Artículo de Endocrinología

Desde el Triunvirato al Octeto Siniestro : Un nuevo paradigma

para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

La insulino resistencia en los músculos y en el hígado, tratamiento que consiste en iniciar una combinación
así como la insuficiencia de las células beta de dieta y ejercicio, administrar metformina (que
representan los defectos fisiopatológicos mejora la sensibilidad a la insulina y tiene efectos
fundamentales en la diabetes tipo 2. Ahora se antiateratogénicos), una tiazolidinediona (TZD) (que
reconoce que la falta de células beta se produce mejora la sensibilidad a la insulina , preserva la
mucho antes y es más severa de lo que se pensaba. función de las células beta, y ejerce efectos
Los sujetos en el tercil superior de intolerancia a la antiateratogénicos), y la exenatida (que preserva la
glucosa (IGT) se encuentra en el punto máximo de la función de las células beta y promueve la pérdida de
resistencia a la insulina o cerca de eso y han perdido peso). Las sulfonilureas no son recomendables, ya
más del 80 % de su función en las células beta . que, después de una mejoría inicial en el control
Además del músculo, el hígado y las células beta glucémico, están asociadas con un aumento
(triunvirato), las células de grasa (lipólisis acelerada), progresivo de la A1C y la pérdida progresiva de la
tracto gastrointestinal (incretina función de las células beta.
deficiencia/resistencia), las células beta
(hiperglucagonemia), riñón (aumento de la HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2
reabsorción de glucosa), y cerebro (resistencia a la La historia natural de la diabetes tipo 2 ha sido bien
insulina), juegan un papel importante en el desarrollo descrita en múltiples poblaciones (1-16) ( rev. En 17,18
de la intolerancia a la glucosa en los individuos con ). Los individuos destinados a desarrollar diabetes
diabetes tipo 2. En conjunto, estos ocho jugadores tipo 2 heredan un conjunto de genes de sus padres
comprenden el octeto siniestro y dictan que: 1) Se que hacen a sus tejidos, resistentes a la insulina
requerirán múltiples fármacos utilizados en (1,16,19-24). En el hígado, la resistencia a la insulina se
combinación para corregir los defectos manifiesta por una sobreproducción de glucosa
fisiopatológicos múltiples, 2) El tratamiento debe durante el estado basal a pesar de la presencia de
basarse en la inversión de anomalías patogénicas hiperinsulinemia en ayuno (25) y una supresión de
conocidas y no simplemente en la reducción de la deterioro de la producción de glucosa hepática
A1C, y 3) La terapia debe iniciarse de forma precoz (HGP) en respuesta a la insulina ( 26 ), como ocurre
para prevenir/reducir la velocidad progresiva del después de una comida (27). En el músculo
fracaso células beta que ya está bien establecida en (19,26,28,29) , la resistencia a la insulina se manifiesta
sujetos IGT. Se recomienda un cambio en el por la deteriorada captación de glucosa tras la
ingesta de carbohidratos de una comida lo que da
lugar a la hiperglucemia posprandial (27) . Aunque
los orígenes de la resistencia a la insulina se pueden
remontar a sus antecedentes genéticos (17,20), la
epidemia de la diabetes que ha envuelto los países
occidentales está relacionada a la epidemia de
obesidad y la inactividad física (30). Tanto la obesidad
(31) como la disminución de la actividad física (32)
son estados resistentes a la insulina y, cuando se
añade a la carga genética de resistencia a la insulina
, representa un esfuerzo importante en las células
pancreáticas aumentar su secreción de insulina para
compensar el defecto de acción de la misma (1,17).
Mientras las células  son capaces de aumentar su
secreción de insulina lo suficiente como para
compensar la resistencia a la misma, la tolerancia a la
glucosa permanece normal (33) . Sin embargo, con
el tiempo las células  comienzan a fallar y entonces
comienzan a elevarse inicialmente los niveles de
glucosa en plasma postprandial y posteriormente la
concentración de glucosa en plasma en ayunas, lo
que lleva a la aparición de la diabetes manifiesta ( 1-
4,12,17,18,34). En conjunto, la resistencia a la insulina
en el músculo y en el hígado y la insuficiencia en las
células , han sido referido como el triunvirato (1)
(Fig.1). La hiperglucemia resultante y el mal control
metabólico pueden provocar un nuevo descenso de
sensibilidad a la insulina, pero es el fracaso
progresivo de las células beta lo que determina la
tasa de progresión de la enfermedad.
