Enfermedades del sistema inmunitario Capítulo 6.

El sistema inmunitario es vital para la supervivencia, porque nos protege de los

microorganismos patógenos infecciosos que abundan en el ambiente. Pero el sistema
inmunitario también puede, por sí mismo, causar lesión y enfermedad tisular. Ejemplos
de trastornos causados por las respuestas inmunitarias son la alergia y la autoinmunidad.
La respuestainmunitaria normal:
a) Inmunidad es la protección frente a los microorganismos patógenos infecciosos.
b) La inmunidad innata (también llamada inmunidad natural, o nativa) son los mecanismos
que están listos para reaccionar frente a las infecciones incluso antes de que ocurran. Es
la primeralínea de defensa.
c) La inmunidad adaptativa (también llamada inmunidad adquirida, o específica) consta de
mecanismos que estimulan (o se adaptan) a los microbios y que son capaces de reconocer
sustancias microbianas y no microbianas. Es más poderosa que la inmunidad innata en el
combate contra las infecciones.
Inmunidadinnata.
Siempre está presente y preparada para proporcionar una defensa contra los microbios y
para eliminar las células dañadas.
a) Componentes de la inmunidad innata: son las barreras epiteliales que bloquean la
entrada de los microbios, las células fagocíticas (neutrófilos y macrófagos), las células
dendríticas, los linfocitos NK y varias proteínas plasmáticas.
b) El epitelio de la piel y de las vías digestivas y respiratorias proporciona barreras
mecánicas a la entrada de los microbios desde el ambiente externo. Las células epiteliales
también producen moléculas antimicrobianas, como las defensinas, y los linfocitos
localizados en los epitelios.
c) Los monocitos y los neutrófilos son fagocitos en la sangre; los monocitos que maduran se
llaman macrófagos. Todos los tejidos contienen macrófagos residentes (fagocitos
profesionales del cuerpo). Estas células no solo detectan la presencia de microbios y otras
sustancias ofensivas, sino que también fagocitan a estos invasores y los destruyen. Los
macrófagos son las células dominantes en la inflamación crónica.
d) Las células dendríticas son células especializadas presentes en los epitelios, los órganos
linfoides y la mayoría de los tejidos. Capturan antígenos proteínicos y muestran los
péptidos para que los reconozcan los linfocitos T. Las células dendríticas están provistas
de una rica colección de receptores que detectan microbios y células dañadas, y
estimulan la secreción de citosinas. No participan en la destrucción de los microbios ni
otras sustancias lesivas.
e) Los linfocitos citolíticosnaturales proporcionan una protección temprana contra muchos
virus y bacterias intracelulares.
f) Otros tipos celulares entre ellos están los mastocitos, que pueden producir muchos
mediadores de la inflamación, e incluso las células epiteliales y endoteliales.
Las proteínas de sistema del complemento son proteínas plasmáticas que activan los
microbios usando las vías alternativa y de la lectina de las respuestas inmunitarias
innatas, la lectinaligadora de manosa y la proteína C reactiva, que cubren a los microbios
y promueven la fagocitosis.
El surfactantepulmonarproporcionaprotección contra los microbiosinhalados.
a) Reacciones dehipersensibilidad
b) Enfermedadesautoinmunitarias
c) Sindromes de deficienciainmunológica
d) Amiloidosis.

