejorar las calificaciones
de dolor y disminuir los implantes que el danazol (Prentice, 2000b).

Tratamiento de refuerzo. Las preocupaciones en cuanto a los efectos a largo plazo del
hipoestrogenismo duradero obstaculizan el tratamiento extendido con agonistas de la GnRH. Los
síntomas incluyen bochornos, insomnio, disminución del apetito sexual, sequedad vaginal y cefalea.
De interés particular es el efecto del menor nivel de estrógenos en la densidad de minerales óseos
(BMD, bone mineral density). La BMD de la columna y de la cadera disminuyen con tres y seis meses
de administración del agonista mencionado y 12 a 15 meses después del tratamiento se logra sólo
una recuperación parcial (Orwoll, 1994). Debido al mayor peligro de osteoporosis, la utilización de
los agonistas por lo común se limita al lapso más breve posible, que por lo regular no excede de seis
meses.

Es posible agregar estrógenos al agonista de la GnRH para contrarrestar la pérdida ósea, situación
que se ha llamado tratamiento de refuerzo (fig. 10-12) (Carr, 1995). Al agregar la hormona en
cuestión a veces se puede utilizar por más tiempo el agonista de la GnRH, es decir, más de seis
meses. Barbieri (1992) sugirió que los tejidos tienen una sensibilidad heterogénea a los estrógenos
y que la concentración de éstos capaz de prevenir de manera parcial la pérdida ósea puede no
estimular la proliferación endometrial. De ese modo, el objetivo del tratamiento de refuerzo es
aportar suficientes estrógenos para llevar al mínimo los efectos adversos del agonista mencionado
y aún así conservar un estado de hipoestrogenismo suficiente para suprimir la endometriosis. No se
ha establecido este “umbral de estrógenos”, pero según expertos es de 30 a 40 pg/ml de estradiol.
Por tal razón, la adición de dosis pequeñas de hormonas como refuerzo puede aliviar los efectos
adversos y al mismo tiempo conserva la eficacia terapéutica.
El objetivo del refuerzo se puede alcanzar con el uso de 5 mg de acetato de noretindrona ingeridos
cada 24 horas, con o sin estrógenos equinos conjugados a razón de 0.625 mg por vía oral todos los
días durante 12 meses. Se ha demostrado que con el régimen en cuestión se puede extender la
analgesia más allá de la duración del tratamiento y también se conserva la densidad ósea (Surrey,
2002). Otros regímenes han utilizado 25 μg de estradiol transdérmico con

5 mg de MPA cada 24 horas por vía oral, y se ha conservado la efi- cacia de la GnRH para aplacar el
dolor provocado por esta patolo- gía (Edmonds, 1996). Además, se pueden utilizar de manera eficaz
los COC tradicionales como refuerzo. Se ha valorado la magnitud de la osteopenia por el tratamiento
de refuerzo y a pesar de que se identificó pérdida ósea en todas las mujeres que recibieron agonistas
de la GnRH, su magnitud fue menor en el grupo que recibió el refuerzo (Edmonds, 1994; Zupi, 2004).

Esta terapia se puede emprender de manera inmediata con los agonistas mencionados o después
de tres a seis meses de utilizarlo. Sin embargo, algunos estudios han señalado que es poco el bene-
ficio que se obtiene al diferir el tratamiento de refuerzo y que las mujeres que los reciben de manera
simultánea con el agonista pre- sentarán una menor pérdida ósea (Al-Azemi, 2009; Kiesel, 1996).

Antagonistas de la GnRH

Los antagonistas de la GnRH constituyen otra categoría de análogos de dicha hormona con
capacidad de suprimir la producción de gonadotropinas. A diferencia de los agonistas de la GnRH
los antagonistas de esta hormona no producen una liberación inicial ni “exacerbación” de las
gonadotropinas y, de este modo, es inmediata la supresión de estas últimas y de los esteroides
sexuales.

Los antagonistas de la GnRH se utilizan en primera instancia para suprimir la ovulación prematura
en ciclos de IVF y no se han estudiado de forma adecuada para tratar la endometriosis. A pesar de
ello, algunos investigadores han valorado el uso de los antagonistas para tratar la enfermedad en
ratas, detectando que son eficaces para lograr la regresión de la patología (Altintas, 2008; Jones,
1987; Sharpe, 1990). Küpker y sus colaboradores (2002) estudiaron el efecto del cetrorelix, un
antagonista, en 15 mujeres con endometriosis. Aplicaron inyecciones subcutáneas de dicha
sustancia en dosis de 3 mg cada siete días durante 8 semanas. Los manifestaciones de supresión
estrogénica. El efecto adverso más revisión” indicó regresión de la enfermedad en 60% de las partici-
pantes. Los antagonistas de la GnRH son promisorios para el tratamiento de este padecimiento, y
en la actualidad no se dispone de las formas de depósito a largo plazo; al parecer son mejor
toleradas se están desarrollando antagonistas no péptidos que conserven su bioactividad después
de ser ingeridos y algunos se han probado investigaciones antes de usar tales productos en mujeres.

Inhibidores de la aromatasa

Como se mencionó, el tejido endometrial produce de forma local aromatasa, la enzima encargada
de la síntesis de estrógenos. Los implantes producen éstos por medio de aromatización de los
andrógenos circulantes, por lo cual la endometriosis afecta a mujeres posmenopáusicas y origina
síntomas resistentes al tratamiento. El anastrozol, un inhibidor de la aromatasa, se utilizó al
principio para tratar endometriosis después de la menopausia y de procedimientos de histerectomía
total y de salpingoovariectomía bilateral (Takayama, 1998). Con el tratamiento se obtuvo alivio
notable del dolor, disminución importante del tamaño de las lesiones y una reducción del 6% en la
BMD de la columna lumbar después de nueve meses de tratamiento. Un estudio pequeño de fase II
exploró el uso de anastrozol junto con el “refuerzo” continuo de COC en dosis bajas durante seis
meses; este análisis indicó una disminución notable del dolor en 14 de 15 mujeres que mostraban
un cuadro de dolor rebelde por endometriosis (Amsterdam, 2005). Los inhibido- res de la aromatasa
muestran perfiles de efectos adversos, que inclu- yen hipoestrogenismo, similares a los de agonistas
de la GnRH, pero son promisorios en casos graves y refractarios. Se necesitan más estudios para
definir la eficacia de los regímenes en cuestión (American College of Obstetricians and
Gynecologists, 2008).

Otros fármacos

Se han probado otros tratamientos médicos para controlar las manifestaciones de la endometriosis.
Dos agentes que pueden ser promisorios son la simvastatina y la rosiglitazona. La primera es un
inhibidor de la reductasa de HMG-CoA utilizada como agente reductor de los niveles de colesterol.
También inhibe el desarrollo de las lesiones en ratones y restringe la proliferación del estroma
endometriósico en tejidos de mujeres afectadas (Bruner-Tran,2009; Nasu, 2009).

La rosiglitazona es un sensibilizador insulínico utilizado contra la diabetes. Además, al unirse a


receptores específicos origina inmunomodulación, reduce la actividad de la aromatasa y disminuye
el volumen del tejido endometriósico en modelos animales (Aytan, 2007; Lebovic, 2007); en
pacientes a quienes se administró rosiglitazona se observó mejoría del dolor (Moravek, 2009). Se
necesitan más estudios con asignación al azar antes de utilizar dichos agentes en humanos.