La historia natural de la diabetes tipo 2 descrita
anteriormente (1) se representa mediante un estudio
prospectivo llevado a cabo por Felber y sus colegas
en Lausana, Suiza (35) (Fig.2). Aunque el estudio fue
originalmente transversal los sujetos fueron
seguidos durante 6 años y se mostró el progreso de
una categoría de intolerancia a la glucosa a la
siguiente. Todos los sujetos tenían una abrazadera
de insulina euglycemic para medir la sensibilidad del
tejido a la insulina y una prueba de tolerancia a la
glucosa oral (OGTT) para proporcionar una medida
general de la homeostasis de la glucosa y la función
de las células beta. En sujetos delgados con
tolerancia normal a la glucosa (NGT), las
concentraciones medias de glucosa e insulina en
plasma durante el OGTT fueron 115 mg/dl y 62
U/ml, mientras que la tasa media de la insulina, que
estimuló la eliminación de glucosa (media de 40
mU/ m2 por minuto con abrazadera euglycemic de
insulina), fue de 265 mg / m2 por minuto . La
obesidad se asocia con una disminución del 29% en
la sensibilidad a la insulina, pero la tolerancia a
glucosa permaneció normal debido al aumento
compensatorio en la secreción de insulina. Con el
tiempo los individuos obesos con NGT progresaron
a IGT en asociación con una reducción adicional del
28 % en la sensibilidad a la insulina (total de
disminución 57 % de NGT a IGT). Sin embargo, el
aumento de la concentración de glucosa en plasma
era bastante modesta, debido a un aumento
compensatorio adicional en la secreción de insulina.
Sin embargo, las personas con intolerancia a la
glucosa están en una posición muy precaria. Son al
máximo o casi al máximo resistentes a la insulina , y
sus células  funcionan a menos de su capacidad
máxima. Con el tiempo las células  no pueden
seguir produciendo estas grandes cantidades de
insulina y la IGT en individuos obesos progresa a
diabetes manifiesta. La disminución de la tolerancia
a la glucosa está asociada con una marcada
disminución en la secreción de insulina sin más
cambio en la sensibilidad a la insulina (Fig. 2).

Este aumento característico en la respuesta de
insulina a la resistencia a la insulina y la
hiperglucemia, seguido de un descenso posterior,
se ha denominado como la curva del páncreas (1)
de Starling. Esta historia natural de la diabetes tipo 2
se ha demostrado en muchos estudios prospectivos
realizados en muchas poblaciones étnicas diversas (
1-18,36,37 ). Aunque las contribuciones relativas de
resistencia a la insulina y la insuficiencia células beta
para el desarrollo de la diabetes tipo 2 pueden
diferir en los diferentes grupos étnicos (38), el inicio
y el ritmo de insuficiencia en las células  determina
la hiperglucemia.
Fig. 1. Patogénesis de la DM2: El triunvirato. La
insulino resistencia en el músculo e hígado y la
secreción dañada de insulina representas los
principales defectos en la DM2.
FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 
Aunque la respuesta de la insulina en plasma para el
desarrollo de la resistencia a la insulina
normalmente se incrementa durante la historia
natural de la diabetes de tipo 2 (Fig. 2) , esto no
significa que la células beta están funcionando
normalmente. Por el contrario , los estudios
recientes de nuestro grupo han demostrado que la
aparición que el fallo en las células beta se produce
mucho antes y es más severa de lo que se pensaba
anteriormente. En el estudio de Metabolismo San
Antonio (SAM) y la (VAGES ) , se examinaron un
gran número de sujetos con NGT (n 318),
intolerancia a la glucosa (n 259), y la diabetes tipo 2
(n 201) (39-42).