Hipersensibilidad
Antígenos exógenos desencadenan respuestas inmunitarias□ Reacción de
hipersensibilidad: Picor en la piel, asma bronquial, etc.
Existen 4 tipos de hipersensibilidad:
Hipersensibilidad inmediata (Tipo I)
Existe liberación de sustancias vasoactivas y espasmogénicas, y
citocinasproinflamatorias. Son mejor conocidas como “alergia”. Posee 2 fases bien
establecidas: Inmediata (Vasodilatación, permeabilidad muscular, espasmo de músculo
liso, yƒo secreciones glandulares) la cuál se da entre los 5−30 mins y tiende a desaparecer
en una hora; y la Tardía ( Infiltración del tejido por eosinófilos, neutrófilos, basófilos,
monocitos y linfocitos cooperadores, destrucción tisular). Que se da entre las 2 − 24 hrs
después de la exposición al antígeno. Los mastocitos son las células principales en este
tipo de hipersensibilidad, activados por enlaces cruzados de IgE. Pueden ser activados
por otros estímulos como las anafilotoxinas, secretagogos (IL−8), fármacos (codeína,
morfina, adenosina, melitina (veneno de abeja) ), estímulos físicos (Calor, frio, luz solar.)
Th2 importantes para la producción de IgE y quimiotaxis eosinófilos. Las Th2 secretan
IL−4, IL−5, e IL−13. Participan las siguientes citocinas: TNF, IL−3,4,5 y 6, y GM−CSF además
de las quimiocinas MIP−1 y MIP−1beta
Los mastocitostienemediadores:
a) Primarios: Aminas vasoactivas (histamina), Enzimas (Proteasas neutras e hidrolasas
acidas), Proteoglucanos (Heparina, condroitinsulfato).
b) Secundarios.−Mediadoreslipídicosderivadosdelacidoaraquidónico.(Leucotrienos,PG,yPAF
). IL− 5 es la principal activadora de eosinófilos. Estos secretan proteína básica mayor y
proteína catiónica deleosinófilo.
Atopia es una predisposición a presentar hipersensibilidad inmediata ante una variedad
de
alérgenos.
Ejemplos: Anafilaxia sistémica, Reacciones locales (Alergia atópica)
Hiper sensibilidad mediada por anticuerpos (tipo II)
Es resultado de la unión de los anticuerpos a los antígenos normales o alterados
de la superficie de la célula.
a) Opsonización y fagocitosis.− Las IgM e IgG hacen atractivas a las células para la
fagocitosis. Además el C3b y C4b del complemento pueden opsonizar igualmente a las
células para ser fagocitadas. El resultado neto es una fagocitosis de las células
opsonizadas y su destrucción. Igualmente puede ocurrir por citotoxicidad celular
mediada por anticuerpos, lacuálrequierelacooperacióndelosleucocitos.Clínicamente
estefenómenoseobservaen : Reacciones transfusionales, eritroblastosis fetal; Anemia
hemolítica, agranulocitosis ytrombocitopenia autoinmunitarias y reacciones a agentes
químicos.
b) Inflamación mediada por complemento y receptor Fc.− Los anticuerpos se depositan en
tejidos extracelulares, por lo cuál la lesión se debe a una inflamación y no a fagocitosis o
 lisis de células. Los anticuerpos depositados activan el complemento (C5a, C3a y C4a).
Este fenómenoseobservaenGlomerulonefritis,rechazovascular eninjertos.
c) Disfunción celular mediada por anticuerpos.− Los anticuerpos dirigidos contra los
receptores de la superficie celular reducen o alteran la función sin producir lesión
celular ni inflamación. Este fenómeno se observa en la miastenia gravis, Enfermedad de
Graves y PénfigoVulgar.
H
ipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (Tipo III)
La reacción toxica se da cuando los antígenos se unen al anticuerpo dentro de la
circulación, depositándose típicamente en las paredes de los vasos (pueden depositarse
en tejidos extravasculares, donde el antígeno se ha depositado previamente). En el
riñón provocan glomerulonefritis, en las articulaciones artritis, y en los vasos Vasculitis.
Los complejos antígeno−anticuerpo se depositan en los tejidos con una alta tasa de
filtración. El prototipo de enfermedad de Hipersensibilidad tipo III es la enfermedad del
suero aguda. Existen 3 fases en la patogenia de esta enfermedad: 1) formación de
inmunocomplejos, 2) Depósito en varios tejidos y 3) Reacción inflamatoria en los sitios
de depósito.
2 factores que influyen en el depósito de inmunocomplejos son el tamaño de los
complejos y el estado funcional del sistema mononuclear fagocítico.
10 días después del inicio de la 3era fase se observan características clínicas como
fiebre, urticaria, artralgias, engrosamiento de los ganglios linfáticos y proteinuria.
El tejido necrótico y los depósitos de inmunocomplejos, complemento y proteína
plasmática producen un deposito eosinofílico “emborronado” que oscurece el detalle
celular subyacente, una apariencia denominada necrosis fibrinoide. Los complejos con
exceso de antígeno son los que se depositan en los lechos vasculares con mayor
probabilidad. La reacción de arthuses un área localizada de necrosis tisular que puede
producirse experimentalmente con inyecciones intracutáneas de antígeno a un animal
inmunizado. Se desarrolla al cabo de unas pocas horas y alcanza un máximo entre las 4 y
10 horas cuando puede verse como un área de edema visible con hemorragia intensa
seguida ocasionalmente de ulceración.
Hipersensibilidad mediada por células (tipo IV)
Se inicia por los linfocitos T activados por antígeno. Incluye las Reacciones de
hipersensibilidad
tardía(T CD4+) y la citotoxicidad celular directa (T CD8+)
a) Hipersensibilidad tardía.− El ejemplo clásico es la reacción de tuberculina. Se
caracteriza por la acumulación de células mononucleares alrededor de las
pequeñas venas y vénulas. Existe un aumento de la permeabilidad microvascular.
Las proteínas plasmáticas escapan, dando lugar a edema de la dermis y depósitos
de fibrina en el intersticio. Esto provoca “induración” que es característico de las
lesiones de la Hipersensibilidad tardía. A las 2−3 semanas el infiltrado linfocitario
se sustituye por macrófagos que al acumularse se transforman a Células
epitelioides. Las células epitelioides rodeadas de un collar de
linfocitosTesconocida Granuloma.Estepatróndehipersensibilidad
tipoIVseconocecomo inflamación granulomatosa. Las Th1 son importantes en la
hipersensibilidad retardada por las citocinas que secretan (principalmente
 IFN−gamma)
b) Citocinas importantes:
1) IL−12□aumentaTh1ysecreciónIFN−Gamma□mayorproliferacióndecélulasTh1
2) IFN−gamma□mediadorclavedelaH.tardía.Esunpoderosoactivadordemacrófagos.
3) IL−2□proliferaciónautocrinayparacrinadecélulasT
4) FNTylinfotoxina(FNT−beta)□actúansobrecélulasendoteliales:inducensecreciónde
prostaciclinas provocando vasodilatación local. Aumenta la expresión de selectina P y
E. Favorece la inducción y secreción de IL−8
5) Quimiocinas que atraen más leucocitos al lugar de lareacción.
c) CitotoxicidadmediadaporcélulasT.−LasTCD8+destruyenalacéluladianaportadoradel
antígeno. Las células efectoras se denominan linfocitos T citotóxicos. Los CTL juegan un
papel importante en el rechazo de injertos y la resistencia a las infecciones víricas.
Poseen 2 mecanismos de daño principal: 1) Perforina−granzima y 2)muerte dependiente
de ligandoFas−Fas.
Enfermedades autoinmunes
Autoinmunidad patológica: 3 requisitos
1) Presencia de reacciónautoinmune
2) Que la reacción no sea secundaria a daño deltejido
3) Ausencia de otra cu¿ausa bien definida de laenfermedad.