Todos los sujetos tenían un OGTT con
concentraciones de glucosa en plasma e insulina
medidos cada 15 min para evaluar en general la
tolerancia de glucosa en las células beta y la
función, y una abrazadera de insulina euglycemic
para medir la sensibilidad a la insulina. Ahora se
reconoce que simplemente la medición de la
respuesta de insulina en plasma a un desafío de
glucosa no proporciona un índice válido de función
de las células beta (43) . La células beta responden a
un aumento de la glucosa (G) con un incremento en
la insulina (I) (43). Por lo tanto , una mejor medida
de la función de las células beta es de I/G. Sin
embargo, la célula beta es muy consciente de la
sensibilidad del cuerpo a la insulina y ajusta su
secreción de insulina para mantener la
normoglucemia (33,43-45). Por lo tanto , el estándar
de oro para la medición de la función las células
beta es la resistencia de la secreción de
insulina/insulina (I/G ÷ IR) , o la denominada
disposición , índice. Tenga en cuenta que la
resistencia a la insulina es la inversa de la
sensibilidad a la insulina. Fig suplementario. A1
(disponible en línea en un apéndice
http://diabetes.diabetesjournals.org/ cgi / content /
full / db09-9028 / DC1 ) muestra el área de la
glucosa debajo la curva (AUC) y el AUC de insulina
en NGT, intolerancia a la glucosa, y diabéticos tipo 2
que participaron en VAGES y SAM . En el panel de
la derecha , la curva típica forma de U invertida o
Starling del páncreas para la respuesta de la insulina
plasmática es evidente. Aunque los sujetos con
intolerancia a la glucosa tienen un aumento en la
concentración absoluta de insulina en plasma, esto
no debe ser interpretado en el sentido de que las
células  en estos individuos están funcionando
normalmente.
La Figura 3 representa el índice de resistencia a la
secreción de insulina/insulina (I/ G ÷ IR) en NGT ,IGT,
y sujetos diabéticos tipo 2 como una función de la 2
- h de concentración de glucosa en plasma durante
el OGTT . Si se considera a 2 h de glucosa en plasma
de 140 mg/dl para representar tolerancia de la
glucosa "normales" , los sujetos en el tercil superior
(2 - h PG 120-139 mg/dl) han perdido dos tercios de
su función de las células beta (véase la flecha en la
Fig. 3). Lo más preocupante, los sujetos en el tercil
superior de intolerancia a la glucosa (2 - h PG 180-
199 mg/dl) han perdido el 80-85 % de función en las
células beta (ver segunda flecha en la Fig. 3).
Fig. 3. Secreción de insulina/Resistencia a la insulina
(disposición) index (I/G ÷ IR) en indviduos con
NGT, IGT y DM2 (T2DM) como una función de 2-h
concentración de glucosa en plasma (PG) en sujetos
delgados y obesos.
Aunque no comentados, conclusiones similares se
encuentran a partir de los datos en las publicaciones
anteriores (2,3,7,15 ). Las implicaciones terapéuticas
de estos resultados se evidencia fácilmente. En el
momento en que se hace el diagnóstico de la
diabetes, el paciente ha perdido más del 80% de
función en las células beta, y es esencial que el
médico intervenga agresivamente con terapias para
corregir las alteraciones fisiopatológicas conocidas
en la función de las células beta.
En los fenómenos biomédicos , la mayoría de las
reacciones se llevan a cabo como una función de
registro.
La Figura 4 representa el logaritmo natural de la
concentración de glucosa en plasma 2 - h durante el
OGTT como una función del logaritmo natural de la
secreción de insulina / resistencia insulina (función de
las células beta) de índice.
Estas dos variables están fuertemente relacionadas
linealmente y con un valor R de 0,91 (P 0,00001 ) . No
hay puntos de corte que distinguen NGT de
intolerancia a la glucosa de la diabetes tipo 2. Más
bien, intolerancia a la glucosa es un continuo , y los
sujetos simplemente moverse arriba y abajo de esta
curva como una función del índice de resistencia a la
secreción de insulina / insulina . Por lo tanto, los
criterios de diagnóstico actuales (46) para IGT y la
diabetes tipo 2 son bastante arbitrarios y , como el
colesterol del plasma , la tolerancia de la glucosa
debe ser vista como un continuo de riesgo. Cuanto
mayor sea la concentración de glucosa en plasma 2
- h , incluso dentro de la gama de IGT , mayor es el
riesgo de complicaciones microvasculares (véase la
discusión posterior).

Fig. 4. Logaritmo natural de 2-h concentración de
plasma en glucosa (PG) vs logaritmo natural de la
secreción de insulina/ índice de resistencia a la
insulina (medida de la función de las células beta)
T2DM, DM2.
Aún más inquietante son las observaciones de Butler
et al. (47). En un análisis post-mortem , estos
investigadores cuantificaron las células beta del
volumen relativo y lo relacionaron con
concentración de glucosa en plasma en ayunas. A
medida que las personas pasan de un NGT de
alteración de la glucosa en ayunas ( IFG ), hubo una
disminución del 50 % en el volumen de las células
beta, lo que sugiere una pérdida significativa de la
masa de las células beta mucho antes de la aparición
de la diabetes tipo 2. Con la progresión a diabetes
manifiesta, hubo una pérdida adicional y significativa
del volumen de las células beta. Aunque el volumen
de las células beta no debe ser visto como un
sinónimo de células beta en masa, estos resultados
sugieren que la pérdida significativa de masa células
beta se produce mucho antes de la aparición de la
diabetes tipo 2, de acuerdo con los criterios
diagnósticos actuales (46).
En resumen, nuestros resultados (40-42)
demuestran que, en la etapa de IGT, los individuos
han perdido más del 80% de la función en sus
células beta, mientras que los resultados de Butler
et al. (47) sugieren que los sujetos con "pre-
diabetes" han perdido la mitad aproximadamente
del volumen de las células beta.
"PREDIABETES"
Los resultados recientemente publicados del
Programa de Prevención de la Diabetes (DPP) (48)
han planteado además su preocupación por las
implicaciones clínicas del término "pre-diabetes". En
el DPP, los individuos que ingresaron con diagnóstico
de intolerancia a la glucosa y todavía presentaron IGT
3 años más tarde tuvieron una incidencia del 7,9% de
la retinopatía diabética de fondo en el momento de
finalizar el estudio. Las personas que entraron en el
DPP con intolerancia a la glucosa, pero que
progresaron a diabetes a los 3 años, tuvieron una
incidencia del 12,6% de la retinopatía diabética en el
la momento de finalizar el estudio. Por otra parte, estos
individuos IGT desarrollaron retinopatía diabética
con un A1C del 5,9 y 6,1%, respectivamente, valores
mucho menor que el objetivo de tratamiento de la
American Diabetes Association (ADA) del 7% (49). La
neuropatía periférica también es un hallazgo común
en la intolerancia a la glucosa, que se producen en
hasta un 5-10% de los sujetos (50,51).
En resumen , las personas con intolerancia a la
glucosa están al máximo o casi al máximo de
resistencia a la insulina, ya que han perdido el 80 %
de su función en las células beta, y tienen un 10% de
incidencia aproximada de retinopatía diabética. Por
ambos puntos de vista fisiopatológicos y clínicos,
estos individuos prediabéticos con intolerancia a la
glucosa se deben considerar que tienen diabetes
tipo 2.
Las implicaciones clínicas de estos hallazgos para el
tratamiento de la diabetes tipo 2 son que el médico
debe intervenir a tiempo, en la etapa de IGT o IFG ,
con las intervenciones que se dirigen a los
mecanismos patogénicos conocidos que
promueven el fracaso en las células beta.
PATOGENIA DEL FALLO EN LAS CÉLULAS BETA
(COMPLEMENTARIO
FIG. 2)
Edad. La edad avanzada juega un papel importante
en el fallo de las células beta progresiva que
caracteriza a la diabetes tipo 2. Numerosos estudios
(52-54) han demostrado una disminución
progresiva relacionada con la edad en la función de
las células beta. Esto es consistente con la
observación bien establecida que la incidencia de
diabetes aumenta progresivamente con la edad.
Genes. Se ha demostrado insuficiencia en las células
beta en las familias, y los estudios en familiares de
primer grado de pacientes con diabetes tipo 2
diabéticos y los padres de los gemelos ello ha
proporcionado una fuerte evidencia de la base
genética de la disfunción de las células beta (55-58).
La deteriorada secreción de insulina ha demostrado
ser un rasgo heredado en familias finlandesas con
diabetes tipo 2 con evidencia de un locus
susceptibilidad en el cromosoma 12 (59). Más
recientemente, se han descrito un número de genes
asociados con la disfunción de células beta en los
individuos con diabetes tipo 2 (20,60-62). De estos
genes, el factor de transcripción TCF7L2 es el mejor
establecido (60,61). Los estudios realizados por
Groop y colegas (63) han demostrado que el alelo T
del polimorfismo de nucleótido único rs7903146 del
gen TCF7L2 está asociado con una alteración de la
secreción de insulina in vivo y la reducción de la
capacidad de respuesta al péptido similar al
glucagón 1 (GLP-1). Tanto los genotipos CT y TT
predicen diabetes tipo 2 en múltiples grupos étnicos
(64). En ambos estudios, Malmo y Botnia, la
presencia de cualquiera de los CT o genotipo TT se
asoció con una reducción significativa en el tiempo
de supervivencia libre de la diabetes, con odds ratio
de 1,58 y 1,61, respectivamente (63). TCF7L2 codifica
para un factor de transcripción implicado en la
señalización de Wnt, que desempeña un papel
central en la regulación de la proliferación de
células beta y la secreción de insulina (65).