La autoinmunidad es una pérdida de la tolerancia a lo propio.

Tolerancia inmunológica
Tolerancia a lo propio□ Falta de respuesta a los antígenos del propio
individuo. Tolerancia:
a) Central.−SerefierealamuertedeclonesdelinfocitosTyBautorreactivosdurantesumaduraci
ón en los órganos linfoides. Se piensa que una proteína denominada AIRE (Autoinmune
regulator) estímula la expresión de muchos antígenos propios “periféricos” en el timo y,
de esta manera, es crítica para la eliminación de las células T inmadurasautorreactivas.
b) Periférica.-Existenvariosmecanismosde seguridadquesilencianalascélulasTautorreactivas:
1) Anergia: Inactivación funcional prolongada o irreversible de los linfocitos. Esto sucede
cuando elantígenoespresentadoporcélulasquenotienenrecepetorparaelcoestimulador
(B7−1,B7−
2. Al ocurrir esto se envía una señal negativa y la célula se vuelve anérgica. También
existe un receptor para B7 conocido como CTLA−4 que manda señales inhibitorias a los
linfocitos.
2) Supresión de células T reguladoras: Las células T reguladoras impiden las reacciones
inmunitarias contra antígenos propios. Las células T reguladoras mejor conocidas son T
CD 4+ que expresan constitutivamente CD25. Esto se realiza mediante la secreción de
citocinas como IL−10 e TGF−beta que inhiben la activación linfocitaria y las funciones
efectoras. Foxp3 se requiere para el desarrollo y la función de las células T reguladoras
CD4+,CD25+.
3) Eliminación clonal por activación de la muerte celular inducida: Las células T que
reconocen autoantígenos pueden recibir señales que favorecen su muerte por
apoptosis. Esto se lleva a
cabomedianteelLigandoFas−Fas.(CD95).Estosedemuestraporqueunamutaciónenelgen
 Fas lleva a una enfermedad denominada Síndrome linfoproliferativo autoinmune.
También pueden expresar un miembro pro−apoptóticode la familia BCL conocido como
BIM el cuál inhibe la función de los miembros antiapoptóticosde lafamilia.
4) Secuestroantigénico.−Existenantígenosescondidosfrentealsistemainmuneporquelos
tejidos donde se localizan no se comunican con la sangre ni la linfa. Éste es el caso
de los testículos, el ojo y el cerebro, conocidos como sitios de
privilegioinmunológico

Mecanismos de enfermedades autoinmunes

2 condicionantes principales: Susceptibilidad genética y Factores Ambientales
(Infecciones).
Los Genes mejor definidos en los trastornos de autoinmunidad son los HLA, sin
embargo la mutación del MHC no es, por si misma, una causa de autoinmunidad.

2 mecanismosentre infecciones y autoinmunidad:

a) Las infecciones regulan al alza la expresión de coestimuladores sobre células
presentadoras de antígeno. Si estas células presentan antígenos propios, pueden
romper la anergia clonal y activar células T autorreactivas.
b) Existen microbios que pueden expresar antígenos con las mismas secuencias de
aminoácidos que los antígenos propios. Esto puede dar lugar a la activación de
linfocitos autorreactivos. Este fenómeno se conocecomoWimetismomolecular
Además la lesión tisular puede liberar autoantígenos que pueden ser reconocidos por
los linfocitos.
La Diseminación del epitopo es un mecanismo importante para la persistencia y evolución
de la enfermedad
autoinmunitaria.