Por desgracia, en la actualidad no se conoce
ninguna intervención terapéutica que pueda revertir
o bien disminuir la relacion con la edad o los
factores relacionados con la genética responsable
de la alteración de la secreción de insulina. Sin
embargo, hay una serie de causas del fracaso
células beta que se pueden invertir o mejorar.
Resistencia a la insulina. El aumento en la demanda
en las células beta para hipersecretar insulina,
también juega un papel importante en el fallo
progresivo de las células beta en la diabetes tipo 2.
Por lo tanto , las intervenciones destinadas a
mejorar la sensibilidad a la insulina son de
importancia primordial. El mecanismo exacto (s) a
través del cual la resistencia a la insulina conduce a
la insuficiencia de las células beta sigue siendo
desconocido (s) . Comúnmente se dice que la
células beta, al ser obligadas a hipersecretar la
insulina de forma continua, con el tiempo se agota.
Aunque simplista en la naturaleza , esta explicación
carece de una causa mecanicista. Una hipótesis
alternativa, para el que existe considerable evidencia
, es que la causa de la resistencia a la insulina
también es directamente responsable del fracaso
células beta.Por lo tanto, al igual que el exceso de
deposición de grasa (CoA acilo LC-graso,
diacilglicerol, y ceramida) en el hígado y músculo se
ha demostrado que causa la resistencia a la insulina
en estos órganos, es decir, la lipotoxicidad, la
deposición de grasa en la células beta conduce a la
secreción deteriorada de insulina de las células beta
y su fracaso (véase la discusión posterior). Del
mismo modo, la hipersecreción de polipéptido
amiloide de los islotes (IAPP), que es cosecretada en
una relación 1:1 con insulina, puede conducir a una
insuficiencia progresiva de las células beta (véase la
discusión posterior).
Fig. 5. Efecto de elevación fisiológica (48 h) en la concentración de FFA en
plasma (provocada por la infusión de lípidos) en la concentración de péptido
C en plasma (izquierda) y la respuesta secretora de insulina (deconvolución
de la curva palsma C-péptido) (derecha) en la descendencia de dos tipo 2
padres con diabetes ( 24 ).
Lipotoxicidad. Los niveles plasmáticos elevados de
ácidos grasos libres (FFA) puede alterar la secreción
de insulina, y esto ha sido referido como
lipotoxicidad (66,67). Estudios de nuestro
laboratorio (24) han demostrado que una elevación
fisiológica de la concentración de FFA en plasma
para tan poco como 48 h perjudica notablemente la
secreción de insulina en individuos genéticamente
predispuestos (Fig. 5). En este estudio, la tolerancia
normal a la glucosaen la descendencia de dos
padres diabéticos tipo 2 recibió un 48-h de infusión
de solución salina o Intralipid a aproximadamente el
doble de la concentración de FFA en plasma y luego
recibió una (125 mg/dl) de sujeción 2-h
hiperglucémico. En comparación con la infusión de
solución salina, la infusión de lípidos afecta
marcadamente la liberación de péptido C tanto en
la primera y segunda fase y se reduce la tasa de
secreción de insulina, calculado por la
deconvolución de la curva de plasma C-péptido.
Por el contrario, una reducción sostenida de la
concentración de ácidos grasos libres en plasma
con acipimox en sujetos no diabéticos con una
fuerte historia familiar de diabetes tipo 2 mejoró la
secreción de insulina (68). Los estudios in vivo en
roedores (69-71) y en los seres humanos (72), así
como los estudios in vitro (73apoyan el papel
importante de la lipotoxicidad. Por lo tanto, cuando
los islotes pancreáticos humanos se incubaron
durante 48 h en presencia de 2 mmol/l FFA (oleato-
a-palmitato de relación de 2:1), la secreción de
insulina, especialmente la respuesta aguda de
insulina, se redujo notablemente. La exposición a
FFA causó una marcada inhibición de la expresión
de ARNm de insulina, disminución de la liberación
de insulina estimulada por glucosa, y la reducción
del contenido de insulina de los islotes (69).
Rosiglitazona, un receptor (PPAR) agonista activado
por el proliferador de peroxisomas, impidió que
todos estos efectos deletéreos de la FFA (74). En
consonancia con estas observaciones in vitro,
hemos demostrado que tanto la rosiglitazona y
pioglitazone mejoran notablemente el índice de
secreción de insulina/resistencia a la insulina in vivo
en humanos diabéticos tipo 2 (75). En resumen, las
intervenciones, tales como pérdida de peso y TZD-que
movilizan la grasa de la células beta se espera que
reviertan la lipotoxicidad y preserven la función de las
células beta.
Glucotoxicidad. Los niveles de glucosa elevados
crónicamente también son perjudiciales para las
células beta función, y esto ha sido referido como
glucotoxicidad (76). Los estudios realizados por
Rossetti et al. (77) han proporcionado pruebas
definitivas de este concepto (Fig. 6).
Fig. 6. Primera fase (0-10 min) y la segunda fase (10 a 120 min)
respuesta de la insulina en plasma durante clamp
hiperglucémico en diabéticos parcialmente
pancreatectomizados ( DIAB ) y ratas (CON) de control ( 77 ) .
PHLOR , florizin.
Ratas diabéticas parcialmente pancreatectomizadas
se caracterizan por graves defectos en tanto la
primera y la secreción de insulina de segunda fase
en comparación con las ratas de control. Después
del tratamiento con floricina, un inhibidor del
transporte de glucosa renal, el perfil de glucosa en
plasma se normalizó sin cambios en otros
metabolitos circulantes. La normalización del perfil
de glucosa en plasma se asoció con la restauración
de la primera y segunda fases de la secreción de
insulina. Los estudios in vitro con islotes humanos
aislados también han demostrado que la exposición
crónica a niveles elevados de glucosa en plasma
deteriora la secreción de insulina (78,79). En ratas,
Leahy et al. (80) mostraron que la elevación de la
concentración de glucosa en plasma en un día de
duración media in vivo por tan poco como 16 mg/dl
da lugar a una marcada inhibición de la secreción
de insulina estimulada por glucosa en el páncreas
aislado y perfundido.
Por lo tanto, el control glucémico estricto es
esencial no sólo para prevenir las complicaciones
microvasculares de la diabetes, sino también para
neutralizar el efecto glucotóxico de la hiperglucemia
crónica en las células beta (80 - 84), así como sobre
la resistencia a la insulina hepática y muscular.
IAPP. La hipersecreción de IAPP y la deposición de
amiloide en el páncreas también han sido
implicados en el fracaso progresivo de las células
beta de la diabetes tipo 2 (85,86). Aunque existe
evidencia convincente para un papel patogénico de
IAPP en roedores (87,88), la historia natural de la
deposición de la amilina de páncreas en humanos
aún no se ha definido (89).
Para abordar esta cuestión, Chávez y sus
colaboradores (90,91) examinaron la relación entre
la deposición de amilina de páncreas y la función de
células beta en 150 babuinos que abarca una amplia
gama de tolerancia a la glucosa. Puesto que el
genoma babuino comparte más de 98% de
homología con el genoma humano, los resultados
en los babuinos es probable que sean pertinentes a
los de los humanos (92). A medida que el área de
amiloide relativa de los islotes pancreáticos
aumentó del <5,5% a >51%, se produjo una
disminución progresiva en el registro de HOMA .
La disminución de la función células beta estuvo
fuertemente correlacionado con el aumento de la
concentración de glucosa en plasma en ayunas. Los
estudios realizados por Butler y colegas (93,94)
también han proporcionado evidencia adicional
para un efecto tóxico para las células beta de las
fibrillas de IAPP solubles.
Debido a que la amilina es secretada en una
relación de uno a uno con insulina (95,96) y los
oligómeros IAPP son tóxicos (89,93,94), las
intervenciones que mejoran la sensibilidad a la
insulina, es decir, las TZD / metformina / pérdida de
peso, han llevado a una reducción en la secreción
de insulina, por lo que se espera que sea una base a
largo plazo para preservar la función células beta. Es
de destacar que la rosiglitazona se ha demostrado
que protege islotes humanos contra la toxicidad de
IAPP humano por el fosfatidilinositol (PI) y la vía 3-
quinasa dependiente (97).
Incretinas. Las anomalías en el eje de la incretina
han demostrado que desempeñan un papel
importante en la insuficiencia células beta
progresiva de la diabetes tipo 2. GLP-1 y el
polipéptido insulinotrópico dependiente de la
glucosa (también llamada polipéptido inhibidor
gástrico [GIP]) representan el 90% del efecto de la
incretina (98 -100). En la diabetes tipo 2, hay una
deficiencia de GLP-1 (98 a 100) y la resistencia a la
acción de GIP (102-105). La deficiencia de GLP-1 se
puede observar en individuos con IGT y empeora
progresivamente con la progresión de la diabetes
tipo 2 (101). Además de la deficiencia de GLP-1, hay
resistencia al efecto estimulador de GLP-1 sobre la
secreción de insulina (106,107). En contraste con el
GLP-1, los niveles plasmáticos de GIP están elevados
en la diabetes tipo 2, sin embargo, se reducen los
niveles circulantes de insulina en plasma (108). Esto
sugiere que existe una resistencia de las células beta
para el efecto estimulador de GIP sobre la secreción
de insulina, y esto, de hecho, se ha demostrado
(105). Es de destacar que estudios recientes han
demostrado que el control estricto de la glucemia
puede restablecer la respuesta secretora de insulina
de las células beta en respuesta a GIP (109). Por lo
tanto, la resistencia de las células beta a GIP es otra
manifestación de la glucotoxicidad.
Debido a la deficiencia de GLP-1 que se produce a
principios de la historia natural de la diabetes tipo 2,
se deduce que la terapia de reemplazo de GLP-1 es
una elección lógica para restaurar la respuesta
deficiente de insulina que es característico de la
condición diabética.
Resumen: La disfunción de células beta y el
desarrollo de la diabetes tipo 2. En resumen,
aunque la resistencia a la insulina en el hígado y el
músculo están bien establecidos temprano en la
historia natural de la enfermedad, la diabetes tipo 2
no se produce en ausencia de insuficiencia células
beta progresiva.
RESISTENCIA A LA INSULINA
Tanto el hígado y los músculos están muy
resistentes a la insulina en personas con diabetes
tipo 2 (rev. En 1,17,18). Sin embargo, cuando se
habla de resistencia a la insulina, es importante
distinguir lo que es responsable de la resistencia a la
insulina en el estado basal o el ayuno y lo que es
responsable de la resistencia a la insulina en el
estado estimulado por la insulina.
Hígado. El cerebro tiene una necesidad obligada de
la glucosa y es responsable del 50% de la utilización
de glucosa en condiciones basales o en ayunas
(110). Esta demanda de glucosa se cumple
principalmente por la producción de glucosa por el
hígado y en menor medida los riñones (110).
Después de una noche de ayuno, el hígado de
individuos no diabéticos produce glucosa a razón
de 2 mg/kg/min (1,25) (Fig. 7). En individuos
diabéticos tipo 2, la tasa de HGP basal se
incrementa, en promedio 2,5 mg/kg/min (1,25) (Fig.
7). HGP incluyendo: 1) aumentó los niveles de glucagón
y la mejora de la sensibilidad hepática a glucagón
(120-122) que circula; 2) lipotoxicidad lo que
aumenta la expresión y actividad de carboxiquinasa
fosfoenolpiruvato y piruvato carboxilasa (123), la
tasa limitante de enzimas para la gluconeogénesis; y
3) la glucotoxicidad, lo que lleva a una mayor
expresión y la actividad de la glucosa-6-fosfatasa, la
enzima limitante para el escape de glucosa desde el
hígado (124).
Fig. 7. HGP basal (izquierda) en el control de sujetos
diabéticos tipo 2 (DM2). La relación entre niveles
Músculo. Utilizando la técnica de fijación de la
basales de glucosa en ayunas PGH y concentración
insulina euglycemic (125) en combinación con
plasmática en ayunas (FPG ) se muestra a la derecha
glucosa tritiada para medir la eliminación total de
( 1,25 ) .
glucosa corporal, nosotros (1,18,19,26,28,29,40,
111.126) y otros (12,16,44,45,116,127- 130) de manera
En una persona media de 80 kg, esto equivale a la
concluyente hemos demostrado que individuos
adición de 25 a 30 g extra de glucosa a la
diabéticos tipo 2 magras son severamente
circulación sistémica cada noche. Como se muestra
resistentes a la insulina en comparación con la edad,
en la Fig. 7, los sujetos de control del clúster con
el peso, y los sujetos de control emparejados por
una concentración de glucosa en plasma en ayunas
sexo (Fig. 8).
de 85-90 mg/dl, y su tasa promedio de HGP de
2mg/kg/min. En diabéticos tipo 2, ya que la tasa de
HGP basal aumenta, también lo hace la
concentración de glucosa en plasma en ayunas, y
estas dos variables están fuertemente
correlacionados con un valor R de 0,847 (p = 0,001).
Esta sobreproducción de glucosa por el hígado se
produce en presencia de niveles de insulina en
plasma en ayunas que se aumentó de 2,5 a 3 veces,
lo que indica la resistencia severa al efecto supresor Fig. 8. la captación de glucosa estimulada por la insulina

de la insulina sobre PGH. Observaciones similares se corporal total ( izquierda) y la captación de glucosa

han hecho por otros (27,110-116). El aumento de la
HGP basal se explica en su totalidad por un
aumento de la gluconeogénesis hepática (117-119).
estimulada por la insulina de la pierna ( derecha) en el
control ( CON) y sujetos diabéticos tipo 2 (DM2) ( 28,29 )
.

El empleo de la arteria femoral y cateterización

Además de la resistencia a la insulina hepática, otros
venosa en combinación con la abrazadera de la
múltiples factores contribuyen al ritmo acelerado de
insulina, una vez más demostrado que la resistencia
a la insulina muscular podría representar más del
85-90% de la alteración en la eliminación total de
glucosa corporal en sujetos con diabetes tipo 2
(19,28) (Fig. 8 ). A pesar de que la abrazadera de la
insulina se extendió durante una hora adicional en
los sujetos diabéticos para tener en cuenta el
retraso en el inicio de la acción de la insulina, la tasa
de eliminación de glucosa estimulada por la insulina
permaneció 50% menos que en los sujetos control.
Un defecto similar en la captación de glucosa
estimulada por la insulina del músculo en el tipo 2
sujetos diabéticos se ha demostrado por otros (131-
133).
En los sujetos diabéticos tipo 2 que, al igual que
otros, han documentado la existencia de múltiples
defectos en intramiocelulares acción de la insulina
(rev. En 17,18,126), incluyendo problemas de
transporte de la glucosa y la fosforilación (19,133-
137), la síntesis de glucógeno reducida (111138139) y
de- oxidación de la glucosa arrugado (26,140-142).
Sin embargo, los defectos más proximales en el
sistema de transducción de señal de la insulina
juegan un papel primordial en la resistencia a la
insulina muscular (126143).
La transducción de señales de insulina. Para que la
insulina funcione, debe primero unirse y a
continuación, activar el receptor de insulina
mediante la fosforilación de restos clave de tirosina
en la cadena (126,144-146) (suplementario. Fig A3).
Esto da como resultado la translocación de sustrato
del receptor de insulina (IRS) -1 a la membrana
plasmática, donde interactúa con el receptor de la
insulina y también se somete a la fosforilación de
tirosina. Esto conduce a la activación de PI-3
quinasa y Akt, lo que resulta en el transporte de
glucosa en la célula, la activación de la sintasa de
óxido nítrico con la vasodilatación arterial (147-149),
y la estimulación de múltiples procesos metabólicos
intracelulares.
Estudios de nuestro laboratorio fueron los primeros
en demostrar en los seres humanos que la
capacidad de la insulina de tirosina fosforilan IRS-1
se vio gravemente afectada en pacientes con
diabetes mellitus tipo 2 (126 143 150), en individuos
obesos con tolerancia a la glucosa normal (143), y
los resistentes a la insulina, con dos 2 padres de tipo
diabéticos (151,152) (Fig. 9).
Defectos similares se han demostrado por otros en
el músculo humano (21,23,153-156). Este defecto en
la señalización de la insulina conduce a una
disminución en el transporte de glucosa, alteración
en la liberación de óxido nítrico con la disfunción
endotelial, y múltiples defectos en el metabolismo
de la glucosa intramiocelular.
En contraste con el defecto severo en la activación
de IRS-1, hemos demostrado que la vía de la
proteína quinasa activada por mitógeno (MAP), que
puede ser activado por Shc, es normalmente
sensible a la insulina (143) (Fig. 9). La vía de la MAP
quinasa, cuando se estimula, conduce a la
activación de una serie de vías intracelulares
implicadas en la inflamación, la proliferación celular,
y la aterosclerosis (157-159).
Fig. 9. Relación entre la alteración de la transducción de
señal de la insulina y la aterogénesis acelerada en los
sujetos resistentes a la insulina , es decir, diabetes tipo 2 y
la obesidad ( 126143 ) .